MX2014016044A - Mejoramiento de autofagia o incremento de longevidad por administracion de urolitinas o precursores de las mismas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a métodos, compuestos, y composiciones útiles para incrementar la autofagia y promover la longevidad. Los métodos, compuestos, y composiciones se refieren a urolitinas y precursores de urolitinas y uso de las mismas. Ciertas urolitinas son representadas por la Fórmula I, mientras ciertos receptores de urolitina están representados por la Fórmula IV. La urolitina puede ser urolitina A, urolitina B, urolitina C, o urolitina D. El precursor de urolitina puede ser ácido elágico o una elagitanina. Los métodos incluyen usos in vivo, ex vivo, e in vitro de los compuestos y composiciones.

Description

MEJORAMIENTO DE AUTOFAGIA O INCREMENTO DE LONGEVIDAD POR ADMINISTRACIÓN DE UROLITINAS O PRECURSORES DE LAS MISMAS REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad a la Solicitud de Patente Provisional No. 61/791,137, presentada el 15 de Marzo de 2013/ Solicitud de Patente Provisional Estadounidense No.61/712,886, presentada el 12 de Octubre de 2012; y Solicitud de Patente Provisional Estadounidense No. 61/665,137, presentada el 27 de Junio de 2012.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La autofagia es una trayectoria de degradación lisosomal en tanto animales como plantas que son esenciales para el desarrollo, diferenciación, homeostasis, y supervivencia. En animales, la autofagia sirve principalmente como un mecanismo adaptivo para proteger organismos contra diversas patologías, que incluyen infección, cáncer, neurodegeneración, enfermedad cardíaca, y envejecimiento. El repertorio de funciones de mantenimiento de rutina realizadas por la autofagia incluye eliminación de proteínas y organelos defectivos, prevención de la acumulación de agregados de proteínas anormales, y eliminación de patógenos intracelulares. La trayectoria de la autofagia es únicamente capaz de degradar organelos completos, tales como mitocondrias, peroxisomas, y retículo endoplásmico.

Reportes múltiples indican que las proteínas requeridas para inducción de autofagia, tales como sirtuina 1, tienen expresión reducida en tejidos envejecidos; los niveles de la autofagia han sido mostrados por disminuir con la edad. Los niveles reducidos de autofagia también han sido asociados con la obesidad, diabetes, cáncer, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad cardiovascular, osteoartritis, y degeneración macular relacionada con la edad.

Un número de compuestos es estimulan la autofagia han sido identificados, incluyendo rapamicina, resveratrol, metformina, espermidina y glucosamina.

Las urolitinas son metabolitos derivados de ácido elágico y elagitanina producidos por ejemplo, por microflora colónica de mamífero, incluyendo microflora colónica humana. Las urolitinas se conocen por presentar actividad antioxidante.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la invención es un método para incrementar la autofagia en un animal, que comprende la etapa de administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de una urolitina o un precursor de la misma, de este modo incrementando la autofagia en el animal.

Un aspecto de la invención es un método para incrementar la longevidad en un animal, que comprende la etapa de administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de una urolitina o un precursor de la misma, de este modo incrementando la longevidad del animal.

Un aspecto de la invención es un método para incrementar la autofagia en una célula, que comprende la etapa de poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de una urolitina o un precursor de la misma, de este modo incrementando la autofagia en la célula.

Un aspecto de la invención es un método para incrementar la longevidad de una célula, que comprende la etapa de poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de una urolitina o un precursor de la misma, de este modo incrementando la longevidad de la célula.

Un aspecto de la invención es un método para incrementar la autofagia de células eucarióticas in vitro, que comprende la etapa de poner en contacto las células eucarióticas in vitro con una cantidad efectiva de una urolitina o un precursor de la misma, de este modo incrementando la autofagia en las células eucarióticas in vitro.

Un aspecto de la invención es un método para incrementar la longevidad de células eucarióticas in vitro, que comprende la etapa de poner en contacto las células eucarióticas in vitro con una cantidad efectiva de una urolitina o un precursor de la misma, de este modo incrementando la longevidad de las células eucarióticas in vitro.

Un aspecto de la invención es una composición que comprende una urolitina o un precursor de la misma; y un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de rapamicina, resveratrol, metformina, y espermidina.

Un aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula II Fórmula II en donde XI, X2, X3, X4, X5, Cb, X7, y X8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OH; y con la condición de que el compuesto no es un compuesto de Fórmula II en donde XI, X2, X3, X4, X5, X6, X7, y X8 son H; XI es OH, y X2, X3, X4, X5, X6, X7, y X8 son H; X2 es OH, y XI, X3, X4, X5, X6, X7, y X8 son H (urolitina B); X3 es OH, y XI, X2, X4, X5, X6, X7, y X8 son H; X4 es OH, y XI, X2, X3, X5, X6, X7, y X8 son H; X5 es OH, y XI, X2, X3, X4, Cb, X7, y X8 son H; X6 es OH, y XI, X2, X3, X4, X5, X7, y X8 son H; X7 es OH, y XI, X2, X3, X4, X5, X6, y X8 son H; X8 es OH, y XI, X2, X3, X4, X5, X6, y X7 son H; XI y X2 son OH, y X3, X , X5, X6, X7, y X8 son H; XI y X5 son OH, y X2, X3, X4, X6, X7, y X8 son H; XI y X7 son OH, y X2, X3, X4, X5, X6, y X8 son H; XI y X8 son OH, y X2, X3, X4, X5, X6, y X7 son H; X2 y X3 son OH, y XI, X , X5, X6, X7, y X8 son H; X2 y X4 son OH, y XI, X3, X5, X6, X7, y X8 son H; X2 y X5 son OH, y XI, X3, X4, X6, X7, y X8 son H; X2 y X6 son OH, y XI, X3, X4, X5, XI , y X8 son H (urolitina A); X2 y X7 son OH, y XI, X3, X4, X5, X6, y X8 son H; X3 y X4 son OH, y XI, X2, X5, X6, X7, y X8 son H; X3 y X5 son OH, y XI, X2, X4, Cb, X7, y X8 son H; X3 y X6 son OH, y XI, X2, X4, X5, X7, y X8 son H; X5 y X6 son OH, y XI, X2, X3, X4, X7, y X8 son H; X5 y X8 son OH, y XI, X2, X3, X4, X6, y X7 son H; X6 y XI son OH, y XI, X2, X3, X4, X5, y X8 son H; XI, X2, y X5 son OH, y X3, X4, X6, X7, y X8 son H; XI, X2, y X6 son OH, y X3, X4, X5, X7, y X8 son H; XI, X5, y X8 son OH, y X2, X3, X4, X6, y XI son H; X2, X4, y X6 son OH, y XI, X3, X5, X7, y X8 son H; X2, X4, y X7 son OH, y XI, X3, X5, X6, y X8 son Hj X2, X6, y X7 son OH, y XI, X3, X4, X5, y X8 son H (urolitina C); X2, X6, y X8 son OH, y XI, X3, X4, X5, y X7 son H; X2, X7, y X8 son OH, y XI, X3, X4, X5, y X6 son H, XI, X2, X5, y X6 son OH, y X3, X4, X7, y X8 son H, XI, X2, X5, y X7 son OH, y X3, X4, X6, y X8 son H, XI, X2, X6, y X7 son OH, y X3, X4, X5, y X8 son H (urolitina D); XI, X6, X7, y X8 son OH, y X2, X3, X4, y X5 son H, X2, X3, X6, y X7 son OH, y XI, X4, X5, y X8 son H, X2, X4, X5, y X8 son OH, y XI, X3, Cb, y X7 son H, X2, X4, X6, y X7 son OH, y XI, X3, X5, y X8 son H, XI, X2, X4, X5, y X7 son OH, y X3, X6, y X8 son H, XI, X2, X6, X7, y X8 son OH, y X3, X4, y X5 son H, ; y XI, X2, X3, X6, X7, y X8 son OH, y X4 y X5 son H.

Un aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula III Formula III en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un onosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido; y con la condición de que el compuesto no es un compuesto de Fórmula III en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son H; Rl es OR, y R2, R3, R , R5, R6, R7, y R8 son H; R2 es OR, y Rl, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son H; R3 es OR, y Rl, R2, R4, R5, R6, R7, y R8 son H; R4 es OR, y Rl, R2, R3, R5, R6, R7, y R8 son H; R5 es OR, y Rl, R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son H; R6 es OR, y Rl, R2, R3, R4, R5, R7, y R8 son H; R7 es OR, y Rl, R2, R3, R4, R5, R6, y R8 son H; R8 es OR, y Rl, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son H; Rl y R2 son OR, y R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son H; Rl y R5 son OR, y R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son H; Rl y R7 son OR, y R2, R3, R4, R5, R6, y R8 son H; Rl y R8 son OR, y R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son H; R2 y R3 son OR, y Rl, R4, R5, R6, R7, y R8 son H; R2 y R4 son OR, y Rl, R3, R5, R6, R7, y R8 son H; R2 y R5 son OR, y Rl, R3, R4, R6, R7, y R8 son H; R2 y R6 son OR, y Rl, R3, R4, R5, R7, y R8 son H; R2 y R7 son OR, y Rl, R3, R4, R5, R6, y R8 son H; R2 y R8 son OR, y Rl, R3, R4, R5, R6, y R7 son H; R3 y R4 son OR, y Rl, R2, R5, R6, R7, y R8 son H; R3 y R5 son OR, y Rl, R2, R4, R6, R7, y R8 son H; R3 y R6 son OR, y Rl, R2, R4, R5, R7, y R8 son H; R3 y R7 son OR, y Rl, R2, R4, R5, R6, y R8 son H; R3 y R8 son OR, y Rl, R2, R4, R5, R6, y R7 son H; R4 y R8 son OR, y Rl, R2, R3, R5, R6, y R7 son H; R5 y R6 son OR, y Rl, R2, R3, R4, R7, y R8 son H; R5 y R7 son OR, y Rl, R2, R3, R4, R6, y R8 son H; R5 y R8 son OR, y Rl, R2, R3, R4, R6, y R7 son H; R6 y R7 son OR, y Rl, R2, R3, R4, R5, y R8 son H; R6 y R8 son OR, y Rl, R2, R3, R4, R5, y R7 son H; Rl, R2, y R3 son OR, y R4, R5 R6, R7, y R8 son H; Rl, R2, y R5 son OR, y R3, R4 R6, R7, y R8 son H; Rl, R2, y R6 son OR, y R3, R4 R5, R7, y R8 son H; Rl, R2, y R8 son OR, y R3, R4 R5, R6, y R7 son H; Rl, R5, y R8 son OR, y R2, R3 R4, R6, y R7 son H; Rl, R7, y R8 son OR, y R2, R3 R4, R5, y R6 son H; R2, R3, y R4 son OR, y Rl, R5 R6, R7, y R8 son H; R2, R4, y R6 son OR, y Rl, R3 R5, R7, y R8 son H; R2, R4, y R7 son OR, y Rl, R3 R5, R6, y R8 son H; R2, R5, y R8 son OR, y Rl, R3 R4, R6, y R7 son H; R2, R6, y R7 son OR y Rl, R3 R , R5, y R8 son H; R2, R6, y R8 son OR, y Rl, R3, R4, R5, y R7 son H; R2, R7, y R8 son OR, y Rl, R3, R4, R5, y R6 son H; R3, R5, y R8 son OR, y Rl, R2, R4, R6, y R7 son H; R3, R7, y R8 son OR, y Rl, R2, R4, R5, y R6 son H; R6, R7, y R8 son OR, y Rl, R2, R3, R4, y R5 son H; R1, R2, R5 , y R6 son OR, y R3, R4, R7 y R8 son H; Rl, R2, R5 y R7 son OR, y R3, R4, R6 y R8 son H; R1, R2, R6 , y R7 son OR, y R3, R4, R5, y R8 son H; Rl, R6, R7, y R8 son OR, y R2, R3, R4, y R5 son H; R2, R3, R4, y R6 son OR, y Rl, R5, R7, y R8 son H; R2, R3, R5, y R7 son OR, y Rl, R4, R6, y R8 son H; R2, R3, R6, y R7 son OR, y Rl, R4, R5, y R8 son H; R2, R4, R5, y R8 son OR, y Rl, R3, R6, y R7 son H; R2, R4, R6, y R7 son OR, y Rl, R3, R5, y R8 son H; R2, R5, R6, y R7 son OR, y Rl, R3, R4, y R8 son H; R2, R6, R7, y R8 son OR, y Rl, R3, R , y R5 son H; R1, R2, R4, R5, y R7 son OR, y R3, R6, y R8 son H; Rl, R2, R6, R7, y R8 son OR, y R3, R4, y R5 son H; R2, R3, R4, R5, y R7 son OR, y Rl, R6, y R8 son H; R2, R3, R6, R7, y R8 son OR, y Rl, R4, y R5 son H; R2, R4, R6, R7, y R8 son OR, y Rl, R3, y R5 son H; R2, R5, R6, R7, y R8 son OR, y Rl, R3, y R4 son H; Rl, R2, R3, R6, R7, y R8 son OR, y R4 y R5 son H; R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son OR, y Rl y R5 son H; y R2, R4 , R5, R6, R7, y R8 son OR, y R1 y R3 son H.

Un aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula V Fórmula V en donde X9, X10, Xll, X12, X13, y X14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OH; Y con la condición de que el compuesto no es un compuesto de Fórmula V en donde X9, X10, Xll, X12, X13, y X14 son H; X10 es OH, y X9, Xll, X12, X13, y X14 son H; X9 y X12 son OH, y X10, Xll, X13, y X14 son H; X9 y X13 son OH, y X10, Xll, X12, y X14 son H; X9 y X14 son OH, y X10, Xll, X12, y X13 son H; X10 y X13 son OH, y X9, Xll, X12, y X14 son H; XI0, Xll, y X13 son OH, y X9, X12, y X14 son H; X9, X10, X12, y X14 son OH, y Xll y X13 son H; X9, X10, X13, y X14 son OH, y Xll y X12 son H (ácido elágico); X9, X10, Xll, X13, y X14 son OH, y X12 es H; y X9, X10, Xll, X12, X13, y X14 son OH.

Un aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula VI Fórmula VI en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido; y con la condición de que el compuesto no es un compuesto de Fórmula VI en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son H; RIO es OR, y R9, Rll, R12, R13, y R14 son H; R9 y R12 son OR, y RIO, Rll, R13, y R14 son H R9 y R13 son OR, y RIO, Rll, R12, y R14 son H; R9 y R14 son OR, y RIO, Rll, R12, y R13 son H; RIO y R13 son OR, y R9, Rll, R12, y R14 son H; R9, RIO, y R13 son OR, y Rll, R12, y R14 son H; R9, RIO, y R14 son OR, y Rll, R12, y R13 son H; RIO, Rll, y R13 son OR, y R9, R12, y R14 son H; R9, RIO, R12, y R13 son OR, y Rll y R14 son H; R9, RIO, R12, y R14 son OR, y Rll y R13 son H; R9, RIO, R13, y R14 son OR, y Rll y R12 son H; RIO, Rll, R12, y R13 son OR, y R9 y R14 son H; R9, RIO, Rll, R12, y R13 son OR, y R14 es H; R9, RIO, Rll, R13, y R14 son OR, y R12 es H; y R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son OR.

Un aspecto de la invención es una composición que comprende un primer compuesto; y un segundo compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de rapamicina, resveratrol, metformina, y espermidina, en donde el primer compuesto es un compuesto de cualquiera de las Fórmulas II, III, V, o VI.

Un aspecto de la invención es un método para incrementar la autofagia en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas II, III, V, o VI, de este modo incrementando la autofagia en la célula.

Un aspecto de la invención es un método para incrementar la longevidad en un animal, que comprende administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas II, III, V, o VI, de este modo incrementando la longevidad del animal.

Un aspecto de la invención es un método para incrementar la longevidad de células eucarióticas in vitro, que comprende poner en contacto las células eucarióticas in vítro con una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas II, III, V, o VI, de este modo incrementando la longevidad de las células eucarióticas in vitro.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es un diagrama esquemático que representa cuatro etapas de macroautofagia: inducción y nucleación, expansión, fusión, y degradación. Las proteínas involucradas en cada etapa están indicadas arriba de cada etapa. El papel de p62 y LC3 se explica esquemáticamente, de este modo, p62 ayuda a transportar el material celular en el autofagosoma por unión a LC3.

La Figura 2 representa fórmulas estructurales para urolitina A (UA), ácido elágico (EA), telimagrandina (TL), punicalagina (PA), y punicalina (PB).

La Figura 3 representa ácido elágico (EA) y sus metabolitos, urolitina D (UD), urolitina C (UC), urolitina A (UA), y urolitina B (UB), los cuales son producidos por la microflora intestinal en mamíferos, que incluyen humanos.

La Figura 4 es un grupo de cinco gráficas que representan el efecto de ácido elágico y urolitinas A, B, C, y D en la vida útil de C. elegans. Los agentes de prueba estuvieron presentes a 50 mM en DMSO. DMSO, dimetilsulfóxido, fue el control y vehículo para los agentes de prueba.

La Figura 5 es una serie de gráficas que representan la longevidad de C. elegans de tipo nativo que crece en la presencia de urolítína A, a las concentraciones mostradas.

La Figura 6 es un grupo de seis gráficas (A-F) que representan análisis de vida útil de cepas mutantes indicadas y de tipo nativo de C. elegans que crecen en la ausencia (negro) o presencia (gris) de urolitina A, a 50 mM.

La Figura 7 es una gráfica de barras que representa el efecto de urolitina A en la mitocondría en el músculo de C. elegans. La cepa transgénica de C. elegans SJ4103 muestra la fluorescencia debido a la expresión específica del músculo de la proteína fluorescente verde (GFP) la cual es dirigida a la membrana mitocondrial. La presencia de mitocondrias en el músculo de C. elegans se muestra por un incremento en la fluorescencia. Los resultados son expresados como media ± SEM. *, p = 0.0014 (prueba t-de Student).

Las Figuras 8A - 8D es una gráfica de líneas y tres gráficas de barras que representan el efecto de urolitina A (UA) en la respiración basal y no acoplada en C. elegans joven (un día de edad) y vieja (diez días de edad). La figura 8A representa la respiración basal y no acoplada (FCCP) en gusanos de control de 10 días de edad tratados con 0.1% de DMSO y gusanos de diez dias tratados con 30 mM de urolitina A en 0.1% de DMSO. La figura 8B representa el área representativa bajo la curva (AUC) de respiración no acoplada (FCCP) en gusanos de control de diez días tratados con vehículo (0.1% de DMSO) o 30 mM de urolitina A en 0.1% de DMSO. Los resultados son expresados como media ± SEM. *, p < 0.05 (prueba t-Student). Velocidad de consumo de oxígeno, OCR. La figura 8C representa la comparación de la respiración basal entre gusanos de un día y diez días de edad tratados con vehículo (0.1% de DMSO). La figura 8D representa la comparación de respiración basal entre gusanos de un día y diez días tratados con UA (30 mM).

La Figura 9A es un grupo de tres imágenes confocales que representan el efecto de urolitina A en la inducción de autofagia en C. elegans. La Figura 9B es una gráfica de puntos correspondiente que representa el efecto de urolitina A en la inducción de autofagia. ***, p <0.001 (prueba t-Student).

Las Figuras 10A - 10C es un grupo de tres gráficas que representa las curvas de supervivencia, que muestran el efecto de inactivación por ARNi de vps-34 y bec-1 en el fenotipo de longevidad inducido por el tratamiento de urolitina A en C. elegans. Ambas inhibiciones de vps-34 (Figura 10B) y bec-1 (Figura 10C) suprimen totalmente el fenotipo de vida útil observado en gusanos tratados con urolitina A (50 mM) y alimentados con el vector vacio (Figura 10A). Los análisis de supervivencia se realizaron usando el método Kaplan Meier y la significancia de diferencias entre las curvas de supervivencia se calcularon usando la prueba de rango log. ***, p < 0.001 (prueba de rango log).

La Figura 11 es una serie de gráficas que demuestran los efectos del tratamiento de urolitina A (UA), urolitina B (UB), urolitina C (UC) y urolitina D (UD) en bombeo faríngeo en gusanos de C. elegans después de 7 y 14 días de tratamiento. (* p< 0.05; ** p<0.01; ***p<0.001) La Figura 12 son tres gráficas de línea que demuestran los efectos del tratamiento de ácido elágico (EA), urolitina A (UA) y urolitina B (UB) en la mortalidad en gusanos jóvenes C. elegans en los días 1, 3, 5, y 8 del tratamiento. (* p< 0.05; ** p<0.01; ***p<0.001) La Figura 13 es una serie de imágenes que demuestran los rastros de trayecto de tiempo de movilidad de C. elegans después del tratamiento con ácido elágico (EA), urolitina A (UA), urolitina B (UB), urolitina C (UC) y urolitina D (UD) en los días 8, 14 y 16 de tratamiento.

La Figura 14 es un manchado western de células ModeK, una línea de células epiteliales intestinales, que demuestra el efecto de tratamiento de urolitina A en la relación de marcador de autofagia LC3-II/LC3-I, p62, y en la relación de r-AMRKa/AMRKa. La gráfica de barras demuestra el incremento en veces cuantificado en la relación de LC3-II a LC3-I, y la relación de niveles p-AMRKa a AMPKa observados en los manchados western, ctl, control.

La Figura 15 es un manchado western de hepatocitos de ratón primario, demostrando el efecto de tratamiento de urolitina A en la relación de marcador de autofagia LC3-II/LC3-I, p62, y en la relación de r-AMRKa/AMRKa. La gráfica de barras demuestra el incremento en veces cuantificado en la relación de LC3-II a LC3-I, y la relación de niveles de p-AMPKa a AMPKa observados en los manchados western, ctl, control.

La Figura 16 es un manchado western de miocitos de ratón C2C12, demostrando el efecto del tratamiento de urolitina A en la relación de marcador de autofagia LC3-II/LC3-I, p62, y en la relación de p-AMRKa/AMRK . La gráfica de barras demuestra las veces de incremento cuantificado en la relación de LC3-II a LC3-I, y la relación de niveles de p-AMRKa a AMPKa observados en los manchados western, ctl, control.

La Figura 17 es un manchado western de mioblastos primarios humanos, demostrando el efecto del tratamiento de urolitina A en la relación de marcador de autofagia LC3-II/LC3-I, p62, y en la relación de p-AMRK /AMPKa. La gráfica de barras demuestra el incremento en veces cuantificado en la relación de niveles de LC3-II a LC3-I observados en los manchados western. Ctrl, control.

La Figura 18 es un manchado western de células endoteliales aórticas primarias humanas, demostrando el efecto del tratamiento de urolitina A en la relación de marcador de autofagia LC3-II/LC3-I y la proteína p62. La gráfica de barras demuestra el incremento en veces cuantificado en la relación de niveles LC3-II a LC3-I observados en los manchados western. Ctrl, control.

La Figura 19 es un manchado western de hígados aislados de ratones de control no tratados y ratones administrados con urolitina A, a una dosis de 55 mg/kg/día mezclado en alimentos. El tratamiento de urolitina A incrementa la relación de marcador de autofagia LC3-II/LC3-I, p62 disminuido, y relación incrementada de p-AMRKa/AMRKa. La gráfica de barras demuestra el incremento en veces cuantificado en la relación de LC3-II a LC3-I, y la relación de niveles de p-AMRKa a AMPKa observados en los manchados western, ctl, control.

La Figura 20 es una gráfica que representa el efecto de urolitina A oralmente consumida a 55 mg/kg/día en la actividad motora de ratones C57BL/6J. Los ratones jóvenes tratados incrementan su corrida voluntaria espontánea en una rueda para correr por al menos 25% durante el periodo de cinco dias investigado.

La Figura 21 es una gráfica de barras que representa el efecto de urolitina A oralmente consumida en la corrida en ratones envejecidos C57BL/6J.

La Figura 22 es una gráfica que representa el efecto de urolitina A oralmente consumida en resistencia al agarre en ratones envejecidos C57BL/6J.

La Figura 23 es un par de gráficas que representan el efecto de urolitina A oralmente consumida en la deambulación y crianza en ratones envejecidos C57BL/6J. HFD, dieta alta en grasas; UA, urolitina A.

La Figura 24 es un manchado western de músculo esqueleto aislado de ratones de control no tratados envejecidos de dieta alta en grasas (HFD), y de ratones envejecidos de dieta alta en grasas administrados con urolitina A (UA) a una dosis de 50 mg/kg/dia mezclados en alimento. El tratamiento con urolitina A incrementa la relación de marcador de autofagia LC3-II/LC3-I y disminuye los niveles de p62. La gráfica de barras demuestra el incremento en veces cuantificado en la relación de niveles LC3-II a LC3-I observados en los manchados western. Ctrl, control.

La Figura 25 muestra el efecto de urolitina A (UA) en autofagia en mioblastos C2C12. Mioblastos incubados 24 hrs con dosis incrementadas de UA muestran una respuesta de dosis, con incremento de autofagia debido a que la concentración de UA se elevó (10 mM, 50 mM y 100 mM), lo cual se demostró por el cambio de incremento en el histograma que representa los niveles de células LC3-B, un marcador de autofagia, comparado con controles no tratados.

La Figura 26 muestra el efecto de urolitina A (UA), urolitina B (UB), urolitina C (UC), y urolitina D (UD) en autofagia en células C2C12. Mioblastos incubados con UA, UB, UC, o UD a 100 mM experimentan un incremento en autofagia como se demuestra por el cambio en el histograma que representa los niveles de células LC3-B comparados con controles no tratados.

La Figura 27 representa veinticinco compuestos de la invención.

La Figura 28 representa rutas sintéticas proféticas a los compuestos en la Figura 27.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sumario Autofagia es un proceso por el cual las células degradan sus propios componentes, recielando aminoácidos y otros bloques de construcción que pueden ser reutilizados. Tal degradación se realiza por hidrolasas acídicas lisosomales.

Es un proceso herméticamente regulado que juega un papel importante en el crecimiento, desarrollo y homeostasis de células normales, ayudando a mantener un equilibrio entre la síntesis, degradación, y subsecuente recielaje de los productos celulares. Es un mecanismo principal por el cual las células que mueren de hambre pueden reasignar nutrientes a partir de procesos menos esenciales a procesos más esenciales.

Durante la inanición de nutrientes, los niveles incrementados de autofagia conducen a la ruptura de componentes no vitales y a la liberación de nutrientes, asegurando que los procesos vitales pueden continuar. Las células de levadura mutantes que tienen una capacidad autofágica reducida perecen rápidamente en condiciones deficientes de nutrientes. Un gen conocido como Atg7 ha sido implicado en la autofagia mediada por nutrientes, y estudios en ratones han mostrado que la autofagia inducida por inanición se deterioró en ratones deficientes en Atg7. Komatsu M et al. (2005) J Cell Biol . 169:425-434.

La autofagia degrada organelos dañados, membranas celulares, y proteínas. La falla de autofagia se piensa es un factor importante en la acumulación del daño celular y, por lo tanto, envejecimiento.

Tres tipos de autofagia pueden ser distinguidos, dependiendo de la trayectoria a lo largo de la cual los componentes celulares son suministrados a los lisosomas: macroautofagia, microautofagia, y autofagia mediada por chaperones (CMA).

Macroautof agia La macroautofagia involucra la degradación de proteínas de larga vida y organelos celulares completos a través de un proceso de etapas múltiples (Figura 1). La macroautofagia comienza con la formación de una membrana de aislamiento doble estratificada (fagóforo) alrededor de las moléculas y/u organelos a ser degradados. El fagóforo engulle los componentes citosólicos y sella alrededor del contenido, formando un autofagosoma. Eventualmente, el autofagosoma se fusiona con un lisosoma, envolviendo en una autofagolisoma (o autolisoma) en donde las hidrolasas lisosomales digieren la carga. La microautofagia involucra el secuestro directo de componentes citosólicos a través de invaginaciones o proyecciones similares a brazos de la membrana lisosomal. La microautofagia puede servir para la renovación de las proteínas de larga vida; sin embargo, la significancia y regulación de este tipo de autofagia permanece pobremente entendida. Finalmente, la autofagia mediada por chaperonas es un proceso altamente selectivo dedicado a la degradación de proteínas citosólicas solubles.

La proteína asociada al microtúbulo lA/lB-cadena ligera 3 (LC3), un homólogo de mamífero de la levadura Atg8, es una proteína soluble con una masa molecular de aproximadamente 17 kDa la cual es distribuida ubicuamente en tejidos de mamíferos y células cultivadas. Es procesada inmediatamente después de su síntesis por Atg4B, una cisteína proteasa, que expone el residuo glicina C-terminal (LC3-I). Durante la autofagia, los autofagosomas engullen componentes citoplásmicos, que incluyen proteínas citosólicas y organelos. Concomitantemente, una forma citosólica de LC3 (LC3-I) está conjugada a la fosfatidiletanolamina (PE) para formar y conjugar LC3-PE (LC3-II), el cual es recluido a membranas autofagosomales (Figura 1). p62, también conocido como sequestosoma-1, se identificó como un patrón novedoso de la proteína cinasa atípica Cs (aPKCs) y es una proteína celular ubicuamente expresada. p62 se conoce por tener dominios que interactúan con y se unen a proteínas ubiquitinadas, y se ha identificado como un componente de cuerpos de inclusión observados en enfermedades humanas, especialmente enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica) así como también en enfermedades hepáticas. El p62 también ha sido identificado como una proteína interactuante de LC3 y se ha demostrado que una secuencia de 11 aminoácidos en el ratón p62 sirve para reconocer la proteina LC3. Como se observa en la Figura 1, el LC3 se une a p62 y lo transporta (y cualquiera de las proteínas ubiquitinadas o componentes celulares que se unen a estas) en el autofagosoma, donde se degrada. Consecuentemente, una de las huellas de la autofagia es un incremento en la relación de LC3-II/LC3-I con una disminución concomitante en el nivel de p62 celular.

De los tres tipos de autofagia descritos, la macroautofagia es el mejor caracterizado en células de mamífero. La inanición es el estímulo más fuerte de macroautofagia. Durante la inanición de nutrientes, la macroautofagia rompe los componentes celulares, generando aminoácidos, ácidos grasos, y carbohidratos, los cuales pueden ser aprovechados para producción de energía y para la síntesis de moléculas celulares esenciales. La macroautofagia también está involucrada en reacomodos citosólicos específicos durante la embriogénesis y desarrollo postnatal. Además, la macroautofagia es inducida durante las infecciones virales o bacterianas, en hipoxia, y bajo varias condiciones de estrés, que incluyen exposición a radiación y generación de especies de oxígeno reactivo incrementadas (ROS). En estas circunstancias, la macroautofagia es esencial para el mantenimiento de la homeostasis celular por su promoción de la remoción de componentes dañados. Sin embargo, deterioros en la macroautofagia inducen envejecimiento prematuro y acortan la vida útil en varios organismos, que incluyen C. elegans, levadura, y Drosophila . Hars ES et al. (2007) Autophagy 3:93-95; Matecic M et al. (2010) PLoS Gene t . 6:el000921; Lee JH et al. (2010) Science 327:1223-1228. Contrariamente, la regulación ascendente de la macroautofagia está propuesta por ser un mecanismo principal que fundamenta las propiedades de extensión de vida útil de la restricción de calorías. Toth ML et al. (2008) Autophagy 4:330-338; Morselli E et al. (2010) Cell Death Dis. I:el0.

Más de 35 proteínas Atg (relacionadas con la AuTofaGia) han sido identificadas en levaduras y mamíferos; sin embargo, el papel preciso que cada proteína Atg juega durante la autofagia aún no está completamente establecido. Como se ilustra en la Figura 1, el proceso de macroautofagia puede ser divido en etapas discretas, es decir, inducción y nucleación, expansión, fusión, y degradación. La fase de inducción es mediada por el complejo de cinasa ULK1-Atgl3-FIP200. La regulación de la etapa de nucleación, la cual consiste del reclutamiento de proteínas Atg al sitio de ensamble de fagóforo, no está aún completamente entendida. Sin embargo, la clasificación-34 de proteína vacuolar (Vps34), una fosfatidilinositol-3-cinasa clase III (PI3K), es requerida para esta etapa. La Vps34 se asocia con Beclinl, el homólogo de mamífero de levadura Atg6, y subsecuentemente reclutan Atgl4 y Vpsl5 (pl50) a la estructura preautofagosomal. La elongación y expansión de la membrana del fagóforo requiere dos sistemas de conjugación similares a ubiquitina que involucran Atgl2 (conjugado a Atg5) y Atg8/ cadena-3 ligera de la proteína 1 asociada al microtúbulo (LC3, conjugada a fosfatidil etanolamina), junto con otras proteínas Atg tales como Atg9 y Atgl6. La fusión del autofagosoma con una lisosoma depende de la maquinaria de fusión celular canónica que consiste del sistema Rab-SNARE (REceptor de la proteína de unión al factor sensible de N-etilmaleimida soluble) y requiere la presencia de la proteína-2 asociada a la membrana lisosomal (LAMP-2) y el gen asociado a la resistencia a la radiación UV (UVRAG). Finalmente, la digestión de la carga se realiza por hidrolasas lisosomales, seguido por el transporte de componentes degradados en el citoplasma por los transportadores del eflujo lisosomal tales como Atg22.

Con respecto a la regulación de la macroautofagía, mTOR, el objetivo mamífero de rapamicina, es considerado por ser un punto de verificación principal, que une el estrado nutricional celular con el nivel de autofagia en curso. Bajo condiciones ricas en nutriente, el mTOR es activo e inhibe el complejo ULKl-Atgl3-FIP200 requerido para la inducción de la macroautofagia. La privación de energía conduce a la inactivación de mTOR y estimulación de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK), las cuales ambas inducen macroautofagia. La AMPK funciona como una cinasa sensible a la energía y es activada por incrementos en la relación celular AMP a ATP. Bajo tales circunstancias, la AMPK promueve la autofagia activando directamente ULK1 y aliviando la inhibición de macroautofagia mediada por mTOR.

La macroautofagia puede ser selectivamente dirigida hacia la remoción de objetivos particulares, por ejemplo, peroxisomas (pexofagia), retículo endoplásmico (reticulofagia), lípidos intracelulares (lipofagia), ribosomas (ribofagia), y patógenos intracelulares (xenopatía). Del mismo modo, las mitocondrias pueden ser selectivamente dirigidas para degradación mediante macroautofagia (mitofagia).

Mitofagia : Una Forma Especializada de Macroautofagia La mitofagia es un proceso altamente selectivo que puede promover la eliminación de mitocondrias disfuncionales o innecesarias. Wang K et al. (2011) Autophagy 7:297-300. La pérdida del potencial de membrana mitocondrial (Dyih) representa un activador mayor de la mitofagia. Sin embargo, el foto daño inducido por láser de mitocondrias seleccionadas dentro de hepatocitos vivos resulta en la rápida disipación de Dypi, seguido por ·la rápida remoción de mitocondrias despolarizadas a través de la mitofagia. Además, el daño oxidativo puede conducir a la formación de mitocondrias hijas asimétricas caracterizadas por diferentes Dypi, con autofagia específicamente de objetivo a la mitocondria con Dypi inferior. Aparte de la degradación de las mitocondrias dañadas bajo condiciones de estrés, la mitofagia es esencial para el aprovechamiento mitocondrial en el estado basal y durante la diferenciación celular, tal como la maduración de reticulocitos en las células rojas de la sangre maduras.

Las investigaciones en la regulación molecular de mitofagia han dado a conocer proteínas específicas de la mitofagia. Parkin y Pinkl se cree que desempeñan papeles importantes en la degradación selectiva de mitocondrias dañadas, al menos bajo ciertas circunstancias. Parkin es una E3-ubiquitina ligasa citosólica que es selectivamente reclutada a la mitocondria disfuncional y ayuda en su remoción por mitofagia. Narenda D (2008) J Cell Biol . 183:795-803. Pinkl es importado en mitocondria sana a través de un proceso dependiente de Dyih y es degradado por la proteasa similar a romboide asociada a la presenilina (PARL). Matsuda N et al. (2010) J Cell Biol . 189:211-221. La disipación de Dyih resulta en la acumulación de Pinkl en la superficie mitocondrial, conduciendo al reclutamiento de Parkin, el cual modifica con ubiquitina otras proteínas de la membrana, incluyendo el canal aniónico dependiente del voltaje (VDAC). Se propone que las mitocondrias etiquetadas con ubiquitina se dirijan directamente a vacuolas autofágicas a través de la interacción de proteínas ubiquitinadas con el marcador autofagosomal LC3 (Atg8). Además, Parkin puede ubiquitinar la membrana mitocondrial y linfoma-2 de células B de la proteína reguladora de la apoptosis (Bcl-2), de este modo des-reprimiendo a Beclinl.

Evidencia reciente también sugiere que la abertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP) puede ser requerida para la remoción selectiva de la mitocondria dañada. La abertura de la mPTP causa un incremento súbito de la permeabilidad de la membrana interna a solutos con peso molecular hasta 1500 Da. Esto resulta en la despolarización mitocondrial, activación de la ATPase mitocondrial (es decir, sintasa ATP que opera en reversa), e hinchamiento y ruptura de la membrana externa. La pérdida de Dypi subsecuente a transición de permeabilidad dirige la mitocondria individual para degradación. La pérdida de Dyih y la activación de macroautofagia son prevenidas por la ciclosporina A, un inhibidor de ciclofilina D componente del mPTP. Además, la inanición falla por inducir macroautofagia en cardiomiocitos murinos deficientes en ciclofilina-D, mientras la autofagia se mejora aún bajo condiciones de alimentación en células cardiacas a partir de ratones que sobreexpresan ciclofilina D. La sirtuinaa-3 desacetilasa (SIRT3) dependiente de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD)-, parece estar criticamente involucrada en el control del PTP por modulación de ciclofilina D.

Similar al mPTP, las proteínas apoptóticas Bnip3 (Bcl-2 y proteína-3 de interacción de 19 kDa de adenovirus E1B) y Nix (proteína X similar a Nip3) se piensa activan la mitofagia selectiva a través de la despolarización mitocondrial. Sin embargo, Bnip3 puede inducir mitofagia rompiendo competitivamente la interacción inhibidora entre Bcl-2 y Beclinl. Finalmente, Nix se asocia con las membranas mitocondriales e interactúa directamente con LC3 (Atg8).

Aunque la regulación molecular de la mitofagia aún no ha sido completamente dilucidada, la trayectoria de mTOR/AMPK se propone por ser un punto de verificación principal. La AMPK, además de estimular la remoción mitocondrial a través de la autofagia, mejora la actividad de sirtuina-1 (SIRTl) y su objetivo corriente abajo PGC-Ia, resultando en la estimulación de la biogénesis mitocondrial. Por lo tanto, a través de la actividad de AMPK, la mitofagia y la biogénesis mitocondrial son coordinadamente regulados, manteniendo una combinación sana y funcional de la mitocondria en la célula.

La lipofagia es una trayectoria alternativa recientemente reconocida del metabolismo lípido en el cual las gotitas lipidas intracelulares de triglicéridos y colesterol son absorbidas por autofagosomas y suministradas a los lisosomas para degradación por hidrolasas acidicas, de este modo liberando los ácidos grasos libres. La lipofagia, por lo tanto, funciona para regular los almacenes lipidos intracelulares, niveles celulares de lipidos libres, tales como ácidos grasos, y homeostasis de energía.

La xenofagia es un mecanismo recientemente reconocido de defensa contra varios tipos de patógenos intracelulares, incluyendo Mycobacterium tuberculosis, Salmonella typhimurium, Legionella pneumophila, especies de Brucella, especies de Chlamydia, Coxiella burnetti , Listeria monocytogenes, Shigella flexneri, especies de Rickettsia, Mycobacterium marinum, especies de Burkholderia, y Francisella tularensis.

La microautofagía involucra lisosomas engullendo directamente el citoplasma por invaginación, protrusión, o septación de la membrana limitante lisosomal.

Autof agia mediada por la Chaperona La autofagia mediada por la Chaperona (CMA) se refiere solamente a aquellas proteínas que tienen una secuencia peptídica consensa que puede ser reconocida por la unión de un complejo de co-chaperona/chaperona que contiene hsc70. El complejo de chaperona/sustrato de CMA entonces se mueve a los lisosomas, donde la proteína tipo 2a de la membrana asociada al lisosoma del receptor CMA (LAMP-2A) la reconoce. La proteína es desplegada y se transloca a través de la membrana del lisosoma asistida por el hsc70 lisosomal en el otro lado. De este modo, los sustratos CMA son traslocados a través de la membrana lisosomal en una base una por una, mientras en macroautofagia y microautofagia, los sustratos son engullidos y secuestrados en volumen. Sin embargo, la CMA degrada solamente ciertas proteínas y no organelos.

Indicaciones Terapéuticas Ejemplares para Auto f agía Incrementada Los compuestos, composiciones, y métodos de la invención pueden ser usados para tratar y prevenir cualquiera de las siguientes indicaciones terapéuticas para autofagia incrementada.

La Autofagia Protege Organismos a partir del Estrés Metabólico La inanición de nutrientes, supresión del factor de crecimiento, e hipoxia pueden inducir el estrés metabólico que conduce a la inducción de autofagia y a la regeneración de aminoácidos libres y ácidos grasos. Estos pueden ser recielados en forma autónoma de la célula y ser usados para 1) síntesis de novo de proteínas importantes en la respuesta al estrés, y 2) abastecimiento del ciclo TCA para mantener la función de ATP. La importancia de este proceso es demostrada en la incapacidad del ratón y C. elegans con deficiencias en las proteínas ATG importantes para la autofagia para resistir la inanición. De este modo, un papel crítico para la autofagia es la movilización de los recursos de la energía intracelular para cubrir la demanda del organismo y celular para sustratos metabólicos.

Inducción de Autofagia para el Tratamiento del Corazón La función del cardiomiocito y supervivencia dependen críticamente de la presencia de niveles básales de autofagia del cardiomiocito. El reciclaje autofágico de los componentes celulares dañados en condiciones ricas en nutrientes constituye un medio principal de control de calidad del organelo y proteína, librando la célula de los organelos disfuncionales y proteínas defectivas (por ejemplo, desplegadas u oxidadas). Este hecho es resaltado por la observación que la abrogación de las trayectorias autofágicas en el corazón de adulto por inactivación condicional de ya sea los genes Atg5 o Atg 7 activan la hipertrofia cardíaca de comienzo rápido, dilatación ventricular izquierda, y gasto cardiaco disminuido.

La enfermedad de Danon, una condición marcada por miopatia progresiva y severa, se deriva de la función defectiva de autofagosomas con lisosomas. En desarrollo cardíaco temprano, el rompimiento de Atg5 provoca los defectos in tero y letalidad embriónica. En el otro extremo del espectro de edad, el deterioro relacionado con la edad en la eficiencia de la separación autofágica probablemente contribuye a la acumulación progresiva de proteínas defectivas y organelos los cuales finalmente conducen al deterioro funcional con el tiempo. El envejecimiento normal está asociado con la pérdida de la función cardíaca principalmente debido a la relajación deteriorada durante la diástole. Formulaciones variantes de restricción calórica (CR) pueden prolongar la vida útil y mejorar la función diastólica LV; los mecanismos fundamentales se cree son la inducción de autofagia. En conjunto, estos hechos resaltan el papel de mantenimiento vital para la autofagia del cardiomiocito como un mecanismo de supervivencia del organelo y proteínas y control de calidad.

La Autofagia puede Mejorar la Función del Músculo Esqueleto en la Configuración de la Atrofia Muscular El músculo esqueleto adapta su capacidad a niveles de carga y utilización. Un aspecto central de esta adaptación es la regulación de la remodelación de la fibra a través de la degeneración o regeneración de las fibras musculares.

En la ausencia de la actividad muscular, ocurre la atrofia muscular, resultando en capacidad muscular disminuida. Esta atrofia ha sido mostrada por ocurrir debido a niveles incrementados de estrés oxidativo en músculo en desuso. La atenuación de este estrés oxidativo podría conducir a atrofia disminuida.

El proceso de autofagia, y en particular mitofagia son importantes en la separación de la mitocondria dañada y reducen los efectos de estrés oxidativo incrementado en la capacidad de la función muscular. La falla del proceso de autofagia ha sido mostrada por ser un factor contribuyente importante a la atrofia del desuso muscular, fallando para remover la mitocondria dañada. Este decremento en al aprovechamiento mitocondrial conduce a una acumulación de los órganos disfuncionales y subsiguiente daño muscular.

La Preservación de la Función de Autofagia Durante el Envejecimiento Puede Mejorar la Sarcopenia La atrofia del músculo esqueleto y resistencia del músculo deteriorado representa un problema de salud importante y puede ocurrir como una consecuencia de inmovilización, desuso, lesión, inanición, y envejecimiento. En particular, la edad avanzada es ineludiblemente acompañada por la pérdida de la masa y resistencia muscular. Esta condición, conocida como sarcopenia de envejecimiento, tiene efectos significantes en la salud individual e impacta la severidad de fragilidad. Sin embargo, la pobre resistencia muscular es altamente predictiva de incapacidad y mortalidad, y la debilidad general a menudo resulta en la pérdida de la vida independiente, de este modo afectando la calidad individual de la vida e imponiendo una alta carga en el gasto al cuidado de la saludo. Aparte del envejecimiento, el músculo esqueleto puede sufrir atrofia significante después del desuso.

La sarcopenia es caracterizada por una pérdida gradual de las proteínas del músculo. El tamaño de tejidos post-mitóticos estables, tales como músculos cardiacos y esqueléticos, es regulado por el aprovechamiento de las proteínas, y el músculo esqueleto es influenciado por un equilibrio entre la síntesis de proteínas y degradación y el aprovechamiento de las proteínas contráctiles. Un factor clave que influencia el desarrollo de la sarcopenia es el desequilibrio entre las velocidades de síntesis y degradación de proteína. La degradación de proteínas en las células del músculo esqueleto es esencialmente mediada por la actividad de dos trayectorias altamente conservadas: la trayectoria lisosomal autofágica y la trayectoria de ubiqutina-proteasoma .

Estudios recientes han mostrado que la autofagia deteriorada vista en músculos nulos de ATG7 es caracterizada por la atrofia muscular, debilidad, y características de degeneración de la miofibra. Consecuentemente, la autofagia se ha encontrado por ser esencial para el mantenimiento de la miofibra y para la separación de proteínas dañadas y organelos alterados.

La autofagia, la cual es activada cuando el músculo esqueleto está bajo estrés nutricional (tal como estrés metabólico), juega un papel en la condición catabólica y en la degradación de macromoléculas y organelos. Las trayectorias catabólicas son aceleradas durante el ejercicio para suministrar energía y sustratos al músculo para continuación de las contracciones. Ha sido bien establecido que las velocidades de oxidación de glucosa y aminoácido (relativamente pequeño) son incrementadas durante el ejercicio de resistencia, y el consumo de energía incrementada es probablemente requerido para inducir la autofagia. Se ha mostrado que la autofagia es requerida para el mantenimiento de la miofibra y para la separación de las proteínas dañadas y organelos alterados.

El ejercicio leve ha sido mostrado por mejorar la función muscular y disminuir el decline en la función muscular observada en sarcopenia. Estos beneficios positivos son al menos en parte debido a un mejoramiento inducido por el ejercicio en el proceso de autofagia. En ratones envejecidos, las proteínas de autofagia LC3-II, Beclin-1, ATG7, y MuRF-1, disminuyen significantemente con la edad en el músculo. Sin embargo, los ratones que sufren un régimen de tratamiento durante el proceso de envejecimiento muestran una disminución significantemente atenuada en estas proteínas de autofagia. En mujeres mayores con sobre peso, el ejercicio leve ha sido mostrado por incrementar los niveles transcriptos de los reguladores de autofagia LCB3, Atg7, y LAMP-2 y de este modo mejoran el proceso de autofagia. De este modo, la preservación de la autofagia puede jugar un papel importante en la homeostasis del miocito del esqueleto y el aprovechamiento mitocondrial óptimo en el músculo envejecido.

Una atenuación de la autofagia relacionada con la edad se ha mostrado y resulta en una eficiencia disminuida de la degradación de la proteina y la separación de organelos dañados. Una disminución en la actividad proteolítica ha sido considerada responsable, al menos en parte, por la acumulación de componentes celulares dañados en casi todos los tejidos de organismos envejecidos.

Mejoramiento de la Autofagia como un Objetivo Terapéutico para Enfermedades Degenerativas Musculares Las distrofias musculares son un grupo de enfermedades musculares hereditarias, genéticas, caracterizadas por defectos en las proteínas del músculo. Estos defectos resultan en el daño del músculo esqueleto progresivo acompañado por necrosis de la miofibra e inflamación local crónica, conduciendo a sustitución de miofibras por tejido adiposo y conectivo. En distrofia muscular de Duchenne (DMD), la forma más severa de estas enfermedades, el daño del músculo esqueleto progresivo y continuo conduce a parálisis completa y muerte de pacientes, usualmente por falla cardíaca y/o respiratoria.

Los protocolos terapéuticos actualmente en uso, basados en la administración corticoesteroide, proporcionan algún retardo en el progreso de la enfermedad, pero están asociados con severos efectos secundarios. Las terapias que sustituyen los corticoesteroides o al menos pueden actuar como fármacos que reducen los corticoesteroides están de este modo siendo perseguidas activamente, y los mecanismos biológicos relevantes a la homeostasis del músculo esqueleto son explorados, con el fin de identificar nuevos objetivos.

La autofagia está emergiendo como un proceso importante que limita el daño muscular. La inhibición/alteración de la autofagia contribuye a la degeneración de la miofibra que conduce a la acumulación de organelos anormales. Las mutaciones que inactivan a Jumpy, una fosfatasa que contrarresta la activación de VPS34 para la formación del autofagosoma y reduce la autofagia, están asociadas con una miopatia centronuclear. Esta observación sugiere que la autofagia desequilibrada es patogénica en la degeneración muscular. Del mismo modo, la hiperactivación de Akt como una consecuencia de la supresión especifica del músculo del objetivo mamífero de rapamicina (mTOR), conduce a la inhibición de la autofagia y a un fenotipo muscular que se asemeja a uno observado en la distrofia muscular. La validez de la modulación de la autofagia como una estrategia terapéutica ha sido mostrada en un modelo de ratón de miopatia de Ulrich caracterizada por autofagia defectiva y acumulación de organelos disfuncionales. La reactivación forzada de la autofagia en estos animales proporciona una respuesta terapéutica benéfica.

Los análisis in vivo y ex vivo han mostrado que la autofagia es defectiva en tanto la distrofia muscular humana (DMD) como de ratón (mdx) y que tal defecto contribuye a la patogénesis de la enfermedad. Las biopsias musculares de pacientes DMD han sido mostradas por tener niveles significantemente inferiores de LC3 II y significante acumulación de p62, una proteina conocida por ser incorporada en los autofagosomas y eficientemente degradada, con respecto a los tejidos a partir de individuos no afectados, de control.

Una dieta baja en proteina ha sido mostrada en ratones por conducir a una inducción prolongada de autofagia. En ratones con MDM con DMD alimentados a una dieta baja en proteina, una inducción de autofagia conduce a un mejoramiento y manejo en el progreso de la enfermedad. Los mejoramientos significantes en la función muscular han sido observados con un mejoramiento de la tensión corporal completa, fibrosis muscular reducida, disposición de colágeno disminuida, acumulación reducida de organelos dañados y apoptosis reducida de fibras musculares.

Esto demuestra que la inducción de la autofagia es un mecanismo homeostático importante que es alterado en músculos distróficos e indica que nuevos procedimientos terapéuticos dirigidos a la reactivación de la autofagia pueden servir como una estrategia valiosa para reducir el daño muscular en DMD.

La Autofagia Protege al Hígado del Estrés Oxídativo y Enfermedad Durante las enfermedades hepáticas tales como cáncer y cirrosis, el hígado puede sufrir hipoxia. Este proceso ha sido mostrado por inducir un proceso de autofagia, el cual es inhibido resultando en apoptosis incrementada de células hepáticas.

En deficiencia de a?-antitripsina, la causa genética más común de enfermedad hepática humana, existe una inflamación crónica significante y eventual carcinogénesis. En esta enfermedad, ocurre un punto de mutación en a?-antitripsina Z (ATZ) conduciendo a plegado inapropiadamente y acumulación de agregados. La supresión de ATG5 en las lineas de células hepáticas conduce a una acumulación de la proteina mutante ATZ, demostrando el papel importante para autofagia en reducir el impacto de la enfermedad hepática.

La Autofagia es Importante en la Limitación de la Lesión por Reperfusión Isquémica Con el avance de la edad, los pacientes son más probables que adquieran malignidades hepáticas primarias y secundarias que son sensibles a resección quirúrgica y transplante. Aunque los pacientes de edad avanzada pueden ser tratados quirúrgicamente, el hígado envejecido tiene capacidad reparativa significantemente disminuida después de la lesión por reperfusión e isquemia asociada con estas operaciones.

El preacondicionamiento isquémico es la única estrategia prometedora para el mejoramiento del resultado de la cirugía hepática, pero sus efectos benéficos están limitados a pacientes jóvenes. A la fecha, ninguna estrategia terapéutica puede suprimir la isquemia dependiente de la edad y lesión por reperfusión.

Una reducción en la autofagia se ha observado en las células viejas sometidas a un estrés severo tal como isquemia seguido por reperfusión. Los estudios han mostrado que por sobreexpresión de genes de autofagia en hígados envejecidos de ratón, la autofagia se incrementó y la supervivencia de células de hepatocitos se incrementó después de la isquemia y reperfusión. Consecuentemente, la autofagia defectiva ha sido mostrada por ser un mecanismo causal para la lesión por reperfusión hepática dependiente de la edad y que el mejoramiento de la autofagia ha sido demostrado por ofrecer beneficio terapéutico y reducir la lesión por reperfusión de isquemia hepática mediada por la edad.

Autofagia en Células Epiteliales Intestinales como un Objetivo Terapéutico El epitelio intestinal interactúa directamente con una comunidad diversa de bacterias que incluye comensales benignos, patógenos oportunísticos, y patógenos abiertos, y consecuentemente es la primera línea de defensa contra la invasión bacteriana de tejidos hospederos. Uno significa que las células epiteliales empleadas para defenderse las mismas incluyen secretar proteínas antimicrobianas. Desafortunadamente, existen algunos patógenos intestinales, que incluyen Salmonella tyhpimurium o bacterias comensales oportunisticamente invasivas, tales como Enterococcus faecalis, las cuales pueden evitar esta primera linea de defensa y entrar en las células epiteliales.

La autofagia ha sido mostrada por ser esencial para el reconocimiento y degradación de los patógenos intracelulares, actuando como una barrera innata para infección. En cultivo celular, la autofagia ha sido mostrada por limitar la replicación de ciertas bacterias de especies.

Se ha mostrado mediante estudios genéticos de enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), que la autofagia juega un papel importante en la homeostasis inmune intestinal. La IBD es una enfermedad inflamatoria crónica del intestino que se origina de las interacciones disrreguladas con microbiotas residentes.

Recientemente, se ha mostrado que los polimorfismos en genes en la trayectoria autofágica están ligados a la Enfermedad de Crohn (CD). La Enfermedad de Crohn es una forma crónica de IBD que puede afectar cualquier parte del sistema gastrointestinal, pero se encuentra usualmente en el colon o ileo terminal. El comienzo promedio está en 27 años de edad en humanos, y está usualmente presente a través de la vida útil normal de los individuos. Se caracteriza por colitis severa, estenosis, y fístulas perianales, requiriendo típicamente cirugía.

El proceso inflamatorio crónico característico de CD requiere la interacción intensiva entre las células epiteliales intestinales y las células competentes inmunes. En CD, existe una respuesta inmune exagerada a la microbiota intestinal, caracterizada por un incremento anormal en células Thl7, las cuales juegan un papel principal en la autoinmunidad, y una regulación descendente de células Treg importante para controlar la respuesta inmune.

Se ha mostrado recientemente que la autofagia de células epiteliales intestinales es esencial para la defensa intestinal del mamífero contra las bacterias invasivas. La autofagia en las células epiteliales protege contra la diseminación de las bacterias invasivas. Después de la infección oral con el patógeno invasivo Salmonella typhimurium así como también Enterococcus faecalis , las células epiteliales de ratón activan la autofagia como una consecuencia de la exposición a estos patógenos. La autofagia también se mostró por ser crítica para limitar la dispersión extra-intestinal de S. typhimurium . Esto indica que la autofagia es un mecanismo autónomo de la célula epitelial clave de la defensa antibacteriana que protege contra la diseminación de la bacteria intestinal.

La presente invención proporciona el saber utilizar los compuestos que incluyen urolitinas y sus precursores como potenciadores de la autofagia para la administración a, y al tratamiento de individuos con enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) o Enfermedad de Crohn (CD) y en necesidad de incrementar los niveles de autofagia en su células epiteliales del intestino con el fin de tratar ya sea IBD o CD.

La Autofagia es Importante en el Envejecimiento del Músculo Cardíaco Los efectos de la inducción de autofagia en el resultado mejorado para lesión isquémica y mantenimiento del músculo lo hacen especialmente relevante para el mantenimiento del músculo cardiaco y protección de la lesión. El músculo cardíaco sufre decline progresivo en la función mitocondrial, similar a aquella observada en el músculo esqueleto, resultando en un incremento en las especies de oxígeno reactivo, así como también un incremento en la acumulación de organelos defectivos. La separación de estos organelos dañados por autofagia es importante para el mantenimiento de la función del músculo cardíaco. Como la autofagia disminuye con la edad, promover la autofagia puede servir para proteger la función del músculo cardíaco.

El músculo cardíaco es también fuertemente expuesto a episodios isquémicos durante los infartos cardíacos. El nivel del daño del músculo cardiaco que estos episodios isquémicos produce es fuertemente dependiente de la capacidad de las células para montar una respuesta de autofagia efectiva para separar organelos dañados. En animales envejecidos, una respuesta de autofagia defectiva conduce a un incremento en el daño del músculo cardiaco después de los eventos isquémicos. De este modo, la promoción de la autofagia durante estos eventos agudos podría servir para proteger el músculo cardíaco del daño.

La Autofagia es Importante en el Proceso Inflamatorio Debido al papel de la autofagia en la separación de organelos defectivos, un defecto en este proceso conduce a una acumulación de los desechos celulares y a la inducción de apoptosis. La autofagia también juega un papel importante para defender el organismo contra los patógenos microbianos induciendo su degradación. Adicionalmente, la autofagia juega un papel importante en los eventos de tráfico que activan la inmunidad adaptiva e innata.

La remoción autofágica de los cuerpos apoptóticos es crítica para prevenir señales de peligro que podrían conducir a una respuesta de inflamación. En una respuesta de autofagia alterada, donde la separación apoptótica no es eficiente, la inducción resultante de inflamación, podría superar la tolerancia a los auto-antígenos conduciendo a enfermedades inmunes tales como lupus eritematoso sistémico. De este modo, la inducción de la autofagia podría servir para disminuir las respuestas inflamatorias y el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Aplicaciones de Autofagia para el Tratamiento de Trastornos del Hígado Un número de características de hepatocitos y el hígado como un todo hacen a éste órgano particularmente dependientes de la autofagia. El hígado es preferiblemente único en sus propiedades regenerativas ya que mientras los hepatocitos están normalmente en un estado quiescente, retienen la capacidad para entrar rápidamente al ciclo celular cuando existe una pérdida del tejido hepático debido a la lesión o remoción quirúrgica. La carencia de aprovechamiento celular hace a los hepatocitos particularmente vulnerables a los efectos de autofagia alterada, ya que las células que tienen vidas largas acumulan niveles altos de organelos dañados, agregados de proteínas, etc. que son normalmente separados por autofagia. Esto conduce a lesión celular y potencialmente a transformación.

Metabolismo Lípido Hepa tocelular El hígado sirve como el segundo depósito más grande de lípidos almacenados en el cuerpo después del tejido adiposo. Los hepatocitos son un importante almacén celular para lípidos neutrales en la forma de triglicéridos (TGs) y ésteres de colesterol contenidos en.organelos especializados llamados gotas lipidas (LD). La autofagia media el rompimiento de almacenes LD intracelulares a través del proceso de lipofagia. Esto permite a los hepatocitos movilizar rápidamente sus almacenes lipidos en tiempos de necesidad metabólica. La pérdida de autofagia del hepatocito conduce a un incremento marcado en el contenido de colesterol y TG hepático, indicando que la lipofagia limita la acumulación lipida por el hígado in vivo. También, la lipofagia controla la homeostasis de energía celular proporcionando ácidos grasos libres (FFA) a partir del rompimiento de TGs, los cuales accionan subsecuentemente la generación de ATP celular y oxidación-b mitocondrial. Se ha mostrado que la proteína autofagosomal LC3, crítica para la formación de membrana del autofagosoma se asocia con LDs.

La Autofagia Protege Contra las Enfermedades Hepáticas La deficiencia de SERPINAl/al-anti-tripsina (ATD) es la causa genética más común de enfermedad hepática humana en niños. Esta enfermedad es causada por homocigosis para el alelo de SERPINAl/al-antitripsina Z SERPINA1-Z, una mutación de punto, la cual proporciona a la glicoproteína secretora hepática SERPINA1 propensa al despliegue, polimerización y agregación. La proteína SERPINA1-Z mutante se acumula en los hepatocitos y los niveles de SERPINAl encontrados en la sangre y fluidos corporales son reducidos a 10-15% de aquellos normalmente observados. La acumulación de SERPINA1-Z mutante en el retículo endoplásmico (ER) de hepatocitos conduce a daño del hígado por una ganancia de función. Se ha mostrado que la degradación intracelular de agregados de SERPINA1-Z y polímeros involucra la trayectoria autofágica.

El fármaco carbamazepina, conocido por inducir autofagia, fue recientemente mostrado por ser efectivo en el modelo de ratón y a base de célula de ATD. La carbamazepina incrementa la degradación autofágica de SERPINA1-Z en células cultivadas y cuando se proporciona oralmente al modelo de ratón PiZ de ATD, reduce la carga hepática de SERPINAl-Z. Adicionalmente, inducir la autofagia reduce fibrosis hepática. Consecuentemente, los fármacos que mejoran la autofagia son candidatos atractivos para mejorar la enfermedad hepática que se desarrolla en algunos pacientes con ATD.

La presente invención proporciona el saber utilizar los compuestos que incluyen urolitinas y sus precursores como potenciadores de la autofagia para el tratamiento de individuos con ATD y la necesidad de incrementar los niveles de autofagia en su hígado y hepatocitos con el fin de reducir su toxicidad hepática.

La Auto f agía Protege Contra la Enfermedad Hepática Grasa No Alcohólica La enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) es un componente importante del síndrome metabólico junto con la obesidad y diabetes. La NAFLD abarca un espectro de anormalidades hepáticas que varían desde hígado graso simple o esteatosis, hasta hígado graso con lesión hepatocelular e inflamación, lo cual es conocido como esteatohepatitis no alcohólica (NASH). La NAFLD es ahora la enfermedad hepática más prevalente en los Estados Unidos y se estima por aproximadamente 75% de todas las enfermedades hepáticas crónicas.

El papel más importante de autofagia en la enfermedad del hígado hepático podría ser para regular el proceso de la acumulación excesiva de lípido. En efecto, ratones con una inactivación específica del hepatocito de Atg7, una proteína requerida para autofagia, que consume una dieta alta en grasas conduce a un incremento marcado en TGs del hígado y contenido de colesterol, mostrando que los defectos de la autofagia pueden inducir la esteatosis hepática. Cuando se considera NASH, mientras sus causas exactas son desconocidas, la lipotoxicidad inducida por ácido graso libre (FFA), ha sido implicada en los mecanismos de lesión hepatocelular de esta enfermedad. La evidencia indica el hecho de que la autofagia del hepatocito proporciona a las células más resistentes a la lesión de FFA.

La Autofagia es un objetivo terapéutico atractivo para el tratamiento y prevención de tanto NAFLD como NASH. La intervención terapéutica para incrementar la autofagia puede invertir no solamente las manifestaciones hepáticas de NAFLD, que incluyen esteatosis hepatocelular y lesión, sino también algunas de las anormalidades metabólicas subyacentes de la enfermedad mediante sus efectos en la resistencia a la insulina. Adicionalmente, el tratamiento incrementando la autofagia puede prevenir las complicaciones de etapa final comunes de NAFLD, tales como carcinoma hepatocelular.

La presente invención proporciona el saber usar compuestos que incluyen urolitinas y sus precursores como potenciadores de la autofagia para el tratamiento de individuos con NAFLD y en necesidad de incrementar los niveles de autofagia en su hígado y hepatocitos con el fin de tratar estas condiciones.

La Autofagia Protege Contra la Enfermedad Hepática Alcohólica La enfermedad hepática alcohólica (ALD) es una causa principal de enfermedad hepática crónica, y como la NALD, tiene un amplio espectro de características patogénicas, que varían desde esteatosis a hepatitis alcohólica aguda severa, fibrosis, cirrosis, y carcinoma hepatocelular.

La autofagia ha sido mostrada por jugar un papel en el tratamiento de ALD. Por ejemplo, la inducción de la autofagia por administración de rapamicina suprime significantemente la esteatosis inducida por alcohol. También, una característica común de abuso de alcohol crónico es la formación de agregados de proteína hepática conocidos como cuerpos Mallory-Denk, los cuales son cuerpos de inclusión citosólica enriquecidos con Krt8/queratina 8 y Krtl8 y proteínas que incluyen ubiquitina. El tratamiento con rapamicina reduce significantemente el número de cuerpos Mallory-Denk en ratones transgénicos KRT8 tratados con inhibidor de proteasoma.

Consecuentemente, el mejoramiento de la autofagia hepática es un objetivo atractivo para mejoramiento de la enfermedad hepática inducida por el alcohol. La presente invención proporciona el saber usar compuestos que incluyen urolitinas y sus precursores como potenciadores de la autofagia para el tratamiento de individuos con ALD y en necesidad de incrementar los niveles de autofagia en su hígado y hepatocitos con el fin de tratar esta condición.

La Autofagia Protege Contra la Lesión Hepática Inducida por Fármaco La mayoría de los fármacos son metabolizados y destoxificados en el hígado, haciendo al hígado el objetivo principal por el daño del fármaco. La lesión hepática debido a fármacos es una causa común para el retiro de fármacos aprobados en el mercado, y se piensa que la hepatotoxicidad inducida por fármaco es responsable por más de la mitad de los casos agudos de falla hepática. El acetaminofeno, también conocido como paracetamol y N-acetil-p-aminofenol (APAP), es un fármaco analgésico y antipirético ampliamente usado y es también la fuente más común de hepatotoxicidad severa inducida por fármaco. A niveles terapéuticos el APAP es seguro, pero la sobredosificación conduce a toxicidad principalmente debido a su metabolito reactivo, N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). La NAPQI puede agotar los almacenes hepáticos de glutationa (GSH), un antioxidante intracelular. Después del agotamiento de GSH, la NAPQI se conoce por reaccionar con proteínas celulares así como también las proteínas mitocondriales para formar aductos de proteína. Estos aductos de la proteína mitocondrial inducidos por APAP pueden entonces conducir a daño mitocondrial y necrosis subsecuente.

Cuando la autofagia es mejorada con rapamicina, la necrosis inducida por APAP es significantemente inhibida, tanto en hepatocitos primarios cultivados como en los hígados de ratones. El tratamiento con rapamicina dos horas después de la administración de APAP ha sido visto por mejorar significantemente la lesión hepática inducida por APAP, aún aunque el metabolismo de APAP y depleción GSH hepática ya han ocurrido. Esto es particularmente importante ya que los pacientes en riesgo de hepatotoxicidad de una sobredosis de APAP aguda no reciben cuidado médico hasta que están pasando la fase metabólica. Consecuentemente, la intervención farmacológica dirigida a un mejoramiento de la autofagia retiene un beneficio terapéutico potencial para individuos con un riesgo de hepatotoxicidad de APAP después de una sobredosis.

La presente invención proporciona el saber usar compuestos que incluyen urolitinas y sus precursores como potenciadores de autofagia para el tratamiento de individuos en riesgo de hepatotoxicidad debido a los efectos secundarios del fármaco y en necesidad de incrementar los niveles de autofagia en su hígado y hepatocitos con el fin de tratar o prevenir la toxicidad del fármaco potencial.

La Autofagia es Importante en la Limitación de la Lesión por Reperfusión/Isquemia La lesión por reperfusión/isquemia (I/R) es un factor causal que contribuye a la morbidez y mortalidad. La vulnerabilidad del hígado a la lesión I/R es un obstáculo principal a la resección hepática y cirugía de transplante donde la reperfusión después de la isquemia sostenida es inevitable durante la hepatectomía y reconstrucción vascular. La disfunción mitocondrial se conoce por ser uno de los eventos corriente abajo críticos que conducen a muerte celular mediada por I/R.

La autofagia separa la mitocondria disfuncional o anormal para asegurar una función celular y supervivencia óptima. Con mitofagia insuficiente o deteriorada, las células acumulan la mitocondria dañada, la cual subsecuentemente conduce a formación ROS no controlada, mutación de ADN mitocondrial, falla energética, y finalmente a muerte celular. Consecuentemente, la falla de mitofagia para remover un número pequeño de mitocondrias dañadas durante I/R puede tener un impacto significante en la función y viabilidad hepatocelular. La mitofagia es esencial para la función hepática y supervivencia después de la lesión I/R.

Mientras minimizar la lesión de I/R juega un papel importante en el resultado de hígados jóvenes transplantados, los hígados envejecidos son aún más susceptibles al impacto negativo de la lesión de I/R. En el caso de hígados envejecidos, los hepatocitos fallan por responder al estrés de I/R y regular ascendentemente su respuesta de autofagia protectora endógena. Similar a hígados jóvenes después de la isquemia prolongada, los hígados envejecidos después de la isquemia de corto plazo acumulan mitocondrias disfuncionales, sufren transición de permeabilidad mitocondrial, y pierden su viabilidad pronto después de la reperfusión.

Los métodos para mejorar la autofagia, que incluyen depleción de nutriente de pre-isquemia y sobre expresión de genes pro-autofagia ATG7 o BECN1, conducen a la supresión de la transición de la permeabilidad mitocondrial e incrementan la supervivencia del hepatocito después de la reperfusión.

Esto indica que los tratamientos con agentes que inducen autofagia en el hígado ofrecerán protección durante una situación de I/R y ayudarán a minimizar la lesión celular. Tales tratamientos son aplicables en situaciones del transplante de hígados tanto jóvenes como envejecidos. Los tratamientos pueden involucrar: (i) pre-tratamientos del tejido hepático ex vivo por perfusión del hígado con una solución que contiene un inductor de autofagia; (ii) el tratamiento del donador de hígado con un inductor de autofagia; o (iii) tratamiento del recipiente del hígado previo a, durante la operación y/o inmediatamente después de la intervención quirúrgica. Por supuesto, estas modalidades de tratamiento pueden ser aplicadas individualmente o en cualquier combinación (por ejemplo: 1 y 2; 2 y 3; 1 y 3; 1, 2, y 3).

La presente invención proporciona el saber utilizar compuestos que incluyen urolitinas y sus precursores como potenciadores de autofagia para el tratamiento de individuos y sus hígados, que pueden estar en el riesgo de lesión I/R. Estos compuestos pueden ser proporcionados oralmente o parenteralmente al donador o recipiente, o proporcionados en una solución de preacondicionamiento que puede ser aplicada al tejido hepático resecado.

Autofagia y Osteoartritis La osteoartritis (OA) es la patología más común de la articulación relacionada con el envejecimiento y se caracteriza por la degradación de la matriz extracelular del cartílago (ECM) y reduce la celularidad del cartílago. Los cambios en el cartílago articular parecen ser críticos en la iniciación y progreso de OA. Los condrocitos son la única población celular del cartílago articular de adulto. La capacidad de los condrocitos articulares de adulto para regenerar la arquitectura de la matriz del cartílago normal está limitada y declina con el envejecimiento, debido a la muerte celular y sensibilidad anormal al estímulo anabólico. El cartílago articular está caracterizado por una velocidad muy baja de aprovechamiento celular y se ha mostrado que la autofagia juega un papel importante en la función celular del condrocito y supervivencia. En efecto, la autofagia es un proceso constitutivamente activo y protector para el mantenimiento de la homeostasis del cartílago. Los estudios han mostrado tanto en el envejecimiento de la articulación como OA en humanos y ratones, que existe una reducción en la expresión de los reguladores de la autofagia, lo cual se acompañó por un incremento en la apoptosis del condrocito. La autofagia comprometida se piensa contribuye al desarrollo de OA. Se ha mostrado que el tratamiento con el compuesto rapamicina, un inductor conocido de autofagia, ha sido capaz de incrementar la activación de LC en el cartílago en un modelo animal de OA y consecuentemente reducir la severidad de la degradación articular del cartílago. En la presente invención, las urolitinas y sus precursores han sido mostrados por incrementar los niveles de autofagia en tejidos después del consumo oral, haciéndolos candidatos ideales para el tratamiento y reducción de la severidad de osteoartritis en animales y mamíferos jóvenes y envejecidos.

Síndrome Metabólico , Diabetes , y Obesidad Los compuestos y métodos de la invención son útiles en el tratamiento y prevención del síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo 2, y obesidad. Como se usa en la presente, el término "síndrome metabólico" se refiere a una combinación de trastornes médicos que, cuando ocurren en conjunto, incrementan el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular y diabetes. Afecta uno en cinco personas en los Estados Unidos y la prevalencia incrementa con la edad. Algunos estudios han mostrado la prevalencia en los Estados Unidos por ser un estimado del 25% de la población. De conformidad con el consenso de definición mundial de la Fundación de Diabetes Internacional (2006), el síndrome metabólico es obesidad central más cualquiera dos de los siguientes: • Triglicéridos elevados: > 150 mg/dL (1.7 mmol/L), o tratamiento especifico para esta anormalidad lípida; • Colesterol HDL Reducido: < 40 mg/dL (1.03 mmol/L) en machos, < 50 mg/dL (1.29 mmol/L) en hembras, o tratamiento específico para esta anormalidad lípida; • Presión sanguínea elevada: sistólica BP > 130 o diastólica BP >85 mm Hg, o tratamiento de hipertensión previamente diagnosticada; y • Glucosa en plasma elevada en ayunas: (FPG)>100 mg/dL (5.6 mmol/L), o diabetes tipo 2 previamente diagnosticada.

Autofagia y Enfermedades neurodegenerativas En enfermedades neurodegenerativas, el tejido cerebral se acumula en autofagosomas, demostrando un incremento en la autofagia, en la cual en organismos modelos ha sido mostrados por tener un efecto protector. Juega un papel importante en la separación de las proteínas desplegadas que se acumulan como un resultado de enfermedades neurodegenerativas severas. Estas incluyen proteínas que tienen repeticiones polyQ como se observa en las enfermedades de Huntington y ataxia espinocerebelar, a-sinucleínas mutantes involucradas en Par inson, así como también agregados tau.

La inactivación de genes ATG importante en la autofagia en C. elegans resulta en formación incrementada de agregados y toxicidad de proteínas PolyQ. En la Enfermedad de Alzheimer el proceso de autofagia es alterado como un resultado de un defecto en la maduración autofagosomal que podría ser una razón importante para la acumulación de agregados. Por el contrario, la inducción de autofagia por rapamicina en tanto modelos de Drosophila como de ratón de la enfermedad polyQ protege a estos animales de la neurotoxicidad. Estos resultados demuestran que la inducción de autofagia puede tener un papel protector en las células neuronales contra la neurodegeneración.

El desarrollo de enfermedades neurodegenerativas en pacientes implica que la autofagia puede alcanzar un punto de saturación en el cual la capacidad para degradar agregados de proteína mutantes es excedido. De este modo, la promoción de la autofagia puede ayudar en el retardo del comienzo de la enfermedad de neurodegeneración.

Trastorno cognitivo Los compuestos y métodos de la invención son útiles para tratar un trastorno cognitivo. Como se usa en la presente, un trastorno cognitivo se refiere a cualquier condición que altera la función cognitiva. En una modalidad, "trastorno cognitivo" se refiere a cualquiera o más de delirio, demencia, trastorno de aprendizaje, trastorno de déficit de atención (ADD), y trastorno de hiperactividad de déficit de atención (ADHD). En una modalidad, el trastorno cognitivo es un trastorno de aprendizaje. En una modalidad, el trastorno cognitivo es trastorno de déficit de atención (ADD). En una modalidad, el trastorno cognitivo es trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD).

Los compuestos y métodos de la invención son útiles para mejorar la función cognitiva, aún en la ausencia de un trastorno cognitivo. Como se usa en la presente, "función cognitiva" se refiere a cualquier proceso mental que involucra operaciones simbólicas, por ejemplo, percepción, memoria, atención, comprensión del habla, generación del habla, comprensión de lectura, creación de imágenes, aprendizaje, y razonamiento. En una modalidad, "función cognitiva" se refiere a cualquiera o más de percepción, memoria, atención, y razonamiento. En una modalidad, "función cognitiva" se refiere a memoria.

Los métodos para medir la función cognitiva son bien conocidos y pueden incluir, por ejemplo, pruebas de batería o individuales para cualquiera de los aspectos de la función cognitiva. Una de tal prueba es la Prueba de Función Cognitiva Prudhoe. Margallo-Lana et al. (2003) J Intellect Disability Res. 47:488-492. Otra de tal prueba es el Mini Examen de Estado Mental (MMSE), el cual es diseñado para evaluar la orientación en tiempo y lugar, registro, atención y cálculo, rellamada, uso del lenguaje y comprensión, repetición y comandos complejos. Folstein et al. (1975) J Psych Res. 12:189-198. Otras pruebas útiles para medir la función cognitiva incluyen la Escala Cognitiva de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-Cog) (Rosen et al. (1984) Am J Psychíatry. 141(11):1356-64) y la Batería Automatizada de Prueba Neuropsicológica de Cambridge (CANTAB) (Robbins et al. (1994) Dementia . 5(5):266-81). Tales pruebas pueden ser usadas para evaluar la función cognitiva en una manera objetiva, de manera que cambios en la función cognitiva, por ejemplo en respuesta al tratamiento de conformidad con los métodos de la invención, pueden ser medidos y comparados.

Proteína Mal Plegada y Agregación Estas enfermedades y trastornos, los cuales son colectivamente referidos en la presente como "enfermedades relacionadas amiloides", caen en dos categorías principales: (a) aquellas las cuales afectan el cerebro y otras partes del sistema nervioso central; y (b) aquellas las cuales afectan otros órganos o tejidos alrededor del cuerpo.

Ejemplos de enfermedades relacionadas amiloides las cuales caen bajo estas dos categorías son listadas en las siguientes dos secciones; sin embargo, muchos otros ejemplos de enfermedades relacionadas amiloides hereditarias, raras, se conocen, las cuales no están incluidas aquí, y formas adicionales de la enfermedad amiloide relacionada están probablemente siendo descubiertas en el futuro.

Enfermedades_ Neur odegenera t ivas_ Asociadas_ con Amiloidosís Muchas diferentes enfermedades neurodegenerativas están asociadas con el despliegue y agregación de una proteína o péptido específico en una parte particular del cerebro, o en otra parte en el sistema nervioso central, dependiendo de la enfermedad específica. Siguen ejemplos de tales enfermedades.

Varias formas de la Enfermedad de Alzheimer (AD) así como también síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosís (HCHWA, tipo Dutch), angiopatía amiloide cerebral, y posiblemente también deterioro cognitivo leve y otras formas de demencia, están asociadas con la agregación de un péptido de residuo 40/42 llamado b-amiloide, Ab(1-40) o Ab(1-42), el cual forma fibras y placas amiloides insolubles en la corteza cerebral, hipocampo u otro lado en el cerebro, dependiendo de la enfermedad específica. La enfermedad de Alzheimer también está asociada con la formación de ovillos neurofibrilares por agregación de una proteína hiperfosforilada llamada tau, lo cual también ocurre en demencia frontotemporal (enfermedad de Pick).

La enfermedad de Parkinson (PD), demencia con cuerpos Lewy (DLB), y atrofia del sistema múltiple (MSA), están asociadas con la agregación de una proteína llamada OÍ-sinucleína, la cual resulta en la formación de inclusiones solubles llamadas cuerpos Lewy. Enfermedad de Huntington (HD), atrofia muscular bulbar y espinal (SBMA, también conocida como enfermedad de Kennedy), atrofia palidoluisiana dentatorubral (DRPLA), formas diferentes de ataxia espinocerebelar (SCA, tipos 1, 2, 3, 6 y 7), y posiblemente varias otras enfermedades neurodegenerativas heredables están asociadas con la agregación de varias proteínas y péptidos que contienen repeticiones de glutamina anormalmente expandidas (tractos extendidos de poliglutamina). La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), encefalopatía espongiforme bovina (BSE) en vacas, tembladera en ovejas, kuru, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS), insomnio familiar fatal, y posiblemente otras formas de encefalopatías transmisibles están asociadas con la auto-propagación de despliegue y agregación de proteínas priones.

La esclerosis lateral amiotrófica (ALS), y posiblemente también algunas otras formas de enfermedad neuronal motora (MND) están asociadas con la agregación de una proteina llamada superóxido dismutasa.

Demencia Familiar Británica (FBD) y demencia familiar Danesa (FDD), respectivamente, están asociadas con la degradación de las secuencias peptidicas ABri y ADan derivadas de la proteina BRI.

La hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (HCHWA, tipo Islandés) está asociada con la agregación de una proteína llamada cistatina C.

Enfermedades Sistémicas Asociadas con Amiloidosis Además de las enfermedades neurodegenerativas listadas anteriormente, una amplia variedad de enfermedades degenerativas o relacionadas con el envejecimiento están asociadas con el despliegue y agregación de una proteina o péptido particular en varios otros tejidos alrededor del cuerpo (es decir, fuera del cerebro). Ejemplos de tales enfermedades siguen.

La diabetes mellitus tipo II (también conocida como diabetes de comienzo en adulto, o diabetes mellitus no dependiente de la insulina) está asociada con la agregación de un péptido de 37 residuos llamado el polipéptido amiloide de isletas (IAPP, o "amilina"), el cual forma depósitos insolubles que están asociados con la destrucción progresiva de células b-que producen insulina en las isletas de Langerhans dentro del páncreas.

La amiloidosis relacionada con diálisis (DRA) y amiloide prostética están asociadas con la agregación de una proteina llamada microglobulina-b, ya sea en huesos, articulaciones y tendones en DRA, la cual se desarrolla durante los periodos prolongados de he odiálisis, o dentro de la próstata en el caso de amiloide prostático.

La amiloidosis sistémica primaria, amiloidosis AL sistémica y amiloidosis asociada al mieloma, están asociadas con la agregación de la cadena ligera de inmunoglobulina (o en algunos casos cadena pesada de inmunoglobulina) en depósitos amiloides insolubles, los cuales se acumulan gradualmente en varios órganos principales tales como el hígado, riñones, corazón y tracto gastrointestinal (GI).

La amiloidosis sistémica reactiva AA, amiloidosis sistémica secundaria, fiebre Mediterránea familiar, y enfermedad inflamatoria crónica están asociadas con la agregación de la proteína amiloide A del suero, la cual forma depósitos amiloides insolubles que se acumulan en órganos principales tales como el hígado, riñones y bazo. La amiloidosis sistémica senil (SSA), polineuropatía amiloide familiar (FAP), y cardiomiopatía amiloide familiar (FAC), están asociadas con el despliegue y agregación de diferentes mutantes de la proteina transtiretina (TTR), la cual forma inclusiones insolubles en varios órganos y tejidos tales como el corazón (especialmente en FAC), nervios periféricos (especialmente en FAP) y tracto gastrointestinal (GI). Otra forma de polineuropatia amiloide familiar (FAP, tipo II) está asociada con la agregación de apolipoproteína AI en los nervios periféricos. La amiloidosis visceral familiar y amiloidosis sistémica no neuropática hereditaria están asociadas con el despliegue y agregación de varios mutantes de lisozima, los cuales forman depósitos insolubles en órganos principales tales como el hígado, riñones y bazo.

La amiloidosis sistémica hereditaria tipo Finlandés está asociada con la agregación de una proteina llamada gelsolina en los ojos (particularmente en la córnea).

La amiloidosis de cadena-a del fibrinógeno está asociada con la agregación de la cadena-a del fibrinógeno A, la cual forma depósitos amiloides insolubles en varios órganos, tales como el hígado y riñón.

La amiloidosis relacionada con la insulina ocurre por la agregación de insulina en el sitio de inyección en diabéticos .

El carcinoma medular de la tiroides está asociado con la agregación de calcitonina en tejidos circundantes.

La amiloidosis atrial aislada está asociada con la agregación del péptido natriurético atrial (ANP) en el corazón.

Varias formas de cataratas están asociadas con la agregación de proteínas g-cristalinas en los lentes de los ojos.

Autofagia y Función Celular Endotelial y Enfermedad Asociada Dís función Celular Endotelial La disfunción celular endotelial global ocurre en varias enfermedades diversas tales como diabetes, hipertensión, enfermedad renal crónica, y aterosclerosis. En estas enfermedades la disfunción celular endotelial se piensa ocurre como un resultado de la senescencia prematura inducida por estrés (SIPS). La SIPS está caracterizada por la autofagia subvertida y disfunción lisosomal, con la acumulación de vacuolas autolisosomales.

La disfunción celular endotelial también ocurre como un resultado de envejecimiento con una incidencia incrementada de enfermedad cardiovascular. Este incremento en la disfunción celular se correlaciona con un decremento en la autofagia. En humanos más ancianos, la expresión de marcadores de autofagia en células endoteliales arteriales se deterioró por 50% (P <0.05) y se asoció con un 30% (P <0.05) de reducción en la dilatación dependiente del endotelio arterial (EDD). De manera similar, en ratones de control C57BL/6 el envejecimiento se asoció con un 40% de decremento (P <0.05) en marcadores arteriales de autofagia y un 25% de reducción (P <0.05) en EDD, demostrando que la autofagia deteriorada es una causa de disfunción arterial relacionada con la edad.

En ratones viejos, el tratamiento con el agente que mejora la autofagia trehalosa, restaura la expresión de los marcadores de autofagia, EDD mediado por NO-rescatado reduciendo el estrés oxidativo, y expresión normalizada de la citocina inflamatoria. La presente invención proporciona el saber utilizar compuestos que incluyen urolitinas y sus precursores como potenciadores de autofagia para el tratamiento de individuos que tienen condiciones de salud ligadas a la disfunción de células endoteliales y en necesidad de los mismos.

Lesión celular endotelial La lesión celular endotelial puede ocurrir como un resultado de los procesos de la enfermedad tales como anemia de células falsiformes o talasemia en las cuales patológicamente altos niveles de liberación de hierro y heme pueden ocurrir. El daño al músculo esqueleto severo, asi como también lesión de isquemia cardiaca resultan en la liberación de la proteina heme, mioglobina, la cual también resulta en lesión de células endoteliales. Este daño a las células endoteliales vasculares puede conducir a la disfunción vascular y a un incremento en complicaciones cardiovasculares. La lesión de células endoteliales causada por la toxicidad heme está asociada con un decremento progresivo en el potencial de la membrana mitocondrial celular endotelial, conduciendo a apoptosis.

Las complicaciones micro- y macro-vasculares son comúnmente vistas en pacientes diabéticos, y la disfunción endotelial contribuye al desarrollo y progreso de las complicaciones. Las funciones anormales en las células endoteliales conducen al incremento en la tensión vascular y aterosclerosis, seguido por hipertensión sistémica asi como también incidencia incrementada de isquemia y apoplejía en pacientes diabéticos. La disfunción mitocondrial parece ser central a la disfunción endotelial vascular. La fisión mitocondrial mejorada y/o fusión atenuada conducen a la fragmentación mitocondrial y rompimiento de la función fisiológica endotelial. La biogénesis mitocondrial anormal y disturbio de la autofagia mitocondrial incrementa la acumulación de la mitocondria dañada, tal como mitocondria débil o irreversiblemente despolarizada, y facilita la muerte celular. La producción ROS mitocondrial aumentada y carga útil de Ca2+ en la mitocondria no solamente causa el efecto desadaptativo en la función endotelial, sino también son potencialmente perjudiciales a la supervivencia celular.

La lesión de células endoteliales también puede resultar de los procedimientos cardiacos tales como angioplastia, cirugía de derivación, y reemplazo de válvula. La regulación ascendente de la autofagia debe conducir a una reducción en la lesión a las células endoteliales asociadas.

Las estrategias que incrementan la autofagia podrían tener potencial terapéutico claro. La presente invención proporciona el saber utilizar compuestos que incluyen urolitinas y sus precursores como potenciadores de autofagia para el tratamiento de individuos que tienen condiciones sanas ligadas a la lesión de células endoteliales que resultan de procesos de enfermedad tales como diabetes, anemia de células falsiformes, o talasemia, así como también proteger células endoteliales de los efectos más agudos de lesión muscular severa.

Autofagia y Cáncer La autofagia y cáncer tienen trayectorias reguladoras similares, con varios genes de supresión del tumor tales como PTEN, TSC1 y TSC2 conduciendo a la inhibición corriente arriba de la señalización de TOR, conduciendo a la estimulación de la autofagia. Adicionalmente, la proteína de autofagia, Beclinl ha sido identificada como un supresor del tumor eliminado en muchos cánceres humanos. Estos resultados demuestran que la autofagia juega un papel importante en la supresión del tumor.

Envejecimiento Con mucho el factor de riesgo más grande para enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), y esclerosis lateral amiotrófica (ALS), es el envejecimiento. Las mitocondrias han sido pensadas por contribuir al envejecimiento a través de la acumulación de las mutaciones del ADN mitocondrial (mtADN) y reproducción pura de especies de oxigeno reactivas (ROS). Aunque la mayoría de las proteínas mitocondriales son codificadas por el genoma nuclear, la mitocondria contiene muchas copias de su propio ADN. El mtADN humano es una molécula circular de 16,569 pares base que codifica 13 componentes de polipéptidos de la cadena respiratoria, así como también los rARNs y tARNs necesarios para soportar la síntesis de la proteína intramitocondrial usando su propio código genético. Las mutaciones heredadas en mtADN se conocen por causar una variedad de enfermedades, la mayoría de las cuales afectan el cerebro y músculos tejidos con altos requerimientos de energía. Se ha hipotetizado que las mutaciones de mtADN somático adquiridas durante el envejecimiento contribuyen al decline fisiológico que ocurre con el envejecimiento y neurodegeneración relacionada con el envejecimiento. Está bien establecido que el mtADN acumula las mutaciones con el envejecimiento, especialmente supresiones a gran escala y mutaciones de punto. En la región de control de mtADN, las mutaciones de punto en sitios específicos puede acumularse a niveles altos en ciertos tejidos: T414G en fibroblastos cultivados, A189G y T408A en el músculo, y C150T en células blancas de la sangre. Sin embargo, estos "puntos calientes" de la región de control aún no han sido observados en el cerebro. Las mutaciones de punto en nucleótidos individuales parecen ocurrir a niveles bajos en el cerebro, aunque el nivel total puede ser alto. Usando una estrategia de reacción en cadena de la polimerasa (PCR)-clonación-secuenciamiento, se encontró que el nivel promedio de mutaciones de punto en dos regiones codificantes de la proteína del mtADN cerebral de sujetos ancianos fue ~2 mutaciones por 10 kb. Regiones no codificantes, las cuales pueden estar bajo menos presión de selección, se acumulan potencialmente entre dos y cuatro veces más. La acumulación de estas supresiones y mutaciones de punto con el envejecimiento se correlacionan con el decline en la función mitocondrial. Por ejemplo, una correlación negativa se ha encontrado entre la actividad de la oxidasa del citocromo cerebral y los niveles de mutación en punto incrementados en un gen de oxidasa del citocromo (COI).

La producción pura de ROS es otro mecanismo importante por el cual las mitocondrias se piensa contribuyen al envejecimiento. La mitocondria contiene múltiples portadores del electrón capaces de producir ROS, asi como también una red extensiva de defensas antioxidantes. Los ataques de la mitocondria, que incluyen el daño oxidativo mismo, pueden causar un desequilibrio entre la producción de ROS y remoción, resultando en la producción de ROS pura. La importancia para el envejecimiento de la producción de ROS mitocondrial pura es soportada por observaciones de que el mejoramiento de las defensas antioxidantes mitocondriales puede incrementar la longevidad. En Drosophíla, la sobreexpresión de las enzimas antioxidantes mitocondriales, superóxido dismutasa de manganeso (MnSOD) y sulfóxido reductasa de metionina prolonga la vida útil. Esta estrategia es más exitosa en cepas de vida corta de Drosophíla, y no tiene efecto en cepas ya de larga vida. Sin embargo, se ha mostrado recientemente que la sobreexpresión de catalasa experimentalmente dirigida al mitocondria incrementa la vida útil en una cepa de ratón ya de vida larga.

Mejoramiento de la Actividad Durante el Envejecimiento La actividad en animales es activada ampliamente por el ritmo cicardiano y es sincronizada al ambiente. El rompimiento del ritmo cicardiano o una desincronización con el ambiente puede conducir a un incremento en la vigilia nocturna o siestas durante el día.

El envejecimiento normal está acompañado por la declinación de la actividad locomotora, ritmos cicardianos alterados, así como también patrones de absorción de alimento y sueño alterados. Estos efectos conducen a un decremento en el estado de alerta y vigilancia disminuyendo en los ancianos, conduciendo a un incremento en la vigilia nocturna, así como también un incremento en las siestas durante el día. Los patrones de actividad también pueden ser alterados en una forma similar por la enfermedad, tal como Enfermedad de Alzheimer.

Los cambios dependientes de la edad en los ritmos de la actividad son también observados en otros animales, por ejemplo, ratas, hámsteres, ratones y perros, con un incremento en la fragmentación y un decremento en la sincronización con el ambiente. Estas alteraciones cicardianas dependientes de la edad han sido ligadas a la degeneración de los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo. La alteración del sueño, en tanto animales como roedores, ha sido mostrada por contribuir a la disfunción cognitiva dependiente de la edad.

El incremento de alteración de los ritmos cicardianos está acompañado por un decline gradual en la actividad motora con la edad en varias especies, incluyendo humanos, ratones, monos y perros. De particular interés, la actividad durante el dia de perros mayores (>10 años de edad) declina comparada con perros de edad media y jóvenes. Estos cambios en la actividad pueden ser monitoreados por dispositivos propuestos para medir la actividad, por ejemplo, por medio de un acelerómetro o empleando cámaras sensoras de movimiento.

Muchas de las alteraciones vistas en el envejecimiento como un resultado de la actividad disminuida también son observadas en poblaciones más jóvenes donde las tendencias culturales han resultado en actividad disminuida, acompañada con absorción calórica incrementada, conduciendo a una obesidad epidémica. El desequilibrio calórico resultante ha conducido a un incremento en varias condiciones de enfermedad tales como diabetes tipo 2, cáncer de colon, y síndrome metabólico, así como también problemas de salud mental. Varios estudios de grupos prospectivos y meta-análisis en humanos han mostrado que la inactividad física está asociada con un riesgo elevado para el desarrollo de síndrome metabólico, diabetes tipo 2, hipertensión, enfermedad de la arteria coronaria, apoplejía, y enfermedad cardiovascular.

Tanto humanos como animales, particularmente perros, podrían beneficiarse de la presente invención y su capacidad para mejorar la actividad durante los periodos de la juventud y envejecimiento de la vida.

En una modalidad, la urolitina o precursor podría incrementar la actividad del recipiente, humano o animal. En aún otra modalidad, el incremento en actividad es un incremento por 1% hasta 100%. Por ejemplo, la actividad puede ser incrementada por 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, o 10%. En ciertas modalidades, el incremento en actividad es un incremento de 5-10%, 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%, 30-35%, 35-40%, 40-45%, 45-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75%, 75-80%, 80-85%, 85-90%, 90-95%, y 95-100%.

En una modalidad, el tratamiento por urolitina o un precursor de la misma podría incrementar la actividad y conducir a una reducción en riesgo del síndrome metabólico. En una modalidad, el tratamiento por urolitina o un precursor de la misma podría incrementar la actividad y conducir a una reducción en el riesgo de diabetes tipo 2. En una modalidad, el tratamiento por urolitina o un precursor de la misma podría incrementar la actividad y conducir a una reducción en el riesgo de hipertensión, enfermedad de la arteria coronaria, apoplejía, y enfermedad cardiovascular. En una modalidad, el tratamiento por urolitina o un precursor de la misma podría incrementar la actividad y mejorar la función cognitiva.

Trastornos de Humor Los compuestos y métodos de la invención son útiles para tratar un trastorno de humor (también conocido como un trastorno afectivo) . Como se usa en la presente, un "trastorno de humor" se refiere a una perturbación en el estado emocional, tal como se expone en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, publicado por la American Psychiatric Association. Los trastornos de humor incluyen pero no se limitan a depresión mayor, depresión post-parto, distimia, y trastorno bipolar. En una modalidad, el trastorno de humor es depresión mayor.

Los compuestos y métodos de la invención son útiles para tratar o prevenir un trastorno de humor relacionado con el estrés o inducido con el estrés. Como se usa en la presente, un "trastorno de humor relacionado con el estrés o inducido por estrés" se refiere a una perturbación en el estado emocional que es inducido o relacionado con el estrés. Tales trastornos de humor son algunas veces referidos como trastornos de humor reactivos y están siendo distinguidos de otros trastornos de humor, por ejemplo, asi llamados trastornos de humor orgánicos.

Los compuestos y métodos de la invención son útiles para tratar un trastorno de ansiedad. Como se usa en la presente, un "trastorno de ansiedad" se refiere a un estado disfuncional de miedo y ansiedad, por ejemplo, miedo y ansiedad que está fuera de la proporción a una situación estresante o la anticipación de una situación estresante. En una modalidad, un trastorno de ansiedad es cualquiera o una combinación de trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, trastorno de pánico con agorafobia, agorafobia, trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo-compulsivo, y trastorno de estrés post-traumático. En una modalidad, un trastorno de ansiedad es cualquiera o una combinación de trastorno de ansiedad generalizado, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés posttraumático, y social trastorno de ansiedad. En una modalidad, un trastorno de ansiedad es trastorno de estrés generalizado. En una modalidad, un trastorno de ansiedad es trastorno de estrés post-traumático. En una modalidad, un trastorno de ansiedad es un trastorno de ansiedad inducido por estrés.

Los compuestos y métodos de la invención son útiles para tratar o prevenir un trastorno de ansiedad relacionado con el estrés o inducido por estrés. Como se usa en la presente, un "trastorno de ansiedad relacionado con el estrés o inducido por estrés" se refiere a un estado disfuncional de miedo y ansiedad que es inducido o relacionado con el estrés. Tales trastornos de ansiedad son algunas veces referidos como trastornos de ansiedad reactivos y están siendo distinguidos de otros trastornos de ansiedad, por ejemplo, asi llamados trastornos de ansiedad orgánicos.

Para los propósitos de esta invención, cada una de las enfermedades o condiciones anteriores está asociada con, o caracterizada por, autofagia reducida o disminuida, o podría beneficiarse de la autofagia incrementada, y por lo tanto podría beneficiarse de la administración de urolitinas y sus precursores.

La Tabla 1 resume algunos de los tipos de células afectadas por la autofagia y los efectos benéficos de la autofagia en estas células.

Tabla 1. Beneficios de Salud de Autofagia Incrementada Compuesto Ejemplares de la Invención Los compuestos de la invención incluyen ciertas urolitinas y precursores de las mismas. Estos compuestos pueden ser usados para practicar cualquiera de los métodos de la presente, que incluyen pero no se limitan a incremento de autofagia o longevidad, y para el tratamiento o prevención de las varias enfermedades y condiciones descritas en la presente.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a urolitinas. Como se usa en la presente, una "urolitina" se refiere a un compuesto de Fórmula I: , Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

Como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado o no saturado, cíclico o no cíclico, ramificado o de cadena recta que contiene átomos de carbono. Alquilos de cadena recta saturados representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares; mientras los alquilos ramificados saturados incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, isopentilo, y similares. Alquilos cíclicos saturados representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares; mientras los alquilos cíclicos no saturados incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo, y similares. Los alquilos no saturados contienen al menos un enlace doble o triple entre los átomos de carbono adyacentes (referido como un "alquenilo" o "alquinilo", respectivamente). Los alquenilos ramificados y de cadena recta representativos incluyen etilenilo, propilenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, y similares; mientras los alquinilos ramificados y de cadena recta representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-l-butinilo, y similares.

Como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a un radical de sistema de anillo hidrocarburo que comprende hidrógeno, de 6 a 10 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. Para propósitos de esta invención, el radical arilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, el cual puede incluir sistemas de anillo fusionados o puenteados. Los radicales arilo incluyen, pero no se limitan a, radicales arilo derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, plcyadeno, pireno, y trifenileno. A menos que se declare de otro modo específicamente en la especificación, el término "arilo" o el prefijo "ar" (tal como en "aralquilo"), significa incluir radicales arilo que son opcionalmente sustituidos.

Como se usa en la presente, el término "monosacárido" se refiere a un azúcar simple de la Fórmula (CH20)n. Los monoscáridos pueden ser sistemas de anillo o cadena recta, y pueden incluir una unidad de sacarosa de la Fórmula —CH(OH)— C (=0)—. Ejemplos de monosacáridos incluyen eritrosa, treosa, ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, alosa, altrosa, glucosa, mañosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa, eritulosa, ribulosa, xiulosa, psicosa, fructuosa, sorbosa, tagatosa, eritropentulosa, treopentulosa, glicerotetrulosa, glucopiranosa, fructofuranosa. En ciertas modalidades, monosacárido se refiere a glucopiranosa.

Como se usa en la presente, el término "oligosacárido" se refiere a un sacárido que consiste de al menos dos, hasta 10 unidades de monosacárido glicosídicamente ligados, preferiblemente de 2 hasta 8 unidades de monosacáridos, más preferiblemente de 2 hasta 7 unidades de monosacáridos, y aún más preferiblemente de 2 a 6 unidades de monosacáridos o de 2 a 5 unidades de monosacáridos.

El término "sustituido" como se usa en la presente (por ejemplo, en el contexto de un heterocielilo sustituido o arilo sustituido) significa que al menos un átomo de hidrógeno es reemplazado con un sustituyente. "Sustituyentes" dentro del contexto de esta invención incluyen halógeno, hidroxi, oxo, ciano, nitro, imino, tioxo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo, asi como también -NRaRb, -NRaC(=0)Rb, -NRaC (=0)NRaNRb, -NRaC(=0)0Rb -NRaS02Rb, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C (=0)NRaRb, -0C(=0)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=0)2Ra, -0S(=0)2Ra, -S(=0)2ORa, =NS02Ra y -S02NRaRb. En lo anterior, Ra y Rb en este contexto pueden ser el mismo o diferente e independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo. Además, los sustituyentes anteriores pueden ser además sustituidos con uno o más de los sustituyentes anteriores.

En una modalidad, la urolitina es urolitina A.

En una modalidad, la urolitina es urolitina B.

En una modalidad, la urolitina es urolitina C.

En una modalidad, la urolitina es urolitina D.

En una modalidad, una "urolitina" se refiere a una cualquiera o una combinación de urolitina A, urolitina B, urolitina C, y urolitina D (véase, por ejemplo, Figura 2 y Figura 3). En una modalidad, una urolitina es urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, o cualquier combinación de urolitina A, urolitina B, urolitina C, y urolitina D. En una modalidad, una urolitina es urolitina A, urolitina B, urolitina C, o cualquier combinación de urolitina A, urolitina B, y urolitina C. En una modalidad, una urolitina es urolitina A, urolitina B, o una combinación de urolitina A y urolitina B. En una modalidad, una urolitina es urolitina A.

En una modalidad, una urolitina se proporciona como una urolitina aislada, por ejemplo, aislada a partir de una fuente natural o preparada por síntesis total. Las urolitinas aisladas pueden ser sintetizadas de novo. Véase Ejemplos 1-4.

En una modalidad, una urolitina se proporciona como una urolitina purificada.

En una modalidad, una "urolitina" como se usa en la presente es o puede incluir urolitina glucuronada, metilada, o sulfatada.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula II Formula II en donde XI, X2, X3, X4, X5, X6, X7, y X8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OH; con la condición de que el compuesto no es un compuesto de Fórmula II en donde XI, X2, X3 X4, X5, X6, X7, y X8 son H; XI es OH, y X2, X3, X4, X5, X6, X7, y X8 son H; X2 es OH, y XI, X3, X4, X5, X6, X7, y X8 son H (urolitina B); X3 es OH, y XI, X2, X , X5, X6, X7, y X8 son H; X4 es OH, y XI, X2, X3, X5, Cb, X7, y X8 son H; X5 es OH, y XI, X2, X3, X4, Cb, X7, y X8 son H; X6 es OH, y XI, X2, X3, X4, X5, X7, y X8 son H; X7 es OH, y XI, X2, X3, X4, X5, X6, y X8 son H; X8 es OH, y XI, X2, X3, X4, X5, X6, y X7 son H; XI y X2 son OH, y X3, X4, X5, X6, X7, y X8 son H; XI y X5 son OH, y X2, X3, X4, X6, X7, y X8 son H; XI y X7 son OH, y X2, X3, X4, X5, X6, y X8 son H; XI y X8 son OH, y X2, X3, X4, X5, X6, y X7 son H; X2 y X3 son OH, y XI, X4, X5, X6, X7, y X8 son H; X2 y X4 son OH, y XI, X3, X5, Cb, X7, y X8 son H; X2 y X5 son OH, y XI, X3, X4, X6, X7, y X8 son H; X2 y X6 son OH, y XI, X3, X4, X5, X7, y X8 son H (urolitina A); X2 y X7 son OH, y XI, X3, X4, X5, X6, y X8 son H; X3 y X4 son OH, y XI, X2, X5, X6, X7, y X8 son H; X3 y X5 son OH, y XI, X2, X4, Cb, X7, y X8 son H; X3 y X6 son OH, y XI, X2, X4, X5, X7, y X8 son H; X5 y X6 son OH, y XI, X2, X3, X4, X7, y X8 son H; X5 y X8 son OH, y XI, X2, X3, X4, X6, y X7 son H; X6 y X7 son OH, y XI, X2, X3, X4, X5, y X8 son H; XI, X2, y X5 son OH, y X3, X4, X6, X7, y X8 son H; XI, X2, y X6 son OH, y X3, X4, X5, X7, y X8 son H; XI, X5, y X8 son OH, y X2, X3, X4, X6, y X7 son H; X2, X4, y X6 son OH, y XI, X3, X5, X7, y X8 son H; X2, X4, y X7 son OH, y XI, X3, X5, X6, y X8 son H; X2, X6, y X7 son OH, y XI, X3, X4, X5, y X8 son H furolitina C) X2, X6, y X8 son OH, y XI, X3, X4, X5, y X7 son H; X2, X7, y X8 son OH, y XI, X3, X , X5, y X6 son H; XI, X2, X5, y X6 son OH, y X3, X4, X7, y X8 son H; XI, X2, X5, y X7 son OH, y X3, X4, X6, y X8 son H; XI, X2, X6, y X7 son OH, y X3, X4, X5, y X8 son H (urolitina D); XI, X6, X7, y X8 son OH, y X2, X3, X4, y X5 son H; X2, X3, Cb, y X7 son OH, y XI, X4, X5, y X8 son H; X2, X4, X5, y X8 son OH, y XI, X3, X6, y X7 son H; X2, X4, X6, y X7 son OH, y XI, X3, X5, y X8 son H; XI, X2, X4, X5, y X7 son OH, y X3, Cb, y X8 son H; XI, X2, X6, X7, y X8 son OH, y X3, X4, y X5 son H; o XI, X2, X3, X6, X7, y X8 son OH, y X4 y X5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde al menos dos de XI, X2, X3, X4, X5, X6, X7, y X8 son OH.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde al menos tres de XI, X2, X3, X4, X5, Cb, X7, y X8 son OH.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde al menos cuatro de XI, X2, X3, X4, X5, X6, X7, y X8 son OH.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde al menos cinco de XI, X2, X3, X4, X5, Cb, X7, y X8 son OH.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde al menos seis de XI, X2, X3, X4, X5, X6, X7, y X8 son OH.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde al menos siete de XI, X2, X3, X4, X5, X6, X7, y X8 son OH.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X4, X5, X6, X7, y X8 son OH.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI y X3 son OH; y X2, X4, X5, X6, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI y X4 son OH; y X2, X3, X5, X6, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI y X6 son OH; y X2, X3, X4, X5, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2 y X8 son OH; y XI, X3, X4, X5, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3 y X7 son OH; y XI, X2, X4, X5, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3 y X8 son OH; y XI, X2, X4, X5, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X4 y X5 son OH; y XI, X2, X3, X6, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X4 y X6 son OH; y XI, X2, X3, X5, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X4 y X7 son OH; y XI, X2, X3, X5, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X4 y X8 son OH; y XI, X2, X3, X5, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X5 y X7 son OH; y XI, X2, X3, X4, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X6 y X8 son OH; y XI, X2, X3, X4, X5, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X7 y X8 son OH; y XI, X2, X3, X4, X5, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, y X3 son OH; y X4, X5, X6, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, y X4 son OH; y X3, X5, X6, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, y X7 son OH; y X3, X4, X5, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, y X8 son OH; y X3, X4, X5, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, y X4 son OH; y X2, X5, Cb, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, y X5 son OH; y X2, X4, Cb, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, y X6 son OH; y X2, X4, X5, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, y X7 son OH; y X2, X4, X5, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de__los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, y X8 son OH; y X2, X4, X5, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X4, y X5 son OH; y X2, X3, X6, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X4, y X6 son OH; y X2, X3, X5, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X4, y X7 son OH; y X2, X3, X5, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X4, y X8 son OH; y X2, X3, X5, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X5, y X6 son OH; y X2, X3, X4, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X5, y X7 son OH; y X2, X3, X4, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X6, y X7 son OH; y X2, X3, X4, X5, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X6, y X8 son OH; y X2, X3, X4, X5, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X7, y X8 son OH; y X2, X3, X4, X5, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, y X4 son OH; y XI, X5, X6, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, y X5 son OH; y XI, X4, X6, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, y X6 son OH; y XI, X4, X5, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, y X7 son OH; y XI, X4, X5, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, y X8 son OH; y XI, X4, X5, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X4, y X5 son OH; y XI, X3, X6, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X4, y X8 son OH; y XI, X3, X5, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X5, y X6 son OH; y XI, X3, X4, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X5, y X7 son OH; y XI, X3, X4, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X5, y X8 son OH; y XI, X3, X4, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X4, y X5 son OH; y XI, X2, X6, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X4, y X6 son OH; y XI, X2, X5, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X4, y X7 son OH; y XI, X2, X5, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X4, y X8 son OH; y XI, X2, X5, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X5, y X6 son OH; y XI, X2, X4, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X5, y X7 son OH; y XI, X2, X4, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X5, y X8 son OH; y XI, X2, X4, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X6, y X7 son OH; y XI, X2, X4, X5, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X6, y X8 son OH; y XI, X2, X4, X5, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X7, y X8 son OH; y XI, X2, X4, X5, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X4, X5, y X6 son OH; y XI, X2, X3, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X4, X5, y X7 son OH; y XI, X2, X3, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X4, X5, y X8 son OH; y XI, X2, X3, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X4, X6, y X7 son OH; y XI, X2, X3, X5, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X4, X6, y X8 son OH; y XI, X2, X3, X5, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X4, X7, y X8 son OH; y XI, X2, X3, X5, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X5, X6, y X7 son OH; y XI, X2, X3, X4, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X5, X6, y X8 son OH; y XI, X2, X3, X4, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X5, X7, y X8 son OH; y XI, X2, X3, X4, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X6, X7, y X8 son OH; y XI, X2, X3, X4, y X5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, y X4 son OH; y X5, X6, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, y X5 son OH; y X4, Cb, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, y X6 son OH; y X4, X5, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, y X7 son OH; y X4, X5, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, y X8 son OH; y X4, X5, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X4, y X5 son OH; y X3, X6, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X4, y X6 son OH; y X3, X5, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X4, y X7 son OH; y X3, X5, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X4, y X8 son OH; y X3, X5, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X5, y X8 son OH; y X3, X4, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X6, y X8 son OH; y X3, X4, X5, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X7, y X8 son OH; y X3, X4, X5, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X4, y X5 son OH; y X2, Cb, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X4, y X6 son OH; y X2, X5, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X4, y X7 son OH; y X2, X5, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X4, y X8 son OH; y X2, X5, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X5, y X6 son OH; y X2, X4, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X5, y X7 son OH; y X2, X4, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X5, y X8 son OH; y X2, X4, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X6, y X7 son OH; y X2, X4, X5, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X6, y X8 son OH; y X2, X4, X5, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X7, y X8 son OH; y X2, X , X5, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X4, X5, y X6 son OH; y X2, X3, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X4, X5, y X7 son OH; y X2, X3, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X4, X5, y X8 son OH; y X2, X3, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X4, X6, y X7 son OH; y X2, X3, X5, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X4, X6, y X8 son OH; y X2, X3, X5, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X4, X7, y X8 son OH; y X2, X3, X5, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X5, X6, y X7 son OH; y X2, X3, X4, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X5, X6, y X8 son OH; y X2, X3, X4, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X5, X7, y X8 son OH; y X2, X3, X4, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X4, y X5 son OH; y XI, X6, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X4, y X6 son OH; y XI, X5, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X4, y X7 son OH; y XI, X5, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X4, y X8 son OH; y XI, X5, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X5, y X6 son OH; y XI, X4, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X5, y X7 son OH; y XI, X4, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X5, y X8 son OH; y XI, X4, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X6, y X8 son OH; y XI, X4, X5, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X7, y X8 son OH; y XI, X4, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X4, X5, y X6 son OH; y XI, X3, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X4, X5, y X7 son OH; y XI, X3, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X4, X6, y X8 son OH; y XI, X3, X5, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X4, X7, y X8 son OH; y XI, X3, X5, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X5, X6, y X7 son OH; y XI, X3, X4, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X5, X6, y X8 son OH; y XI, X3, X4, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X5, X7, y X8 son OH; y XI, X3, X4, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X6, X7, y X8 son OH; y XI, X3, X4, y X5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X4, X5, y X6 son OH; y XI, X2, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X4, X5, y X7 son OH; y XI, X2, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X4, X5, y X8 son OH; y XI, X2, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X4, X6, y X7 son OH; y XI, X2, X5, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X , X6, y X8 son OH; y XI, X2, X5, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X4, X7, y X8 son OH; y XI, X2, X5, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X5, X6, y X7 son OH; y XI, X2, X4, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X5, X6, y X8 son OH; y XI, X2, X4, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X5, X7, y X8 son OH; y XI, X2, X4, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X6, X7, y X8 son OH; y XI, X2, X4, y X5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X4, X5, X6, y X7 son OH; y XI, X2, X3, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X4, X5, X6, y X8 son OH; y XI, X2, X3, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X4, X5, X7, y X8 son OH; y XI, X2, X3, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X4, X6, X7, y X8 son OH; y XI, X2, X3, y X5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X5, X6, X7, y X8 son OH; y XI, X2, X3, y X4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X4, y X5 son OH; y Cb, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X4, y X6 son OH; y X5, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X4, y X7 son OH; y X5, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X4, y X8 son OH; y X5, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X5, y X6 son OH; y X4, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X5, y X7 son OH; y X4, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X5, y X8 son OH; y X4, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X6, y X7 son OH; y X4, X5, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X6, y X8 son OH; y X4, X5, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X7, y X8 son OH; y X4, X5, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X4, X5, y X6 son OH; y X3, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X4, X5, y X8 son OH; y X3, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X4, X6, y X7 son OH; y X3, X5, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X4, X6, y X8 son OH; y X3, X5, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X4, X7, y X8 son OH; y X3, X5, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X5, X6, y X7 son OH; y X3, X4, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X5, X6, y X8 son OH; y X3, X4, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X5, X7, y X8 son OH; y X3, X4, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X4, X5, y X6 son OH; y X2, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X4, X5, y X7 son OH; y X2, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X4, X5, y X8 son OH; y X2, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X4, X6, y X7 son OH; y X2, X5, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X4, X6, y X8 son OH; y X2, X5, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X4, X7, y X8 son OH; y X2, X5, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X5, X6, y X7 son OH; y X2, X4, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X5, X6, y X8 son OH; y X2, X4, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X5, X7, y X8 son OH; y X2, X4, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X6, X7, y X8 son OH; y X2, X4, y X5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X4, X5, X6, y X7 son OH; y X2, X3, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X4, X5, X6, y X8 son OH; y X2, X3, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X4, X5, X7, y X8 son OH; y X2, X3, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X4, X6, X7, y X8 son OH; y X2, X3, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X5, X6, X7, y X8 son OH; y X2, X3, y X4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X4, X5, y X6 son OH; y XI, X7, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X4, X5, y X7 son OH; y XI, X6, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X4, X5, y X8 son OH; y XI, X6, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X4, X6, y X7 son OH; y XI, X5, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X4, X6, y X8 son OH; y XI, X5, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X4, X7, y X8 son OH; y XI, X5, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X5, X6, y X7 son OH; y XI, X4, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X5, X6, y X8 son OH; y XI, X4, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X5, X7, y X8 son OH; y XI, X4, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, Cb, X7, y X8 son OH; y XI, X4, y X5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X4, X5, X6, y X7 son OH; y XI, X3, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X4, X5, X6, y X8 son OH; y XI, X3, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X4, X5, X7, y X8 son OH; y XI, X3, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X4, Cb, X7, y X8 son OH; y XI, X3, y X5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X5, X6, X7, y X8 son OH; y XI, X3, y X5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X4, X5, X6, y X7 son OH; y XI, X2, y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X4, X5, X6, y X8 son OH; y XI, X2, y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X4, X5, X7, y X8 son OH; y XI, X2, y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X4, X6, X7, y X8 son OH; y XI, X2, y X5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X5, X6, X7, y X8 son OH; y XI, X2, y X4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X4, X5, X6, X7, y X8 son OH; y XI, X2, y X3 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X4, X5, y X6 son OH; y X7 y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X4, X5, y X7 son OH; y X6 y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X4, X5, y X8 son OH; y X6 y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X4, X6, y X7 son OH; y X5 y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X4, X6, y X8 son OH; y X5 y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X4, X7, y X8 son OH; y X5 y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X5, X6, y X7 son OH; y X4 y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X5, X6, y X8 son OH; y X4 y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X5, X7, y X8 son OH; y X4 y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X4, X5, X6, y X7 son OH; y X3 y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X4, X5, X6, y X8 son OH; y X3 y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X4, X5, X7, y X8 son OH; y X3 y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X4, X6, X7, y X8 son OH; y X3 y X5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X5, X6, X7, y X8 son OH; y X3 y X4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X4, X5, X6, y X7 son OH; y X2 y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X4, X5, X6, y X8 son OH; y X2 y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X4, X5, X7, y X8 son OH; y X2 y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X4, X6, X7, y X8 son OH; y X2 y X5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X5, X6, X7, y X8 son OH; y X2 y X4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X4, X5, X6, X7, y X8 son OH; y X2 y X3 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X4, X5, X6, y X7 son OH; y XI y X8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X4, X5, X6, y X8 son OH; y XI y X7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X4, X5, X7, y X8 son OH; y XI y X6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X4, X6, X7, y X8 son OH; y XI y X5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X3, X5, X6, X7, y X8 son OH; y XI y X4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X2, X4, X5, X6, X7, y X8 son OH; y XI y X3 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X3, X4, X6, X7, y X8 son OH; y XI y X2 son H.

En ciertals modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X4, X5, X6, y X7 son OH; y X8 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X¡3, X4, X5, X6, y X8 son OH; y X7 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, 3, X4, X5, X7, y X8 son OH; y X6 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X4, X6, X7, y X8 son OH; y X5 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X3, X5, X6, X7, y X8 son OH; y X4 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X2, X 4, X5, Cb, X7, y X8 son OH; y X3 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde XI, X3, X , X5, X6, X7, y X8 son OH; y X2 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente donde X2, X3, X4, X5, X6, X7, y X8 son OH; y XI es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere compuesto de Fórmula III — Fórmula III en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido; y con la condición de que el compuesto no es un compuesto de Fórmula III en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son H; Rl es OR, y R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son H; R2 es OR, y Rl, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son H; R3 es OR, y Rl, R2, R4, R5, R6, R7, y R8 son H; R4 es OR, y Rl, R2, R3, R5, R6, R7, y R8 son H; R5 es OR, y Rl, R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son H; R6 es OR, y Rl, R2, R3, R4, R5, R7, y R8 son H; R7 es OR, y Rl, R2, R3, R4, R5, R6, y R8 son H; R8 es OR, y Rl, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son H; Rl y R2 son OR, y R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son H; Rl y R5 son OR, y R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son H; Rl y R7 son OR, y R2, R3, R4, R5, R6, y R8 son H; Rl y R8 son OR, y R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son H; R2 y R3 son OR, y Rl, R4, R5, R6, R7, y R8 son H; R2 y R4 son OR, y Rl, R3, R5, R6, R7, y R8 son H; R2 y R5 son OR, y Rl, R3, R4, R6, R7, y R8 son H; R2 y R6 son OR, y Rl, R3, R4, R5, R7, y R8 son H; R2 y R7 son OR, y Rl, R3, R4, R5, R6, y R8 son H; R2 y R8 son OR, y Rl, R3, R4, R5, R6, y R7 son H; R3 y R4 son OR, y Rl, R2, R5, R6, R7, y R8 son H; R3 y R5 son OR, y Rl, R2, R4, R6, R7, y R8 son H; R3 y R6 son OR, y Rl, R2, R4, R5, R7, y R8 son H; R3 y R7 son OR, y Rl, R2, R4, R5, R6, y R8 son H; R3 y R8 son OR, y Rl, R2, R4, R5, R6, y R7 son H; R4 y R8 son OR, y Rl, R2, R3, R5, R6, y R7 son H; R5 y R6 son OR, y Rl, R2, R3, R4, R7, y R8 son H; R5 y R7 son OR, y Rl, R2, R3, R4, R6, y R8 son H; R5 y R8 son OR, y Rl, R2, R3, R4, R6, y R7 son H; R6 y R7 son OR, y Rl, R2, R3, R4, R5, y R8 son H; R6 y R8 son OR, y Rl, R2, R3, R4, R5, y R7 son H; Rl, R2, y R3 son OR, y R4, R5, R6, R7, y R8 son H; Rl, R2, y R5 son OR, y R3, R4, R6, R7, y R8 son H; Rl, R2, y R6 son OR, y R3, R4, R5, R7, y R8 son H; Rl, R2, y R8 son OR, y R3, R4, R5, R6, y R7 son H; Rl r R5, y R8 son OR, y R2, R3, R4, R6, y R7 son H; Rl, R7, y R8 son OR, y R2, R3, R4, R5, y R6 son H; R2, R3, y R4 son OR, y Rl, R5, R6, R7, y R8 son H; R2, R4, y R6 son OR, y Rl, R3, R5, R7, y R8 son H; R2 , R4 , y R7 son OR, y Rl, R3, R5, R6, y R8 son H; R2, R5, y R8 son OR, y Rl, R3, R4, R6, y R7 son H; R2, R6, y R7 son OR, y Rl, R3, R4, R5, y R8 son H; R2, R6, y R8 son OR, y Rl, R3, R4, R5, y R7 son H; R2, R7, y R8 son OR, y Rl, R3, R4, R5, y R6 son H; R3, R5, y R8 son OR, y Rl, R2, R4, R6, y R7 son H; R3, R7, y R8 son OR, y Rl, R2, R4, R5, y R6 son H; R6, R7, y R8 son OR, y Rl, R2, R3, R4, y R5 son H; Rl, R2, R5, y R6 son OR, y R3, R4, R7, y R8 son H; Rl, R2, R5, y R7 son OR, y R3, R4, R6, y R8 son H; Rl, R2, R6, y R7 son OR, y R3, R4, R5, y R8 son H; Rl, R6, R7, y R8 son OR, y R2, R3, R4, y R5 son H; R2, R3, R4, y R6 son OR, y Rl , R5, R7, y R8 son H; R2, R3, R5, y R7 son OR, y Rl , R4, R6, y R8 son H; R2 , R3, R6, y R7 son OR, y Rl, R4, R5, y R8 son H; R2, R4, R5, y R8 son OR, y Rl, R3, R6, y R7 son H; R2, R4, R6, y R7 son OR, y Rl, R3, R5, y R8 son H; R2, R5, R6, y R7 son OR, y Rl, R3, R4, y R8 son H; R2, R6, R7, y R8 son OR, y Rl, R3, R4, y R5 son H; Rl, R2, R4, R5, y R7 son OR, y R3, R6, y R8 son H; Rl, R2, R6, R7, y R8 son OR, y R3, R4, y R5 son H; R2, R3, R4, R5, y R7 son OR, y Rl, R6, y R8 son H; R2, R3, R6, R7, y R8 son OR, y Rl, R4, y R5 son H; R2, R , R6, R7, y R8 son OR, y Rl, R3, y R5 son H; R2, R5, R6, R7, y R8 son OR, y Rl, R3, y R4 son H; R1, R2, R3, R6, R7, y R8 son OR, y R4 y R5 son H; R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son OR, y Rl y R5 son H; y R2, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR, y Rl y R3 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde al menos dos de Rl, R2 , R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde al menos tres de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde al menos cuatro de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde al menos cinco de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde al menos seis de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde al menos siete de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl y R3 son OR; y R2, R4, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl y R4 son OR; y R2, R3, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl y R6 son OR; y R2, R3, R4, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R4 y R5 son OR; y Rl, R2, R3, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R4 y R6 son OR; y Rl, R2, R3, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R4 y R7 son OR; y Rl, R2, R3, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R7 y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R4, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, y R4 son OR; y R3, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, y R7 son OR; y R3, R4, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, y R4 son OR; y R2, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, y R5 son OR; y R2, R4, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, y R6 son OR; y R2, R4, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, y R7 son OR; y R2, R4, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, y R8 son OR; y R2, R4, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, y R5 son OR; y R2, R3, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, y R6 son OR; y R2, R3, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, y R7 son OR; y R2, R3, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, y R8 son OR; y R2, R3, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R5, y R6 son OR; y R2, R3, R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R5, y R7 son OR; y R2, R3, R4, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R6, y R7 son OR; y R2, R3, R4, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R6, y R8 son OR; y R2, R3, R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, y R5 son OR; y Rl, R4, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, y R6 son OR; y Rl, R4, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, y R7 son OR; y Rl, R4, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, y R8 son OR; y Rl, R4, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, y R5 son OR; y Rl, R3, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, y R8 son OR; y Rl, R3, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R5, y R6 son OR; y Rl, R3, R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R5, y R7 son OR; y Rl, R3, R4, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, y R5 son OR; y Rl, R2, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, y R6 son OR; y Rl, R2, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, y R7 son OR; y Rl, R2, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, y R8 son OR; y Rl, R2, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R5, y R6 son OR; y Rl, R2, R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R5, y R7 son OR; y Rl, R2, R4, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R6, y R7 son OR; y Rl, R2, R4, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R6, y R8 son OR; y Rl, R2, R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R4, R5, y R6 son OR; y Rl, R2, R3, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R4, R5, y R7 son OR; y Rl, R2, R3, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R4, R5, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R4, R6, y R7 son OR; y Rl, R2, R3, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R4, R6, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R4, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R5, R6, y R7 son OR; y Rl, R2, R3, R4, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R5, R6, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R4, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R5, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R4, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, y R4 son OR; y R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, y R5 son OR; y R4, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, y R6 son OR; y R4, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, y R7 son OR; y R4, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, y R8 son OR; y R4, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, y R5 son OR; y R3, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, y R6 son OR; y R3, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, y R7 son OR; y R3, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, y R8 son OR; y R3, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R5, y R8 son OR; y R3, R4, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R6, y R8 son OR; y R3, R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R7, y R8 son OR; y R3, R4, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, y R5 son OR; y R2, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, y R6 son OR; y R2, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, y R7 son OR; y R2, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, y R8 son OR; y R2, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R5, y R6 son OR; y R2, R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R5, y R7 son OR; y R2, R4, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R5, y R8 son OR; y R2, R4, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R6, y R7 son OR; y R2, R4, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R6, y R8 son OR; y R2, R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R7, y R8 son OR; y R2, R4, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R5, y R6 son OR; y R2, R3, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R5, y R7 son OR; y R2, R3, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R5, y R8 son OR; y R2, R3, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R6, y R7 son OR; y R2, R3, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R6, y R8 son OR; y R2, R3, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R7, y R8 son OR; y R2, R3, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R5, R6, y R7 son OR; y R2, R3, R4, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R5, R6, y R8 son OR; y R2, R3, R4, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R5, R7, y R8 son OR; y R2, R3, R4, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, y R5 son OR; y Rl, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, y R7 son OR; y Rl, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, y R8 son OR; y Rl, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R5, y R6 son OR; y Rl, R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R5, y R8 son OR; y Rl, R4, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R6, y R8 son OR; y Rl, R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R7, y R8 son OR; y Rl, R4, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R5, y R6 son OR; y Rl, R3, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R5, y R7 son OR; y Rl, R3, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R6, y R8 son OR; y Rl, R3, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R7, y R8 son OR; y Rl, R3, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R5, R6, y R8 son OR; y Rl, R3, R4, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R5, R7, y R8 son OR; y Rl, R3, R4, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R5, y R6 son OR; y Rl, R2, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R5, y R7 son OR; y Rl, R2, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R5, y R8 son OR; y Rl, R2, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R6, y R7 son OR; y Rl, R2, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R6, y R8 son OR; y Rl, R2, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R5, R6, y R7 son OR; y Rl, R2, R4, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R5, R6, y R8 son OR; y Rl, R2, R4, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R5, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R4, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R4, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R4, R5, R6, y R7 son OR; y Rl, R2, R3, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R4, R5, R6, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R4, R5, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R4, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, y R4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, y R5 son OR; y R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, y R6 son OR; y R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, y R7 son OR; y R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, y R8 son OR; y R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R5, y R6 son OR; y R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R5, y R7 son OR; y R4, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R5, y R8 son OR; y R4, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R6, y R7 son OR; y R4, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R6, y R8 son OR; y R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R7, y R8 son OR; y R4, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R5, y R6 son OR; y R3, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R5, y R8 son OR; y R3, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R6, y R7 son OR; y R3, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R6, y R8 son OR; y R3, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R7, y R8 son OR; y R3, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R5, R6, y R7 son OR; y R3, R4, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R5, R6, y R8 son OR; y R3, R4, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R5, R7, y R8 son OR; y R3, R4, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R5, y R6 son OR; y R2, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R5, y R7 son OR; y R2, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R5, y R8 son OR; y R2, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R6, y R7 son OR; y R2, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R6, y R8 son OR; y R2, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R7, y R8 son OR; y R2, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R5, R6, y R7 son OR; y R2, R4, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R5, R6, y R8 son OR; y R2, R4, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R5, R7, y R8 son OR; y R2, R4, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R6, R7, y R8 son OR; y R2, R4, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R5, R6, y R7 son OR; y R2, R3, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R5, R6, y R8 son OR; y R2, R3, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R5, R7, y R8 son OR; y R2, R3, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R6, R7, y R8 son OR; y R2, R3, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R5, R6, R7, y R8 son OR; y R2, R3, y R4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R5, y R6 son OR; y Rl, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R5, y R8 son OR; y Rl, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R6, y R7 son OR; y Rl, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R6, y R8 son OR; y Rl, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R7, y R8 son OR; y Rl, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R5, R6, y R7 son OR; y Rl, R4, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R5, R6, y R8 son OR; y Rl, R4, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R5, R7, y R8 son OR; y Rl, R4, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R5, R6, y R7 son OR; y Rl, R3, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R5, R6, y R8 son OR; y Rl, R3, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R5, R7, y R8 son OR; y Rl, R3, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R5, R6, y R7 son OR; y Rl, R2, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R5, R6, y R8 son OR; y Rl, R2, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R5, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, y R4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R4, R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, y R3 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, y R6 son OR; y R7 y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, y R7 son OR; y R6 y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, y R8 son OR; y R6 y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R6, y R7 son OR; y R5 y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R6, y R8 son OR; y R5 y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R7, y R8 son OR; y R5 y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R5, R6, y R7 son OR; y R4 y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R5, R6, y R8 son OR; y R4 y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R5, R7, y R8 son OR; y R4 y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R5, R6, y R7 son OR; y R3 y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R5, R6, y R8 son OR; y R3 y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R5, R7, y R8 son OR; y R3 y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R6, R7, y R8 son OR; y R3 y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R5, R6, R7, y R8 son OR; y R3 y R4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R5, R6, y R7 son OR; y R2 y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R5, R6, y R8 son OR; y R2 y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R5, R7, y R8 son OR; y R2 y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R6, R7, y R8 son OR; y R2 y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R5, R6, R7, y R8 son OR; y R2 y R4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR; y R2 y R3 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son OR; y Rl y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R5, R6, y R8 son OR; y Rl y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R5, R7, y R8 son OR; y Rl y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl y R4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl y R2 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, son OR; y R8 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, son OR; y R7 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R7, R8 son OR; y R6 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R6, R7, son OR; y R5 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R5, R6, R7, R8 son OR; y R4 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R5, R6, R7, son OR; y R3 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR; y R2 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R es H.

Como se usa en la presente, el término "precursor de urolitina" se refiere a ácido elágico y cualquier elagitanina capaz de ser convertido a una o más urolitinas después de la administración a un animal. En ciertas modalidades, un "precursor de urolitina" es un compuesto de Fórmula IV: Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula V Fórmula V en donde X9, X10, Xll, X12, X13, y X14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OH; y con la condición de que el compuesto no es un compuesto de Fórmula V en donde X9, X10, Xll, X12, X13, y X14 son H; X10 es OH, y X9, Xll, X12, X13, y X14 son H; X9 y X12 son OH, y X10, Xll, X13, y X14 son H; X9 y X13 son OH, y X10, Xll, X12, y X14 son H; X9 y X14 son OH, y X10, Xll, X12, y X13 son H; X10 y X13 son OH, y X9, Xll, X12, y X14 son H; X10, Xll, y X13 son OH, y X9, X12, y X14 son H; X9, X10, X12, y X14 son OH, y Xll y X13 son H; X9, X10, X13, y X14 son OH, y Xll y X12 son H (ácido elágico); X9, X10, Xll, X13, y X14 son OH, y X12 es H; y X9, X10, Xll, X12, X13, y X14 son OH.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde al menos uno de X9, X10, Xll, X12, X13, y X14 es OH.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde al menos dos de X9, X10, Xll, X12, X13, y X14 son OH.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde al menos tres de X9, X10, Xll, X12, X13, y X14 son OH.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde al menos cuatro de X9, X10, Xll, X12, X13, y X14 son OH.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde cinco de X9, X10, Xll, X12, X13, y X14 son OH.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X9 es OH; y X10, Xll, X12, X13, y X14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Xll es OH; y X9, X10, X12, X13, y X14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X9 y X10 son OH; y Xll, X12, X13, y X14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X9 y Xll son OH; y X10, X12, X13, y X14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X10 y Xll son OH; y X9, X12, X13, y X14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X10 y X12 son OH; y X9, Xll, X13, y X14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Xll y X12 son OH; y X9, X10, X13, y X14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X9, X10, y Xll son OH; y X12, X13, y X14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X9, X10, y X12 son OH; y Xll, X13, y X14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X9, X10, y X13 son OH; y Xll, X12, y X14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X9, X10, y X14 son OH; y Xll, X12, y X13 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X9, Xll, y X12 son OH; y X10, X13, y X14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X9, Xll, y X13 son OH; y X10, X12, y X14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X9, Xll, y X14 son OH; y X10, X12, y X13 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X9, X12, y X13 son OH; y X10, Xll, y X14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X10, Xll, y X12 son OH; y X9, X13, y X14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X9, X10, Xll, y X12 son OH; y X13 y X14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X9, X10, Xll, y X13 son OH; y X12 y X14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X9, X10, Xll, y X14 son OH; y X12 y X13 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X9, X10, X12, y X13 son OH; y Xll y X14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X9, Xll, X12, y X13 son OH; y X10 y X14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X9, Xll, X12, y X14 son OH; y X10 y X13 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X10, Xll, X12, y X13 son OH; y X9 y X14-son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X9, X10, Xll, X12, y X13 son OH; y X14 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde X9, X10, Xll, X12, y X14 son OH; y X13 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula VI Fórmula VI en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido; y con la condición de que el compuesto no es un compuesto de Fórmula VI en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son H; RIO es OR, y R9, Rll, R12, R13, y R14 son H; R9 y R12 son OR, y RIO, Rll, R13, y R14 son H; R9 y R13 son OR, y RIO, Rll, R12, y R14 son H; R9 y R14 son OR, y RIO, Rll, R12, y R13 son H; RIO y R13 son OR, y R9, Rll, R12, y R14 son H; R9, RIO, y R13 son OR, y Rll, R12, y R14 son H; R9, RIO, y R14 son OR, y Rll, R12, y R13 son H; RIO, Rll, y R13 son OR, y R9, R12, y R14 son H; R9, RIO, R12, y R13 son OR, y Rll y R14 son H; R9, RIO, R12, y R14 son OR, y Rll y R13 son H; R9, RIO, R13, y R14 son OR, y Rll y R12 son H; RIO, Rll, R12, y R13 son OR, y R9 y R14 son H; R9, RIO, Rll, R12, y R13 son OR, y R14 es H; R9, RIO, Rll, R13, y R14 son OR, y R12 es H; y R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde al menos uno de R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 es OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde al menos dos de R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde al menos tres de R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde al menos cuatro de R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde cinco de R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R9 es OR; y RIO, Rll, R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rll es OR; y R9, RIO, R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R9 y RIO son OR; y Rll, R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R9 y Rll son OR; y RIO, R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde RIO y Rll son OR; y R9, R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde RIO y R12 son OR; y R9, Rll, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde Rll y R12 son OR; y R9, RIO, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, y Rll son OR; y R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, y R12 son OR; y Rll, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R9, Rll, y R12 son OR; y RIO, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R9, Rll, y R13 son OR; y RIO, R12, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R9, Rll, y R14 son OR; y RIO, R12, y R13 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R9, R12, y R13 son OR; y RIO, Rll, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde RIO, Rll, y R12 son OR; y R9, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, Rll, y R12 son OR; y R13 y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, Rll, y R13 son OR; y R12 y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, Rll, y R14 son OR; y R12 y R13 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R9, Rll, R12, y R13 son OR; y RIO y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R9, Rll, R12, y R14 son OR; y RIO y R13 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, Rll, R12, y R14 son OR; y R13 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde R es H.

En una modalidad, un precursor de urolitina es punicalagina (PA). En una modalidad, un precursor de urolitina es punicalina (PB). Véase, por ejemplo, Figura 2. En una modalidad, un precursor de urolitina es ácido elágico (EA). En una modalidad, un precursor de urolitina es proporcionado como un precursor aislado de urolitina, por ejemplo, aislado a partir de una fuente alimenticia natural o preparado por sintesis total. Precursores de urolitinas aisladas son usualmente purificados de fuentes naturales o sintetizados de novo; algunos precursores de urolitinas, que incluyen EA, son comercialmente disponibles de proveedores, tales como Sigma Aldrich.

También de conformidad con la invención, los precursores de urolitinas también incluyen alimentos naturales que contienen elagitaninas y ácido elágico, especialmente alimentos naturales que son ricos en elagitaninas, ácido elágico, o tanto elagitaninas como ácido elágico. Tales alimentos incluyen sin limitación ciertas bayas, uvas, granadas, escaramujos, y nueces. En una modalidad, el alimento natural es granada.

Adicionalmente, los precursores de urolitinas incluyen alimentos y bebidas procesadas de tales alimentos naturales. El alimento procesado puede tomar cualquier forma, que incluye, por ejemplo, jaleas, gelatinas, conservas, pastas, cremas para untar, jugos, vinos, extractos, concentrados y similares. En una modalidad, el alimento procesado es jugo de * granada.

En una modalidad, un precursor de urolitina es proporcionado como un extracto, por ejemplo, un extracto de frutas.

En una modalidad, un precursor de urolitina es proporcionado como un concentrado, por ejemplo, un concentrado de frutas o concentrado de jugo de frutas.

En una modalidad, el precursor de urolitina es un precursor aislado de urolitina.

En una modalidad, el precursor de urolitina es un precursor purificado de urolitina.

En una modalidad, el precursor de urolitina se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido elágico, una elagitanina, y cualquier combinación de los mismos.

En una modalidad, el precursor de urolitina es ácido elágico.

En una modalidad, el precursor de urolitina es una elagitanina.

En una modalidad, la elagitanina se selecciona a.partir del grupo que consiste de castalagina, castalina, casuarictina, ácido quebulágico, ácido quebulinico, gemina D, grandinina, pedunculagina, punicalagina, punicalina, roburina A, estrictina, telimagrandina I, telimagrandina II, terflavina A, terflavina B, tergalagina, Lambertianina C, Sanguiina H-6, Sanguiina H-10, y vescalagina.

Elagitaninas Entre los más de 500 taninos hidrolizables hasta ahora caracterizados, las elagitaninas, las cuales producen ácido elágico después de la hidrólisis, constituyen el grupo más grande; el grupo restante es galotaninas (galoilglucosas). Las elagitaninas incluyen: (1) elagitaninas monoméricas, (2) elagitaninas C-glicosidicas con un núcleo de glucosa de cadena abierta, (3) condensados de taninos C-glicosidicos con flavan-3-ol (complejo de tanino), (4) oligómeros los cuales son producidos a través de enlaces C-0 o C-C intermoleculares entre monómeros, y (5) otras elagitaninas. Distinto de los taninos condensados que son ampliamente dispersados a través del reino vegetal, las elagitaninas han sido encontradas solamente en angiospermas dicotiledóneas. Entre las familias de plantas ricas en elagitaninas están las Myrtaceae, Lythraceae, Onagraceae, Melastomataceae, y Combretaceae . Estas familias pertenecen al orden Mirtales de conformidad con los sistemas de clasificación vegetal de New Engler, Cronquist, y APGII (grupo de filogenia de angiospermas).

Las elagitaninas son caracterizadas por la presencia de una o más unidad(es) de hexahidroxidifenoilo (HHDP) en un núcleo de glucopiranosa. El grupo HHDP es biosintéticamente formado a través de la formación de enlace C-C oxidativo, intramolecular entre los grupos galoilo vecinos en galoilglucosas. Son fácilmente hidrolizados, ya sea enzimáticamente o con ácido, para liberar un ácido elágico estable como la forma dilactona del ácido hexahidroxidifenoico. Además del grupo HHDP, otras unidades acilo constituyentes en elagitaninas incluyen un grupo galoilo y metabolitos de HHDP tales como valoneoilo, deshidrohexahidroxidifenoilo (DHHDP), y grupos quebuloilo. Con referencia a la Tabla 2, las variaciones en el número y posición de estas unidades acilo en el núcleo glucosa proporcionan una variedad de análogos tales como telimagrandina I (1), y II (2), pedunculagina (6), casuarictina (7), ácido quebulágico (14), y ácido quebulinico (15) .

Tabla 2. Elagitaninas Monoxnéricas Representativas La Tabla 3 presenta una lista representativa de fuentes naturales de elagitaninas monoméricas 1-15.

Tabla 3. Fuentes Naturales Representativas de Elagitaninas Monomericas 1-15 n muchas familias de plantas que incluyen Lythraceae, Myrtaceae, Combretaceae, Melastomataceae, y Punicaceae , asi como también Fagaceae, Betulaceae, Casuarinaceae, Rosaceae, Theaceae, y Elaeagnaceae. Son categorizadas en dos tipos: tipo castalagina, el cual contiene una unidad flavogaloilo que participa en el enlace C-glucosidico, tal como castalagina (16) y su epimero C-l, vescalagina (18) , y tipo casuarinina, las cuales contienen una unidad HHDP, tal como casuarinina (20) y estaquiurina (21).

Tabla 4. Elagitaninas C-Glicosidicas Representativasa aG, (S)-HHDP, y Val tienen los mismos significados como en la Tabla 2.

La Tabla 5 presenta una lista representativa de fuentes naturales de elagitaninas C-glicosidicas 16-28.

Tabla 5. Fuentes Naturales Representativas de Elagitaninas C-Glicosidicas 16-28 Los complejos de taninos (flavono-elagitaninas) son caracterizados por una estructura condensada C-C única de taninos C-glicosidicos (tipo vescalagina o tipo estaquiurina) con flavan-3-ol (catequina o epicatequina). Distinto de los taninos C-glicosidicos, estos taninos se han encontrado en un número preferentemente limitado de especies vegetales que pertenecen a las familias Combretaceae, Myrtaceae, Melastomataceae, Fagaceae, y Theaceae. La Tabla 6 presenta una lista representativa de complejos de elagitaninas.

Tabla 6. Complejos de Elagitaninas Representativas Acutisimina A Guayavina A Guayavina B Guavina A Guavina C Guavina D Malabatrina A Malabatrina E Malabatrina F Mongolicaína A Mongolicaina B Psidinina A Psidinina B Psidinina C Estenofilanina A Las elagitaninas oligoméricas con comunes entre muchas familias de plantas que incluyen las Fagaceae, Rosaceae, Coriariaceae, Onagraceae, Melastomataceae, Myrtaceae, y Lythraceae . Esta clase de taninos se divide en tres sub grupos con base en las características estructurales: (1) oligómeros que contienen un grupo valoneoilo o su equivalente, formado por enlaces C-0 intermoleculares entre un grupo HHDP y un grupo galoilo de un monómero vecino; (2) oligómeros macrocíclicos formados por dos enlaces C-O; y (3) oligómeros de taninos C-glicosídicos producidos por formación de enlace intermolecular C-C entre C-l de un monómero y el anillo aromático de otro. La Tabla 7 presenta una lista representativa de elagitaninas oligoméricas.

Tabla 7. Elagitaninas Oligoméricas Representativas Dameros de Elagitaninas C-glicosidicos de Combretaceae Anogeisinina Anogeisusina A Anogeisusina B Castamolinina Otros Oligómeros de Elagitanina Alienanina B Bencilcatión Casuarictina Casuglaunina B Cowaniina Cufiina DI Cufiina D2 Eugeniflorina DI Eugeniflorina D2 Melasquanina A Melasquanina B Melasquanina C Melasquanina D Melastoflorina A Melastoflorina B Melastoflorina C Melastoflorina D Nobotanina B Nobotanina E Nobotanina F Nobotanina K Oenoteína A Oenoteína B Oenoterina TI Oenoterina T2 Pterocarianina C Reginina A Reginina B Reginina C Reginina D Estaquiurina Woodfordina C Woodfordina D La Tabla 8 proporciona una lista representativa de otras elagitaninas.

Tabla 8. Otras Elagitaninas Representativas Acalifidina Di Agrimoniina Ascorgeraniina (Elaeocarpusina) Cameliatanina A Cameliatanina B Cameliatanina E Cameliatanina F Cameliina B Coriariina A Deshidrogeraniina Eucalbanina B Eucalbanina C Euforbina E Eurobustina C Furosinina Gemina A Geraniina Ácido Geraníinico B Ácido Geraníinico C Heterofiliina E Hirtelina A Hirtelina B Hirtelina C Laevigatina B Laevigatina C Laevigatina E Liquidambina Melastoflorina A Filantusiina A Filantusiina B Filantusiina C Potentilina Putranjivaina A Ácido Repandusínico Rosenina A Rosenina B Rugosina D Rugosina E Rugosina F Rugosina G Tamarixinina A Tamarixinina B Tamarixinina C Terquebina Trapanina B La Tabla 9 proporciona aún otra lista representativa de elagitaninas, que incluyen fuentes naturales conocidas por alguno de ellos.

Tabla 9. Elagitaninas Representativas Desafortunadamente, la mayor parte de las elagitaninas son pobremente absorbidas por el intestino humano. Sin embargo, un número de metabolitos derivados de elagitaninas son absorbidos por el intestino humano, incluyendo ciertos metabolitos finalmente formados en el intestino por microorganismos comensales (es decir, microflora intestinal).

Las elagitaninas liberan ácido elágico bajo condiciones fisiológicas in vivo, y el ácido elágico es entonces gradualmente metabolizado por la microflora intestinal en el intestino para producir urolitina A (UA), urolitina B, urolitina C, y urolitina D. Una vez que los metabolitos son absorbidos, son además metabolizados para producir glucurónidos de urolitina y/o sulfatos, para dar una combinación de metabolitos secretados en la bilis.

El ácido elágico es normalmente encontrado en cantidades relativamente bajas en tejidos vegetales. El ácido elágico se piensa es derivado de elagitaninas, las cuales cuando se rompen forman el ácido hexahidroxidifénico, el cual se convierte espontáneamente a ácido elágico. Algunas fuentes adicionales de ácido elágico se muestran en la Tabla 10.

Tabla 10. Fuentes Representativas de Ácido Elágico Los frutos de la granada ( Púnica granatum) son alimentos medicinales ancestrales los cuales han sido usados por siglos en medicina popular. Son consumidos frescos y como jugos, lo cual es una excelente fuente de elagitaninas y ácido elágico. Las elagitaninas en jugo y cáscara del fruto de granada incluyen punicalina, punicalagina, corilagina, casuarinina, terminalina/galagildilactona, pedunculagina, telimagrandina, granatina A, y granatina B. Otras partes de la planta de granada contienen elagitaninas adicionales, que incluyen punicafolina, punicacorteina A, punicacorteina B, punicacorteina C, punicacorteina D, y punigluconina. Los jugos comerciales contienen elagitaninas tipo galagilo, que incluyen isómeros de punicalagina (1500-1900 mg/L), taninos hidrolizables no definido (400-500 mg/L), y ácido elágico y sus glicósidos (120-260 mg/L). Gil et al. (2000) J. Agrie. Food Chem. 48:4581-4589. Las punicalaginas, elagitaninas en las cuales los ácidos galágico y elágicos están ligados a una molécula de glucosa, son abundantes en la cáscara de granada. Los isómeros de punicalagina y derivados de ácido elágico no están presentes en el jugo de arilo, pero durante el procesamiento de jugo industrial son extraídos de la cáscara membrana que rodea los arilos y liberados en grandes cantidades en el jugo.

Las urolitinas son metabolitos de ácido elágico, punicalagina (PA), punicalina (PB), telimagrandina (TL), y otras elagitaninas. El ácido elágico (EA) es abundante en jugo de granada. Gil et al. (2000) J. Agrie. Food Chem. 48:4581-4589. La telimagrandina de elagitanina (TL) ha sido previamente aislada de la granada y otras plantas. Las fórmulas estructurales para UA, PA, PB, EA, y TL son presentadas en la Figura 2.

Como se menciona anteriormente, las elagitaninas en general no son absorbidas en el intestino. Preferiblemente, liberan EA en el intestino, el cual es escasamente absorbido en el estómago e intestino delgado. El EA es ampliamente metabolizado por bacterias no identificadas en el lumen intestinal para producir urolitinas. El metabolismo microbiano inicia en el intestino delgado y los primeros metabolitos producidos retienen cuatro hidroxilos fenólicos (urolitina D, cuatro grupos hidroxilo), y estos son además metabolizados a lo largo del tracto intestinal para remover unidades hidroxilo que conducen a urolitina C (tres hidroxilos), urolitina A (dos hidroxilos) y B (un hidroxilo) en las partes distales del colon (Figura 3). Los metabolitos absorbidos son conjugados con ácido glucurónico (una o dos unidades), y/o metiléteres (cuando otros agrupamientos orto-dihidroxilo están presentes). Los conjugados de urolitina A y B son los metabolitos principales detectados en el plasma y orina, aunque algunos derivados de trihidroxi (hidroxil-UA) o EA-dimetil éter glucurónido también han sido detectados en cantidades más pequeñas. Las tetrahidroxi-urolitinas, trihidroxi-urolitinas, y derivados de EA en general no son detectados en el plasma periférico, sino son absorbidos en el intestino delgado y son transportados al hígado donde son además metabolizados y excretados con la bilis al intestino delgado estableciendo una circulación enterohepática que es responsable de la vida relativamente larga de las urolitinas en plasma y orina.

Además de las fuentes de alimento natural, muchos papeles han aparecido en la biosíntesis, aislamiento, y actividad biológica de los tanino, especialmente elagitaninas, durante los últimos veinte años. El acceso a elagitaninas puras por aislamiento a partir de fuentes naturales puede ser engorroso y proporcionar solamente cantidades relativamente pequeñas de productos naturales puros. Véase, por ejemplo, Okuda et al., (1982) Chem Pharm Bull . 30:4230-4233; Okuda et al. (1982) Chem Pharm Bull . 30:234-4236. Es por lo tanto notable que se conocen los métodos para la síntesis total de muchas elagitaninas. Véase, por ejemplo, Khanbabaee, K., Strategies for the synthesis of ellagitannins, In: Chemistry and Biology of Ellagitannins, Ed. S. Quideau, World Scientific Publishing, Singapore, 2009, pp. 152-202, que incluyen referencias citadas en estas.

Metodos para Incrementar la Auto f agía , Incrementar la Longevidad, y Tratar o Prevenir las Enfermedades y Trastornos Usando Urolitinas y Compuestos Relacionados En ciertas modalidades, la invención proporciona métodos para incrementar o mejorar la autofagia, tanto in vivo e in vitro, métodos para incrementar la longevidad, y métodos para tratar o prevenir varias enfermedades y condiciones usando urolitinas y precursores de las mismas. En modalidades particulares, una enfermedad o trastorno tratado o prevenido de conformidad con la presente invención es una enfermedad o trastorno asociado con autofagia reducida, o el cual podría beneficiar de la autofagia incrementada, que incluye pero no se limita a cualquiera de las condiciones y enfermedades descritas en la presente.

Un aspecto de la invención es un método para tratar o prevenir una enfermedad o condición asociada con, o caracterizada por, autofagia reducida o disminuida, o la cual podría beneficiarse de la autofagia incrementada. El método incluye la etapa de administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una urolitina o precursor de la misma. En modalidades particulares, cualquiera de las urolitinas o precursores de las mismas descritos en la presente pueden ser usados para practicar cualquier aspecto de la invención.

Como se usa en la presente, a menos que el contexto lo haga claro de otro modo, "trata", y palabras similares tales como "tratamiento", "tratado, "tratar", etc., indican un procedimiento para obtener resultados benéficos o deseados, que incluyen resultados clínicos. El tratamiento puede involucrar opcionalmente ya sea la reducción o alivio de síntomas de la enfermedad o condición, o el retardo del progreso de la enfermedad o condición. En algunas modalidades, el tratamiento se logra reduciendo la duración de la enfermedad o condición. La administración de un compuesto descrito en la presente puede, en algunas modalidades, tratar uno o más de tales síntomas.

Como se usa en la presente, a menos que el contexto lo haga claro de otro modo, "previene", y palabras similares tales como "prevención", "prevenido", "prevenir", etc., indica un procedimiento para prevenir, inhibir o reducir la probabilidad del comienzo o recurrencia de una enfermedad o condición. También se refiere a prevenir, inhibir, o reducir la probabilidad de la aparición o recurrencia del síntoma de una enfermedad o condición, u opcionalmente un procedimiento para retardar el comienzo o recurrencia de una enfermedad o condición o retardar la aparición o recurrencia de los síntomas de una enfermedad o condición. Como se usa en la presente, "previene" y palabras similares también incluyen reducir la intensidad, efecto, síntomas, o carga de una enfermedad o condición previo al comienzo o recurrencia de la enfermedad o condición.

Un aspecto de la invención es un método para incrementar la autofagia en una célula, que comprende la etapa de poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de una urolitina o un precursor de la misma para incrementar la autofagia en la célula. En modalidades particulares, la célula está presente dentro de un sujeto, por ejemplo, un mamífero. Además, la invención incluye un método para incrementar la autofagia en una célula, en donde la célula está presente en un sujeto, por ejemplo, un mamífero, que comprende la etapa de proporcionar al sujeto una cantidad efectiva de una urolitina o un precursor de la misma para incrementar la autofagia en la célula.

Un aspecto de la invención es un método para incrementar la autofagia en una célula, que comprende la etapa de poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de una urolitina, o un precursor de la misma, para incrementar la autofagia en la célula.

En modalidades particulares, una urolitina es un compuesto que tiene una estructura expuesta en la Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III, que incluye cualquiera de los compuestos específicos de Fórmula II o Fórmula III descritos en la presente. Una "cantidad efectiva" como se usa en la presente se refiere a una cantidad que es suficiente para lograr o realizar un efecto biológico deseado o especificado. Por ejemplo, una cantidad efectiva de una urolitina para incrementar la autofagia en una célula es una cantidad de una urolitina que es suficiente para incrementar la autofagia en la célula.

Un incremento en autofagia en una célula puede ser medido usando cualquier ensayo adecuado para medir la autofagia. Por ejemplo, la formación de autofagia puede ser determinada usando el tinte fluorescente monodansilcadaverina (DC) (Sigma-Aldrich, 30432). Este tinte etiqueta selectivamente vacuolas autofágicas. Biederbick A et al. (1995) Eur. J. Cell . Biol . 66:3-14. La autofagia también puede ser determinada examinando el cambio en la relación de las proteínas involucradas en la autofagia, tales como LC3-II a LC3-I, por ejemplo, usando análisis de manchado Western. Con tal método, un incremento en la relación LC3-II/LC3-I en una célula tratada arriba de la línea base, relación LC3- II/LC3-I de células no tratadas, podría ser considerado como un incremento en la autofagia. La examinación de otros niveles de proteína tales como p62 también puede ayudar en la confirmación. Para los propósitos de calcular el porcentaje (%) de incremento en la autofagia en una célula, la relación de LC3-II/LC3-I en la linea base (Relación B) y la relación de LC3-II/LC3-I durante el tratamiento (Relación T) puede ser empleada. El porcentaje (%) de incremento puede ser determinado matemáticamente, por ejemplo, por la Fórmula 100K[((Relación T)-(Relación B))/(Relación B)].

La autofagia se dice es incrementada en una célula si esta es mediblemente mayor que la autofagia que es, o podría estar presente en una célula de control de placebo o no tratada. En una modalidad la autofagia se dice se incrementa en una célula si ésta es mayor por una cantidad o grado estadísticamente significante que la autofagia que es, o podría estar presente en una célula de control de placebo o no tratada. En ciertas modalidades, el incremento en la autofagia es un incremento de al menos 5%, al menos -10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 90%, al menos 100%, al menos 150%, al menos 200%, al menos 300%, al menos 400%, al menos 500%, al menos 600%, al menos 700%, al menos 800%, al menos 900%, al menos 1,000% o mayor de 1,000%, comparado con el nivel de autofagia presente en una célula no tratada o una célula tratada con un placebo.

En ciertas modalidades, el incremento en la autofagia es un incremento de 5-500%, 10-500%, 15-500%, 20-500%, 25-500%, 30-500%, 40-500%, 50-500%, 60-500%, al menos 70-500%, 80- 500%, 90-500%, 100-500%, 150-500%, 200-500%, 300-500%, o 400-500%, 5-1,000%, 10-500%, 15-1,000%, 20-1,000%, 25-1,000%, 30-1,000%, 40-1,000%, 50-1,000%, 60-1,000%, al menos 70-1,000%, 80-1,000%, 90-1,000%, 100-1,000%, 150-1,000%, 200-1,000%, 300-1,000%, 400-1,000%, 500-1,000%, 600-1,000%, 700-1,000%, 800-1,000% o 900-1,000%, comparado con el nivel de autofagia presente en una célula no tratada o una célula tratada con un placebo.

En una modalidad, la autofagia es mitofagia.

En una modalidad, la urolitina es una urolitina aislada.

En una modalidad, la urolitina es una urolitina purificada.

En una modalidad, la urolitina se selecciona a partir del grupo que consiste de urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y cualquier combinación de las mismas.

En una modalidad, la urolitina es urolitina A.

En una modalidad, la urolitina es urolitina B.

En una modalidad, la urolitina es urolitina C.

En una modalidad, la urolitina es urolitina D.

En ciertas modalidades, la urolitina es un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III, que incluye cualquiera de los compuestos específicos de estas fórmulas descritas en la presente.

En una modalidad, el precursor de urolitina es un precursor aislado de urolitina.

En una modalidad, el precursor de urolitina es un precursor purificado de urolitina.

En ciertas modalidades, el precursor de urolitina es un compuesto de Fórmula IV, Fórmula V, o Fórmula VI, que incluye cualquiera de los compuestos específicos de estas fórmulas descritas en la presente.

En una modalidad, el precursor de urolitina se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido elágico, una elagitanina, y cualquier combinación de los mismos.

En una modalidad, el precursor de urolitina es ácido elágico.

En una modalidad, el precursor de urolitina es una elagitanina.

En una modalidad, la elagitanina se selecciona a partir del grupo que consiste de castalagina, castalina, casuarictina, ácido quebulágico, ácido quebulinico, gemina D, grandinina, pedunculagina, punicalagina, punicalina, roburina A, estrictina, telimagrandina I, telimagrandina II, terflavina A, terflavina B, tergalagina, Lambertianina C, Sanguiina H-6, Sanguiina H-10, y vescalagina.

En una modalidad, la célula se selecciona a partir del grupo que consiste de: células troncales embriónicas, células troncales pluripotentes inducidas, células troncales de adulto, células diferenciadas, células de la sangre, células hematopoyéticas, células epiteliales, células exócrinas, células endocrinas, células del tejido conectivo, células adiposas, células del hueso, células del músculo liso, células del músculo estriado, células del nervio, células sensoriales, células cardiacas, células hepáticas, células gástricas, células intestinales, células pulmonares, células renales, y células germinales. En una modalidad, la célula se selecciona a partir del grupo que consiste de: células endoteliales, células del sistema nervioso central y periférico (neuronas (todos los tipos) y células gliales (microglia, astroglia y oligodendrocitos, células de Schwann), queratinocitos (células de la piel), células retínales, células inmunes, también células pilosas y células troncales foliculares, y células troncales cancerígenas. En ciertas modalidades, las células son células troncales embriónicas. En ciertas modalidades, las células son células troncales pluripotentes inducidas. En ciertas modalidades, las células son células troncales de adulto. En ciertas modalidades, las células son células troncales hematopoyéticas. En ciertas modalidades las células son células cancerosas. En ciertas modalidades, las células están presentes en un órgano aislado o bloque de órganos, tales como un órgano o bloque de órganos recolectados por transplante o mantenidos ex vivo. En ciertas modalidades, las células están presentes en un tejido o rebanada de tejido. En varias modalidades, las células son puestas en contacto con la urolitina o precursor de la misma in vivo, ex vivo, o in vitro.

Un aspecto de la invención es un método para incrementar la longevidad en un animal, que comprende la etapa de administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de una urolitina o un precursor de la misma para incrementar la autofagia en el animal, de este modo incrementando la longevidad del animal.

El término "longevidad" como se usa en la presente con referencia a la longevidad de un animal se refiere a la vida útil de un organismo individual. Aunque la longevidad puede ser medida en un organismo individual, es común medir y comparar la longevidad media o mediana de las poblaciones de organismos individuales. Por ejemplo, la longevidad puede ser medida y comparada como supervivencia media en un grupo de tratamiento experimental y un grupo de control de placebo o no tratado adecuadamente seleccionado. La longevidad también puede ser considerada en poblaciones de individuos afectados con una condición de salud en necesidad de autofagia. El tratamiento de tales individuos debe incrementar su longevidad comparado con sus contrapartes no tratadas. En una modalidad, la longevidad es longevidad actual. En una modalidad, la longevidad es longevidad actuarial.

El término "longevidad" como se usa en la presente con referencia a la longevidad de células eucarióticas in vitro se refiere a la vida útil de una célula individual. Aunque la longevidad puede ser medida para una célula individual, es común medir y comparar la longevidad media o mediana de poblaciones de células individuales. Por ejemplo, la longevidad puede ser medida y comparada en términos de supervivencia media en un grupo de tratamiento experimental y un grupo de control de placebo o no tratado adecuadamente seleccionado. El término "longevidad" también se refiere a la vida útil de una célula que es sometida a cierto estrés metabólico. En una modalidad, los estrés metabólicos son debido a inanición de nutrientes, supresión del factor de crecimiento, o hipoxia. Por ejemplo, el tratamiento de células metabólicamente estresadas por una urolitina o un precursor, ya sea directamente in vitro, ex vivo o in vivo por administración a un sujeto, podría conducir a un incremento en la longevidad de estas células metabólicamente estresadas y en el caso de tratamiento ex vivo e in vivo, una longevidad incrementada de estas células metabólicamente estresadas podrí mejorar la función de tejidos los cuales comprenden.

En una modalidad, la longevidad se dice se incrementa cuando es al menos 5 por ciento más larga que el control no tratado. En varias modalidades especificas, la longevidad se dice se incrementa cuando es al menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, o 50 por ciento más larga que el control no tratado. En ciertas modalidades, la longevidad se incrementa por al menos 10 por ciento comparada con el control no tratado. En ciertas modalidades, la longevidad se incrementa por al menos 20 por ciento comparada con el control no tratado. En ciertas modalidades, la longevidad se incrementa por al menos 30 por ciento comparada con el control no tratado. En ciertas modalidades, la longevidad se incrementa por al menos 40 por ciento comparada con el control no tratado. En ciertas modalidades, la longevidad se incrementa por al menos 50 por ciento comparada con el control no tratado.

En una modalidad, la longevidad se dice se incrementa cuando es al menos 5 por ciento más larga que el control de placebo. En varias modalidades especificas, la longevidad se dice se incrementa cuando es al menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, o 50 por ciento más larga que el control de placebo. En ciertas modalidades, la longevidad se incrementa por al menos 10 por ciento comparada con el control de placebo. En ciertas modalidades, la longevidad se incrementa por al menos 20 por ciento comparada con el control de placebo. En ciertas modalidades, la longevidad se incrementa por al menos 30 por ciento comparada con el control de placebo. En ciertas modalidades, la longevidad se incrementa por al menos 40 por ciento comparada con el control de placebo. En ciertas modalidades, la longevidad se incrementa por al menos 50 por ciento comparada con el control de placebo.

En una modalidad, la longevidad se dice se incrementa cuando es más larga, por una diferencia estadísticamente significante, comparada con el control no tratado. En una modalidad, la significancia estadística de la diferencia es p < 0.05. En una modalidad, la significancia estadística de la diferencia es p £ 0.01. En una modalidad, la significancia estadística de la diferencia es p £ 0.005. En una modalidad, la significancia estadística de la diferencia es p £ 0.001.

En una modalidad, la longevidad se dice se incrementa cuando es más larga, por una diferencia estadísticamente significante, comparada con el control de placebo. En una modalidad, la significancia estadística de la diferencia es p £ 0.05. En una modalidad, la significancia estadística de la diferencia es p £ 0.01. En una modalidad, la significancia estadística de la diferencia es p £ 0.005. En una modalidad, la significancia estadística de la diferencia es p £ 0.001.

Un animal es cualquier eucariota multicelular que pertenece al reino Animalla . En una modalidad un animal es un invertebrado, por ejemplo un nemátodo (por ejemplo, C. elegans) o una mosca de la fruta (por ejemplo, D. melanogaster) . En una modalidad, un animal es un vertebrado, por ejemplo un pescado o un mamífero. En una modalidad, un animal es un mamífero. En una modalidad, un animal es a primate. En una modalidad, un animal es un humano. En ciertas modalidades, un animal es un animal doméstico, tal como un perro o un gato. En ciertas modalidades, un animal es un ganado, tal como un caballo, vaca o una oveja.

En una modalidad, la urolitina es una urolitina aislada.

En una modalidad, la urolitina es una urolitina purificada .

En una modalidad, la urolitina se selecciona a partir del grupo que consiste de urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y cualquier combinación de las mismas.

En una modalidad, la urolitina es urolitina A.

En una modalidad, la urolitina es urolitina B.

En una modalidad, la urolitina es urolitina C.

En una modalidad, la urolitina es urolitina D.

En ciertas modalidades, la urolitina es un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III, que incluye cualquiera de los compuestos específicos de estas fórmulas descritas en la presente.

En una modalidad, el precursor de urolitina es un precursor aislado de urolitina.

En una modalidad, el precursor de urolitina es un precursor purificado de urolitina.

En ciertas modalidades, el precursor de urolitina es un compuesto de Fórmula IV, Fórmula V, o Fórmula VI, que incluye cualquiera de los compuestos específicos de estas fórmulas descritas en la presente.

En una modalidad, el precursor de urolitina se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido elágico, una elagitanina, y cualquier combinación de los mismos.

En una modalidad, el precursor de urolitina es ácido elágico.

En una modalidad, el precursor de urolitina es una elagitanina.

En una modalidad, la elagitanina se selecciona a partir del grupo que consiste de castalagina, castalina, casuarictina, ácido quebulágico, ácido quebulinico, gemina D, grandinina, pedunculagina, punicalagina, punicalina, roburina A, estrictina, telimagrandina I, telimagrandina II, terflavina A, terflavina B, tergalagina, Lambertianina C, Sanguiina H-6, Sanguiina H-10, y vescalagina.

Un aspecto de la invención es un método para incrementar la longevidad de células eucarióticas in vitro, el método comprende la etapa de poner en contacto las células eucarióticas in vitro con una cantidad efectiva de una urolitina para incrementar la autofagia in la células, de este modo incrementando la longevidad de las células eucarióticas in vitro.

De conformidad con la invención, las urolitinas pueden ser usadas como un reactivo de cultivo celular para ayudar a promover el crecimiento y preservación de las células y tejidos en el cultivo. Se cree que la urolitina tiene el potencial para mantener las células primarias y tejidos vivos por periodos prolongados de tiempo, lo cual significa que podrían ser usados para un amplio intervalo de aplicaciones in vitro que incluyen: (i) cultivo celular de rutina en laboratorios de investigación de lineas celulares, células primarias de cualquier origen (es decir, recientemente aisladas de humanos o animales); y (ii) tejidos u órganos que se mantienen en cultivo. Para tanto células y tejidos mantenidos en cultivo, estas podrían también tener aplicaciones de diagnóstico in vitro asi como también aplicaciones terapéuticas, tales como: expansión de tejido, protección durante el transporte (para transplante en humanos), para aplicaciones de terapia celular usando células primarias las cuales necesitan ser congeladas almacenadas, de manera que pueden ser parte de una solución especial para congelamiento celular. La invención incluye un método para cultivar o preservar células o tejidos, que comprende hacer crecer o cultivar las células o tejidos en un medio de cultivo que comprende una urolitina. Los medios de cultivo celular adecuados para cultivar y hacer crecer varias células y tejidos se conocen en la téenica y son comercialmente disponibles.

Las urolitinas y precursores de las mismas también pueden encontrar uso como controles positivos cuando se prueban para autofagia y función mitocondrial mejorada en una célula, tejido u organismo. Por ejemplo, una urolitina puede ser usada separadamente o incluida como parte de un kit útil para examinar la función mitocondrial o trayectorias relacionadas con la longevidad tales como la trayectoria mTOR.

En una modalidad, la autofagia es mitofagia.

En una modalidad, la urolitina es una urolitina aislada.

En una modalidad, la urolitina es una urolitina purificada.

En una modalidad, la urolitina se selecciona a partir del grupo que consiste de urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y cualquier combinación de las mismas.

En una modalidad, la urolitina es urolitina A.

En una modalidad, la urolitina es urolitina B.

En una modalidad, la urolitina es urolitina C.

En una modalidad, la urolitina es urolitina D.

En ciertas modalidades, la urolitina es un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III, que incluye cualquiera de los compuestos específicos de estas fórmulas descritas en la presente.

En una modalidad, el precursor de urolitina es un precursor aislado de urolitina.

En una modalidad, el precursor de urolitina es un precursor purificado de urolitina.

En ciertas modalidades, el precursor de urolitina es un compuesto de Fórmula IV, Fórmula V, o Fórmula VI, que incluye cualquiera de los compuestos específicos de estas fórmulas descritas en la presente.

En una modalidad, el precursor de urolitina se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido elágico, una elagitanina, y cualquier combinación de los mismos.

En una modalidad, el precursor de urolitina es ácido elágico.

En una modalidad, el precursor de urolitina es una elagitanina.

En una modalidad, la elagitanina se selecciona a partir del grupo que consiste de castalagina, castalina, casuarictina, ácido quebulágico, ácido quebulinico, gemina D, grandinina, pedunculagina, punicalagina, punicalina, roburina A, estrictina, telimagrandina I, telimagrandina II, terflavina A, terflavina B, tergalagina, Lambertianina C, Sanguiina H-6, Sanguiina H-10, y vescalagina.

En una modalidad, las células eucarióticas son células eucarióticas en cultivo primario.

En una modalidad, las células eucarióticas son parte de una linea celular.

En una modalidad, las células eucarióticas son seleccionadas a partir del grupo que consiste de: células troncales embriónicas, células troncales pluripotentes inducidas, células troncales de adulto, células diferenciadas, células de la sangre, células hematopoyéticas, células epiteliales, células exócrinas, células endocrinas, células del tejido conectivo, células adiposas, células del hueso, células del músculo liso, células del músculo estriado, células del nervio, células sensoriales, células cardiacas, células hepáticas, células gástricas, células intestinales, células pulmonares, células renales, y células germinales. En ciertas modalidades, las células son células troncales embriónicas. En ciertas modalidades, las células son células troncales pluripotentes inducidas. En una modalidad, la célula se selecciona a partir del grupo que consiste de: células endoteliales, células del sistema nervioso central y periférico (neuronas (todos los tipos) y células gliales (microglia, astroglia y oligodendrocitos, células de Schwann), queratinocitos (células de la piel), células retínales, células inmunes, también células pilosas y células troncales foliculares, y células troncales cancerígenas. En ciertas modalidades, las células son células troncales de adulto. En ciertas modalidades, las células son células troncales hematopoyéticas. En ciertas modalidades las células son células cancerosas.

En ciertas modalidades, la célula está presente en un tejido u órgano aislado o porción o muestra del mismo. En ciertas modalidades, las células están presentes en un órgano aislado o bloque de órganos, tales como un órgano o bloque de órganos recolectados por transplante o mantenidos ex vivo. En ciertas modalidades, las células están presentes en un tejido o rebanada de tejido.

En modalidades particulares, la célula está presente en un cultivo primario, es decir, una "célula primaria." Como se usa en la presente, "cultivo primario" se refiere a células cultivadas directamente de un tejido o un sujeto. En una modalidad, un cultivo primario incluye dos o más tipos de células. En una modalidad, un cultivo primario incluye un tipo único de célula, por ejemplo, células endoteliales. Las células en cultivo primario a menudo pueden tener solamente un número limitado de pasajes o divisiones.

En modalidades particulares, la célula está presente en una linea celular. Como se usa en la presente, una "linea celular" se refiere a una población establecida, inmortalizada y genéticamente homogénea de células derivadas de un animal eucariótico y mantenidas in vitro. En una modalidad, una linea celular se deriva de un mamífero. En una modalidad, una línea celular se deriva de un humano. Las líneas celulares de muchos tipos están disponibles a partir de un número de proveedores comerciales, que incluyen, por ejemplo, la American Type Culture Collection (ATCC), Manassas, Virginia.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para incrementar la autofagia en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, de este modo incrementando la autofagia en la célula.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde la autofagia es mitofagia.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es urolitina A.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es urolitina B.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es urolitina C.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es urolitina D.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es ácido elágico.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde la célula se selecciona a partir del grupo que consiste de: células troncales embriónicas, células troncales pluripotentes inducidas, células troncales de adulto, células diferenciadas, células de la sangre, células hematopoyéticas, células epiteliales, células exócrinas, células endocrinas, células del tejido conectivo, células adiposas, células del hueso, células del músculo liso, células del músculo estriado, células del nervio, células sensoriales, células cardiacas, células hepáticas, células gástricas, células intestinales, células pulmonares, células renales, y células germinales.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para incrementar la longevidad en un animal, que comprende administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, de este modo incrementando la longevidad del animal.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es urolitina A.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es urolitina B.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es urolitina C.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es urolitina D.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es ácido elágico.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el animal es un mamífero.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el mamífero es un humano.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para incrementar la longevidad de células eucarióticas in vítro, que comprende poner en contacto las células eucarióticas in vitro con una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, de este modo incrementando la longevidad de las células eucarióticas in vitro.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es urolitina A.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es urolitina B.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es urolitina C.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es urolitina D.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es ácido elágico.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde las células eucarióticas son células eucarióticas en cultivo primario.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde las células eucarióticas son parte de una linea celular.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde las células eucarióticas son células seleccionadas a partir del grupo que consiste de: células troncales embriónicas, células troncales pluripotentes inducidas, células troncales de adulto, células diferenciadas, células de la sangre, células hematopoyéticas, células epiteliales, células exócrinas, células endocrinas, células del tejido conectivo, células adiposas, células del hueso, células del músculo liso, células del músculo estriado, células del nervio, células sensoriales, células cardiacas, células hepáticas, células gástricas, células intestinales, células pulmonares, células renales, y células germinales.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde las células eucarióticas son células seleccionadas a partir del grupo que consiste de: células troncales embriónicas, células troncales pluripotentes inducidas, y células troncales de adulto.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para incrementar la autofagia en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, de este modo incrementando la autofagia en la célula; en donde el compuesto de Fórmula I es Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde la autofagia es mitofagia.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde la célula se selecciona a partir del grupo que consiste de: células troncales embriónicas, células troncales pluripotentes inducidas, células troncales de adulto, células diferenciadas, células de la sangre, células hematopoyéticas, células epiteliales, células exócrinas, células endocrinas, células del tejido conectivo, células adiposas, células del hueso, células del músculo liso, células del músculo estriado, células del nervio, células sensoriales, células cardiacas, células hepáticas, células gástricas, células intestinales, células pulmonares, células renales, y células germinales.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para incrementar la longevidad en un animal, que comprende administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, de este modo incrementando la longevidad del animal, en donde el compuesto de Fórmula I es , Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el animal es un mamífero.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el mamífero es un humano.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para incrementar la longevidad de células eucarióticas in vitro, que comprende poner en contacto las células eucarióticas in vitro con una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, de este modo incrementando la longevidad de las células eucarióticas in vitro, en donde el compuesto de Fórmula I es , Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde las células eucarióticas son células eucarióticas en cultivo primario.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde las células eucarióticas son parte de una linea celular.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde las células eucarióticas son células seleccionadas a partir del grupo que consiste de: células troncales embriónicas, células troncales pluripotentes inducidas, células troncales de adulto, células diferenciadas, células de la sangre, células hematopoyéticas, células epiteliales, células exócrinas, células endocrinas, células del tejido conectivo, células adiposas, células del hueso, células del músculo liso, células del músculo estriado, células del nervio, células sensoriales, células cardiacas, células hepáticas, células gástricas, células intestinales, células pulmonares, células renales, y células germinales.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde las células eucarióticas son células seleccionadas a partir del grupo que consiste de: células troncales embriónicas, células troncales pluripotentes inducidas, y células troncales de adulto.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos uno de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 es OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos dos de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos tres de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos cuatro de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos cinco de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos seis de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos siete de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl es OR; y R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2 es OR; y Rl, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3 es OR; y Rl, R2, R4, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4 es OR; y Rl, R2, R3, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R5 es OR; y Rl, R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R6 es OR; y Rl, R2, R3, R4, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R7 es OR; y Rl, R2, R3, R4, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R8 es OR; y Rl, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl y R2 son OR; y R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl y R3 son OR; y R2, R4, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl y R4 son OR; y R2, R3, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl y R5 son OR; y R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl y R6 son OR; y R2, R3, R4, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl y R7 son OR; y R2, R3, R4, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl y R8 son OR; y R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2 y R3 son OR; y Rl, R4, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2 y R4 son OR; y Rl, R3, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2 y R5 son OR; y Rl, R3, R4, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2 y R6 son OR; y Rl, R3, R4, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2 y R7 son OR; y Rl, R3, R4, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2 y R8 son OR; y Rl, R3, R4, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3 y R4 son OR; y Rl, R2, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3 y R5 son OR; y Rl, R2, R4, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3 y R6 son OR; y Rl, R2, R4, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3 y R7 son OR; y Rl, R2, R4, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3 y R8 son OR; y Rl, R2, R4, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4 y R5 son OR; y Rl, R2, R3, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4 y R6 son OR; y Rl, R2, R3, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4 y R7 son OR; y Rl, R2, R3, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4 y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R5 y R6 son OR; y Rl, R2, R3, R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R5 y R7 son OR; y Rl, R2, R3, R4, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R5 y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R4, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R6 y R7 son OR; y Rl, R2, R3, R4, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R6 y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R7 y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R4, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, y R3 son OR; y R4, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, y R4 son OR; y R3, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, y R5 son OR; y R3, R4, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, y R6 son OR; y R3, R4, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, y R7 son OR; y R3, R4, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, y R8 son OR; y R3, R4, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, y R4 son OR; y R2, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, y R5 son OR; y R2, R4, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, y R6 son OR; y R2, R4, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, y R7 son OR; y R2, R4, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, y R8 son OR; y R2, R4, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, y R5 son OR; y R2, R3, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, y R6 son OR; y R2, R3, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, y R7 son OR; y R2, R3, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, y R8 son OR; y R2, R3, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R5, y R6 son OR; y R2, R3, R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R5, y R7 son OR; y R2, R3, R4, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R5, y R8 son OR; y R2, R3, R4, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R6, y R7 son OR; y R2, R3, R4, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R6, y R8 son OR; y R2, R3, R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R7, y R8 son OR; y R2, R3, R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, y R4 son OR; y Rl, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, y R5 son OR; y Rl, R4, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, y R6 son OR; y Rl, R4, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, y R7 son OR; y Rl, R4, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, y R8 son OR; y Rl, R4, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, y R5 son OR; y Rl, R3, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, y R6 son OR; y Rl, R3, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, y R7 son OR; y Rl, R3, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, y R8 son OR; y Rl, R3, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R5, y R6 son OR; y Rl, R3, R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R5, y R7 son OR; y Rl, R3, R4, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R5, y R8 son OR; y Rl, R3, R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R6, y R7 son OR; y Rl, R3, R4, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R6, y R8 son OR; y Rl, R3, R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R7, y R8 son OR; y Rl, R3, R4, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, y R5 son OR; y Rl, R2, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, y R6 son OR; y Rl, R2, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, y R7 son OR; y Rl, R2, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, y R8 son OR; y Rl, R2, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R5, y R6 son OR; y Rl, R2, R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R5, y R7 son OR; y Rl, R2, R4, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R5, y R8 son OR; y Rl, R2, R4, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R6, y R7 son OR; y Rl, R2, R4, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R6, y R8 son OR; y Rl, R2, R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R4, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R5, y R6 son OR; y Rl, R2, R3, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R5, y R7 son OR·; y Rl, R2, R3, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R5, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R6, y R7 son OR; y Rl, R2, R3, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R6, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R5, R6, y R7 son OR; y Rl, R2, R3, R4, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R5, R6, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R4, y R7 son H. · En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R5, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R4, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R4, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, y R4 son OR; y R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, y R5 son OR; y R4, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, y R6 son OR; y R4, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, y R7 son OR; y R4, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, y R8 son OR; y R4, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, y R5 son OR; y R3, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, y R6 son OR; y R3, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, y R7 son OR; y R3, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, y R8 son OR; y R3, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R5, y R6 son OR; y R3, R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R5, y R7 son OR; y R3, R4, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R5, y R8 son OR; y R3, R4, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R6, y R7 son OR; y R3, R4, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R6, y R8 son OR; y R3, R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R7, y R8 son OR; y R3, R4, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, y R5 son OR; y R2, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, y R6 son OR; y R2, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, y R7 son OR; y R2, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, y R8 son OR; y R2, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R5, y R6 son OR; y R2, R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R5, y R7 son OR; y R2, R4, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R5, y R8 son OR; y R2, R4, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R6, y R7 son OR; y R2, R4, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R6, y R8 son OR; y R2, R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R7, y R8 son OR; y R2, R4, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R5, y R6 son OR; y R2, R3, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R5, y R7 son OR; y R2, R3, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R5, y R8 son OR; y R2, R3, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R6, y R7 son OR; y R2, R3, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R6, y R8 son OR; y R2, R3, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R7, y R8 son OR; y R2, R3, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R5, R6, y R7 son OR; y R2, R3, R4, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R5, R6, y R8 son OR; y R2, R3, R4, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R5, R7, y R8 son OR; y R2, R3, R4, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R6, R7, y R8 son OR; y R2, R3, R4, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, y R5 son OR; y Rl, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, y R6 son OR; y Rl, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, y R7 son OR; y Rl, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, y R8 son OR; y Rl, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R5, y R6 son OR; y Rl, R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R5, y R7 son OR; y Rl, R4, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R5, y R8 son OR; y Rl, R4, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R6, y R7 son OR; y Rl, R4, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R6, y R8 son OR; y Rl, R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R7, y R8 son OR; y Rl, R4, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R5, y R6 son OR; y Rl, R3, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R5, y R7 son OR; y Rl, R3, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R5, y R8 son OR; y Rl, R3, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R6, y R7 son OR; y Rl, R3, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R6, y R8 son OR; y Rl, R3, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R7, y R8 son OR; y Rl, R3, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R5, R6, y R7 son OR; y Rl, R3, R4, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R5, R6, y R8 son OR; y Rl, R3, R4, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R5, R7, y R8 son OR; y Rl, R3, R4, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R3, R4, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R5, y R6 son OR; y Rl, R2, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R5, y R7 son OR; y Rl, R2, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R5, y R8 son OR; y Rl, R2, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R6, y R7 son OR; y Rl, R2, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R6, y R8 son OR; y Rl, R2, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R5, R6, y R7 son OR; y Rl, R2, R4, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R5, R6, y R8 son OR; y Rl, R2, R4, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R5, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R4, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R4, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R5, R6, y R7 son OR; y Rl, R2, R3, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R5, R6, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R5, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, y R4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, y R5 son OR; y R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, y R6 son OR; y R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, y R7 son OR; y R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, y R8 son OR; y R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R5, y R6 son OR; y R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R5, y R7 son OR; y R4, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R5, y R8 son OR; y R4, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R6, y R7 son OR; y R4, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R6, y R8 son OR; y R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R7, y R8 son OR; y R4, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R5, y R6 son OR; y R3, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R5, y R7 son OR; y R3, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R5, y R8 son OR; y R3, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R6, y R7 son OR; y R3, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R6, y R8 son OR; y R3, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R7, y R8 son OR; y R3, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R5, R6, y R7 son OR; y R3, R4, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R5, R6, y R8 son OR; y R3, R4, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R5, R7, y R8 son OR; y R3, R4, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R6, R7, y R8 son OR; y R3, R4, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R5, y R6 son OR; y R2, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R , R5, y R7 son OR; y R2, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R5, y R8 son OR; y R2, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R6, y R7 son OR; y R2, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R6, y R8 son OR; y R2, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R7, y R8 son OR; y R2, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R5, R6, y R7 son OR; y R2, R4, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R5, R6, y R8 son OR; y R2, R4, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R5, R7, y R8 son OR; y R2, R4, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R6, R7, y R8 son OR; y R2, R4, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R5, R6, y R7 son OR; y R2, R3, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R5, R6, y R8 son OR; y R2, R3, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R5, R7, y R8 son OR; y R2, R3, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R6, R7, y R8 son OR; y R2, R3, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R5, R6, R7, y R8 son OR; y R2, R3, y R4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R5, y R6 son OR; y Rl, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R5, y R7 son OR; y Rl, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R5, y R8 son OR; y Rl, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R6, y R7 son OR; y Rl, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R6, y R8 son OR; y Rl, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R7, y R8 son OR; y Rl, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R5, R6, y R7 son OR; y Rl, R4, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R5, R6, y R8 son OR; y Rl, R4, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R5, R7, y R8 son OR; y Rl, R4, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R4, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R5, R6, y R7 son OR; y Rl, R3, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R5, R6, y R8 son OR; y Rl, R3, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R5, R7, y R8 son OR; y Rl, R3, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R3, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R3, y R4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R5, R6, y R7 son OR; y Rl, R2, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R5, R6, y R8 son OR; y Rl, R2, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R5, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, y R4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, y R3 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, y R6 son OR; y R7 y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, y R7 son OR; y R6 y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, y R8 son OR; y R6 y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R6, y R7 son OR; y R5 y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R6, y R8 son OR; y R5 y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R7, y R8 son OR; y R5 y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R5, R6, y R7 son OR; y R4 y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R5, R6, y R8 son OR; y R4 y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R5, R7, y R8 son OR; y R4 y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R(T, R7, y R8 son OR; y R4 y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R5, R6, y R7 son OR; y R3 y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R5, R6, y R8 son OR; y R3 y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R5, R7, y R8 son OR; y R3 y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R6, R7, y R8 son OR; y R3 y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R5, R6, R7, y R8 son OR; y R3 y R4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R5, R6, y R7 son OR; y R2 y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R5, R6, y R8 son OR; y R2 y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R5, R7, y R8 son OR; y R2 y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R6, R7, y R8 son OR; y R2 y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R5, R6, R7, y R8 son OR; y R2 y R4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR; y R2 y R3 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R , R5, R6, y R7 son OR; y Rl, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R5, R6, y R8 son OR; y Rl y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R5, R7, y R8 son OR; y Rl y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son OR; y Rl y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl y R4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl y R3 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl y R2 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son OR; y R8 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, y R8 son OR; y R7 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R7, y R8 son OR; y R6 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son OR; y R5 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R5, R6, R7, y R8 son OR; y R4 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR; y R3 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR; y R2 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para incrementar la autofagia en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IV, de este modo incrementando la autofagia en la célula; en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde la autofagia es mitofagia.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde la célula se selecciona a partir del grupo que consiste de: células troncales embriónicas, células troncales pluripotentes inducidas, células troncales de adulto, células diferenciadas, células de la sangre, células hematopoyéticas, células epiteliales, células exócrinas, células endocrinas, células del tejido conectivo, células adiposas, células del hueso, células del músculo liso, células del músculo estriado, células del nervio, células sensoriales, células cardiacas, células hepáticas, células gástricas, células intestinales, células pulmonares, células renales, y células germinales.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para incrementar la longevidad en un animal, que comprende administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IV, de este modo incrementando la longevidad del animal, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el animal es un mamífero.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el mamífero es un humano.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para incrementar la longevidad de células eucarióticas in vitro, que comprende poner en contacto las células eucarióticas in vitro con una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IV, de este modo incrementando la longevidad de las células eucarióticas in vitro, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll , R12 , R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde las células eucarióticas son células eucarióticas en cultivo primario.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde las células eucarióticas son parte de una linea celular.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde las células eucarióticas son células seleccionadas a partir del grupo que consiste de: células troncales embriónicas, células troncales pluripotentes inducidas, células troncales de adulto, células diferenciadas, células de la sangre, células hematopoyéticas, células epiteliales, células exócrinas, células endocrinas, células del tejido conectivo, células adiposas, células del hueso, células del músculo liso, células del músculo estriado, células del nervio, células sensoriales, células cardiacas, células hepáticas, células gástricas, células intestinales, células pulmonares, células renales, y células germinales.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde las células eucarióticas son células seleccionadas a partir del grupo que consiste de: células troncales embriónicas, células troncales pluripotentes inducidas, y células troncales de adulto.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos uno de R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 es OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos dos de R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos tres de R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos cuatro de R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde cinco de R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9 es OR; y RIO, Rll, R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde RIO es OR; y R9, Rll, R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rll es OR; y R9, RIO, R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9 y RIO son OR; y Rll, R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9 y Rll son OR; y RIO, R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9 y R12 son OR; y RIO, Rll, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9 y R13 son OR; y RIO, Rll, R12, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente , en donde R9 y R14 son OR; y RIO, Rll, R12, y R13 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde RIO y Rll son OR; y R9, R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde RIO y R12 son OR; y R9, Rll, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde RIO y R13 son OR; y R9, Rll, R12, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rll y R12 son OR; y R9, RIO, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, y Rll son OR; y R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, y R12 son OR; y Rll, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, y R13 son OR; y Rll, R12, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, y R14 son OR; y Rll, R12, y R13 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, Rll, y R12 son OR; y RIO, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, Rll, y R13 son OR; y RIO, R12, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, Rll, y R14 son OR; y RIO, R12, y R13 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, R12, y R13 son OR; y RIO, Rll, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde RIO, Rll, y R12 son OR; y R9, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde RIO, Rll, y R13 son OR; y R9, R12, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, Rll, y R12 son OR; y R13 y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, Rll, y R13 son OR; y R12 y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, Rll, y R14 son OR; y R12 y R13 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, R12, y R13 son OR; y Rll y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, R12, y R14 son OR; y Rll y R13 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, R13, y R14 son OR; y Rll y R12 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, Rll, R12, y R13 son OR; y RIO y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, Rll, R12, y R14 son OR; y RIO y R13 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde RIO, Rll, R12, y R13 son OR; y R9 y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, Rll, R12, y R13 son OR; y R14 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, Rll, R12, y R14 son OR; y R13 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, Rll, R13, y R14 son OR; y R12 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir el estrés metabólico, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo el estrés metabólico.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad cardiovascular.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la cardiomiopatia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la cardiomiopatia.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para mejorar la función muscular, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo mejorando la función muscular.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la sarcopenia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la sarcopenia.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad degenerativa muscular, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad degenerativa muscular.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la distrofia muscular de Duchenne, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la distrofia muscular de Duchenne.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad hepática alcohólica, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad hepática alcohólica.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad del hígado graso no alcohólica, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad del hígado graso no alcohólica.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la lesión del hígado inducida por fármaco, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la lesión del hígado inducida por fármaco.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la deficiencia de antitripsina-al, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la deficiencia de antitripsina-al .

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la lesión por isquemia-reperfusión, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la lesión por isquemia/reperfusión.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la inflamación, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la inflamación.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad inflamatoria del intestino, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad inflamatoria del intestino.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad de Crohn, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad de Crohn.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la obesidad, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la obesidad.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir el síndrome metabólico, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo el síndrome metabólico.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la diabetes mellitus tipo II, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la diabetes mellitus tipo II.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la hiperlipidemia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la hiperlipidemia.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la osteoartritis, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la osteoartritis.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad neurodegenerativa, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad neurodegenerativa.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad de Alzheimer.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad de Parkinson.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la ALS.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir el cáncer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo el cáncer.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir el trastorno cognitivo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo el trastorno cognitivo.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir los trastornos de humor, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo el trastorno de humor.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir el estrés, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo el estrés.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para mejorar la actividad durante el envejecimiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, un compuesto de Fórmula VI, urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y ácido elágico, a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo mejorando la actividad durante el envejecimiento.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula II como se define en la presente.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula III como se define en la presente.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula V como se define en la presente.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula VI como se define en la presente.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es urolitina A.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es urolitina B.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es urolitina C.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es urolitina D.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde el compuesto es ácido elágico.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir el estrés metabólico, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo el estrés metabólico, en donde el compuesto de Fórmula I es Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad cardiovascular, en donde el compuesto de Fórmula I es .

Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la cardiomiopatia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la cardiomiopatia, en donde el compuesto de Fórmula I es Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan ndependientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para mejorar la función muscular, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo mejorando la función muscular, en donde el compuesto de Fórmula I es .

Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la sarcopenia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la sarcopenia, en donde el compuesto de Fórmula I es , Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad degenerativa muscular, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad degenerativa muscular, en donde el compuesto de Fórmula I es i Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la distrofia muscular de Duchenne, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la distrofia muscular de Duchenne, en donde el compuesto de Fórmula I es , Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un onosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad hepática alcohólica, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad hepática alcohólica, en donde el compuesto de Fórmula I es Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad del hígado graso no alcohólica, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad del hígado graso no alcohólica, en donde el compuesto de Fórmula I es Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la lesión del hígado inducida por fármaco, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la lesión del hígado inducida por fármaco, en donde el compuesto de Fórmula I es .

Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la deficiencia de antitripsina-al, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la deficiencia de antitripsina-al, en donde el compuesto de Fórmula I es , Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la lesión por isquemia-reperfusión, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la lesión por isquemia/reperfusión, en donde el compuesto de Fórmula I es Fórmula I en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la inflamación, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la inflamación, en donde el compuesto de Fórmula I es Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad inflamatoria del intestino, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad inflamatoria del intestino, en donde el compuesto de Fórmula I es , Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad de Crohn, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad de Crohn, en donde el compuesto de Fórmula I es Fórmula I en donde Rl, .R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un onosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la obesidad, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la obesidad, en donde el compuesto de Fórmula I es , Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir el síndrome metabólico, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo el síndrome metabólico, en donde el compuesto de Fórmula I es Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la diabetes mellitus tipo II, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la diabetes mellitus tipo II, en donde el compuesto de Fórmula I es , Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la hiperlipidemia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la hiperlipidemia, en donde el compuesto de Fórmula I es , Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la osteoartritis, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la osteoartritis, en donde el compuesto de Fórmula I es , Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan ndependientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un raonosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad neurodegenerativa, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad neurodegenerativa, en donde el compuesto de Fórmula I es Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad de Alzheimer, en donde el compuesto de Fórmula I es Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad de Parkinson, en donde el compuesto de Fórmula I es , Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la ALS, en donde el compuesto de Fórmula I es , Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir el cáncer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo el cáncer, en donde el compuesto de Fórmula I es , Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir el trastorno cognitivo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo el trastorno cognitivo, en donde el compuesto de Fórmula I es , Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir los trastornos de humor, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo el trastorno de humor, en donde el compuesto de Fórmula I es .

Fórmula 1 en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir el estrés, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo el estrés, en donde el compuesto de Fórmula I es Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para mejorar la actividad durante el envejecimiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo mejorando la actividad durante el envejecimiento, en donde el compuesto de Fórmula I es Fórmula I en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos uno de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 es OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos dos de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos tres de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos cuatro de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos cinco de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos seis de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos siete de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl es OR; y R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2 es OR; y Rl, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3 es OR; y Rl, R2, R4, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4 es OR; y Rl, R2, R3, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R5 es OR; y Rl, R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la ·invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R6 es OR; y Rl, R2, R3, R4, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R7 es OR; y Rl, R2, R3, R4, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R8 es OR; y Rl, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl y R2 son OR; y R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde ( Rl y R3 son OR; y R2, R4, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl y R4 son OR; y R2, R3, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl y R5 son OR; y R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl y R6 son OR; y R2, R3, R4, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl y R7 son OR; y R2, R3, R4, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl y R8 son OR; y R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2 y R3 son OR; y Rl, R4, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2 y R4 son OR; y Rl, R3, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2 y R5 son OR; y Rl, R3, R4, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2 y R6 son OR; y Rl, R3, R4, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2 y R7 son OR; y Rl, R3, R4, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2 y R8 son OR; y Rl, R3, R4, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3 y R4 son OR; y Rl, R2, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3 y R5 son OR; y Rl, R2, R4, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3 y R6 son OR; y Rl, R2, R4, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3 y R7 son OR; y Rl, R2, R4, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3 y R8 son OR; y Rl, R2, R4, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4 y R5 son OR; y Rl, R2, R3, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4 y R6 son OR; y Rl, R2, R3, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4 y R7 son OR; y Rl, R2, R3, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4 y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R5 y R6 son OR; y Rl, R2, R3, R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R5 y R7 son OR; y Rl, R2, R3, R4, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R5 y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R4, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R6 y R7 son OR; y Rl, R2, R3, R4, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R6 y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R7 y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R4, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, y R3 son OR; y R4, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, y R4 son OR; y R3, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, y R5 son OR; y R3, R4, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, y R6 son OR; y R3, R4, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, y R7 son OR; y R3, R4, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, y R8 son OR; y R3, R4, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, y R4 son OR; y R2, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, y R5 son OR; y R2, R4, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, y R6 son OR; y R2, R4, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, y R7 son OR; y R2, R4, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, y R8 son OR; y R2, R4, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, y R5 son OR; y R2, R3, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, y R6 son OR; y R2, R3, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, y R7 son OR; y R2, R3, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, y R8 son OR; y R2, R3, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R5, y R6 son OR; y R2, R3, R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R5, y R7 son OR; y R2, R3, R4, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R5, y R8 son OR; y R2, R3, R4, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R6, y R7 son OR; y R2, R3, R4, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R6, y R8 son OR; y R2, R3, R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R7, y R8 son OR; y R2, R3, R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, y R4 son OR; y Rl, R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, y R5 son OR; y Rl, R4, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, y R6 son OR; y Rl, R4, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, y R7 son OR; y Rl, R4, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, y R8 son OR; y Rl, R4, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, y R5 son OR; y Rl, R3, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, y R6 son OR; y Rl, R3, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, y R7 son OR; y Rl, R3, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, y R8 son OR; y Rl, R3, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R5, y R6 son OR; y Rl, R3, R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R5, y R7 son OR; y Rl, R3, R4, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R5, y R8 son OR; y Rl, R3, R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R6, y R7 son OR; y Rl, R3, R4, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R6, y R8 son OR; y Rl, R3, R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R7, y R8 son OR; y Rl, R3, R4, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, y R5 son OR; y Rl, R2, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, y R6 son OR; y Rl, R2, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, y R7 son OR; y Rl, R2, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, y R8 son OR; y Rl, R2, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R5, y R6 son OR; y Rl, R2, R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R5, y R7 son OR; y Rl, R2, R4, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R5, y R8 son OR; y Rl, R2, R4, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R6, y R7 son OR; y Rl, R2, R4, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R6, y R8 son OR; y Rl, R2, R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R4, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R5, y R6 son OR; y Rl, R2, R3, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R5, y R7 son OR; y Rl, R2, R3, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R5, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R6, y R7 son OR; y Rl, R2, R3, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R6, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R5, R6, y R7 son OR; y Rl, R2, R3, R4, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R5, R6, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R4, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R5, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R4, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, R4, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, y R4 son OR; y R5, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, y R5 son OR; y R4, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, y R6 son OR; y R4, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, y R7 son OR; y R4, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, y R8 son OR; y R4, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, y R5 son OR; y R3, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, y R6 son OR; y R3, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, y R7 son OR; y R3, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, y R8 son OR; y R3, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R5, y R6 son OR; y R3, R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R5, y R7 son OR; y R3, R4, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R5, y R8 son OR; y R3, R4, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R6, y R7 son OR; y R3, R4, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R6, y R8 son OR; y R3, R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R7, y R8 son OR; y R3, R4, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, y R5 son OR; y R2, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, y R6 son OR; y R2, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, y R7 son OR; y R2, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, y R8 son OR; y R2, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R5, y R6 son OR; y R2, R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R5, y R7 son OR; y R2, R4, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R5, y R8 son OR; y R2, R4, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R6, y R7 son OR; y R2, R4, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R6, y R8 son OR; y R2, R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R7, y R8 son OR; y R2, R4, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R5, y R6 son OR; y R2, R3, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R5, y R7 son OR; y R2, R3, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R5, y R8 son OR; y R2, R3, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R6, y R7 son OR; y R2, R3, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R6, y R8 son OR; y R2, R3, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R7, y R8 son OR; y R2, R3, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R5, R6, y R7 son OR; y R2, R3, R4, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R5, R6, y R8 son OR; y R2, R3, R4, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R5, R7, y R8 son OR; y R2, R3, R4, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R6, R7, y R8 son OR; y R2, R3, R4, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, y R5 son OR; y Rl, R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, y R6 son OR; y Rl, R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, y R7 son OR; y Rl, R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, y R8 son OR; y Rl, R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R5, y R6 son OR; y Rl, R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R5, y R7 son OR; y Rl, R4, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R5, y R8 son OR; y Rl, R4, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R6, y R7 son OR; y Rl, R4, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R6, y R8 son OR; y Rl, R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R7, y R8 son OR; y Rl, R4, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R5, y R6 son OR; y Rl, R3, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R5, y R7 son OR; y Rl, R3, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera dé los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R5, y R8 son OR; y Rl, R3, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R6, y R7 son OR; y Rl, R3, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R6, y R8 son OR; y Rl, R3, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R7, y R8 son OR; y Rl, R3, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R5, R6, y R7 son OR; y Rl, R3, R4, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R5, R6, y R8 son OR; y Rl, R3, R4, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R5, R7, y R8 son OR; y Rl, R3, R4, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R3, R4, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R5, y R6 son OR; y Rl, R2, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R5, y R7 son OR; y Rl, R2, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R5, y R8 son OR; y Rl, R2, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R6, y R7 son OR; y Rl, R2, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R6, y R8 son OR; y Rl, R2, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R5, R6, y R7 son OR; y Rl, R2, R4, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R5, R6, y R8 son OR; y Rl, R2, R4, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R5, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R4, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R4, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R5, R6, y R7 son OR; y Rl, R2, R3, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R5, R6, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R5, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, R3, y R4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, y R5 son OR; y R6, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, y R6 son OR; y R5, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, y R7 son OR; y R5, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, y R8 son OR; y R5, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R5, y R6 son OR; y R4, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R5, y R7 son OR; y R4, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R5, y R8 son OR; y R4, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R6, y R7 son OR; y R4, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R6, y R8 son OR; y R4, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R7, y R8 son OR; y R4, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R5, y R6 son OR; y R3, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de ios métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R5, y R7 son OR; y R3, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R5, y R8 son OR; y R3, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R6, y R7 son OR; y R3, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R6, y R8 son OR; y R3, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R7, y R8 son OR; y R3, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R5, R6, y R7 son OR; y R3, R4, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R5, R6, y R8 son OR; y R3, R4, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R5, R7, y R8 son OR; y R3, R4, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R6, R7, y R8 son OR; y R3, R4, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R5, y R6 son OR; y R2, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R5, y R7 son OR; y R2, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R5, y R8 son OR; y R2, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R6, y R7 son OR; y R2, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R6, y R8 son OR; y R2, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R7, y R8 son OR; y R2, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R5, R6, y R7 son OR; y R2, R4, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R5, R6, y R8 son OR; y R2, R4, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R5, R7, y R8 son OR; y R2, R4, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R6, R7, y R8 son OR; y R2, R4, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R5, R6, y R7 son OR; y R2, R3, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R5, R6, y R8 son OR; y R2, R3, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R5, R7, y R8 son OR; y R2, R3, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R6, R7, y R8 son OR; y R2, R3, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R5, R6, R7, y R8 son OR; y R2, R3, y R4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R5, y R6 son OR; y Rl, R7, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R5, y R7 son OR; y Rl, R6, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R5, y R8 son OR; y Rl, R6, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R6, y R7 son OR; y Rl, R5, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R6, y R8 son OR; y Rl, R5, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R7, y R8 son OR; y Rl, R5, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R5, R6, y R7 son OR; y Rl, R4, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R5, R6, y R8 son OR; y Rl, R4, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R5, R7, y R8 son OR; y Rl, R4, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R , y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R5, R6, y R7 son OR; y Rl, R3, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R5, R6, y R8 son OR; y Rl, R3, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R5, R7, y R8 son OR; y Rl, R3, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R , R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R3, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R3, y R4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R5, R6, y R7 son OR; y Rl, R2, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R5, R6, y R8 son OR; y Rl, R2, y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R5, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, y R4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R4, R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl, R2, y R3 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, y R6 son OR; y R7 y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, y R7 son OR; y R6 y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, y R8 son OR; y R6 y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R6, y R7 son OR; y R5 y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R6, y R8 son OR; y R5 y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R7, y R8 son OR; y R5 y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R5, R6, y R7 son OR; y R4 y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R5, R6, y R8 son OR; y R4 y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R5, R7, y R8 son OR; y R4 y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R6, R7, y R8 son OR; y R4 y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R5, R6, y R7 son OR; y R3 y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R5, R6, y R8 son OR; y R3 y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R5, R7, y R8 son OR; y R3 y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R6, R7, y R8 son OR; y R3 y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R5, R6, R7, y R8 son OR; y R3 y R4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R5, R6, y R7 son OR; y R2 y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R5, R6, y R8 son OR; y R2 y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R5, R7, y R8 son OR; y R2 y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R6, R7, y R8 son OR; y R2 y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R5, R6, R7, y R8 son OR; y R2 y R4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR; y R2 y R3 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son OR; y Rl, y R8 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R5, R6, y R8 son OR; y Rl y R7 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R5, R7, y R8 son OR; y Rl y R6 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son OR; y Rl y R5 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl y R4 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl y R3 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl y R2 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son OR; y R8 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, y R8 son OR; y R7 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R7, y R8 son OR; y R6 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son OR; y R5 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R3, R5, R6, R7, y R8 son OR; y R4 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R2, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR; y R3 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rl, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR; y R2 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR; y Rl es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir el estrés metabólico, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo el estrés metabólico, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad cardiovascular, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la cardiomiopatia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la cardiomiopatia, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para mejorar la función muscular, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo mejorando la función muscular, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la sarcopenia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la sarcopenia, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad degenerativa muscular, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad degenerativa muscular, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la distrofia muscular de Duchenne, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la distrofia muscular de Duchenne, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad hepática alcohólica, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad hepática alcohólica, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad del hígado graso no alcohólica, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad del hígado graso no alcohólica, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la lesión del hígado inducida por fármaco, gue comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la lesión del hígado inducida por fármaco, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la deficiencia de antitripsina-al, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la deficiencia de antitripsina-al, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la lesión por isquemia-reperfusión, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la lesión por isquemia/reperfusión, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la inflamación, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la inflamación, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll , R12 , R13 , y R14 se seleccionan ndependientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad inflamatoria del intestino, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad inflamatoria del intestino, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad de Crohn, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad de Crohn, en donde el compuesto de Fórmula IV es _ Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la obesidad, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la obesidad, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir el síndrome metabólico, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo el síndrome metabólico, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan ndependientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la diabetes mellitus tipo II, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la diabetes mellitus tipo II, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan ndependientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la hiperlipidemia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la hiperlipidemia, en donde el compuesto de Fórmula IV es _ Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la osteoartritis, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la osteoartritis, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un onosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad neurodegenerativa, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad neurodegenerativa, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad de Alzheimer, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la enfermedad de Parkinson, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan ndependientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo la ALS, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir el cáncer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo el cáncer, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir el trastorno cognitivo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo el trastorno cognitivo, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir los trastornos de humor, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo el trastorno de humor, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir el estrés, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo tratando o previniendo el estrés, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para mejorar la actividad durante el envejecimiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IV a un sujeto en necesidad del mismo, de este modo mejorando la actividad durante el envejecimiento, en donde el compuesto de Fórmula IV es Fórmula IV en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; y R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos uno de R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 es OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos dos de R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos tres de R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde al menos cuatro de R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde cinco de R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son OR.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9 es OR; y RIO, Rll, R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde RIO es OR; y R9, Rll, R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rll es OR; y R9, RIO, R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9 y RIO son OR; y Rll, R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9 y Rll son OR; y RIO, R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9 y R12 son OR; y RIO, Rll, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9 y R13 son OR; y RIO, Rll, R12, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9 y R14 son OR; y RIO, Rll, R12, y R13 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde RIO y Rll son OR; y R9, R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde RIO y R12 son OR; y R9, Rll, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde RIO y R13 son OR; y R9, Rll, R12, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde Rll y R12 son OR; y R9, RIO, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, y Rll son OR; y R12, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, y R12 son OR; y Rll, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, y R13 son OR; y Rll, R12, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, y R14 son OR; y Rll, R12, y R13 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, Rll, y R12 son OR; y RIO, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, Rll, y R13 son OR; y RIO, R12, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, Rll, y R14 son OR; y RIO, R12, y R13 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, R12, y R13 son OR; y RIO, Rll, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde RIO, Rll, y R12 son OR; y R9, R13, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde RIO, Rll, y R13 son OR; y R9, R12, y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, Rll, y R12 son OR; y R13 y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, Rll, y R13 son OR; y R12 y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, Rll, y R14 son OR; y R12 y R13 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, R12, y R13 son OR; y Rll y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, R12, y R14 son OR; y Rll y R13 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, R13, y R14 son OR; y Rll y R12 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, Rll, R12, y R13 son OR; y RIO y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, Rll, R12, y R14 son OR; y RIO y R13 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde RIO, Rll, R12, y R13 son OR; y R9 y R14 son H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, Rll, R12, y R13 son OR; y R14 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, Rll, R12, y R14 son OR; y R13 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R9, RIO, Rll, R13, y R14 son OR; y R12 es H.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, en donde R es H.

Composiciones Ejemplares En ciertas modalidades, la invención se refiere a una composición que comprende cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en donde la composición además comprende un portador farmacéuticamente aceptable.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a una composición que comprende un primer compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula I, y un compuesto de Fórmula IV; y un segundo compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de rapamicina, resveratrol, metformina, y espermidina.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a una cualquiera de las composiciones mencionadas anteriormente, en donde el primer compuesto es urolitina A.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a una cualquiera de las composiciones mencionadas anteriormente, en donde el primer compuesto es urolitina B.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a una cualquiera de las composiciones mencionadas anteriormente, en donde el primer compuesto es urolitina C.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a una cualquiera de las composiciones mencionadas anteriormente, en donde el primer compuesto es urolitina D.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a una cualquiera de las composiciones mencionadas anteriormente, en donde el primer compuesto es ácido elágico.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a una cualquiera de las composiciones mencionadas anteriormente, en donde el primer compuesto es cualquiera de los compuestos específicos de urolitina o precursores de urolitina descritos en la presente.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a una cualquiera de las composiciones mencionadas anteriormente, en donde la composición además comprende un portador farmacéuticamente aceptable.

Composiciones que Comprenden Urolitinas y Otros Compuestos Un aspecto de la invención es una composición, que comprende una urolitina o un precursor de la misma, y una o más compuestos adicionales que inducen autofagia. En ciertas modalidades, uno o más compuestos adicionales comprenden una urolitina o precursor de la misma. En ciertas modalidades, uno o más compuestos adicionales s-e seleccionan a partir del grupo que consiste de rapamicina, resveratrol, metformina, y espermidina. En una modalidad relacionada, uno o más compuestos adicionales comprenden tanto una urolitina o precursor de la misma y un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de rapamicina, resveratrol, metformina, y espermidina.

En una modalidad, la urolitina es una urolitina aislada. En una modalidad, la urolitina es una urolitina purificada.

En una modalidad, la urolitina se selecciona a partir del grupo que consiste de urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y cualquier combinación de las mismas.

En una modalidad, la urolitina es urolitina A.

En una modalidad, la urolitina es urolitina B.

En una modalidad, la urolitina es urolitina C.

En una modalidad, la urolitina es urolitina D.

En ciertas modalidades, la urolitina es un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, o Fórmula III, que incluye cualquiera de los compuestos específicos de estas fórmulas descritas en la presente.

En una modalidad, el precursor de urolitina es un precursor aislado de urolitina.

En una modalidad, el precursor de urolitina es un precursor purificado de urolitina.

En ciertas modalidades, el precursor de urolitina es un compuesto de Fórmula IV, Fórmula V, o Fórmula VI, que incluye cualquiera de los compuestos específicos de estas fórmulas descritas en la presente.

En una modalidad, el precursor de urolitina se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido elágico, una elagitanina, y cualquier combinación de los mismos.

En una modalidad, el precursor de urolitina es ácido elágico.

En una modalidad, el precursor de urolitina es una elagitanina.

En una modalidad, la elagitanina se selecciona a partir del grupo que consiste de castalagina, castalina, casuarictina, ácido quebulágico, ácido quebulínico, gemina D, grandinina, pedunculagina, punicalagina, punicalina, roburina A, estrictina, telimagrandina I, telimagrandina II, terflavina A, terflavina B, tergalagina, Lambertianina C, Sanguiina H-6, Sanguiina H-10, y vescalagina.

En ciertas modalidades, la invención se refiere a una composición que comprende un primer compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula II, un compuesto de Fórmula III, un compuesto de Fórmula V, y un compuesto de Fórmula VI; y un segundo compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de rapamicina, resveratrol, metformina, y espermidina.

En una modalidad, la composición además comprende un portador farmacéuticamente aceptable.

La autofagia se conoce por ser fuertemente inducida por la restricción calórica (por ejemplo, estarvación), e inhibida por la trayectoria mTOR. La restricción calórica, sin desnutrición, ha sido reportada por retardar el envejecimiento y extender la vida útil en un número de especies, que incluyen insectos, gusanos, ratones, ratas, peces, monos y aún humanos. Véase, por ejemplo, Fontana L et al. (2004) Proc Nati Acad Sci USA 101:6659-6663; Colman RJ et al. (2009) Science 325:201-204. Adicionalmente, la restricción calórica de largo plazo ha sido reportada por ser altamente efectiva para reducir el riesgo de esclerosis en humanos. Fontana L et al. ( supra) .

Sin embargo, la inhibición de la trayectoria mTOR se conoce por promover la autofagia, e inhibidores de la trayectoria mTOR se conocen por activar la autofagia. Los inhibidores de la trayectoria mTOR se conocen por incluir rapamicina, metformina, y resveratrol. Los agentes adicionales conocidos por estimular la autofagia, aunque mediante mecanismo(s) diferentes, incluyen espermidina, clonidina, rilmenidina, tiramina, morfina, baclofeno, mastoparano, propanolol, bupivacaina, N-dodecil lisinamida, tamoxifeno, interferón (IFN)-gamma, trehalosa y vinblastina. En una modalidad de este aspecto, el compuesto que induce autofagia se selecciona a partir del grupo que consiste de Loperamida, Amiodarona, Niguldipina, Pimozida, Nicardipina, Penitrem A, Fluspirileno, y Trifluoerazina y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

Rapamicina ( (3 S, 6R, 1 E, 9 R, 10 R, 12 R, 14 S, 15 E, 11 E, 19 E, 21S,23S,26R,27 R, 34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-hexadecahidro-9,27-dihidroxi-3-[(IR)-2-[(1S, 3R, 4 R) -4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil]-10,21-dimetoxi-6,8,12,14,20,26-hexametil-23,27-epoxi-3J7-pirido[2,1-c][1,4]-oxazaciclohentriacontin-1,5,11,28,29(4 H, 6 H, 31 H) -pentona), también conocida como sirolimus, es un agente inmunosupresor del macrólido. Se aprobó por la FDA en Septiembre de 1999 y es comercializado bajo el nombre comercial de Rapamune® por Pfizer (anteriormente por Wyeth). Se une a la proteina 12 que se une a la FK de la proteina citosólica (FKBP12) para formar un complejo que inhibe la trayectoria mTOR uniéndose directamente al Complejol de mTOR (TORCl). En C. elegans y en levadura, la rapamicina extiende la vida útil solamente bajo condiciones en las cuales la autofagia puede ser inducida. La rapamicina fue primero mostrada por extender la vida útil en eucariotas en 2006. Powers et al. ((2006) Genes Dev. 20:174-184) mostró un efecto sensible a la dosis de rapamicina en la extensión de la vida útil en células de levadura. Sobre la base de este y otros trabajos, en un estudio del 2009, las vidas útiles de la rapamicina alimentadas a ratones fueron incrementadas entre 28 y 38% desde el comienzo del tratamiento, o 9 a 14% en la vida útil máxima incrementada total. Harrison DE et al. (2009) Nature 460:392-395. De particular interés, el tratamiento comienza en ratones de 20 meses de edad, el equivalente de 60 años humanos.

La metformina (diamida N, JV-Dimetilimidodicarbonimídica; rosiglitazona) es un compuesto de tiazolidindiona en una clase de fármacos antidiabéticos orales conocidos como la clase de biguanidas. Es comercialmente disponible en los Estados Unidos como Glucofago, Fortamet, Glumetza, y Riomet, principalmente para uso en el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 (resistencia a la insulina). Dowling RJO et al. (2007) C ncer Res . 67:10804-10812 reportó que la metformina inhibe la trayectoria de mTOR en células cancerosas de la mama.

El resveratrol (3,5,4'-trihidroxi-trans-estilbeno) es un fenol natural encontrado en la piel o cáscara de uvas rojas y otros frutos, y es un activador indirecto de la sirtuina 1. También se ha producido por síntesis química. Fariña A et al. (2006) Nat . Prod. Res. 20:247-252. El resveratrol es disponible como un suplemento nutricional a partir de un número de proveedores comerciales. Un número de estudios han reportado que el resveratrol extiende la vida útil en levadura, C. elegans, Drosophila, ciertos peces, y ratones. Además, Brito PM et al. (2009) Aterosclerosis 205:126-134 reportó que el resveratrol inhibe la trayectoria de TOR.

Baur JA et al. (2006) Nature 444:337-342 reportó que el resveratrol cambia la fisiología de ratones de edad media en una dieta alta en calorías hacia aquellos de ratones en una dieta estándar e incrementa significantemente su supervivencia. De conformidad con Baur et al., el resveratrol produce cambios asociados con la vida útil más larga, incluyendo sensibilidad a la insulina incrementada, niveles del factor-1 de crecimiento similar a la insulina reducidos (IGF-I), proteína cinasa activada por AMP incrementada (AMPK) y actividad del coactivador la del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma (PGC-la), número mitocondrial incrementado y función motora mejorada. El análisis paramétrico del enriquecimiento del conjunto de genes reveló que el resveratrol opone los efectos de dieta alta en calorías en 144 de 153 trayectorias significantemente alteradas.

Pearson KJ et al. (2008) Cell Metab. 8:157-168 reportó que los ratones de edad adulta alimentados con resveratrol muestran una marcada reducción en signos de envejecimiento, que incluyen albuminuria reducida, inflamación disminuida y apoptosis en el endotelio vascular, elasticidad aórtica incrementada, mayor coordinación motora, formación de cataratas reducida y densidad mineral ósea preservada.

Además del resveratrol, otras moléculas pequeñas han sido reportadas por activar las sirtuinas y extender la vida útil en levadura, que incluye buteina (3,4,2',4'-tetrahidroxichalcona) r piceatanol (3,5,3',4'-tetrahidroxi-trans-estilbeno), isoliquiritigenina (4,2',4'-trihidroxichalcona), fisetina (3,7,3',4'-tetrahidroxiflavona), y quercetina (3,5,7,3',4'-pentahidroxiflavona). Howitz KT et al. (2003) Nature 425:191-196; Wood, JG et al. (2004) Nature 430:686-689, corrigendum Nature 431:107.

Los efectos de varios tratamientos en el envejecimiento y longevidad son comúnmente evaluados en invertebrados, que incluyen nemátodos (C. elegans) , levadura y moscas de la fruta ( Drosophila ) . C. elegans, en particular, es el modelo in vivo más comúnmente empleado para determinar el impacto en la longevidad debido a su vida útil corta y facilidad de manipulación genética. Las intervenciones farmacéuticas encontradas por extender la vida útil de C. elegans también han sido mostradas por extender la vida útil de levadura y moscas de la fruta.

De manera importante, de conformidad con la presente invención, la urolitina A se ha encontrado por ser inesperadamente más potente, en términos de extensión de vida, que cualquiera de rapamicina, resveratrol, metformina, o espermidina. Con referencia a la Tabla 11, está claro que las urolitinas son más potentes entre todos los compuestos listados, en términos de extensión de vida, incrementando la extensión de vida media por 75% contra 27% para metformina, el otro compuesto más potente listado. Esto ilustra que las urolitinas muestran efectos superiores con respecto a su capacidad para retardar las consecuencias negativas ligadas al envejecimiento. Los efectos de otras urolitinas también han mostrado efectos impresionantes en la extensión de vida útil (Figura 4). Los efectos similares son vistos a través de todas las urolitinas probadas, de manera que la clase de compuestos como un todo se espera muestre efectos comparables.

Tabla 11. Comparación de los Efectos de Compuestos Activos en la Extensión de la Vida útil de C. elegans Como se indica anteriormente, la invención abarca métodos y composiciones que combinan urolitinas, o precursores de las mismas, con uno o más de otros agentes que promueven la autofagia. Tales agentes incluyen, sin limitación, rapamicina, metformina, resveratrol, espermidina, galato de epigalocatequina, genisteína, silibinina, curcumina, clonidina, rilmenidina, tiramina, morfina, baclofeno, mastoparano, propanolol, bupivacaina, N-dodecil lisinamida, tamoxifeno, IFN-gamma, trehalosa, y vinblastina.

La invención además abarca métodos y composiciones combinando urolitinas o precursores de las mismas, con fármacos reportados por ejercer la toxicidad mitocondrial. Tales efectos tóxicos han sido reportados en conjunto con, por ejemplo, ácido valproico, antiretrovirales, estatinas, aspirina, antibióticos de aminoglicósido, agentes quimioterapéuticos que contienen platino, acetaminofeno, bloqueadores beta, y esteroides. En esta configuración, una urolitina o precursor de urolitina es útil para contrarrestar o tratar la toxicidad mitocondrial de los fármacos reportados por ejercer la toxicidad mitocondrial.

La invención además abarca métodos y composiciones combinando urolitinas o precursores de las mismas, junto con uno o más agentes que son útiles para la biogénesis mitocondrial. Tales compuestos incluyen, sin limitación, resveratrol, pirroloquinolina quinona, genisteína, hidroxiltirosol, y quercetina.

La invención además abarca métodos y composiciones combinando urolitinas o precursores de las mismas, junto con uno o más agentes que son útiles para los trastornos mitocondirales. Tales agentes, los cuales pueden ser identificados como medicaciones y suplementos mitocondriales, incluyen coenzima Q10 (CoQlO) como ubiquinol, CoQlO como ubiquinona, riboflavina (vitamina B2), L-creatina, L-arginina, L-carnitina, B50 o B100 (complejos de vitamina B), vitamina E, vitamina C, ácido alfa-lipoico, y ácido folinico (por ejemplo, como leucovorina).

La invención además abarca métodos y composiciones combinando urolitinas o precursores de las mismas, junto con uno o más productos naturales que son útiles en el tratamiento de trastornos de manejo de peso, metabolismo, cognición, humor y enfermedades mitocondriales.

En conjunto con los trastornos de manejo de peso y metabolismo, tales productos naturales incluyen, sin limitación, ácido 23-oxo-3a-hidroxicicloart-24-en-26-oico (diabetes); berberina (diabetes, hipertensión, e hipercolesterolemia); mangiferina (dislipidemia); arabinoxilano (manejo de glucosa en sangre); beta-glucanos (pérdida de peso); cromo, fructuosa, hidroxipropilmetilcelulosa, pectinas, almidón digerible, y konjacmanano (para promover la pérdida de peso); ácido alfa-linolénico (ALA), beta-glucanos, quitosán, goma guar, monacolina K, esteróles, estañóles, pectinas, grasas insaturadas, y ácido linoleico (para manejo del colesterol en sangre); calcio, cloruro, lactulosa, y fibra (para digestión mejorada); folato, colina, zinc, vitamina B6, magnesio, biotina, cromo, vitamina D (para metabolismo mejorado); riboflavina (vitamina B2), vitamina A, cobre, y vitamina D (para utilización mejorada del hierro); hierro y vitamina B6 (para transporte de oxigeno); y colina (para hígado).

En conjunto con trastornos de cognición y humor, tales productos naturales incluyen, sin limitación, extracto de Bacopa monnieri, ácidos grasos omega-3, flavonoides, vitamina D, y vitamina E (decline cognitivo asociado con la edad); pienogenol (cognición durante estrés); ácidos grasos omega-3, y bacteria Lactobacillus rhamnosus (trastornos de humor); biotina, folato, magnesio, niacina, tiamina, vitamina B6, vitamina B12, y vitamina C (función psicológica); ácidos grasos omega-3, curcumina, y vitamina E (lesión cerebral traumática); colina (deterioro de memoria inducida por ataque); ácidos grasos omega-3, curcumina, y cobre (decadencia cognitiva en enfermedad de Alzheimer); danshensu (defectos cognitivos secundarios a diabetes); flavonoides, vitamina B6, vitamina B12, folato, cafeína, ácido pantoténico, yodo, hierro y zinc (para mejoramiento cognitivo); fierro y ácido docosahexaenoico (DHA) (para desarrollo cognitivo); y melatonina (para síndrome de usos horario y para sueño).

En conjunto con enfermedades mitocondriales, tales productos naturales incluyen, sin limitación, extracto de etanol de semilla de Cassia (protección al hígado); viniferina (enfermedad de Huntington); extracto de muérdago Coreano ( Viscum álbum coloratum) (para incrementar la capacidad de resistencia y reducir la fatiga); b-feniletil isotiocianato (PEITC), y epigalocatequina-3-galato (EGCG) (para cáncer); y coenzima Q10, creatina, ácido lipoico, y suplemento de cisteína a base de suero (enfermedades mitocondriales).

Formulaciones y Uso Clínico Los métodos y composiciones de la invención se cree son útiles en cualquiera de una variedad de instalaciones clínicas para las cuales son deseables incrementar la autofagia y/o mejorar la función mitocondrial. Los métodos y composiciones de la invención pueden ser usados para el tratamiento y prevención de enfermedades y condiciones donde son deseables incrementar la autofagia y/o mejorar la función mitocondrial. Indicaciones no limitantes para uso clínico incluyen: trastornos inmunes, mejoramiento de la función de las células troncales, todas las condiciones de salud relacionadas con la edad donde se acumula el decline en la autofagia con envejecimiento y/o incremento en la mitocondria defectiva o subóptimamente funcionante, por ejemplo, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad cardiaca, enfermedad vascular, aterosclerosis, degeneración macular, pérdida auditiva sensorial, obesidad, hígado graso, cáncer, y enfermedad infecciosa. Los métodos y composiciones de la invención también se cree son útiles en el tratamiento y prevención de isquemia y lesión por reperfusión (que incluyen, por ejemplo, apoplejía, infarto al miocardio, derivación cardíaca, y transplante de órgano). Los métodos y composiciones de la invención también se cree son útiles en el tratamiento de ciertos trastornos de la piel, que incluyen envejecimiento de la piel, inflamación de la piel, y psoriasis. Los métodos y composiciones de la invención también se cree son útiles en el tratamiento de osteoartritis.

En otro aspecto, la presente invención caracteriza un método para mejorar la autofagia en un sujeto con una enfermedad o condición; el método incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de una urolitina o un precursor de la misma, de este modo tratando la enfermedad o condición en el sujeto. En modalidades relacionadas, la invención incluye métodos para tratar o prevenir cualquiera de una variedad de enfermedades o condiciones proporcionando a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de una urolitina o precursor de la misma. En modalidades particulares, la urolitina o precursor de la misma está presente en una composición farmacéutica. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes activos adicionales, tales como, por ejemplo, una o más urolitinas o precursores de la misma adicionales, u otro compuesto descrito en la presente. En modalidades particulares, la urolitina o precursor de la misma está presente en un alimento o bebida médica, alimento o bebida funcional o nutracéutico. En ciertas modalidades, el alimento o bebida médica, alimento o bebida funcional o nutracéutico, comprende uno o más agentes activos adicionales, tales como, por ejemplo, una o más urolitinas o precursores de las mismas adicionales, u otro compuesto descrito en la presente.

En ciertas modalidades, la enfermedad o condición es estrés metabólico. En modalidades particulares, la enfermedad o trastorno es inanición de nutriente, depleción del factor de crecimiento, o hipoxia.

En ciertas modalidades, la enfermedad o condición es una condición o enfermedad cardiaca, tal como, por ejemplo, hipertrofia cardiaca, dilatación ventricular izquierda, rendimiento cardiaco disminuido, función cardiaca disminuida, o enfermedad de Danon.

En ciertas modalidades, la enfermedad o condición es atrofia muscular, por ejemplo, atrofia muscular por desuso, atrofia muscular esquelética, o sarcopenia de envejecimiento.

En ciertas modalidades, la enfermedad o condición es un trastornos degenerativo muscular, tal como, por ejemplo, una distrofia muscular, por ejemplo, distrofia muscular de Duchenne, o miopatía de Ulrich.

En ciertas modalidades, la enfermedad o condición es una enfermedad hepática, tal como, por ejemplo, cáncer, cirrosis, deficiencia de antitripsina-a 1, enfermedad de hígado graso no alcohólica, enfermedad del hígado inducida por alcohol, o lesión hepática inducida por fármaco.

En ciertas modalidades, la enfermedad o condición es lesión por reperfusión isquémica. En modalidades particulares, la lesión por reperfusión isquémica es debido a cirugía del hígado.

En ciertas modalidades, la enfermedad o condición es un infarto cardíaco.

En ciertas modalidades, la enfermedad o condición se refiere a procedimientos quirúrgicos futuros y la prevención o tratamiento de daño potencial a las células y tejidos, tales como, por ejemplo, angioplastía, reparación de la válvula cardíaca, o cirugía de derivación cardíaca.

En ciertas modalidades, la enfermedad o condición es una enfermedad o trastorno inflamatorio. En modalidades particulares, es un trastorno autoinmune, tal como, por ejemplo, lupus eritematoso. En modalidades particulares, es una enfermedad o trastorno inflamatorio, tal como, por ejemplo, psoriasis.

En ciertas modalidades, la enfermedad o condición es una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, tal como, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, Alzheimer, Huntington o polyQ.

En ciertas modalidades, la enfermedad o condición es un cáncer o tumor.

En una modalidad de este aspecto, la enfermedad es causada por agregados de proteína desplegados. En otra modalidad de este aspecto, la enfermedad causada por agregados de proteína desplegados se selecciona a partir del grupo que incluye: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebelar, distrofia muscular oculofaríngea, enfermedades priónicas, insomnio familiar fatal, deficiencia de antitripsina alfa-1, atrofia palidoluisiana dentatorubral, demencia temporal frontal, parálisis supranuclear progresiva, atrofia muscular espinobulbar ligada-X, y enfermedad de inclusión hialina intranuclear neuronal. En una modalidad adicional de este aspecto, la enfermedad asociada con agregados de proteína desplegados es una enfermedad crónica. En aún otra modalidad de este aspecto, la enfermedad es cáncer.

Además de su utilidad en extender la longevidad, los métodos y composiciones de la invención también se cree son útiles para extender el lapso de salud. Como se usa en la presente, "lapso de salud" (o, equivalentemente, "curso de salud") se refiere al periodo de la vida de un individuo durante la cual son en general sanos y libres de enfermedades serias o crónicas. En una modalidad, "lapso de salud" (o, equivalentemente, "curso de salud") se refiere al periodo de tiempo durante el cual un individuo cubre una o más medidas de salud seleccionadas. Un incremento en el lapso de salud se refiere a una extensión en el periodo de salud, de conformidad con tales medidas, comparado con el periodo de salud en una población de control. Un incremento en el lapso de salud puede ser medido, por ejemplo, determinando la longitud de tiempo que un individuo continua cubriendo la(s) medida (s) de salud seleccionada(s).

La urolitina o precursor de la misma puede ser administrada, sola o en conjunto con al menos otro agente, a un sujeto (por ejemplo, un mamífero) en cualquiera de una variedad de formas. Por ejemplo, la urolitina o precursor de la misma puede ser administrada oralmente o parenteralmente. Parenteralmente incluye, sin limitación, intravenosamente, intramuscularmente, intraperitonealmente, subcutáneamente, intra-articularmente, intrasinovialmente, intraocularmente, intratecalmente, tópicamente o por inhalación. Como tal, la forma de la dosis de urolitina o precursor de la misma puede ser cualquiera de una variedad de formas adecuadas, que incluyen compuestos puros, alimentos naturales, alimentos procesados, jugos naturales, concentrados y extractos, soluciones inyectables, microcápsulas , nano-cápsulas, liposomas, plastificadores, formas de inhalación, atomizadores nasales, gotas nasales, gotas oculares, tabletas sublinguales, y preparaciones de liberación sostenida.

Los compuestos de esta invención pueden ser proporcionados en forma aislada. Como se usa en la presente, el término "aislado" significa sustancialmente removido de otros compuestos o componentes con los cuales el compuesto de interés puede de otro modo encontrarse, por ejemplo, como se encuentra en la naturaleza. En una modalidad, un compuesto es aislado cuando es esencialmente completamente removido de otros compuestos o componentes con los cuales el compuesto de interés puede de otro modo encontrarse. En una modalidad, un compuesto es aislado cuando está puro.

Los compuestos de esta invención pueden ser incorporados en una variedad de formulaciones para administración terapéutica. Más particularmente, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas por combinación con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables apropiados, y pueden ser formulados en preparaciones en formas sólidas, semi-sólidas, liquidas o gaseosas, tales como tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas y aerosoles. Como tal, la administración de los compuestos se puede lograr en varias formas, que incluyen sin limitación administración oral, bucal, rectal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intradermal, transdermal, e intratecal. El agente activo puede ser sistémico después de la administración o puede ser localizado por el uso de administración regional, administración intramural, o uso de un implante que actúa para retener la dosis activa en el sitio del implante.

Los compuestos de la invención también pueden ser formulados como aditivos alimenticios, ingredientes alimenticios, alimentos funcionales, suplementos de dieta, alimentos médicos, nutracéuticos, o suplementos alimenticios. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden ser incluidos en bebidas nutracéuticas de volúmenes variantes para permitir la administración de una dosis diaria en un formato conveniente. Como un ejemplo no limitante, las bebidas pueden suministrar dosis efectivas en un volumen final que varia desde 5 mL hasta 1,000 mL, suministradas como una dosis única o dosis múltiples. En ciertas modalidades, las composiciones y métodos de la invención son utilizados para y en animales no humanos. Por consiguiente, los compuestos y composiciones de la invención pueden ser formulados como productos veterinarios. Los compuestos y composiciones también pueden ser formulados en alimentos funcionales para administración a animales, por ejemplo, perros, gatos, caballos, etc.

En formas de dosificación farmacéutica, los compuestos pueden ser administrados en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" está propuesto para abarcar cualquiera y todas las formas de sal aceptables derivadas de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados como el ácido libre o base libre. Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden ser usados en la forma de sales de adición de ácido o base, las cuales pueden ser formadas por métodos bien conocidos en la téenica.

Los compuestos también pueden ser usados en asociación apropiada con otros compuestos farmacéuticamente activos. Los siguientes métodos y excipientes son solamente ejemplares y están en forma no limitante.

Para preparaciones orales, los compuestos pueden ser usados solos o en combinación con aditivos apropiados para hacer tabletas, polvos, gránulos o cápsulas, por ejemplo, con aditivos convencionales, tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de papa; con aglutinantes, tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con desintegradores, tales como almidón de maíz, almidón de papa o carboximetilcelulosa de sodio; con lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio; y si se desea, con diluyentes, agentes amortiguadores, agentes humectantes, preservativos y agentes saborizantes.

Los compuestos pueden ser formulados en preparaciones para inyecciones disolviéndolos, suspendiéndolos, o emulsificándolos en un solvente acuoso o no acuoso, tal como aceites vegetales u otros similares, glicéridos ,de ácido alifático sintéticos, ésteres de ácidos alifáticos superiores o propilenglicol; y si se desea, con aditivos convencionales, tales como solubilizadores, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsificantes, estabilizadores y preservativos.

Los compuestos pueden ser utilizados en formulación de aerosol para ser administrados mediante inhalación. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en propulsores presurizados aceptables tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno y similares.

Además, los compuestos pueden ser elaborados en supositorios mezclando con una variedad de bases tales como bases emulsificantes o bases solubles en agua. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados rectalmente mediante un supositorio. El supositorio puede incluir vehículos tales como manteca de cacao, carboceras y polietilenglicoles, los cuales se derriten a la temperatura corporal, todavía son solidificados a temperatura ambiente.

Las formas de dosificación unitarias para administración oral o rectal tales como jarabes, elíxires, y suspensiones pueden ser proporcionadas en donde cada dosificación unitaria, por ejemplo, cucharadita, cucharada, tableta o supositorio, contiene una cantidad predeterminada de la composición que contiene uno o más compuestos de la presente invención. De manera similar, las formas de dosificación unitaria para inyección o administración intravenosa pueden comprender el compuesto de la presente invención en una composición como una solución en agua estéril, salina normal u otro portador farmacéuticamente aceptable, en donde cada dosificación unitaria, por ejemplo, mL o L, contiene una cantidad predeterminada de la composición que contiene uno o más compuestos de la presente invención.

Los implantes para formulaciones de liberación sostenida se conocen en la téenica. Los implantes son formulados como microesferas; planchas, etc.; con polímeros biodegradables o no biodegradables. Por ejemplo, los polímeros de ácido láctico y/o ácido glicólico forman un polímero comestible que es bien tolerado por el hospedero. El implante que contiene los compuestos inhibidores puede ser colocado en proximidad con un sitio de interés, de manera que la concentración local del agente activo se incrementa con relación al resto del cuerpo.

El término "forma de dosificación unitaria", como se usa en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y animales, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuestos de la presente invención calculada en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en asociación con un diluyente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las especificaciones para las nuevas formas de dosificación unitaria de la presente invención dependen del compuesto particular empleado y el efecto a ser logrado, y las farmacodinámicas asociadas en cada compuesto en el hospedero.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, adyuvantes, portadores o diluyentes, son fácilmente disponibles al público. Sin embargo, las sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como agentes amortiguadores y ajustadores de pH, agentes ajustadores de la tonicidad, estabilizadores, agentes humectantes y similares, son fácilmente disponibles al público.

Para uso clínico, la urolitina o precursor de urolitina se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva. Como se usa en la presente, una "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad que es suficiente para lograr o realizar un efecto biológico deseado o especificado. Como se usa en la presente, una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad suficiente para realizar, en una dosis única o en dosis múltiple, un efecto terapéutico deseado. Un experto en la téenica puede determinar cantidades terapéuticamente efectivas con base en estudios preclínicos o clínicos in vitro, o cualquier combinación de los mismos.

En una modalidad las urolitinas y sus precursores pueden ser suministrados por medio de productos naturales. Uno de estos es la granada, la cual contiene elagitaninas y ácido elágico. Las granadas pueden ser procesadas en varias formas para practicar esta invención. El jugo de granada puede variar ampliamente en términos de sus constituyentes de polifenol, particularmente punicalagina, la elagitanina tiene la concentración más alta encontrada en la granada. El material de partida (es decir, granadas y sus variedades), el método de extracción de jugo, así como también las condiciones de almacenamiento afectarán los niveles de punicalagina encontrados en el producto de jugo final. La Tabla 12 abajo proporciona ejemplos de jugos que han sido comprados en tienda y de diferentes orígenes. Se observa una gran variación en punicalagina de un lote de jugo a otro. Para el propósito de practicar esta invención, es ventajoso que los individuos consuman un lote estandarizado de jugo que está suministrando niveles conocidos y consistentes de elagitaninas. Actualmente en el mercado, el jugo de granada no está estandarizado por los niveles de elagitanina y la dosificación no está indicada. Consecuentemente, los jugos actualmente disponibles no son adecuados para practicar efectivamente la invención ya que no ofrecen la posibilidad de dosificación consistente por un individuo, debido a las variaciones amplias de elagitaninas y sus concentraciones encontradas en diferentes productos.

Tabla 12. Variación del Contenido de Punicalagina en Diferentes Jugos de Granada Comercialmente Disponibles Como se describe anteriormente, el consumo de elagitaninas por humanos conduce a la formación de urolitinas por la microflora intestinal previo a su absorción. Se cree que el consumo de elagitaninas retiene el potencial para modificar la microflora del intestino. En un estudio en ratas se observó que las urolitinas se encontraron en la orina solamente después de cuatro dias de consumo, sugiriendo que las ratas requieren tiempo para adaptar su microflora para metabolizar taninos de granada para producir los metabolitos de urolitina. Cerda et al. (2003) Eur J Nutr 42:18-28. Este hallazgo sugiere que la dosificación óptima de elagitaninas en humanos puede requerir un periodo similar para cada microflora individual para adaptarse óptimamente para metabolizar las elagitaninas consumidas o equivalentes de ácido elágico en urolitinas.

Con los precursores de urolitinas, que incluyen pero no se limitan a elagitaninas y ácido elágico, un periodo de tratamiento mínimo puede algunas veces ser necesario previo a la observación de la autofagia o a los beneficios de salud, dependiendo del sujeto. Por ejemplo, este periodo de pretratamiento puede ser 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, o 31 días, o 1, 2, o 3 meses.

Adicionalmente, se ha mostrado que las composiciones de microflora de los individuos pueden variar dramáticamente y que algunos individuos pueden metabolizar elagitaninas más completamente que otros. Por ejemplo, después del consumo del jugo de granada, algunos individuos pueden preferentemente convertir elagitaninas o equivalentes de ácido elágico en urolitina A, mientras otros pueden convertirlos preferiblemente en urolitina C. También, se ha observado que ciertos individuos son altos convertidores (es decir, un nivel alto de urolitinas son formadas en el intestino de elagitaninas y equivalentes de ácido elágico consumidos), mientras otros son bajos convertidores (es decir, solamente un nivel bajo de urolitinas son formadas en el intestino de elagitaninas y equivalentes de ácido elágico consumidos).

Estas diferencias en la producción del metabolito de productores altos a productores bajos y variaciones de urolitina se cree son debidas a las diferencias en la microflora colónica y al requerimiento potencial para un periodo de adaptación. Cerda et al. (2004) Eur J Nutr 43:205-220. Consecuentemente, debido a estas variaciones cuando se administran elagitaninas y sus equivalentes, para ciertas aplicaciones puede ser benéfico administrar urolitinas directamente.

La dosificación en general será diariamente a semanalmente. En una modalidad, la dosificación es al menos semanalmente. Por ejemplo, un sujeto puede recibir una dosis una vez a la semana, dos veces a la semana, tres veces a la semana, o cada tercer día. En una modalidad, la dosificación es al menos diariamente. Por ejemplo, un sujeto puede recibir una o más dosis diariamente.

Se cree que la dosificación para mayor eficacia en humanos involucra administración diaria, extendida, por ejemplo, cuando se suministran elagitaninas, cantidades equivalentes con al menos 16 onzas (500 mL) de jugo de granada por día. El uso extendido está contemplado para incluir el uso por 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, o aún más.

Para uso clínico, una urolitina o precursor puede ser administrado para tratar ya sea una condición aguda o crónica. Como la autofagia se observa por ser incrementada en células en menos de un día, por ejemplo después de 8 horas, las urolitinas y sus variantes de Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III pueden ser administradas en una forma aguda para tratar una condición actualmente en necesidad de una inducción de autofagia. Tales casos pueden incluir condiciones debido a lesiones por reperfusión (por ejemplo, transplante de órgano), ataque cardiaco, apoplejía, ataque isquémico, durante cirugía (por ejemplo, durante un procedimiento de angioplastía o reemplazo de una válvula cardiaca), o después de una lesión traumática.

Para uso clínico, una urolitina o precursor de la misma en general será administrado en una cantidad igual o equivalente a 0.2 - 2000 miligramos (mg) de urolitina por kilogramo (kg) de peso corporal del sujeto por día. En una modalidad, la urolitina o precursor de la misma se administra en una dosis igual o equivalente a 2 - 2000 mg de urolitina por kg de peso corporal del sujeto por día. En una modalidad, la urolitina o precursor de la misma se administra en una dosis igual o equivalente a 20 - 2000 mg de urolitina por kg de peso corporal del sujeto por dia. En una modalidad, la urolitina o precursor de la misma se administra en una dosis igual o equivalente a 50 - 2000 mg de urolitina por kg de peso corporal del sujeto por día. En una modalidad, la urolitina o precursor de la misma se administra en una dosis igual o equivalente a 100 - 2000 mg de urolitina por kg de peso corporal del sujeto por dia. En una modalidad, la urolitina o precursor de la misma se administra en una dosis igual o equivalente a 200 - 2000 mg de urolitina por kg de peso corporal del sujeto por dia. Donde un precursor de urolitina está siendo administrado en lugar de una urolitina, se administra en una cantidad que es equivalente a, es decir, suficiente para suministrar, las cantidades declaradas anteriormente de urolitina.

Las formulaciones de urolitina o precursor de la misma pueden ser administradas a sujetos humanos en cantidades terapéuticamente efectivas. Los intervalos de dosis típicas son desde aproximadamente 0.01 microgramos/kg hasta aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal por día. La dosificación del fármaco a ser administrada es probable que dependa de tales variables como el tipo y extensión del trastorno, el estado de salud total del sujeto particular, el compuesto específico siendo administrado, los excipientes usados para formular el compuesto, y su ruta de administración. Los experimentos de rutina pueden ser usados para optimizar la dosis y frecuencia de dosificación para cualquier compuesto particular.

En una modalidad, la urolitina o precursor de la misma se administra a una concentración en el intervalo desde aproximadamente 0.001 microgramos/kg a más de aproximadamente 500 mg/kg. Por ejemplo, la concentración puede ser 0.001 microgramos/kg, 0.01 microgramos/kg, 0.05 microgramos/kg, 0.1 microgramos/kg, 0.5 microgramos/kg, 1.0 microgramos/kg, 10.0 microgramos/kg, 50.0 microgramos/kg, 100.0 microgramos/kg, 500 microgramos/kg, 1.0 mg/kg, 5.0 mg/kg, 10.0 mg/kg, 15.0 mg/kg, 20.0 mg/kg, 25.0 mg/kg, 30.0 mg/kg, 35.0 mg/kg, 40.0 mg/kg, 45.0 mg/kg, 50.0 mg/kg, 60.0 mg/kg, 70.0 mg/kg, 80.0 mg/kg, 90.0 mg/kg, 100.0 mg/kg, 150.0 mg/kg, 200.0 mg/kg, 250.0 mg/kg, 300.0 mg/kg, 350.0 mg/kg, 400.0 mg/kg, 450.0 mg/kg, a más de aproximadamente 500.0 mg/kg o a cualquier valor del mismo que incrementa. Se entiende que todos los valores e intervalos dentro de estos valores e intervalos están significando siendo abarcados por la presente invención.

En una modalidad, la urolitina o precursor de la misma se administra a una dosificación en el intervalo desde aproximadamente 0.2 miligramos/kg/dia hasta más de aproximadamente 100 mg/kg/dia. Por ejemplo, la dosificación puede ser 0.2 mg/kg/dia hasta 100 mg/kg/dia, 0.2 mg/kg/dia hasta 50 mg/kg/dia, 0.2 mg/kg/día hasta 25 mg/kg/día, 0.2 mg/kg/dia hasta 10 mg/kg/dia, 0.2 mg/kg/dia hasta 7.5 mg/kg/día, 0.2 mg/kg/día hasta 5 mg/kg/dia, 0.25 mg/kg/dia hasta 100 mg/kg/dia, 0.25 mg/kg/día hasta 50 mg/kg/día, 0.25 mg/kg/dia hasta 25 mg/kg/dia, 0.25 mg/kg/dia hasta 10 mg/kg/día, 0.25 mg/kg/dia hasta 7.5 mg/kg/día, 0.25 mg/kg/día hasta 5 mg/kg/día, 0.5 mg/kg/día hasta 50 mg/kg/día, 0.5 mg/kg/día hasta 25 mg/kg/día, 0.5 mg/kg/día hasta 20 mg/kg/día, 0.5 mg/kg/día hasta 15 mg/kg/día, 0.5 mg/kg/día hasta 10 mg/kg/día, 0.5 mg/kg/día hasta 7.5 mg/kg/día, 0.5 mg/kg/día hasta 5 mg/kg/día, 0.75 mg/kg/día hasta 50 mg/kg/día, 0.75 mg/kg/día hasta 25 mg/kg/día, 0.75 mg/kg/día hasta 20 mg/kg/día, 0.75 mg/kg/día hasta 15 mg/kg/día, 0.75 mg/kg/día hasta 10 mg/kg/día, 0.75 mg/kg/día hasta 7.5 mg/kg/día, 0.75 mg/kg/día hasta 5 mg/kg/día, 1.0 mg/kg/día hasta 50 mg/kg/día, 1.0 mg/kg/día hasta 25 mg/kg/día, 1.0 mg/kg/día hasta 20 mg/kg/día, 1.0 mg/kg/día hasta 15 mg/kg/día, 1.0 mg/kg/día hasta 10 mg/kg/día, 1.0 mg/kg/día hasta 7.5 mg/kg/día, 1.0 mg/kg/día hasta 5 mg/kg/día, 2 mg/kg/día hasta 50 mg/kg/día, 2 mg/kg/día hasta 25 mg/kg/día, 2 mg/kg/día hasta 20 mg/kg/día, 2 mg/kg/día hasta 15 mg/kg/día, 2 mg/kg/día hasta 10 mg/kg/día, 2 mg/kg/día hasta 7.5 mg/kg/día, o 2 mg/kg/día hasta 5mg/kg/día.

En una modalidad, la urolitina o precursor de la misma se administra a una dosificación en el intervalo desde aproximadamente 0.25 iligramos/kg/día hasta aproximadamente 25 mg/kg/dia. Por ejemplo, la dosificación puede ser 0.25 mg/kg/día, 0.5 mg/kg/dia, 0.75 mg/kg/dia, 1.0 mg/kg/dia, 1.25 mg/kg/dia, 1.5 mg/kg/dia, 1.75 mg/kg/dia, 2.0 mg/kg/dia, 2.25 mg/kg/dia, 2.5 mg/kg/dia, 2.75 mg/kg/dia, 3.0 mg/kg/dia, 3.25 mg/kg/dia, 3.5 mg/kg/dia, 3.75 mg/kg/dia, 4.0 mg/kg/dia, 4.25 mg/kg/dia, 4.5 mg/kg/dia, 4.75 mg/kg/dia, 5 mg/kg/dia, 5.5 mg/kg/dia, 6.0 mg/kg/dia, 6.5 mg/kg/dia, 7.0 mg/kg/dia, 7.5 mg/kg/dia, 8.0 mg/kg/dia, 8.5 mg/kg/dia, 9.0 mg/kg/dia, 9.5 mg/kg/dia, 10 mg/kg/dia, 11 mg/kg/dia, 12 mg/kg/dia, 13 mg/kg/dia, 14 mg/kg/dia, 15 mg/kg/dia, 16 mg/kg/dia, 17 mg/kg/dia, 18 mg/kg/dia, 19 mg/kg/dia, 20 mg/kg/dia, 21 mg/kg/dia, 22 mg/kg/dia, 23 mg/kg/dia, 24 mg/kg/dia, 25 mg/kg/dia, 26 mg/kg/dia, 27 mg/kg/dia, 28 mg/kg/dia, 29 mg/kg/dia, 30 mg/kg/dia, 31 mg/kg/dia, 32 mg/kg/dia, 33 mg/kg/dia, 34 mg/kg/dia, 35 mg/kg/dia, 36 mg/kg/dia, 37 mg/kg/dia, 38 mg/kg/dia, 39 mg/kg/dia, 40 mg/kg/dia, 41 mg/kg/dia, 42 mg/kg/dia, 43 mg/kg/dia, 44 mg/kg/dia, 45 mg/kg/dia, 46 mg/kg/dia, 47 mg/kg/dia, 48 mg/kg/dia, 49 mg/kg/dia, o 50 mg/kg/dia.

En otra modalidad, la urolitina o precursor de la misma se administra en concentraciones que varían desde 0.01 micromolar a más de o igual a 500 micromolares. Por ejemplo, la dosis puede ser 0.01 micromolares, 0.02 micromolares, 0.05 micromolares, 0.1 micromolares, 0.15 micromolares, 0.2 micromolares, 00..55 mmiiccrroommoollaarreess,, 0.7 micromolares, 1.0 micromolares, 3.0 micromolares, 5.0 micromolares, 7.0 micromolares, 10.0 micromolares, 15.0 micromolares, 20.0 micromolares, 25.0 micromolares, 30.0 micromolares, 35.0 micromolares, 40.0 micromolares, 45.0 micromolares, 50.0 micromolares, 60.0 micromolares, 70.0 micromolares, 80.0 micromolares, 90.0 micromolares, 100.0 micromolares, 150.0 micromolares, 200.0 micromolares, 250.0 micromolares, 300.0 micromolares, 350.0 micromolares, 400.0 micromolares, 450.0 micromolares, a más de aproximadamente 500.0 micromolares o cualquier valor del mismo que incrementa. Se entiende que todos los valores e intervalos entre estos valores e intervalos están significando siendo abarcados por la presente invención.

En aún otra modalidad, la urolitina o precursor de la misma se administra a concentraciones que varian desde 0.10 microgramos/mL hasta 500.0 microgramos/mL. Por ejemplo, la concentración puede ser 0.10 microgramos/mL, 0.50 microgramos/mL, 1 microgramos/mL, 2.0 microgramos/mL, 5.0 microgramos/mL, 10.0 microgramos/mL, 20 microgramos/mL, 25 microgramos/mL. 30 microgramos/mL, 35 microgramos/mL, 40 microgramos/mL, 45 microgramos/mL, 50 microgramos/mL, 60.0 microgramos/mL, 70.0 microgramos/mL, 80.0 microgramos/mL, 90.0 microgramos/mL, 100.0 microgramos/mL, 150.0 microgramos/mL, 200.0 microgramos/mL, 250.0 g/mL. 250.0 microgramos/mL, 300.0 microgramos/mL, 350.0 microgramos/mL, 400.0 microgramos/mL, 450.0 microgramos/mL, a más de aproximadamente 500.0 microgramos/mL o cualquier valor del mismo que incrementa. Se entiende que todos los valores e intervalos entre estos valores e intervalos están significando siendo abarcados por la presente invención.

El término "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de urolitina o precursor de la misma requerida para mejorar la autofagia, por ejemplo, en una enfermedad asociada con los agregados de la proteina desplegados. La cantidad efectiva de la urolitina o precursor de la misma usada para mejorar la autofagia varia dependiendo de la manera de administración, la edad, peso corporal, y salud general del sujeto. Una cantidad efectiva de la urolitina o precursor de la misma, como se define en la presente, puede variar de conformidad con factores tales como el estado de enfermedad, edad, y peso del sujeto, y la capacidad de la urolitina o precursor de la misma para estimular una respuesta deseada en el sujeto. Los regímenes de dosificación pueden ser ajustados para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Una cantidad efectiva es también una en la cual cualquiera de los efectos tóxicos o perjudiciales (por ejemplo, efectos secundarios) del compuesto que induce autofagia son ponderados por los efectos terapéuticamente benéficos. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de la urolitina o precursor de la misma (es decir, una dosificación efectiva) puede variar desde aproximadamente 0.001 hasta 30 mg/kg de peso corporal, preferiblemente aproximadamente 0.01 hasta 25 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente aproximadamente 0.1 hasta 20 mg/kg de peso corporal, y aún más preferiblemente aproximadamente 1 hasta 10 mg/kg, 2 hasta 9 mg/kg, 3 hasta 8 mg/kg, 4 hasta 7 mg/kg, o 5 hasta 6 mg/kg de peso corporal. El experto en la téenica apreciará que ciertos factores pueden tener influencia en la dosificación requerida para tratar efectivamente un sujeto, que incluye pero no se limita a la severidad de la enfermedad o trastorno, tratamientos previos, salud general y/o edad del sujeto, y otras enfermedades presentes. Sin embargo, el tratamiento de un sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de urolitina o precursor de la misma puede incluir un tratamiento único o, preferiblemente, puede incluir una serie de tratamientos. En un ejemplo, un sujeto es tratado con urolitina o precursor de la misma en el intervalo de entre aproximadamente 0.1 hasta 20 mg/kg de peso corporal, una vez por semana por entre aproximadamente 1 hasta 10 semanas, preferiblemente entre 2 hasta 8 semanas, más preferiblemente entre aproximadamente 3 hasta 7 semanas, y aún más preferiblemente por aproximadamente 4, 5, o 6 semanas. También se apreciará que la dosificación efectiva de urolitina o precursor de la misma usada para tratamiento puede incrementar o disminuir durante el curso de un tratamiento particular.

Ejemplos ilustrativos no limitantes de dosificaciones de elagitanina, ácido elágico, y urolitina que pueden ser usadas se proporcionan en la Tabla 13.

Tabla 13. Dosificación de Elagitanina/Ácido elágico/Urolitina en Ratones y Hombres Ejemplos ilustrativos no limitantes, adicionales, de las dosis de urolitina que pueden ser usados se proporcionan en la Tabla 14.

Tabla 14. Dosificación de Urolitina en Ratón y Humano Ejemplos ilustrativos no limitantes, adicionales, de intervalos de dosis de urolitina que pueden ser usados se proporcionan en la Tabla 15.

Tabla 15. Dosificación de Urolitina en Humanos Cualquier dosis puede ser proporcionada como una dosis única o como dosis divididas.

En una modalidad, la urolitina o precursor de la misma se administra en una dosis suficiente para lograr un nivel en suero máximo de urolitina y sus metabolitos conocidos (glucorónidos, sulfonatos, etc.) de al menos 0.001 micromolares (mM). En una modalidad, la urolitina o precursor de la misma se administra en una dosis suficiente para lograr un nivel en suero máximo de urolitina de al menos 0.01 mM. En una modalidad, la urolitina o precursor de la misma se administra en una dosis suficiente para lograr un nivel en suero máximo de urolitina de al menos 0.1 mM. En una modalidad, la urolitina o precursor de la misma se administra en una dosis suficiente para lograr un nivel en suero máximo de urolitina de al menos 1 mM. En varias modalidades, la urolitina o precursor de la misma se administra en una dosis suficiente para lograr un nivel en suero máximo de urolitina de al menos 10 mM, al menos 20 mM, al menos 30 mM, al menos 40 mM, al menos 50 mM, al menos 60 mM, al menos 70 mM, al menos 80 mM, al menos 90 mM, al menos 100 mM, o al menos 200 mM.

En una modalidad, la urolitina o precursor de la misma se administra en una dosis suficiente para lograr un nivel sostenido en suero de urolitina de al menos 0.001 micromolares (mM). En una modalidad, la urolitina o precursor de la misma se administra en una dosis suficiente para lograr un nivel sostenido en suero de urolitina de al menos 0.01 mM. En una modalidad, la urolitina o precursor de la misma se administra en una dosis suficiente para lograr un nivel sostenido en suero de urolitina de al menos 0.1 mM. En una modalidad, la urolitina o precursor de la misma se administra en una dosis suficiente para lograr un nivel sostenido en suero de urolitina de al menos 1 mM. En una modalidad, la urolitina o precursor de la misma se administra en una dosis suficiente para lograr un nivel sostenido en suero de urolitina de al menos 10 mM, la urolitina o precursor de la misma se administra en una dosis suficiente para lograr un nivel sostenido en suero de urolitina de al menos 50 mM. El nivel en suero sostenido puede ser medido usando cualquier método adecuado, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) o HPLC-MS.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Síntesis de Urolitina A Se preparó urolitina A (4) en dos etapas partiendo de bromuro 1 y resorcinol 2. El compuesto puro se obtuvo como un polvo amarillo pálido.

. Etapa 1: Una mezcla de ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico 1 (27.6 g; 119 minol; 1.0 eq.), resorcinol 2 (26.3 g; 239 mmol; 2.0 eq.) e hidróxido de sodio (10.5 g; 263 mmol; 2.2 eq.) en agua (120 mL) se calentó bajo reflujo por 1 hora. Una solución acuosa al 5% de sulfato de cobre (3.88 g de CuS04-5H20 en 50 mL agua; 15.5 mmol; 0.1 eq.) después se lavó y la mezcla se sometió a reflujo por 30 minutos adicionales. La mezcla la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y lo sólido se filtró en un filtro Büchner. El residuo se apagó con agua fría para dar un sólido rojo pálido el cual se trituró en MeOH caliente. La suspensión se dejó durante la noche a 4 °C. Lo precipitado resultante se filtró y se lavó con MeOH frío para proporcionar el compuesto del titulo 3 como un sólido marrón pálido.

Etapa 2: A una suspensión de 3 (10.0 g; 41 mmol; 1.0 eq.) en diclorometano seco (100 mL) se agregó por goteo a 0 °C a una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano seco (11.93 mL de BBr3 puro en 110 mL de diclorometano anhidro; 124 mmol; 3.0 eq.). La mezcla se dejó a 0 °C por 1 hora y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La solución se agitó a esta temperatura por 17 horas. Después se agregó hielo completamente a la mezcla. Lo precipitado blanco se filtró y se lavó con agua fría para dar un sólido amarillo el cual se calentó a reflujo en ácido acético por 3 horas. La solución caliente se filtró rápidamente y lo precipitado se apagó con ácido acético, después con éter dietilico para proporcionar el compuesto del titulo 4 como un sólido amarillo. 1H y 13C NMR son de conformidad con la estructura de 4.

Ejemplo 2 Sintesis de Urolitina B Se preparó urolitina B (3) en una etapa por acoplamiento de resorcinol (1) y ácido 2-bromobenzoico (2) siguiendo el procedimiento empleado por la precipitación de urolitina A en el Ejemplo 1. 1)NaOH,H2O reflujo, ¾ Urolitina B Una mezcla de resorcinol 1 (8.40 g; 75.6 mmol; 2.0 eq.), ácido 2-bromobenzoico (7.60 g; 37.8 mmol; 1.0 eq.) y NaOH (3.34 g; 83.5 mmol; 2.2 eq.) en agua (38 mL) se calentó a reflujo y se agitó por 2 horas. Se agregaron agua (30 mL) y CuS04 -5H20 (0.95 g; 3.78 mmol; 0.1 eq.) y la mezcla se agitó bajo reflujo por 1 hora adicional. La reacción después se enfrió a temperatura ambiente y lo precipitado se filtró. El producto después se disolvió en etanol absoluto y se concentró. Lo crudo se disolvió en metanol caliente y se filtró en papel para proporcionar el compuesto del titulo.1H y 13C NMR son de conformidad con la estructura de 3.

Ejemplo 3 Síntesis de Urolitina C Se preparó urolitina C (4) en dos etapas partiendo de resorcinol (1) y ácido 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoico (2) siguiendo el procedimiento anterior por la precipitación de urolitina A en el Ejemplo 1.

. Uro!itina C Etapa 1: Preparación del compuesto 3 Una mezcla de resorcinol 1 (8.00 g; 72.6 mmol; 2.0 eq.), ácido 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoico 2 (9.50 g; 36.3 mmol; 1.0 eq.) y NaOH (3.20 g; 79.9 mmol; 2.2 eq.) en agua (36 mL) se calentó a reflujo y se agitó por 2 horas. Se agregaron agua (20 mL) y CuS04-5H20 (0.91 g; 3.63 mmol; 0.1 eq.) y la mezcla se agitó bajo reflujo por 1 hora adicional. La reacción después se enfrió a temperatura ambiente y lo precipitado se filtró. El producto después se disolvió en etanol absoluto y se concentró. Lo crudo se ocupó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 2: Preparación del compuesto 4 Una solución 1M de BBr3 in diclorometano (11 mL; 11.0 mmol; 6.0 eq.) se agregó por goteo a una solución del intermediario 3 (500 mg; 1.84 mmol; 1.0 eq.) en diclorometano frió (0 °C) (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y a temperatura ambiente por unas 48 horas adicionales. La reacción después se hidrolizó por adición de hielo. Lo precipitado se filtró y se lavó con agua fría hasta pH 7. El producto después se disolvió en etanol absoluto y se concentró. Lo crudo se secó bajo vacio en presencia de P205 para proporcionar el compuesto del titulo.1H y 13C NMR son de conformidad con la estructura de 4.

Ejemplo 4 Síntesis de Urolitina D Se preparó urolitina D (5) en tres etapas partiendo de 2,3-dimetoxifenol (1) y ácido 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoico (2 ) .

Pd(OAc)z, (S)-Phos, NaOAc BBr3, cloroformo DMA, 130°C, 3 días 60°C, 6 días 3) Urolitina D Etapa 1: Preparación del compuesto 3 Se agregaron cloruro de oxalilo (1.07 mL; 12. mol; 1.1 eq.) y dimetil formamida (1 gota; cat.) a una suspensión fría (O °C) de ácido 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoico 2 (3.00 g; 11.5 mmol; 1.0 eq.) en diclorometano (20 mL). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó por 5 minutos a 0 °C y después por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se solubilizó en diclorometano (10 mL) y se enfrió a 0 °C. Se agregaron sucesivamente 2,3-Metoxifenol 1 (1.90 g; 12.6 mmol; 1.1 eq.) y trietil amina (2.4 mL; 17.2 mmol; 1.5 eq.) y la mezcla se agitó por 5 minutos. Finalmente se agregó acetonitrilo (10 mL) y la solución resultante se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó por adición de una solución saturada de cloruro de amonio y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Lo crudo se purificó por cromatografía en columna el gel de sílice para proporcionar el compuesto del título 3.

Etapa 2: Preparación del compuesto 4 Se agregaron sucesivamente acetato de sodio (1.79 g; 21.8 mmol; 2.0 eq.), (S)-Phos (451 mg; 1.1 mmol; 0.1 eq.) y diacetato de paladio (244 mg; 1.1 mmol; 0.1 eq.) a una solución de 3 (4.32 g; 10.9 mmol; 1 eq.) en dimetil acetamida (200 mL) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 130 °C por 3 días. La reacción se apagó por adición de agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida. La dimetil acetamida restante se eliminó usando un aparato Hickman. El aceite oscuro crudo se purificó por cromatografía en columna el gel de sílice para proporcionar el compuesto del título 4.

Etapa 3: Preparación del compuesto 5 Se agregó tribromuro de boro (726 pL; 10.3 mmol; 5.0 eq.) a una solución fría (15 °C) del compuesto 4 (650 mg; 2.0 mmol; 1.0 eq.) en cloroformo (7.3 mL). Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó por 15 minutos. La mezcla después se calentó hasta 60 °C y se agitó por 4 días. La reacción se apagó por adición de metanol y la mezcla se evaporó a sequedad. Lo crudo se purificó por cromatografía en columna en C18 para proporcionar el compuesto puro 5.

Ejemplo 5 Urolitinas Prolonga la Vida útil en C. elegans Se cultivaron cepas de C. elegans a 20 °C en placas de agar con medio de crecimiento de nemátodos (NGM) sembradas con cepa OP50 de E. coli . La cepa usada fue Bristol N2 tipo nativo suministrada por the Caenorhabditis Genetics Center (University de Minnesota). Todos los compuestos se disolvieron en DMSO. Los animales se expusieron a compuestos de huevos en placas sembradas con bacterias OP50 vivas. Se prepararon placas de control con las placas correspondientes de DMSO (0.1%). Para pruebas de vida útil, gusanos se observaron usando un estereomicroscopio SMZ1500 Nikon (Nikon, Melville, NY, USA). Brevemente, 10 gusanos L4 se transfirieron en placas que contienen medio NGM con ya sea vehículo solo (DMSO 0.1%) o compuestos de prueba disueltos en DMSO (DMSO 0.1%) y sembrados con cepa OP50 de E. coli .

Después de 3 días (con respecto al día 0), 60 a 100 gusanos L4 recientemente desarrollados se usaron por condición, se registraron y transfirieron a placas recientes cada 3 días partiendo del día 1 (gusanos adultos jóvenes). Todos los experimentos de vida útil se realizaron a 20°C. Los animales que se arrastraron fuera de la placa o tienen un fenotipo "vulva explotada" fueron eliminados.

Tratamiento con urolitinas A, B, C, y D a una concentración de 50 mM prolonga la vida útil en C. elegans (Figura 4). El ácido elágico (EA) a la misma concentración no muestra efectos en la prolongación de la vida útil de C. elegans.

El tratamiento con urolitina A prolonga la vida útil en C. elegans en una manera dependiente de la dosis (Figura 5).

A una concentración de 10 mM la vida útil media se incrementó por 27.7 %, y a una concentración de 50 mM la vida útil media se incrementó por 75%.

Ejemplo 6 Urolitina A Activa AMPK/aak-2 y SIRT1 /sir-2.1 para Mediar la longevidad Ensayos de vida útil se realizaron con cepas (A) tipo nativo (N2), (B) sir-2. 1 (ok434) mutante, (C) aak-2 (ok524) , (D) daf-16 (mu86) , (E) eat-2 (ad465) y (F) daf-2 (el370) mutante de C. elegans mantenidas durante su vida completa en placas complementadas con ya sea 50 mM de urolitina A o con un tratamiento de control y sembradas con Bacterias OP50. Las placas de control sin urolitina A contienen una concentración equivalente de DMSO. Ensayos de vida útil de gusanos se realizaron a 20 °C. Los animales que se arrastraron fuera de la placa o tienen un fenotipo de "vulva explotada" fueron eliminados . sir-2. 1 : sir-2.1 codifica el homólogo de mamífero de la desacetilasa SIRT1 dependiente de NAD en C. elegans. La actividad SIR-2.1/SIRTl es mediada por nivel NAD+ y es bien descrita por estar involucrada en regulación de longevidad en levadura, C. elegans, y Drosophila en respuesta a restricción calórica . aak-2/AMPK: aak-2 codifica el homólogo de mamífero de la cinasa AMPK dependiente de AMP en C. elegans. daf-16 codifica un factor de transcripción FOXO. eat-2 codifica una proteina involucrada en bombeo faríngeo. daf-2 codifica para el factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) receptor en C. elegans.

Los resultados se muestran en la Tabla 16 y Figura 6. Como se muestra en la figura, urolitina A significativamente prolonga vida útil en tipo nativo C. elegans por 75%, mostrando que la urolitina A es un compuesto pro-longevidad.

Tabla 16. Vida útil prolongada en sir-2.1 , aak-2, daE- 16, daf-2, y eat-2 Mutante de C. elegans Trayectoria de Estres de Energía - Restricción calórica El sir-2.1 mutante completamente suprime la actividad de urolitina A en la prolongación de vida útil media en C. elegans. Esto indica que sir-2. 1 es requerido para la prolongación de vida útil inducido por urolitina A y que urolitina A es dependiente en sir-2. 1 para prolongar la vida útil.

El aak-2 mutante significativamente suprime la prolongación de vida útil del fenotipo inducida por urolitina A de un 75% de incremento en vida útil media descendida a 12.5% de prolongación. Esto indica que aak-2 juega un papel importante en la vida útil subsecuente a exposición de urolitina A. Esto también demuestra que la activación de urolitina A de AMPK es una etapa clave en la prolongación de vida útil inducida por urolitina A.

Trayectoria de señalización de insulina El daf-2 mutante completamente suprime la actividad de urolitina A en la prolongación de vida útil media en C. elegans. Esto indica que daf-2 es requerido para la prolongación de vida útil inducida por urolitina A y que urolitina A es dependiente en daf-2 para prolongar vida útil.

El tratamiento de C. elegans con ya sea rapamicina, resveratrol, o metformina induces un incremento en vida útil media de gusanos, la cual ha sido mostrada por ser un resultado de acción en la trayectoria de autofagia.

Vale la pena señalar que la prolongación de vida útil inducida por tratamiento de urolitina A (75%) es mucho mayor que la prolongación de vida inducida por ya sea resveratrol (12.6%), rapamicina (19%), o metformina (27%) solo.

Ejemplo 7 Urolitina A Incrementa Actividad Mitocondrial en C. elegans Se cultivaron cepas C. elegans a 20 °C en placas de agar con medio de crecimiento de nemátodos (NGM) sembradas con bacterias HT115 y que contienen 50 mM urolitina A o una concentración correspondiente de DMSO como un control. Los gusanos son tratados desde los huevos hasta el primer dia de edad adulta. Las cepas usadas son las SJ4103 (zcIsl4[myo-3::GFP(mit)]), la cual es una linea transgénica estable que expresa una proteina fluorescente verde mitocondrialmente localizada (GFP) con un péptido de señal importado mitocondrial desdoblado bajo el control del promotor del músculo de pared corporal especifico myo-3. La expresión y cuantificación GFP se llevó a cabo de conformidad con el protocolo previamente descrito. Durieux J et al. (2011) Cell 144:79-91. Los gusanos se trataron con 50 mM urolitina A desde huevos y se monitoreó GFP después del primero dia de edad adulta. Los ensayos fluorométricos se realizaron usando un lector de placa multietiqueta X4 Víctor (Perkin-Elmer Life Science). Ochenta gusanos se recogieron aleatoriamente (20 gusanos por cavidad de una placa de 96 cavidades de pared negra), y cada cavidad se lcyó cuatro veces y se promedió.

Los resultados en la Figura 7 muestran que el tratamiento de gusanos con urolitina A induces la expresión del GFP mitocondrial reportero conducido por promotor myo-3 especifico del músculo en C. elegans. Este notable incremento en expresión GFP proporciona evidencia clara que la capacidad mitocondrial se incrementa debido a la urolitina A. Para permitir este incremento en Señal GFP observada, la mitocondria en el músculo puede ser ya sea alargada o más numerosa en estos gusanos.

Ejemplo 8 Urolitina A Incrementa la Función Mitocondrial en C. elegans Envejecidos Se cultivaron cepas de C. elegans a 20 °C en placas de agar con medio de crecimiento de nemátodos (NGM) sembradas con cepa OP50 de E. coli . La cepa usada fue Bristol N2 tipo nativo suministrada por the Caenorhabditis Genetics Center (University de Minnesota). Se disolvió urolitina A en DMSO. Los animales se expusieron a compuestos desde huevos en placas sembradas con bacterias OP50 vivas. Las placas de control se prepararon con la concentración correspondiente de DMSO (0.1%).

La medición de consumo de oxigeno es un indicador directo de actividad mitocondrial. El efecto de urolitina A en actividad mitocondrial en C. elegans envejecido (10 días de edad) se valoró tratando C. elegans con urolitina A para adultos de 10 días, tiempo en el cual el consumo de oxígeno se midió usando el equipo XF24 Seahorse (Seahorse Bioscience Inc., North Billerica, MA).250 de C. elegans de diez días de edad se usaron por condición. C. elegans se recuperaron de las placas NGM con medio 9, se lavaron tres veces en 2 mL de M9 para eliminar bacterias residuales, y se resuspendieron en 500 mL medio M9. Los gusanos se transfirieron en placas Seahorse estándar de 24 cavidades (#100777-004) (50 gusanos por cavidad) y el consumo de oxígeno se midió. El consumo de oxigeno basal de los gusanos primero se midió durante intervalos de 30 minutos a 5-minutos (0 min, 5 min, 15 min, 20 min, 25 min, y 30 min) con 5 réplicas por intervalo, índices de respiración se normalizaron al número exacto de gusanos por cavidad determinado después de la terminación del experimento usando a estereomicroscopio. Después de determinar el consumo de oxigeno basal, consumo de oxigeno desacoplado se midió agregando carbonilcianuro-p- (trifluorometoxi) fenilhidrazona (FCCP) en el punto de tiempo de 30 minutos a la media para valorar el consumo máximo de capacidad de oxigeno y capacidad mitocondrial máxima. El consumo de oxígeno desacoplado se midió a intervalos de 5 minutos (35 min, 40 min, 45 min, 50 min, 55 min, y 60 min) para permitir la medición de la función mitocondrial durante el tiempo.

FCCP es un agente de desacoplamiento químico que suprime la unión obligatoria entre la cadena respiratoria y el sistema de fosforilación el cual es observado con la mitocondria intacta. Este efecto es debido a las propiedades anfifáticas de la molécula la cual se disuelve en fosfolípidos mitocondriales bicapas. Esto dramáticamente incrementa la permeabilidad iónica de la membrana mitocondrial y genera escape del protón dramático conduciendo al incremento en consumo de oxígeno debido al apagado de oxígeno de los electrones bombeados en la cadena respiratoria en paralelo al escape del protón. Ya que este consumo de oxígeno es disociado (desacoplado) a la producción de ATP (fosforilación oxidativa), FCCP incrementa el consumo de oxígeno mientras disminuye la generación de energía (ATP) por la mitocondria. La mitocondria completamente desacoplada, lograda con FCCP, exhibe la capacidad máxima de su cadena respiratoria mitocondrial (consumo de oxígeno máximo) sin el "freno" que representa fosforilación oxidativa y producción de energía.

Los resultados descritos en las Figuras 8A y 8B ilustran que la urolitina A incrementa la capacidad mitocondrial máxima de C. elegans de 10 dias de edad, como se describe por un efecto prolongado en la respiración desacoplada incrementada en gusanos tratados con urolitina A contra gusanos tratadas con (DMSO) de control. Los gusanos sin tratar de control muestran un breve incremento en respiración desacoplada la cual rápidamente regresa a niveles básales de consumo de oxigeno. Los gusanos tratados con urolitina A muestran una elevación más prolongada en consumo de oxigeno. El grado de actividad mitocondrial mejorada se muestra comparando el área bajo las curvas (AUC) durante el periodo de desacoplamiento con la respiración acoplada promedio empleada como la linea base. Se observa que la urolitina A significativamente incrementa la respiración desacoplada en gusanos envejecidos comparados a gusanos sin tratar de control durante el periodo de 30 minutos de evaluación. La Figura 8C muestra que C. elegans de 10 dias de edad, envejecidas tienen una disminución en respiración basal en comparación con C. elegans de 1 día de edad, jóvenes. La Figura 8D muestra que el tratamiento de gusanos con urolitina A, a 30 mM normaliza los indices de respiración, y C. elegans de 10 dias de edad, envejecidos muestran niveles comparables de consumo de oxigeno a C. elegans de 1 día de edad, jóvenes.

Ejemplo 9 Urolitina A Incrementa Autofagia en C. elegans Se cultivaron cepas de C. elegans a 20°C en placas de agar con medio de crecimiento de nemátodos (NGM) sembradas con Bacterias OP50 y que contienen 50 mM de urolitina A o una concentración correspondiente de DMSO como un control. Los gusanos son tratados desde los huevos hasta el segundo día de la edad adulta. Las cepas usadas son las DA2122 (adls2122[lgg-1::GFP + rol-6(sul006)]), el cual es una línea transgénica que expresa la proteína LGG-1 (homólogo de LC3 en humano) fusionada con la proteína fluorescente verde (GFP). Para la adquisición de imagen, los gusanos se inmovilizaron con tetramisol (Sigma) y se montaron en almohadillas de agarosa al 6% en portaobjetos de vidrio. Las imágenes se adquirieron usando un microscopio confocal vertical LSM 700 Zeiss (Cari Zeiss AG, Oberkochen, Alemania) a partir de la misma parte de C. elegans. Para cada una de los gusanos de condición múltiple se observaron y formaron imágenes con los mismos parámetros iniciales. El procesamiento de imagen y cuantificación de eventos autofágicos se realizó con el software Fiji.

Los resultados descritos en la Figura 9 ilustran que la urolitina A incrementa el número de eventos autofágicos, como se describe por el número incrementado de puntos LGG-1::GFP por campo focal (plano) en gusanos tratados con urolitina A contra gusanos tratados con DMSO de control. Esta observación se confirmó por el hecho que la privación de alimento, una intervención de dieta que incrementa la autofagia en C. elegans , muestra el mismo perfil como en gusanos tratados con urolitina A. Este resultado proporciona evidencia clara que el tratamiento con urolitina A es un inductor de autofagia en gusanos y puede explicar el fenotipo de longevidad asociado con este tratamiento, como ya que ha descrito que la inducción de autofagia, por manipulación de dieta o tratamiento con compuestos específicos, incrementa la expectación de vida en un número de especies animales. Hansen M et al. (2008) PLoS Genetics 4:e24; Eisenberg T et al. (2009) Nat Cell Biol 11:1305-14; Bjedov I et al. (2010) Cell Metab 11:35-46.

Ejemplo 10 La Trayectoria Autofágica está Involucrada en el Fenotipo de Longevidad inducido por Urolitina A en C. elegans Pruebas de vida útil se realizaron como se describe. Mouchiroud L et al. (2011) Aging Cell 10:39-54. Brevemente, los gusanos se observaron usando a estereomicroscopio SMZ1500 Nikon (Nikon, Melville, NY, USA). Brevemente, 10 gusanos L4 se transfirieron en placas que contienen medio NGM con vehículo (DMSO 0.1%, concentración final) o urolitina A disuelta en DMSO (concentración final 50 mM) y sembradas con clones iARN de E. coli como se indicó. Después de 3 dias (con respecto al día 0), 60-100 gusanos L4 recientemente desarrollados se usaron por condición, se registraron y transfirieron a placas recientes cada 3 días partiendo del día 1 (gusanos adultos jóvenes). Todos los experimentos de vida útil se realizaron a 20 °C. Los animales que se arrastraron fuera de la placa o tienen un fenotipo de "vulva explotada" fueron eliminados.

Análisis de supervivencia se realizaron usando el método Kaplan Meier y la importancia de diferencias entre curvas de supervivencia calculadas usando la prueba de grado log. Las diferencias entre dos grupos se valoraron usando la prueba t de dos colas. El análisis de varianza, valorado por prueba de comparación múltiple de Bonferroni, se usó cuando se comparan más de dos grupos. El software estadístico usado fue Prism 5 GraphPad (GraphPad Software, Inc.) y todos los valores p <0.05 son considerados significantes.

El silenciamiento del gen se llevó a cabo como previamente se describió usando el proceso de interferencia de ARN (ARNi). Mouchiroud L et al. (2011) Aging Cell 10:39-54. In C. elegans, la iARN se hizo por alimentación.

Brevemente, los nemátodos se alimentaron con bacteria modificada con un plásmido que codifica un ARNds dirigido a un gen de interés. Los gusanos comieron estas bacterias, las cuales pueden simplemente permitir la inactivación de este gen. Como un control, los gusanos se alimentaron con los clones HT115 de iARN los cuales codifican un vector vacio.

Para determinar el requerimiento de la trayectoria autofágica para el fenotipo de vida útil inducido por tratamiento con urolitina A (Figuras 10A - 10C), dos genes que codifican proteínas autofágicas principales se inhibieron por interferencia de ARN (iARN). Estas dos proteínas son vps-34 (nombre de secuencia, homólogo de VPS34 en humano), la cual codifica una fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) que regulan las etapas múltiples en el tráfico vesicular y que es requerido para mecanismos de autofagia, y bec-1 (nombre de secuencia: T19E7.3, homólogo de beclina en humano), la cual codifica un complejo fosfatidilinositol 3-cinasa clase III que juega un papel en la localización de proteínas de autofagia a estructuras preautofagosomales. La inhibición de su expresión por iARN ya ha sido descrita por suprimir el fenotipo de vida útil inducido por restricción de dieta, la cual es una condición experimental que promueve autofagia en C. elegans. Hansen M et al. (2008) PLoS Genetics 4:e24.

Tabla 17. Proteínas Involucradas en la trayectoria de autofagia en Especies diferentes Los resultados descritos en las Figuras 10A-10C ilustran que la urolitina A incrementa la vida útil de gusanos a través de la activación del mecanismo de autofagia. El hecho que la prolongación de vida útil en gusanos tratados con urolitina A y alimentados con el vector vacio es suprimida cuando estos gusanos son alimentados con la bacteria que expresa iARN contra vps-34 o £>ec-l reveló que estas dos proteínas son cada una requerida y son esenciales para el fenotipo de longevidad. Esta observación muestra que el tratamiento con urolitina A promueve la actividad de vps-34 y bec-1, y conduce a la inducción del mecanismo de autofagia para prolongar la longevidad.

Ejemplo 11 Urolitinas Mantiene la Función del Músculo en C. elegans Durante el Proceso de Envejecimiento Para examinar el efecto de urolitinas en la función muscular, bombeo faríngeo se examinó en gusanos C. elegans al día 7 y día 14. Los gusanos se observaron usando un estereomicroscopio SMZ1500 Nikon (Nikon, Melville, NY, USA). Diez gusanos L4 se transfirieron en placas que contienen medio NGM con vehículo (DMSO a 0.1%, concentración final) o el compuesto de interés (urolitina A (UA), urolitina B (UB), urolitina C (UC), urolitina D (UD)) disuelto en DMSO (concentración final 50 mM) y sembradas con clones iARN de E. coll como se indicó. Después de 3 días (con respecto al día 0), 60 a 100 gusanos L4 recientemente desarrollados se usaron por condición, se registraron y transfirieron a placas recientes cada 3 días partiendo del día 1 (gusanos adultos jóvenes). Los experimentos se realizaron a 20 °C. Los animales que se arrastraron fuera de la placa o tienen un fenotipo de "vulva explotada" fueron eliminados.

Los índices de bombeo faríngeo al día 7 y 14 se midieron por 10 gusanos transfiriendo gusanos solos a placas no sembradas y puntuación para bombeo faríngeo bajo un microscopio de disección por 30 segundos. Los índices de bombeo faríngeo después se computarizaron extrapolando el bombeo hecho por gusanos durante este periodo de 30 segundos.

El bombeo faríngeo al día 7 fue marcadamente incrementado para todas las urolitinas probadas (Figura 11), demostró la capacidad del tratamiento de urolitina para mejorar función muscular en gusanos jóvenes. Esta función muscular mejorada es mantenida en gusanos jóvenes y el tratamiento de urolitina también mejora la función muscular en gusanos al día 14. En los gusanos envejecidos (día 14) el tratamiento de urolitina, y en particular urolitinas A y B, disminuye el descenso relacionado con la edad en la actividad muscular (bombeo faríngeo).

Para examinar el efecto de urolitinas en actividad muscular durante en envejecimiento, la movilidad C. elegans se examinó con el tiempo. Poblaciones sincronizadas de de nemátodos de tipo nativo se prepararon por métodos estándar y se cultivaron a 20°C en agar NGM que contienen E. Coli (OP50) con o sin compuestos de prueba (ácido elágico (EA), urolitinas A (UA), y B (UB)). Al día 0, cinco placas se prepararon, cada una que contienen 10 gusanos adultos jóvenes. Los gusanos se sometieron a ensayo para movilidad a diferentes edades, día 1, 3, 5 y 8 de edad adulta. Se emplearon cepas de gusano de tipo nativo Bristol N2) para estos estudios.

Para seguimiento de movimiento de C. elegans, se grabaron 45 segundos de video usando una cámara Nikon DS-L2/DS-FÍ1 y configuración de controlador, unido tanto a la cámara como a un microscopio de campo brillante estándar, se siguió una placa completa de 10 gusanos, con 5 placas por condición. El movimiento de gusanos durante este tiempo se calculó usando una versión adaptada del software Parallel Worm Tracker por MATLAB libremente disponible. El movimiento total durante los 45 segundos de seguimiento se promedió a través de todos los gusanos por cada una de las condiciones. Este experimento se repitió dos veces con entre 40 y 70 gusanos por condición.

El tratamiento con ácido elágico no tiene efecto en esta baja de movilidad relacionada con la edad (Figura 12). En contraste, el tratamiento con urolitina con 50 mM de ya sea urolitina A o B, demostró una capacidad marcada para reducir la baja en función muscular y mantener la función muscular en gusanos C. elegans envejecidos. Esto demuestra la capacidad del tratamiento de urolitina para preservar la función muscular durante el proceso de envejecimiento.

Para caracterizar además el efecto de urolitinas en la función muscular y movilidad, se trataron C. elegans y su movilidad se observó bajo un lapso de tiempo en microscopio.

Los efectos de urolitina A en la función muscular en C. elegans se examinaron. Brevemente, los gusanos se observaron usando un estereomicroscopio SMZ1500 Nikon (Nikon, Melville, NY, USA). Brevemente, 5 gusanos que provienen de diferentes placas se transfirieron a placas que contienen medio NGM con vehículo (DMSO 0.1%, concentración final) o el compuesto de interés (ácido elágico (EA) urolitina A (UA), urolitina B (UB), urolitina C (UC), urolitina D (UD)) disuelto en DMSO (concentración final 50 mM) y sembradas con clones iARN de E. coli como se indicó. En este lapso de tiempo se realizó grabación de 20 películas de gusanos móviles con un intervalo de 20 segundos usando un microscopio Axioplan-2 Zeiss (Cari Zeiss Microlmaging, Thornwood, NY, USA). El seguimiento de gusano se realizó usando el software ImageJ. Los experimentos se repitieron tres veces.

El tratamiento de urolitina resultó en un incremento marcado en movilidad que se mantuvo a grados variados durante el proceso de envejecimiento (Figura 13). El efecto más fuerte se observó para urolitina B. Los resultados presentados aquí demuestran la capacidad de todos los tratamiento de urolitina para mejorar la función muscular en C. elegans y preservar la función muscular contra la baja de actividad muscular relacionada con la edad.

Ejemplo 12 Las Urolitxnas Inducen Autofagxa en Células de mamífero La capacidad de urolitinas para inducir autofagia en células de mamífero también se examinó. Células ModeK derivadas del intestino, se cultivaron en medio RPMI 1640 que incluye 4.5 g/L de glucosa, 10% de suero de bovino fetal, 1 mM Piruvato de sodio, 10 mM HEPES, 0.1 mM NEAA, 2-Mercaptoetanol Penicilina 100 UI/mL y Estreptomicina 100 pg/mL. Las células se cultivaron a 37°C bajo 5% de una atmósfera de C02. Las células se trataron con concentraciones incrementadas de urolitina A (10 mM, 20 mM y 50 mM). El tratamiento se realizó por ocho horas, después del cual, las células se U saron y prepararon para análisis de manchado Western. Los niveles de expresión de proteína se examinaron para autofagia relacionada a proteínas LC3-I y II (anticuerpo de Señalización Celular #4108), p62 (anticuerpo de Señalización Celular #5114), AMPKOÍ (anticuerpo de Señalización Celular #2603), y p-AMRKa (anticuerpo de Señalización Celular #2531). El nivel de la proteína de limpieza, HSP90 (BD Transduction Laboratories antibody #610418) se midió como un control de carga.

Las concentraciones incrementadas de urolitina A resultaron en niveles incrementados de AMPKa fosforilado (Figura 14). La relación de r-AMRKa/AMRKa incrementado en una manera dependiente de la dosis en respuesta al tratamiento con urolitina A, que varía de 4 veces a más de 10 veces de inducción. El tratamiento con urolitina A también resultó en incremento significante en la relación LC3-II/LC3-I (una marca de autofagia), en todas las dosis probadas. La relación de LC3-II/LC3-I incrementada tal alto como 10 veces en células tratadas comparadas a las células tratadas con el vehículo a las dosis probadas. Los niveles de p62 disminuidos con la adición de urolitina A, de conformidad con procesos de autofagia. Estos resultados demuestran la capacidad de urolitina A para inducir autofagia.

La inducción de autofagia por urolitinas también se demostró en hepatocitos primarios de mamífero. Hepatocitos primarios se aislaron por perfusión a través de la vena cava inferior supra-hepática de ratones C57BL/6J de 7 a 9 semanas de edad tipo nativo, como se describe previamente (Ryu et al., 2011). Hepatocitos primarios aislados se cultivaron en medio 199 que incluye 4.5 g/L de glucosa, 10% de suero de bovino fetal, 0.1 mM NEAA, 10 mM HEPES y 50 mg/mL de gentamicina. Estas células después se trataron con ya sea 10 mM, 20 mM o 50 mM de urolitina A por un periodo de 16 horas, después de lo cual células se U saron y prepararon para análisis de manchado Western. Niveles de expresión de proteína se examinaron por autofagia relacionada a proteínas LC3-I y II (anticuerpo de Señalización Celular #4108), p62 (anticuerpo de Señalización Celular #5114), AMPKa (anticuerpo de Señalización Celular #2603), y p-AMRKa (anticuerpo de Señalización Celular #2531). El nivel de proteina de limpieza, HSP90 (BD Transduction Laboratories antibody #610418) se midió como un control de carga.

El tratamiento de urolitina A, a 20 y 50 mM condujo a niveles incrementados de AMPKa fosforilado, en células tratadas con la relación de r-AMRKa/AMRK-a significativamente aumentan por arriba de 10 veces la relación de r-AMRKa/AMRK-a observada en células de control. De manera importante, un efecto dependiente de la dosis e incremento en la relación de LC3-II a LC3-I se observó después del tratamiento con urolitina A, una marca de autofagia (Figura 15). Niveles de proteína P62 se observaron por disminuir la siguiente exposición a urolitina A. Este efecto de dosis de urolitina A en la relación de índice de proteína LC3-II/LC3-I, junto con la disminución en p62, demuestra la capacidad de urolitina A para inducir autofagia en hepatocitos primarios de mamífero y demuestra una actividad autofágica general de urolitinas en células primarias.

Ejemplo 13 Urolitinas Inducen Autofagia ? través de Especies en Células de mamífero La capacidad de urolitinas para inducir autofagia en las células musculares a través de especies se examinó usando mioblastos C2C12 ratón y células del músculo esqueleto primario humano.

Se cultivaron mioblastos C2C12 en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) que incluye 4.5 g/L glucosa, 20% de suero de bovino fetal, y 50 mg/mL de gentamicina. Se disolvió urolitina A en DMSO en una solución base de 1 mM. Las células se trataron a concentraciones finales de urolitina A de 10 mM, 20 mM, y 50 mM por un periodo de 16 horas. Las células de control se trataron con DMSO a una concentración final equivalente por el mismo periodo y sirvió como el control sin tratar.

Miocitos del esqueleto primario humanos se cultivaron in vitro y expusieron a concentraciones incrementadas de urolitina A, que incluyen 10 mM, 20 mM, y 50 mM por 16 horas. Mioblastos del esqueleto humanos se hicieron crecer en DMEM más 2% de suero de caballo. Las células de control se trataron con DMSO a una concentración final equivalente por el mismo periodo y sirvió como el control sin tratar.

Al final del tratamiento, células se U saron con amortiguador RIPA y se aplicó a SDS-PAGE y se analizó por manchado western. Los niveles de expresión de proteina se examinaron por autofagia relacionada proteínas LC3-I y LC3-II (anticuerpo de Señalización Celular #4108), p62 (anticuerpo de Señalización Celular #5114), AMPKa (anticuerpo de Señalización Celular #2603), y p-AMRKa (anticuerpo de Señalización Celular #2531). El nivel de proteina de limpieza, b-actina (Anticuerpo de Señalización Celular #4967) se midió como un control de carga. Resultados representativos se muestran en las Figuras 16 y 17.

Tanto en células del músculo C2C12 de ratón (Figura 16) asi como mioblastos primarios humanos (Figura 17) el tratamiento con urolitina A condujo a un incremento dependiente de la dosis en autofagia como se verificó por un incremento en la relación de LC3-II a LC3-I, acompañado por una disminución en los niveles de p62, como se observa por el cambio en densidad de las bandas en los manchados western. También, niveles incrementado de AMRKa (pAMPKa) fosforilado, con la relación de rAMRKa/AMRKa se incrementa varias veces en respuesta a la exposición a urolitina A.

Ejemplo 14 Urolitinas Inducen Autofagia en células primarias Células Endoteliales Aórticas Humanas (HAOEC) son células endoteliales primarias aisladas de la aorta humana normal. Estas procedían de Cell Applications Inc. (CAI), San Diego, USA y obtenidas criopreservadas en los segundos pasajes de the European Collection de Cell Cultures (ECACC). Las células se descongelaron y cultivaron con Medio de Crecimiento Celular Endotelial, suministrado por la ECACC, número de catálogo 06091509 (CAI No. 211-500), en una incubadora humidificada de C02 al 5%, a 37 °C; el medio se cambió 24 horas después del descongelamiento. El Medio de Crecimiento Celular Endotelial se cambió diariamente hasta que las células alcanzaron 80% de confluencia. Las células después se subcultivaron en cuatro discos de 6 cavidades y después durante la noche de incubación se trataron con concentraciones diferentes de urolitina A, 10 mM, 20 mM, y 50 mM, o un control DMSO por un periodo de 16 horas, 3 cavidades por tratamiento. Las células de control se trataron con DMSO a una concentración final equivalente por el mismo periodo y sirvió como el control sin tratar.

Al final del tratamiento, las células se U saron con amortiguador RIPA y se aplicó una SDS-PAGE y se analizó por manchado western. Los niveles de expresión de proteina se examinaron por autofagia relacionada a proteínas LC3-I y LC3-II (anticuerpo de Señalización Celular #4108), y p62 (anticuerpo de Señalización Celular #5114). El nivel de proteína de limpieza, HSP90 (BD Transduction Laboratories antibody #610418) se midió como un control de carga. Resultados representativos se muestran en la Figura 18.

En células endoteliales aórticas primarias humanas (Figura 18) el tratamiento con urolitina A condujo a un incremento dependiente de la dosis en autofagia como se verificó por un incremento en la relación de LC3-II a LC3-I tan alto como 3 veces de inducción a 50mM de urolitina A, la cual también es acompañada por una disminución en los niveles de p62, como se observa por el cambio en densidad de las bandas en los manchados western. Estos resultados claramente indican que las urolitinas incrementan autofagia en células endoteliales.

Ejemplo 15 Urolitinas Inducen Autofagia en Mamíferos Para determinar la capacidad de urolitina A para inducir autofagia in vivo, ratones C57BL/6J 10 semanas de edad, saludables se trataron con ya sea una dieta para roedor estándar o una dieta que contienen urolitina A mezclada con alimento para alcanzar una dosificación de 55 mg/kg/dia suministrada a los ratones. Después de 8 semanas de tratamiento con urolitina A, los ratones se sacrificaron y el hígado de cada animal se aisló quirúrgicamente. Los hígados aislados después se colocaron en amortiguador de lisis y se prepararon para análisis de manchado western.

Niveles de expresión de proteína se examinaron por autofagia relacionada proteínas LC3-I y LC3-II (anticuerpo de Señalización Celular #4108), p62 (anticuerpo de Señalización Celular #5114), AMPKcx (anticuerpo de Señalización Celular #2603), y p-AMRKa (anticuerpo de Señalización Celular #2531). El nivel de proteina de limpieza, HSP90 (BD Transduction Laboratories antibody #610418) se midió como un control de carga. Cada carril en el manchado western representa una muestra de proteina para el hígado de un solo ratón, para permitir la observación de los efectos teniendo un número de animales tratados.

El tratamiento con urolitina A en una dosis oral de 55 mg/kg/d que se mezcló en la dieta de comida del animal para incrementar los niveles de AMRKa (pAMPKa) fosforilado, asi como también un incremento en la relación de LC3-II a LC3-I, una marca de autofagia, en el hígado de ratón saludable después del consumo oral (Figura 19). El incremento en autofagia inducido por el tratamiento oral se observó por ser un promedio de aproximadamente 400% sobre los ratones sin tratar de control en base a la relación de LC3-II/LC3-I. Los niveles proteína p62 también disminuyeron con tratamiento urolitina A. Estos resultados demuestra la capacidad de urolitina A para inducir autofagia en células de mamífero y tejidos después de consumo oral.

Ejemplo 16 Urolitina A Mejora la Actividad Motora en Mamíferos Para examinar el efecto del tratamiento con urolitina A en actividad y función muscular en mamíferos, ratones C57BL/6J de 10 semas de edad se trataron con ya sea una dieta para roedor estándar o una dieta que contienen urolitina A mezclada con alimento para alcanzar una dosificación de 55 mg/kg/dia suministrada a los ratones. Después de 11 semanas de tratamiento con urolitina A, una rueda para correr de 23 cm de diámetro se colocó en la jaula de cada ratón. La actividad de ejercicio espontáneo se midió durante un periodo de cinco dias a intervalos de 20 min, permitiendo la captura de ritmo circadiano de la actividad de ejercicio.

El tratamiento con urolitina A resultó en un incremento significante y sostenido en la distancia cubierta por los ratones cada día (Figura 20). Durante los 3 dias iniciales, los animales tratados con urolitina A mostraron un incremento de 25% sobre los controles no tratados en la distancia acumulativa cubierta. Esta diferencia se incrementa además a 29% al final del dia dos de la prueba. Estos resultados demuestran la capacidad del tratamiento con urolitina A para mejorar la actividad motora en mamíferos. Un efecto claro en entrenamiento se observó en estos ratones administrados con urolitina A no solamente incrementaron su actividad de carrera espontánea, pero existe un incremento con el tiempo. Adicionalmente, esto demuestra que los beneficios persisten con el tiempo.

Ejemplo 17 Urolitina A Mejora la Actividad Motora en Mamíferos Envejecido Para examinar los efectos del tratamiento con urolitina A en la actividad motora en mamíferos envejecidos, ratones C57BL/6J de 17 meses de edad se trataron con ya sea una dieta para roedor alta en grasas o una dieta para roedor alta en grasas que contienen urolitina A mezclada con alimento para alcanzar una dosificación de 50 mg/kg/dia suministrada a los ratones.

Después de 30 semanas de tratamiento con urolitina A, los ratones se alojaron de manera individual y se colocó en la jaula de cada ratón una rueda para correr 23 cm diámetro. Actividad de ejercicio espontáneo se midió continuamente por un periodo de dos dias permitiendo la captura del ritmo circadiano de la actividad de ejercicio. Después de estos, los ratones se regresaron a sus jaulas.

Los ratones se llegaron a habituar a la presencia de la actividad de la rueda en el día 1. Para medir el efecto del tratamiento con urolitina A en la actividad asi como también la función muscular, la distancia acumulativa que el animal cubrió durante el periodo de correr (fase oscura) del dia 2 se midió. Como se muestra en Figura 21, el tratamiento con urolitina A resultó en un incremento del 57% (p<0.05) en distancia recorrida acumulada en ratones envejecidos tratados alimentados con una dieta alta en grasas. Esto claramente muestra los beneficios positivos de urolitinas en actividad espontánea y carrera durante el envejecimiento. Esto proporciona evidencia que el suministro de urolitina a una población envejecida podrá mejorar la actividad locomotora y capacidad de correr y ayudar a prevenir la disminución natural observada.

Ejemplo 18 Urolitina A Mejora la Fuerza Muscular en mamíferos envejecidos Para examinar los efectos del tratamiento con urolitina A en la función muscular en mamíferos envejecidos, ratones C57BL/6J de 17 meses de edad se trataron con ya sea una dieta para roedor alta en grasas o una dieta para roedor alta en grasas que contienen urolitina A mezclada con alimento para alcanzar una dosificación de 50 mg/kg/día suministrada a los ratones.

Después de 26 semanas de tratamiento con urolitina A, los ratones se valoraron por su función neuromuscular por medio de una prueba de agarre. Usando la prueba de agarre, uno puede medir la fuerza de agarre de las extremidades anteriores de los ratones. Los ratones se colocaron en una reja para permitir sus pateas delanteras permitir agarrar el soporte. Para medir la fuerza de agarre, los ratones se tiraron hacia atrás en el eje del sensor hasta que ya no son capaces de mantener el agarre.

Los resultados representativos son presentados en la Figura 22. Los ratones que recibieron urolitina A mostraron una fuerza de agarre mayor que los ratones sin tratar.

Ejemplo 19 Urolitina A Mejora Actividad Locomotora en Mamíferos envejecidos La actividad locomotora puede ser también valorada midiendo los movimientos del animal usando detección infrarroja. Para determinar los efectos de urolitina A en la actividad locomotora espontánea en animales envejecidos, ratones C57BL/6J de 16 meses de edad se trataron con ya sea una dieta para roedor estándar o una dieta que contienen urolitina A mezclada con alimento para alcanzar una dosificación de 50 mg/kg/dia suministrada a ratones. Después de 34 semanas de tratamiento con urolitina A, los ratones se colocaron en un sistema que monitorea la actividad locomotora, TSE Systems. Los transmisores y receptores infrarrojos se colocaron en los ejes x, y, y z. La interrupción del haz infrarrojo en los ejes x, y por el paso del ratón, permite una medición del movimiento horizontal (ambulatorio). La interrupción del haz infrarrojo en los ejes z por el ratón permite la medición de comportamiento de la crianza. Cada interrupción de haz resultó en un conteo siendo registrado. Los conteos totales se midieron por un período de 30 minutos cada uno durante un periodo de dos dias. Las cantidades totales observadas durante el periodo de oscuridad de 12 dias, el cual corresponde al tiempo de mayor actividad en los ratones, se suman para cada animal.

La Figura 23 muestra que los ratones envejecidos tratados con urolitina A muestran un 14% de incremento en deambulación y un 25% de incremento en la crianza. Estos animales demostraron la capacidad de urolitina A para incrementar la movilidad en animales envejecidos.

Ejemplo 20 Urolitina A Incrementa Autofagia en Músculo Esqueleto de Mamíferos Viejos Después de 34 semanas de tratamiento, los ratones del Ejemplo 19 se sacrificaron y los órganos se recolectaron. Los músculos gastroenemios se valoraron por la presencia de autofagia por la valoración del cambio en la relación de los marcadores LC3 y p62 de autofagia usando análisis de manchado western. Cada carril corresponde a una muestra del músculo de un ratón individual. Los resultados representativos se muestran en la Figura 24. La relación de LC3-II/LC3-I se incrementa en los músculos de ratones tratados con urolitina A (UA) contra ratones sin tratar. Esto es acompañado por una disminución en los niveles de p62 en los músculos de Ratones tratados con UA contra los no tratados. Estos cambios en los niveles de LC3 y p62 en el músculo de ratones son consistentes con un incremento en el nivel de autofagia que se lleva a cabo. Esto demuestra que la administración oral de urolitina A conduce a autofagia al nivel del órgano, que incluye músculo. Ratones que recibieron UA en sus dietas también exhibieron una activación incrementada de AMPK en su músculo como se observa por un incremento en la relación de p-AMRKa/AMRKa.

Ejemplo 21 Urolitinas Inducen Autofagia en Células Musculares del Ratón Para determinar la capacidad de urolitina A para inducir autofagia en células musculares del ratón, se sembraron mioblastos C1C12 no diferenciados en frascos T25 y se incubaron durante la noche. Las células se incubaron en C02 al 5% a 37°C. Estas células se trataron con una de las urolitinas - urolitina A (UA), urolitina B (UB), urolitina C (UC) o urolitina D (UD) - disueltas en una solución 0.1% de DMSO por 24 horas. En un experimento UA, UB, UC y UD se dosificaron a una concentración de 100 mM para tratamiento de mioblasto C2C12. En un estudio separado, se incubaron mioblastos C2C12 para incrementar las concentraciones de AU (10 mM, 50 mM y 100 mM). Para cada una experimento se trató un cultivo de control con DMSO 0.1% por el mismo periodo y sirvió como el control sin tratar. Al final de 30 minutos de incubación, se agregó inhibidor de degradación de lisosoma al cultivo. Las células después se lavaron con solución de amortiguador de fosfato y después se trataron con una solución 1% de enzima tripsina para remover las células adhesivas de los discos de cultivo celular. Las células después se trataron con reactivo de permeabilización selectivo Millipore EMD para permeabilizar las células para hacer a las proteínas celulares internas accesibles al tratamiento con anticuerpo. Las células después se incubaron con el anticuerpo a LC3B de conformidad con el protocolo del kit (Kit de Ensayo a base del Anticuerpo Autofagia LC3 de EMD Millipore FlowCellect™ (Cat no. FCCH100171)). Las células después se lavaron y se resuspendieron en el amortiguador de ensayos del kit. Las células resultantes después se corrieron a través de un citómetro de flujo y la fluorescencia LC3B-FITC se cuantificó para medir el nivel de LC3B en células C2C12 para los variados tratamientos. Cuando las células sufren autofagia sus niveles intracelulares de LC3-II se incrementan lo cual es detectado por este método. Esta autofagia puede ser detectada por etiquetado del anticuerpo fluorescente de LC3B, la cual puede ser cuantitativamente medida usando citometría de flujo. Un incremento en autofagia celular es reflejado por una señal incrementada en el histograma de LC3B FITC.

El tratamiento con urolitina A en células C2C12 resulta en un incremento en expresión LC3B que es dependiente de la dosis (Figura 25) demostrando la capacidad de urolitina A para inducir autofagia en células musculares del ratón en una manera dependiente de la dosis (10 mM, 50 mM y 100 mM). En un estudio separado, la inducción de autofagia también se observa en mioblastos de ratón C2C12 después del tratamiento con urolitina A (UA), urolitina B (UB), urolitina C (UC) y urolitina D (UD) a 100 mM, después de 24 hrs de tratamiento (Figura 26). La incubación con UA, UB, UC y UD toda condujo a una señal incrementada de LC3B como se muestra por el cambio positivo del histograma. Estos datos demuestran la capacidad de las urolitinas como una clase de compuestos para inducir autofagia en mioblastos de mamífero.

Ejemplo 22 Síntesis de Urolitinas y Precursores de urolitina Ejemplos de compuestos urolitina de la invención se muestran en la Figura 27 como compuestos 1 hasta 16. Ejemplos de precursor de urolitinas de esta invención se muestran en la Figura 27 como compuestos 17 hasta 25.

La Figura 28 describes métodos para sintetizar los compuestos 1 a 25 para permitir su uso terapéutico en la presente invención. Varias reacciones químicas son conservadas y se proporcionan detalles a continuación como Reacciones A, B, C y D.

Reacción A Cloruro de oxalilo (1 eq.) y dimetil formamida (cat.) se agregaron a una suspensión de ácido benzoico (1 eq.) en diclorometano. La mezcla de reacción se agitó por 16 horas a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo inmediatamente se solubilizó en diclorometano y se enfrió a 0°C. El fenol (1.1 eq.) y trietil amina (1.5 eq.) se agregaron sucesivamente y la mezcla se agitó por 5 minutos. Finalmente se agregó acetonitrilo y la solución resultante se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó por adición de una solución saturada de cloruro de amonio y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Lo crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice.

Reacción B Acetato de sodio (2 eq.), (S)-Phos (0.1 eq.) y diacetato de paladio (0.1 eq.) se agregaron sucesivamente a una solución de áster (1 eq.) en dimetil acetamida bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 130°C por 3 días. La reacción se apagó por adición de agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La dimetil acetamida restante se eliminó usando un aparato Hickman. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice.

Reacción C Tribromuro de boro (1.25 eq. por porción de metoxi) se agregó a una solución de la urolitina protegida (1 eq.) en cloroformo. La mezcla después se calentó hasta 60°C y se agitó por 4 días. La reacción se apagó por adición de metanol y la mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en C18.

Reacción D Una mezcla de difenol (2 eq.), el ácido bromobenzoico (1 eq.) y NaOH (2.2 eq.) en agua se calentó a reflujo y se agitó por 2 horas. Se agregaron agua y CuS04-5H20 (0.1 eq.) y la mezcla se agitó bajo reflujo por 1 hora adicional. La reacción después se enfrió a temperatura ambiente y lo precipitado se filtró en una frita de vidrio (porosidad 4). El producto después se disolvió en etanol absoluto y se concentró para remover el agua. El residuo se disolvió en metanol caliente y se filtró en papel.

Claims (113)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes. REIVINDICACIONES

1. Un método para incrementar la autofagia en una célula, caracterizado porque comprende poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de una urolitina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, de este modo incrementando la autofagia en la célula.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la autofagia es mitofagia.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la urolitina es una urolitina aislada.

4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la urolitina se selecciona a partir del grupo que consiste de urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y cualquier combinación de las mismas.

5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la urolitina es urolitina A.

6. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la urolitina es urolitina B.

7. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la urolitina es urolitina C.

8. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la urolitina es urolitina D.

9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque la célula se selecciona a partir del grupo que consiste de: células troncales embriónicas, células troncales pluripotentes inducidas, células troncales de adulto, células diferenciadas, células de la sangre, células hematopoyéticas, células epiteliales, células exócrinas, células endocrinas, células del tejido conectivo, células adiposas, células del hueso, células del músculo liso, células del músculo estriado, células del nervio, células sensoriales, células cardiacas, células hepáticas, células gástricas, células intestinales, células pulmonares, células renales, y células germinales.

10. Un método para incrementar la longevidad en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de una urolitina o un precursor de la misma, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, de este modo incrementando la longevidad del animal.

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la urolitina es una urolitina aislada.

12. El método de conformidad con la reivindicación 10 o 11, caracterizado porque la urolitina se selecciona a partir del grupo que consiste de urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y cualquier combinación de las mismas.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la urolitina es urolitina A.

14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la urolitina es urolitina B.

15. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la urolitina es urolitina C.

16. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la urolitina es urolitina D.

17. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el precursor de urolitina es un precursor aislado de urolitina.

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el precursor de urolitina se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido elágico, una elagitanina, y cualquier combinación de los mismos.

19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el precursor de urolitina es ácido elágico .

20. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el precursor de urolitina es una elagitanina.

21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la elagitanina se selecciona a partir del grupo que consiste de castalagina, castalina, casuarictina, ácido quebulágico, ácido quebulinico, gemina D, grandinina, pedunculagina, punicalagina, punicalina, roburina A, estrictinina, telimagrandina I, telimagrandina II, terflavina A, terflavina B, tergalagina, y vescalagina.

22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-21, caracterizado porque el animal es un mamífero.

23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el mamífero es un humano.

24. Un método para incrementar la longevidad de células eucarióticas in vitro, caracterizado porque comprende poner en contacto las células eucarióticas in vitro con una cantidad efectiva de una urolitina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, de este modo incrementando la longevidad de las células eucarióticas in vitro.

25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la urolitina es una urolitina aislada.

26. El método de conformidad con la reivindicación 24 o 25, caracterizado porque la urolitina se selecciona a partir del grupo que consiste de urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y cualquier combinación de las mismas.

27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la urolitina es urolitina A.

28. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la urolitina es urolitina B.

29. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la urolitina es urolitina C.

30. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la urolitina es urolitina D.

31. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24-30, caracterizado porque las células eucarióticas son células eucarióticas en cultivo primario.

32. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24-30, caracterizado porque las células eucarióticas son parte de una linea celular.

33. El método de conformidad con la reivindicación 31 o 32, caracterizado porque las células eucarióticas son células seleccionadas a partir del grupo que consiste de: células troncales embriónicas, células troncales pluripotentes inducidas, células troncales de adulto, células diferenciadas, células de la sangre, células hematopoyéticas, células epiteliales, células exócrinas, células endocrinas, células del tejido conectivo, células adiposas, células del hueso, células del músculo liso, células del músculo estriado, células del nervio, células sensoriales, células cardiacas, células hepáticas, células gástricas, células intestinales, células pulmonares, células renales, y células germinales.

34. El método de conformidad con la reivindicación 31 o 32, caracterizado porque las células eucarióticas son células seleccionadas a partir del grupo que consiste de: células troncales embriónicas, células troncales pluripotentes inducidas, y células troncales de adulto.

35. Una composición caracterizada porque comprende una urolitina o un precursor de la misma, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable; y un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de rapamicina, resveratrol, metformina, y espermidina.

36. La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la urolitina es una urolitina aislada.

37. La composición de conformidad con la reivindicación 35 o 36, caracterizado porque la urolitina se selecciona a partir del grupo que consiste de urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y cualquier combinación de las mismas .

38. La composición de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la urolitina es urolitina A.

39. La composición de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la urolitina es urolitina B.

40. La composición de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la urolitina es urolitina C.

41. La composición de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la urolitina es urolitina D.

42. La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el precursor de urolitina es un precursor aislado de urolitina.

43. La composición de conformidad con la reivindicación 35 o 42, caracterizada porque el precursor de urolitina se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido elágico, una elagitanina, y cualquier combinación de los mismos.

44. La composición de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque el precursor de urolitina es ácido elágico.

45. La composición de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque el precursor de urolitina es una elagitanina.

46. La composición de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada porque la elagitanina se selecciona a partir del grupo que consiste de castalagina, castalina, casuarictina, ácido quebulágico, ácido quebulinico, gemina D, grandinina, pedunculagina, punicalagina, punicalina, roburina A, estrictinina, telimagrandina I, telimagrandina II, terflavina A, terflavina B, tergalagina, y vescalagina.

47. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35-46, caracterizada porque la composición además comprende un portador farmacéuticamente aceptable.

48. Un compuesto de Fórmula II o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable Fórmula II caracterizado porque XI, X2, X3, X4, X5, X6, X7, y X8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OH; y con la condición de que el compuesto no es un compuesto de Fórmula II en donde XI, X2, X3, X4, X5, X6, X7, y X8 son H; XI es OH, y X2, X3, X4, X5, X6, X7, y X8 son H; X2 es OH, y XI, X3, X4, X5, Cb, X7, y X8 son H (urolitina B); X3 es OH, y XI, X2, X4, X5, Cb, X7, y X8 son H X4 es OH, y XI, X2, X3, X5, X6, X7, y X8 son H; X5 es OH, y XI, X2, X3, X4, X6, X7, y X8 son H; X6 es OH, y XI, X2, X3, X4, X5, X7, y X8 son H; X7 es OH, y XI, X2, X3, X4, X5, X6, y X8 son H; X8 es OH, y XI, X2, X3, X4, X5, X6, y X7 son H; XI y X2 son OH, y X3, X4, X5i,, Cb, X7, y X8 son H; XI y X5 son OH, y X2, X3, X41,, X6, X7, y X8 son H; XI y X7 son OH, y X2, X3, X4, X5, X6, y X8 son H; XI y X8 son OH, y X2, X3, X4, X5, X6, y X7 son H; X2 y X3 son OH, y XI, X4, X5, Cb, X7, y X8 son H; X2 y X4 son OH, y XI, X3, X5, X6, X7, y X8 son H; X2 y X5 son OH, y XI, X3, X4, Cb, X7, y X8 son H; X2 y X6 son OH, y XI, X3, X4, X5, X7, y X8 son H (urolitina A); X2 y X7 son OH, y XI, X3, X4, X5, X6, y X8 son H; X3 y X4 son OH, y XI, X2, X5, X6, X7, y X8 son H;, X3 y X5 son OH, y XI, X2, X4, X6, X7, y X8 son H; X3 y X6 son OH, y XI, X2, X4, X5, X7, y X8 son H; X5 y X6 son OH, y XI, X2, X3, X4, X7, y X8 son H; X5 y X8 son OH, y XI, X2, X3, X4, X6, y X7 son H; X6 y X7 son OH, y XI, X2, X3, X4, X5, y X8 son H; XI, X2, y X5 son OH, y X3, X4, X6, X7, y X8 son H; XI, X2, y X6 son OH, y X3, X4, X5, X7, y X8 son H; XI, X5, y X8 son OH, y X2, X3, X4, X6, y X7 son H; X2, X4, y X6 son OH, y XI, X3, X5, X7, y X8 son H; X2, X4, y X7 son OH, y XI, X3, X5, X6, y X8 son H; X2, X6, y X7 son OH, y XI, X3, X4, X5, y X8 son H (urolitina C); X2, X6, y X8 son OH, y XI, X3, X4, X5, y X7 son H; X2, X7, y X8 son OH, y XI, X3, X4, X5, y X6 son H; XI, X2, X5, y X6 son OH, y X3, X4, X7, y X8 son H; XI, X2, X5, y X7 son OH, y X3, X4, X6, y X8 son H; XI, X2, X6, y X7 son OH, y X3, X4, X5, y X8 son H (urolitina D); XI, X6, X7, y X8 son OH, y X2, X3, X4, y X5 son H; X2, X3, X6, y X7 son OH, y XI, X4, X5, y X8 son H; X2, X4, X5, y X8 son OH, y XI, X3, X6, y X7 son H; X2, X4, X6, y X7 son OH, y XI, X3, X5, y X8 son H; XI, X2, X4, X5, y X7 son OH, y X3, X6, y X8 son H; XI, X2, X6, X7, y X8 son OH, y X3, X4, y X5 son H; y XI, X2, X3, X6, X7, y X8 son OH, y X4 y X5 son H.

49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque al menos dos de XI, X2, X3, X4, X5, X6, X7, y X8 son OH.

50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque al menos tres de XI, X2, X3, X4, X5, X6, X7, y X8 son OH.

51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque al menos cuatro de XI, C2,bC3, X4, X5, X6, X7, y X8 son OH.

52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque al menos cinco de XI, X2, X3, X4, X5, X6, X7, y X8 son OH.

53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque al menos seis de XI, X2, X3, X4, X5, Cb, X7, y X8 son OH.

54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque al menos siete de XI, X2, X3, X4, X5, Cb, X7, y X8 son OH.

55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque XI, X2, X3, X4, X5, Cb, X7, y X8 son OH

56. Un compuesto de Fórmula III o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable Formula III caracterizado porque Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 se seleccionan dependientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido; y con la condición de que el compuesto no es un compuesto de Fórmula III en donde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son H; R1 es OR, y R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son H; R2 es OR, y Rl, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son H; R3 es OR, y Rl, R2, R4, R5, R6, R7, y R8 son H; R4 es OR, y Rl, R2, R3, R5, R6, R7, y R8 son H; R5 es OR, y Rl, R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son H; R6 es OR, y Rl, R2, R3, R4, R5, R7, y R8 son H; R7 es OR, y Rl, R2, R3, R , R5, R6, y R8 son H; R8 es OR, y Rl, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son H; Rl y R2 son OR, y R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son H; Rl y R5 son OR, y R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son H; Rl y R7 son OR, y R2, R3, R4, R5, R6, y R8 son H; Rl y R8 son OR, y R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son H; R2 y R3 son OR, y Rl, R4, R5, R6, R7, y R8 son H; R2 y R4 son OR, y Rl, R3, R5, R6, R7, y R8 son H; R2 y R5 son OR, y Rl, R3, R4, R6, R7, y R8 son H; R2 y R6 son OR, y Rl, R3, R4, R5, R7, y R8 son H; R2 y R7 son OR, y Rl, R3, R4, R5, R6, y R8 son H; R2 y R8 son OR, y Rl, R3, R4, R5, R6, y R7 son H; R3 y R4 son OR, y Rl, R2, R5, R6, R7, y R8 son H; R3 y R5 son OR, y Rl, R2, R4, R6, R7, y R8 son H; R3 y R6 son OR, y Rl, R2, R4, R5, R7, y R8 son H; R3 y R7 son OR, y Rl, R2, R4, R5, R6, y R8 son H; R3 y R8 son OR, y Rl, R2, R4, R5, R6, y R7 son H; R4 y R8 son OR, y Rl, R2, R3, R5, R6, y R7 son H; R5 y R6 son OR, y Rl, R2, R3, R4, R7, y R8 son H; R5 y R7 son OR, y Rl, R2, R3, R4, R6, y R8 son H; R5 y R8 son OR, y Rl, R2, R3, R4, R6, y R7 son H; R6 y R7 son OR, y Rl, R2, R3, R4, R5, y R8 son H; R6 y R8 son OR, y Rl, R2, R3, R4, R5, y R7 son H; Rl, R2, y R3 son OR, y R4, R5, R6, R7, y R8 son H; Rl, R2, y R5 son OR, y R3, R4, R6, R7, y R8 son H; Rl, R2, y R6 son OR, y R3, R4, R5, R7, y R8 son H; Rl, R2, y R8 son OR, y R3, R4, R5, R6, y R7 son H; Rl, R5, y R8 son OR, y R2, R3, R4, R6, y R7 son H; Rl, R7, y R8 son OR, y R2, R3, R4, R5, y R6 son H; R2, R3, y R4 son OR, y Rl, R5, R6, R7, y R8 son H; R2, R4, y R6 son OR, y Rl, R3, R5, R7, y R8 son H; R2, R4, y R7 son OR, y Rl, R3, R5, R6, y R8 son H; R2, R5, y R8 son OR, y Rl, R3, R4, R6, y R7 son H; R2, R6, y R7 son OR, y Rl, R3, R4, R5, y R8 son H; R2, R6, y R8 son OR, y Rl, R3, R4, R5, y R7 son H; R2, R7, y R8 son OR, y Rl, R3, R4, R5, y R6 son H; R3, R5, y R8 son OR, y Rl, R2, R4, R6, y R7 son H; R3, R7, y R8 son OR, y Rl, R2, R4, R5, y R6 son H; R6, R7, y R8 son OR, y Rl, R2, R3, R4, y R5 son H Rl, R2, R5, y R6 son OR, R4, R7, y R8 son H Rl, R2, R5, y R7 son OR, y R3, R4, R6, y R8 son H Rl, R2, R6, y R7 son OR, y R3, R4, R5, y R8 son H Rl, R6, R7 y R8 son OR, y R2, R3, R4, y R5 son H; R2, R3, R4 y R6 son OR, y Rl, R5, R7, y R8 son H; R2, R3, R5 y R7 son OR, y Rl, R4, R6, y R8 son H; R2, R3, R6 y R7 son OR, y Rl, R4, R5, y R8 son H; R2, R4, R5 y R8 son OR, y Rl, R3, R6, y R7 son H; R2, R4, R6 y R7 son OR, y Rl, R3, R5, y R8 son H; R2, R5, R6 y R7 son OR, y Rl, R3, y R8 son H; R2, R6, R7 y R8 son OR, y Rl, R3, R4, y R5 son H; Rl, R2, R4, R5, y R7 son OR, y R3, R6, y R8 son H; Rl, R2, R6, R7, y R8 son OR, y R3, R4, y R5 son H; R2, R3, R4, R5, y R7 son OR, y Rl, R6, y R8 son H; R2, R3, R6, R7, y R8 son OR, y Rl, R4, y R5 son H R2, R4, R6, R7, y R8 son OR, y Rl, R3, y R5 son H; R2, R5, R6, R7, y R8 son OR, y Rl, R3, y R4 son H; Rl, R2, R3, R6, R7, y R8 son OR, y R4 y R5 son H; R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son OR, y Rl y R5 son H; y R2, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR, y Rl y R3 son H.

57. El compuesto de conformidad con la reivindicac , caracterizado porque al menos dos de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque al menos tres de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque al menos cuatro de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque al menos cinco de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque al menos seis de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque al menos siete de Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son OR.

64. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 56-63, caracterizado porque R es H.

65. Un compuesto de Fórmula V o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable Fórmula V caracterizado porque X9, X10, Xll, X12 , X13, y X14 se seleccionan ndependientemente a partir del grupo que consiste de H y OH; y con la condición de que el compuesto no es un compuesto de Fórmula V en donde X9, X10, Xll, X12, X13, y X14 son H; X10 es OH, y X9, Xll, X12, X13, y X14 son H; X9 y X12 son OH, y X10, Xll, X13, y X14 son H; X9 y X13 son OH, y X10, Xll, X12, y X14 son H; X9 y X14 son OH, y X10, Xll, X12, y X13 son H; X10 y X13 son OH, y X9, Xll, X12, y X14 son H; X10, Xll, y X13 son OH, y X9, X12, y X14 son H; X9, X10, X12, y X14 son OH, y Xll y X13 son H; X9, X10, X13, y X14 son OH, y Xll y X12 son H (ácido elágico); X9, X10, Xll, X13, y X14 son OH, y X12 es H; y X9, X10, Xll, X12, X13, y X14 son OH.

66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque al menos uno de X9, X10, Xll, X12, X13, y X14 es OH.

67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque al menos dos de X9, X10, Xll, X12, X13, y X14 son OH.

68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque al menos tres de X9, X10, Xll, X12, X13, y X14 son OH.

69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque al menos cuatro de X9, X10, Xll, X12, X13, y X14 son OH.

70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque cinco de X9, X10, Xll, X12, X13, y X14 son OH.

71. Un compuesto de Fórmula VI o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable Fórmula VI caracterizado porque R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de H y OR; R es H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un monosacárido sustituido o no sustituido; o un oligosacárido sustituido o no sustituido; y con la condición de que el compuesto no es un compuesto de Fórmula VI en donde R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son H; RIO es OR, y R9, Rll, R12, R13, y R14 son H; R9 y R12 son OR, y RIO, Rll, R13, y R14 son H; R9 y R13 son OR, y RIO, Rll, R12, y R14 son H; R9 y R14 son OR, y RIO, Rll, R12, y R13 son H; RIO y R13 son OR, y R9, Rll, R12, y R14 son H; R9, RIO, y R13 son OR, y Rll, R12, y R14 son H; R9, RIO, y R14 son OR, y Rll, R12, y R13 son H; RIO, Rll, y R13 son OR, y R9, R12, y R14 son H; R9, RIO, R12, y R13 son OR, y Rll y R14 son H; R9, RIO, R12, y R14 son OR, y Rll y R13 son H; R9, RIO, R13, y R14 son OR, y Rll y R12 son H; RIO, Rll, R12, y R13 son OR, y R9 y R14 son H; R9, RIO, Rll, R12, y R13 son OR, y R14 es H; R9, RIO, Rll, R13, y R14 son OR, y R12 es H; y R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son OR.

72. El compuesto de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque al menos uno de R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 es OR.

73. El compuesto de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque al menos dos de R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son OR.

74. El compuesto de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque al menos tres de R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son OR.

75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque al menos cuatro de R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son OR.

76. El compuesto de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque cinco de R9, RIO, Rll, R12, R13, y R14 son OR.

77. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 71-76, caracterizado porque R es H.

78. Una composición caracterizado porque comprende un primer compuesto; y un segundo compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de rapamicina, resveratrol, metformina, y espermidina, en donde el primer compuesto es un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48-77.

79. La composición de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada porque la composición además comprende un portador farmacéuticamente aceptable.

80. Un método para incrementar la autofagia en una célula, caracterizado porque comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48-77, de este modo incrementando la autofagia en la célula.

81. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque la autofagia es mitofagia.

82. El método de conformidad con la reivindicación 80 o reivindicación 81, caracterizado porque la célula se selecciona a partir del grupo que consiste de: células troncales embriónicas, células troncales pluripotentes inducidas, células troncales de adulto, células diferenciadas, células de la sangre, células hematopoyéticas, células epiteliales, células exócrinas, células endocrinas, células del tejido conectivo, células adiposas, células del hueso, células del músculo liso, células del músculo estriado, células del nervio, células sensoriales, células cardíacas, células hepáticas, células gástricas, células intestinales, células pulmonares, células renales, y células germinales.

83. Un método para incrementar la longevidad en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48-77, de este modo incrementando la longevidad del animal.

84. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el animal es un mamífero.

85. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque el mamífero es un humano.

86. Un método para incrementar la longevidad de células eucarióticas in vitro, caracterizado porque comprende poner en contacto las células eucarióticas in vitro con una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48-77, de este modo incrementando la longevidad de las células eucarióticas in vitro.

87. El método de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque las células eucarióticas son células eucarióticas en cultivo primario.

88. El método de conformidad con la reivindicación 86 o reivindicación 87, caracterizado porque las células eucarióticas son parte de una línea celular.

89. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 86-88, caracterizado porque las células eucarióticas son células seleccionadas a partir del grupo que consiste de: células troncales embriónicas, células troncales pluripotentes inducidas, células troncales de adulto, células diferenciadas, células de la sangre, células hematopoyéticas, células epiteliales, células exócrinas, células endocrinas, células del tejido conectivo, células adiposas, células del hueso, células del músculo liso, células del músculo estriado, células del nervio, células sensoriales, células cardiacas, células hepáticas, células gástricas, células intestinales, células pulmonares, células renales, y células germinales.

90. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 86-88, caracterizado porque las células eucarióticas son células seleccionadas a partir del grupo que consiste de: células troncales embriónicas, células troncales pluripotentes inducidas, y células troncales de adulto.

91. Un método para mejorar o incrementar la autofagia en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de una urolitina o un precursor de la misma, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, de este modo mejorando o incrementando la autofagia en el animal.

92. El método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque la urolitina es una urolitina aislada.

93. El método de conformidad con la reivindicación 91 o 92, caracterizado porque la urolitina se selecciona a partir del grupo que consiste de urolitina A, urolitina B, urolitina C, urolitina D, y cualquier combinación de las mismas.

94. El método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque la urolitina es urolitina A.

95. El método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque la urolitina es urolitina B.

96. El método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque la urolitina es urolitina C.

97. El método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque la urolitina es urolitina D.

98. El método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque el precursor de urolitina es un precursor aislado de urolitina.

99. El método de conformidad con la reivindicación 91 o 98, caracterizado porque el precursor de urolitina se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido elágico, una elagitanina, y cualquier combinación de los mismos.

100. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque el precursor de urolitina es ácido elágico.

101. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque el precursor de urolitina es una elagitanina.

102. El método de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque la elagitanina se selecciona a partir del grupo que consiste de castalagina, castalina, casuarictina, ácido quebulágico, ácido quebulínico, gemina D, grandinina, pedunculagina, punicalagina, punicalina, roburina A, estrictinina, telimagrandina I, telimagrandina II, terflavina A, terflavina B, tergalagina, y vescalagina.

103. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 91-102, caracterizado porque el animal es un mamífero.

104. El método de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el mamífero es un humano.

105. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 91-104, caracterizado porque la autofagia es mejorada o incrementada en células del animal seleccionadas a partir del grupo que consiste de células troncales de adulto, células diferenciadas, células de la sangre, células hematopoyéticas, células endoteliales, células epiteliales, células exócrinas, células endocrinas, células del tejido conectivo, células adiposas, células del hueso, células del músculo liso, células del músculo estriado, células del nervio, células sensoriales, células cardíacas, células hepáticas, células gástricas, células intestinales, células pulmonares, células renales, y células germinales.

106. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 91-104, caracterizado porque la autofagia es mejorada o incrementada en un tejido u órgano del animal seleccionado a partir del grupo que consiste de cerebro, ojos, piel, hueso, médula, cartílago, corazón, pulmón, estómago, intestino, hígado, páncreas, riñón, músculo y grasa.

107. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 91-104, caracterizado porque el animal tiene una enfermedad o condición seleccionada a partir del grupo que consiste de estrés metabólico, enfermedad cardiovascular, sarcopenia, enfermedad degenerativa muscular, distrofia muscular de Duchenne, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad del hígado graso no alcohólica, lesión del hígado inducida por fármaco, deficiencia de antitripsina-a?, lesión por isquemia/reperfusión, inflamación, enfermedad inflamatoria del intestino, Enfermedad de Crohn, obesidad, síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo II, hiperlipidemia, osteoartritis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), cáncer, trastorno cognitivo, estrés, y trastornos de humor, de este modo la administración trata la enfermedad o condición.

108. Un método para mejorar o incrementar la autofagia en un animal, caracterizado porque comprende administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48-77, de este modo mejorando o incrementando la autofagia en el animal.

109. El método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque el animal es un mamífero.

110. El método de conformidad con la reivindicación 109, caracterizado porque el mamífero es un humano.

111. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 108-110, caracterizado porque la autofagia se mejora o incrementa en las células del animal seleccionadas a partir del grupo que consiste de células troncales de adulto, células diferenciadas, células de la sangre, células hematopoyéticas, células endoteliales, células epiteliales, células exócrinas, células endocrinas, células del tejido conectivo, células adiposas, células del hueso, células del músculo liso, células del músculo estriado, células del nervio, células sensoriales, células cardíacas, células hepáticas, células gástricas, células intestinales, células pulmonares, células renales, y células germinales .

112. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 108-110, caracterizado porque la autofagia se mejora o incrementa en un tejido y órgano del animal seleccionado a partir del grupo que consiste de cerebro, ojos, piel, hueso, médula, cartílago, corazón, pulmón, estómago, intestino, hígado, páncreas, riñón, músculo y grasa.

113. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 108-110, caracterizado porque el animal tiene una enfermedad o condición seleccionada a partir del grupo que consiste de estrés metabólico, enfermedad cardiovascular, sarcopenia, enfermedad degenerativa muscular, distrofia muscular de Duchenne, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad del hígado graso no alcohólica, lesión del hígado inducida por fármaco, deficiencia de antitripsina-al, lesión por isquemia/reperfusión, inflamación, enfermedad inflamatoria del intestino, Enfermedad de Crohn, obesidad, síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo II, hiperlipidemia, osteoartritis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), cáncer, trastorno cognitivo, estrés, y trastornos de humor, de este modo la administración trata la enfermedad o condición.