JP2022543343A - がんの治療のための化合物 - Google Patents

Abstract

本明細書で定義される式Ｉの化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体は、血管新生の強力な阻害剤であり、したがって、黄斑変性症及び糖尿病性網膜症などの様々な血管新生関連障害の治療及び予防において有用である。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品の分野に関し、特に、血管新生及び／又はがんの阻害剤である化合物に関する。本発明の化合物は、血管新生及び血管新生関連障害の治療に有用であり得る。更に特に、本発明の化合物は、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、急性骨髄性白血病又は慢性骨髄単球性白血病などのがんの治療に有用であり得る。理解されるように、がんと、血管新生及び血管新生関連障害との間には共通点があり得る。

本明細書における従来公開文書のリスト又は議論は、その文書が最新技術の一部であり又は共通の一般知識であることを認めるものと必ずしも解釈されるべきではない。

ＦＬＴ３（ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３）は受容体型チロシン－タンパク質キナーゼである。ＦＬＴ３は、血液悪性腫瘍及び他のがんにおいて頻繁に変異していることが見出されている（Ｔｈｅ ＡＡＣＲ Ｐｒｏｊｅｃｔ ＧＥＮＩＥ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．２０１７；７：８１８－８３１）。ＦＬＴ３は、全てのがんの２．１３％で変化しており、結腸腺がん、急性骨髄性白血病、肺腺がん、乳房浸潤性乳管がん、及び皮膚黒色腫は、変化の有病率が最も高い（Ｊｏｎｅｓ ＬＭ ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１３０：２０１７－２０２３）。具体的には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、内部縦並び重複（ＩＴＤ）、及びチロシンキナーゼドメイン（ＴＫＤ）における点突然変異を含む症例の約３０％で、ＦＬＴ３における突然変異と関連がある（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．）。

新しい腫瘍血管の形成及び分岐につながる細胞経路は、急速な腫瘍成長を促進し、転移の可能性を促進する（Ｚｈａｏ Ｙ ａｎｄ Ａｄｊｅｉ ＡＡ（２０１５）．Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２０：６６０－６７３）。血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及びＰＤＧＦは、それらの同族受容体ＶＥＧＦＲ－２及びＰＤＧＦＲα／βと共に、血管新生の主要な調節因子であることが現在では十分に確立されている（Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ（２０１９）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １２：２７－３８、及びＴａｇｅｒ Ｊ（２０１１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １０：２１５７－２１６７）。これらの受容体キナーゼは、多くの場合、がんでは発現が増大し、魅力的な治療候補とみなされている。抗血管新生治療薬は、転移性結腸直腸がん（ｍＣＲＣ）の患者において臨床的に有効であることが示されている（Ｓｕｎ Ｗ（２０１２）Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１２；５：６３－７２）。

サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ８及びＣＤＫ１９は、転写共調節因子であり、いくつかのタイプのがんに関与している。異常な転写は、様々なヒト疾患における原因事象として関与している。転写調節におけるそれらの重要な役割と一致して、実験的研究は、結腸（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ Ｒ（２００８）Ｎａｔｕｒｅ ２００８，４５５，５４７－５５１）、乳房（Ｂｒｏｕｄｅ ＥＶ（２０１５）Ｃｕｒｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２０１５，１５，７３９－７４９）、前立腺（Ｋａｐｏｏｒ Ａ（２０１０）Ｎａｔｕｒｅ ４６８：１１０５－１１０９）及び膵臓（Ｘｙ Ｗ（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１５，３５６，６１３－６２７）のがんを含むいくつかの悪性腫瘍においてＣｄｋ８及びＣｄ１９が関与していることを示している。

本発明者らは、驚くべきことに、式Ｉの化合物、並びにそれらの医薬的な塩、溶媒和物及び誘導体が、上で議論した標的に関する有効な調節因子であり、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、急性骨髄性白血病又は慢性骨髄単球性白血病などのがんを治療する際において、並びに血管新生及び血管新生関連障害を治療する際において、有効であることを見出した。

したがって、本発明は、以下の番号を付した項に記載のものを提供する。

１．式Ｉの化合物：

［式中、
Ｘ_１及びＸ_２は、各々独立して、Ｎ又はＣＲ_ａを表し、
Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、ＮＨ_２、ハロ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル及びＣ_２～５アルキニル（後者４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）を表し、
Ａは：

からなる群から選択され、
式中、
点線は、分子の残りの部分への結合点を表し；
Ｒ_１は、ハロ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、ピペラジン、メチルピペラジン、エチルピペラジンから選択され、後者の７つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており、ピペラジン、メチルピペラジン及びエチルピペラジンは、ピペラジン環中の炭素原子又は窒素原子を介して部分Ａの残りに接続されていてもよく；
各Ｒ_２及びＲ_５は、独立して、ハロ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルから選択され、後者４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており；
各Ｒ_３及びＲ_４は、独立して、ハロ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル（後者４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）、ＮＨ_２、ＯＨ、及び式：

の基から選択され
式中、Ｒ_１０及びＲ_１４は、各々独立して、Ｈ、Ｆ及びＣｌから選択され、
Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＮＨ_２から選択され、
Ｘ_１０、Ｘ_１１、Ｘ_１２、Ｘ_１３及びＸ_１４は、各々独立して、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ_３は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_３を表し、式中、Ｒ_３は、上で定義したとおりであり、Ｘ_４は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_４を表し、式中、Ｒ_４は、上で定義したとおりであり、Ｘ_５は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_５を表し、式中、Ｒ_５は、上で定義したとおりであり、但し、Ｘ_３～Ｘ_５のうちの１つ又は２つのみが、Ｎであり；
各Ｘ_６及びＸ_７は、独立して、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ_６ａを表し、式中、各Ｒ_６ａは、独立して、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル（その４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）、ＮＨ_２、ＯＨ又は式：

の基から選択され
式中、Ｒ_１０～Ｒ_１４及びＸ_１０～Ｘ_１４は、上で定義したとおりであり；
各Ｘ_８及びＸ_９は、独立して、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_６ｂを表し、式中、各Ｒ_６ｂは、独立して、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルから選択され、その４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており；
Ｙ_１は、ＮＲ_Ｎ、Ｏ又はＳを表し；
Ｙ_２は、ＮＲ_Ｎ、ＮＲ_ＹＯ又はＳを表し；
Ｒ_Ｎは、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルを表し、後者３つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており；
Ｒ_Ｙは、ＮＨ_２、ＯＨ又は式：

の群を表し
式中、Ｒ_１０～Ｒ_１４及びＸ_１０～Ｘ_１４は、上で定義したとおりであり；
Ｌは、式：
－Ｍ－（ＣＲ_ＬＲ_Ｍ）_ａ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ_７－；
－Ｍ－（ＣＲ_ＬＲ_Ｍ）_ａ－ＮＲ_７’－Ｃ（Ｏ）－；又は
－Ｍ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲ_ＮＲ_Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－Ｍ－
の連結基であり、
式中、Ｍは、共有結合、Ｏ又はＮＨを表し；
Ｒ_Ｌ及びＲ_Ｍは、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、フルオロ若しくはクロロを表し、又はＲ_ＬとＲ_Ｍは、一緒になって、Ｃ_３若しくはＣ_４シクロアルキル環、カルボニル若しくはチオカルボニル基を形成し；
ａは、０又は１を表し；
Ｒ_７及びＲ_７’は、Ｈ、又は任意選択で置換されたアルキル基を表し；
Ｒ_Ｎ及びＲ_Ｏは、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、フルオロ又はクロロを表し、又はＲ_Ｎ及びＲ_Ｏは、一緒になって、Ｃ_３若しくはＣ_４シクロアルキル環を形成し；
Ｚは：

からなる群から選択されるヘテロ環を表し、
式中、
点線は、分子の残りの部分への結合点を表し、Ｚは、共有結合を介して、又は－Ｏ－又は－ＮＨ－基を介して分子の残りの部分に結合しており；
Ｒ_８～Ｒ_１０の各々は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、Ｃ_１～Ｃ_５アルコキシ（後者の２つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ基で置換されている）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、Ｃ_２～Ｃ_５アルキニル（非置換であり、又は１つ以上のハロ基で置換されている）又はＮＲ_１３Ｒ_１４、及びＯ－（Ｃ_１～４アルキレンイル）－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルから選択され、
並びにＲ_８～Ｒ_１０のうちの１つは、式：

の群であってもよく、
式中、Ｘは、Ｏ又はＮＲ_Ｘを表し；
Ｒ_Ｘは、Ｈ又はＣ_１～４アルキルを表し、
Ｒ_１１及びＲ_１２は、各々独立して、各々出現ごとに、任意選択で置換されたアルキルを表し；
Ｒ_１３及びＲ_１４は、各々独立して、各々出現ごとに、Ｈ又は任意選択で置換されたアルキルを表し；
Ｒ_１５は、Ｈ又はＣ_１～２アルキルを表す］、
又は
その医薬的に許容される塩、溶媒和物、若しくは誘導体
（但し、Ｘ_１及びＸ_２が、両方ともＣＨであるとき、Ｌは、

であり、Ａは、

であり、そのとき、Ｚは、任意選択で置換されたテトラゾリル若しくは任意選択で置換されたイミダゾピリジニルから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールではない）。

２．項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体（式中、Ｒ_ａは、独立してＨ、ＮＨ_２、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ_１～３アルキルを表し、そのＣ_１～３アルキル基は、非置換であり、又は１つ、２つ、若しくは３つのフルオロ若しくはクロロ置換基によって置換されており、
任意選択で、Ｒ_ａは、Ｈ又はＦである）。

３．項１又は２に記載の化合物（式中、Ｘ_１は、Ｎ及びＣＨから選択され、Ｘ_２は、ＣＨ及びＣＦから選択される）。

４．項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体：
［式中、各Ｒ_１～Ｒ_５は、独立して、ハロ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、Ｃ_２～３アルケニル及びＣ_２～３アルキニル（４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）を表し、任意選択で、各Ｒ_１～Ｒ_５は、独立して、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルを表し、これらのメチル及びエチル基は、非置換であり、又は１つ、２つ、若しくは３つのフルオロ若しくはクロロ基によって置換されていてもよい］。

５．項１又は２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体：
［式中、Ｙ_１及びＹ_２は、独立して、Ｏ、ＮＣ_１～３アルキル若しくはＮＨを表し；及び／又は
Ｒ_６は、独立して、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、Ｃ_２～３アルケニル及びＣ_２～３アルキニル（４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）を表し、
任意選択で、Ｙ_１及びＹ_２は、独立して、Ｏ、ＮＭｅ若しくはＮＨを表し、及び／又は
Ｒ_６は、独立して、フルオロ、クロロ、メチル若しくはエチルを表し、これらのメチル及びエチル基は、非置換であってもよく、あるいは１つ、２つ、若しくは３つのフルオロ若しくはクロロ基によって置換されていてもよい］。

６．項４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体（式中、Ｒ_１～Ｒ_５及びＲ_６の各々は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ又はクロロを表す）。

７．先行の項のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体：
［式中、
（ａ）各Ｒ_８～Ｒ_１０は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｍｅ、Ｃ_１～２アルコキシ（非置換であり、若しくは１つ以上のハロ基によって置換されている）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、Ｃ_２～Ｃ_３アルキニル（１つ以上のハロ基によって置換されている）、Ｏ－（Ｃ_１～２アルキレンイル）－Ｏ－Ｃ_１～２アルキル、若しくはＮＲ_１３Ｒ_１４を表し、
Ｒ_１１及びＲ_１２は、各々独立して、メチル若しくはエチルを表し、
Ｒ_１３及びＲ_１４は、各々独立して、Ｈ、メチル若しくはエチルを表し；又は
（ｂ）Ｒ_８～Ｒ_１０のうちの１つは、式

の群を表し
式中、Ｘは、Ｏ、若しくはＮＨ、若しくはＮ－Ｃ_１～２アルキルを表し、
Ｒ_１５は、メチルを表し、
及びＲ_８～Ｒ_１０のうちの残りの２つは、パート（ａ）で定義したとおりである］。

８．先行の項のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体（式中、Ｚは：

から選択されるヘテロ環を表す。

９．先行の項のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体：
（式中、
（ａ）Ｒ_８～Ｒ_１０のうちのいずれかは、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル基であるとき、それは非置換メチル基であり、及び／又は
（ｂ）Ｒ_８～Ｒ_１０のうちのいずれかは、Ｃ_２～Ｃ_５アルキニル基であるとき、それは、１つ以上のハロ基によって置換されているＣ_２～Ｃ_５アルキニル基である）。

１０．先行の項のいずれか一項に記載の化合物：
（式中、
Ｒ_９及びＲ_１０は、存在する場合、Ｈであり、及び／又は
Ｒ_８は、Ｈ及び

から選択され、式中、Ｘは、Ｏ若しくはＮＨである）。

１１．先行の項のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体（式中、Ａは：

からなる群から選択される）。

１２．項１１に記載の化合物（式中、Ａは：

からなる群から選択され、
式中、存在する場合、
Ｒ_１は、Ｃｌ及びＣＨから選択され、
Ｒ_２は、ＣＦ_３であり、
Ｘ_３及びＸ_５は、ＣＨであり、
Ｘ_４は、Ｎであり、
Ｘ_６は、Ｎであり、
Ｘ_８及びＸ_９は、ＣＨであり、
Ｙ_２は、Ｎ－ＣＨ_３及びＯから選択される）。

１３．先行の項のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体：
（式中、
Ｍは、Ｏ又はＮＨを表し、及び／又は
Ｒ_Ｌ及びＲ_Ｍは、各々独立して、Ｈ、メチル若しくはクロロを表し、又はＲ_Ｌ及びＲ_Ｍは、一緒になって、チオカルボニル若しくはシクロプロピルを表し；及び／又は
ａは、１を表す）。

１４．先行の項のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体（式中、Ｌは：

から選択される）。

１５．項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体（式中、Ｌは：

から選択され、
任意選択で、Ｌは、

から選択される）。

１６．

から選択される項１に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される、又は塩、溶媒和物若しくは誘導体。

１７．

から選択される項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。

１８．がん（例えば、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、急性骨髄性白血病又は慢性骨髄単球性白血病）及び血管新生のうちの１つ以上を治療するための薬物の製造における、項１～１７のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体の使用。

１９．がん（例えば、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、急性骨髄性白血病又は慢性骨髄単球性白血病）及び血管新生のうちの１つ以上を治療する方法であって、項１～１７のいずれか一項において定義される式の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体の治療有効量を投与することを含む、方法。

２０．がん（例えば、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、急性骨髄性白血病又は慢性骨髄単球性白血病）及び血管新生のうちの１つ以上を治療する際に使用するための、項１～項１７のいずれか１つにおいて定義されている式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。

２１．項１～１７のいずれか一項において定義されている式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を含む医薬組成物。

２２．項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体、式中：
Ｘ_１及びＸ_２は、各々独立して、Ｎ又はＣＲ_ａを表し、
Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、ＮＨ_２、ハロ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル及びＣ_２～５アルキニル（後者４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）を表し；
Ａは：

からなる群から選択され、
式中、
点線は、分子の残りの部分への結合点を表し；
各Ｒ_１～Ｒ_５は、独立して、ハロ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルから選択され、後者４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており；
Ｘ_３は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_３を表し、式中、Ｒ_３は、上で定義したとおりであり、Ｘ_４は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_４を表し、式中、Ｒ_４は、上で定義したとおりであり、Ｘ５は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_５を表し、式中、Ｒ_５は、上で定義したとおりであり、但し、Ｘ_３～Ｘ_５のうちの１つ又は２つのみが、Ｎであり；
各Ｘ_６～Ｘ_９は、独立して、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_６を表し、式中、各Ｒ_６は、独立して、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルから選択され、その４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており；
Ｙ_１及びＹ_２は、各々独立して、ＮＲ_Ｎ、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ_Ｎは、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルを表し、後者３つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており；
Ｌは、式：
－Ｍ－（ＣＲ_ＬＲ_Ｍ）_ａ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ_７－；又は
－Ｍ－（ＣＲ_ＬＲ_Ｍ）_ａ－ＮＲ_７’－Ｃ（Ｏ）－
の連結基であり；
式中、Ｍは、共有結合、Ｏ又はＮＨを表し；
Ｒ_Ｌ及びＲ_Ｍは、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、フルオロ若しくはクロロを表し、又はＲ_ＬとＲ_Ｍは、一緒になって、Ｃ_３若しくはＣ_４シクロアルキル環、カルボニル若しくはチオカルボニル基を形成し；
ａは、０又は１を表し；
Ｒ_７及びＲ_７’は、Ｈ、又は任意選択で置換されたアルキル基を表し；
Ｚは：

からなる群から選択されるヘテロ環を表し、
式中、
点線は、分子の残りの部分への結合点を表し、Ｚは、共有結合を介して、又は－Ｏ－又は－ＮＨ－基を介して分子の残りの部分に結合しており；
Ｒ_８～Ｒ_１０の各々は、独立して、Ｈ、Ｍｅ、非置換であり、若しくは１つ以上のハロ基によって置換されているＣ_１～Ｃ_５アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、１つ以上のハロ基で置換されているＣ_２～Ｃ_５アルキニル、又はＮＲ_１３Ｒ_１４から選択され、及びＲ_８～Ｒ_１０のうちの１つは、下記式

の基であってもよく；
式中、Ｘは、Ｏ又はＮＨを表し
Ｒ_１１及びＲ_１２は、各々独立して、各々出現ごとに、任意選択で置換されたアルキルを表し；Ｒ_１３及びＲ_１４は、各々独立して、各々出現ごとに、Ｈ又は任意選択で置換されたアルキルを表し；
但し、Ｘ_１及びＸ_２が、両方ともＣＨであるとき、Ｌは、

であり、Ａは、

であり、そのとき、Ｚは、任意選択で置換されたテトラゾリル若しくは任意選択で置換されたイミダゾピリジニルから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールではない。

本発明はまた、以下の番号を付したステートメントも提供する。

１．式Ｉの化合物：

［式中、
Ｘ_１及びＸ_２は、各々独立して、Ｎ又はＣＲ_ａを表し、
Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、ＮＨ_２、ハロ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル及びＣ_２～５アルキニル（後者４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）を表し；
Ａは：

からなる群から選択され、
式中、
点線は、分子の残りの部分への結合点を表し；
各Ｒ_１～Ｒ_５は、独立して、ハロ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルから選択され、後者４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており；
Ｘ_３は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_３を表し、式中、Ｒ_３は、上で定義したとおりであり、Ｘ_４は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_４を表し、式中、Ｒ_４は、上で定義したとおりであり、Ｘ_５は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_５を表し、式中、Ｒ_５は、上で定義したとおりであり、但し、Ｘ_３～Ｘ_５のうちの１つ又は２つのみが、Ｎであり；
各Ｘ_６～Ｘ_９は、独立して、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_６を表し、式中、各Ｒ_６は、独立して、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルから選択され、その４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており；
Ｙ_１及びＹ_２は、各々独立して、ＮＲ_Ｎ、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ_Ｎは、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルを表し、後者３つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており；
Ｌは、式：
－Ｍ－（ＣＲ_ＬＲ_Ｍ）_ａ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ_７－；又は
－Ｍ－（ＣＲ_ＬＲ_Ｍ）_ａ－ＮＲ_７’－Ｃ（Ｏ）－
の連結基であり；
式中、Ｍは、共有結合、Ｏ又はＮＨを表し；
Ｒ_Ｌ及びＲ_Ｍは、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、フルオロ若しくはクロロを表し、又はＲ_ＬとＲ_Ｍは、一緒になって、Ｃ_３若しくはＣ_４シクロアルキル環、カルボニル若しくはチオカルボニル基を形成し；
ａは、０又は１を表し；
Ｒ_７及びＲ_７’は、Ｈ、又は任意選択で置換されたアルキル基を表し；
Ｚは：

からなる群から選択されるヘテロ環を表し、
式中、
点線は、分子の残りの部分への結合点を表し、Ｚは、共有結合を介して、又は－Ｏ－又は－ＮＨ－基を介して分子の残りの部分に結合しており、任意選択で、Ｚは、共有結合を介して分子の残りの部分に結合しており；
Ｒ_８～Ｒ_１０の各々は、独立して、Ｈ、Ｍｅ、非置換であり、若しくは１つ以上のハロ基によって置換されているＣ_１～Ｃ_５アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、１つ以上のハロ基で置換されているＣ_２～Ｃ_５アルキニル、又はＮＲ_１３Ｒ_１４から選択され、及びＲ_８～Ｒ_１０のうちの１つは、式

の基であってもよく；
式中、Ｘは、Ｏ又はＮＨを表し
Ｒ_１１及びＲ_１２は、各々独立して、各々出現ごとに、任意選択で置換されたアルキルを表し；Ｒ_１３及びＲ_１４は、各々独立して、各々出現ごとに、Ｈ又は任意選択で置換されたアルキルを表す］、又は
その医薬的に許容される塩、溶媒和物、若しくは誘導体
（但し、Ｘ_１及びＸ_２が、両方ともＣＨであるとき、Ｌは、

であり、Ａは、

であり、そのとき、Ｚは、任意選択で置換されたテトラゾリル若しくは任意選択で置換されたイミダゾピリジニルから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールではない）。

２．ステートメント１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体（式中、Ｒ_ａは、独立してＨ、ＮＨ_２、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ_１～３アルキルを表し、そのＣ_１～３アルキル基は、非置換であり、又は１つ、２つ、若しくは３つのフルオロ若しくはクロロ置換基によって置換されており、
好ましくは、Ｒ_ａは、Ｈ又はＦである）。

３．ステートメント１又は２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体：
［式中、各Ｒ_１～Ｒ_５は、独立して、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、Ｃ_２～３アルケニル及びＣ_２～３アルキニル（４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）を表し、好ましくは、各Ｒ_１～Ｒ_５は、独立して、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルを表し、これらのメチル及びエチル基は、非置換であり、又は１つ、２つ、若しくは３つのフルオロ若しくはクロロ基によって置換されていてもよい］。

４．ステートメント１又は２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体：
［式中、Ｙ_１及びＹ_２は、独立して、Ｏ、ＮＣ_１～３アルキル若しくはＮＨを表し；及び／又は
Ｒ_６は、独立して、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、Ｃ_２～３アルケニル及びＣ_２～３アルキニル（４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）を表し、
好ましくは、Ｙ_１及びＹ_２は、独立して、Ｏ、ＮＭｅ若しくはＮＨを表し、及び／又は
Ｒ_６は、独立して、フルオロ、クロロ、メチル若しくはエチルを表し、これらのメチル及びエチル基は、非置換であってもよく、あるいは１つ、２つ、若しくは３つのフルオロ若しくはクロロ基によって置換されていてもよい］。

４．ステートメント３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体：
（式中、Ｒ_１～Ｒ_５及びＲ_６の各々は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ又はクロロを表す）。

５．先行のステートメントのいずれか一つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体：
［式中、
（ａ）各Ｒ_８～Ｒ_１０は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｍｅ、非置換であり、若しくは１つ以上のハロ基によって置換されているＣ_１～２アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、１つ以上のハロ基によって置換されているＣ_２～Ｃ_３アルキニル、若しくはＮＲ_１３Ｒ_１４を表し、
Ｒ_１１及びＲ_１２は、各々独立して、メチル若しくはエチルを表し、
Ｒ_１３及びＲ_１４は、各々独立して、Ｈ、メチル若しくはエチルを表し；又は
（ｂ）Ｒ_８～Ｒ_１０のうちの１つは、式

の基を表し、式中、Ｘは、Ｏ若しくはＮＨを表し、Ｒ_８～Ｒ_１０のうちの残りの２つは、パート（ａ）において定義したとおりである］。

６．先行のステートメントのいずれか一つに記載のステートメントに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体（式中、Ｚは：

から選択されるヘテロ環を表す）。

７．先行のステートメントのいずれか一つに記載のステートメントに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体（式中、Ａは：

からなる群から選択される）。

８．先行のステートメントのいずれか一つに記載のステートメントに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体：
［式中、
Ｍは、Ｏ又はＮＨを表し、及び／又は
Ｒ_Ｌ及びＲ_Ｍは、各々独立して、Ｈ、メチル若しくはクロロを表し、又はＲ_Ｌ及びＲ_Ｍは、一緒になって、チオカルボニル若しくはシクロプロピルを表し；及び／又は
ａは、１を表す）。

９．先行のステートメントのいずれか一つに記載のステートメントに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体［式中、Ｌは：

（式中、点線は、分子の残りの部分への結合点を表す）を表す］。

１０．

から選択されるステートメント９に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。

１１．ステートメント１～８のいずれか一つに記載のステートメントに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体（式中、Ｌは：

から選択される）。

１２．

から選択されるステートメント１１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される、又は塩、溶媒和物若しくは誘導体。

１３．黄斑変性症、糖尿病性網膜症、がん（例えば、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、急性骨髄性白血病又は慢性骨髄単球性白血病）及び血管新生のうちの１つ以上を治療するための薬物の製造における、ステートメント１～１２のいずれか一つ定義されている式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体の使用。

１４．黄斑変性症、糖尿病性網膜症、がん（例えば、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、急性骨髄性白血病又は慢性骨髄単球性白血病）及び血管新生のうちの１つ以上を治療する方法であって、ステートメント１～１２のいずれか一項において定義される式の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体の治療有効量を投与することを含む、方法。

１５．黄斑変性症、糖尿病性網膜症、がん（例えば、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、急性骨髄性白血病又は慢性骨髄単球性白血病）及び血管新生のうちの１つ以上を治療する際に使用するための、ステートメント１～１２のいずれか１つにおいて定義されている式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。

１６．ステートメント項１～１２のいずれか一項において定義されている式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を含む医薬組成物。

ＰＤＧＦＲβを発現するＨＥＫ２９３細胞におけるＰＤＧＦＲβ及びｐ－ＳＨＰ２シグナル伝達の阻害に関する実施例１及び２の化合物のウエスタンブロット分析結果を表している。 ＰＤＧＦＲを発現するＢａ／Ｆ３細胞に対する実施例１～４の化合物の効果を例示している。イマチニブ及びキザルチニブに関する結果は、陽性対照として提供される。 Ｆｌｔ３キナーゼを発現するＢａ／Ｆ３細胞に対する実施例５～７の化合物の効果を例示している。イマチニブ（陰性対照）及びキザルチニブ（陽性対照）に関する結果も提供される。

驚くべきことに、それらの医薬的に許容される塩、溶媒和物及び誘導体を含む、本明細書に記載の式Ｉの化合物は、血管新生の強力な阻害剤であることが見出された。本発明の化合物は、血管新生及び血管新生関連疾患又は障害、特に、がん、例えば、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、急性骨髄性白血病又は慢性骨髄単球性白血病の治療に有用である。

したがって、本発明の第１の態様によれば、式Ｉの化合物：

［式中、
Ｘ_１及びＸ_２は、各々独立して、Ｎ又はＣＲ_ａを表し、
Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、ＮＨ_２、ハロ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル及びＣ_２～５アルキニル（後者４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）を表し；
Ａは：

からなる群から選択され、
式中、
点線は、分子の残りの部分への結合点を表し；
Ｒ_１は、ハロ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_１－５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、ピペラジン、メチルピペラジン、エチルピペラジンから選択され、後者の７つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており、ピペラジン、メチルピペラジン及びエチルピペラジンは、ピペラジン環中の炭素原子又は窒素原子を介して部分Ａの残りに接続されていてもよく；
各Ｒ_２及びＲ_５は、独立して、ハロ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルから選択され、後者４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており；
各Ｒ_３及びＲ_４は、独立して、ハロ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル（後者４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）、ＮＨ_２、ＯＨ、及び式：

の基から選択され
式中、Ｒ_１０及びＲ_１４は、各々独立して、Ｈ、Ｆ及びＣｌから選択され、
Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＮＨ_２から選択され、
Ｘ_１０、Ｘ_１１、Ｘ_１２、Ｘ_１３及びＸ_１４は、各々独立して、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ_３は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_３を表し、式中、Ｒ_３は、上で定義したとおりであり、Ｘ_４は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_４を表し、式中、Ｒ_４は、上で定義したとおりであり、Ｘ_５は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_５を表し、式中、Ｒ_５は、上で定義したとおりであり、但し、Ｘ_３～Ｘ_５のうちの１つ又は２つのみが、Ｎであり；
各Ｘ_６及びＸ_７は、独立して、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ_６ａを表し、式中、各Ｒ_６ａは、独立して、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル（その４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）、ＮＨ_２、ＯＨ又は式：

の基から選択され
式中、Ｒ_１０～Ｒ_１４及びＸ_１０～Ｘ_１４は、上で定義したとおりであり；
各Ｘ_８及びＸ_９は、独立して、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_６ｂを表し、式中、各Ｒ_６ｂは、独立して、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルから選択され、その４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており；
Ｙ_１は、ＮＲ_Ｎ、Ｏ又はＳを表し；
Ｙ_２は、ＮＲ_Ｎ、ＮＲ_ＹＯ又はＳを表し；
Ｒ_Ｎは、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルを表し、後者３つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており；
Ｒ_Ｙは、ＮＨ_２、ＯＨ又は式：

の基を表し
式中、Ｒ_１０～Ｒ_１４及びＸ_１０～Ｘ_１４は、上で定義したとおりであり；
Ｌは、式：
－Ｍ－（ＣＲ_ＬＲ_Ｍ）_ａ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ_７－；
－Ｍ－（ＣＲ_ＬＲ_Ｍ）_ａ－ＮＲ_７’－Ｃ（Ｏ）－；又は
－Ｍ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲ_ＮＲ_Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－Ｍ－
の連結基であり、
式中、Ｍは、共有結合、Ｏ又はＮＨを表し；
Ｒ_Ｌ及びＲ_Ｍは、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、フルオロ若しくはクロロを表し、又はＲ_ＬとＲ_Ｍは、一緒になって、Ｃ_３若しくはＣ_４シクロアルキル環、カルボニル若しくはチオカルボニル基を形成し；
ａは、０又は１を表し；
Ｒ_７及びＲ_７’は、Ｈ、又は任意選択で置換されたアルキル基を表し；
Ｒ_Ｎ及びＲ_Ｏは、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、フルオロ又はクロロを表し、又はＲ_Ｎ及びＲ_Ｏは、一緒になって、Ｃ_３若しくはＣ_４シクロアルキル環を形成し；
Ｚは：

からなる群から選択されるヘテロ環を表し、
式中、
点線は、分子の残りの部分への結合点を表し、Ｚは、共有結合を介して、又は－Ｏ－又は－ＮＨ－基を介して分子の残りの部分に結合しており；
Ｒ_８～Ｒ_１０の各々は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、Ｃ_１～Ｃ_５アルコキシ（後者の２つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ基で置換されている）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、Ｃ_２～Ｃ_５アルキニル（非置換であり、又は１つ以上のハロ基で置換されている）又はＮＲ_１３Ｒ_１４、及びＯ－（Ｃ_１～４アルキレンイル）－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルから選択され、
並びにＲ_８～Ｒ_１０のうちの１つは、式：

の基であってもよく、
式中、Ｘは、Ｏ又はＮＲ_Ｘを表し；
Ｒ_Ｘは、Ｈ又はＣ_１～４アルキルを表し、
Ｒ_１１及びＲ_１２は、各々独立して、各々出現ごとに、任意選択で置換されたアルキルを表し；Ｒ_１３及びＲ_１４は、各々独立して、各々出現ごとに、Ｈ又は任意選択で置換されたアルキルを表し；
Ｒ_１５は、Ｈ又はＣ_１～２アルキルを表す］、又は
その医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は誘導体
（但し、Ｘ_１及びＸ_２が、両方ともＣＨであるとき、Ｌは、

であり、Ａは、

であり、そのとき、Ｚは、任意選択で置換されたテトラゾリル若しくは任意選択で置換されたイミダゾピリジニルから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールではない）が提供される。

本明細書の実施形態では、「含む（comprising）」という用語は、言及された特徴を必要とするものと解釈され得るが、他の特徴の存在を制限するものではない。あるいは、「含む」という用語はまた、列挙された構成要素／特徴のみが存在することが意図される状況にも関し得る（例えば、「含む」という用語は、「からなる」又は「から本質的になる」という語句によって置き換えられ得る）。より広い解釈及びより狭い解釈の両方が本発明の全ての態様及び実施形態に適用され得ることが明確に企図される。言い換えれば、「含む」という用語及びその同義語は、「からなる」という語句、又は「から本質的になる」という語句、又はそれらの同義語によって置き換えることができ、逆もまた同様である。

「アルキル」は、直鎖状又は分岐鎖状であることができ、好ましくは１～１０個の炭素原子又はより好ましくは１～６個の炭素原子を有する一価アルキル基を指している。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられる。本明細書で使用されるとき、Ｃ_１－Ｃ_５アルキルは、１～５個の炭素原子を有するアルキル基を指している。

「アルキレン」は、好ましくは１～１０個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子を有する二価のアルキル基を指している。そのようなアルキレン基の例としては、メチレン（－ＣＨ_２－）、エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、及びプロピレン異性体（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－及び－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－）などが挙げられる。

「アルケニル」は、直鎖状又は分岐鎖状であることができ、好ましくは２～１０個の炭素原子、より好ましくは２～６個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１～２つの炭素－炭素二重結合を有する一価のアルケニル基を指している。例としては、エテニル（－ＣＨ＝ＣＨ_２）、ｎ－プロペニル（－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソ－プロペニル（－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）、ブチル－２－エニル（－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３）などが挙げられる。本明細書で使用されるとき、Ｃ_２～Ｃ_５アルキレニルは、２～５個の炭素原子を有するアルキレニル基を指している。

「アルキニル」は、好ましくは２～１０個の炭素原子、より好ましくは２～６個の炭素原子を有し、及び少なくとも１つ、好ましくは１～２つの炭素－炭素三重結合を有するアルキニル基を指している。アルキニル基の例としては、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）、ペント－２－イニル（－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２－ＣＨ_３）などが挙げられる。本明細書で使用されるとき、Ｃ_２～Ｃ_５アルキニルは、２～５個の炭素原子を有するアルキニル基を指している。

「アルコキシ」は、アルキル－Ｏ－基を指し、当該アルキル基は上記のとおりである。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、１，２－ジメチルブトキシなどが挙げられる。本明細書で使用されるとき、Ｃ_１～Ｃ_５アルコキシは、１～５個の炭素原子を有するアルコキシ基を指している。

「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。

「ハロアルキル」は、アルキル基が上記のように１つ以上のハロ基によって置換されているアルキル基を指す。「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」及び「ハロアルコキシ」という用語も同様に定義される。

「アリール」は、単環（例えば、フェニル）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有し、好ましくは６～１４個の炭素原子を有する不飽和芳香族炭素環基を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。

「ヘテロアリール」は、芳香族性（すなわち、４ｎ＋２個のπ電子を含有する）に関するＨｕｃｋｅｌ基準を満たす一価の芳香族複素環基を指し、好ましくは、その環内には、２～１０個の炭素原子、及び酸素、窒素、セレン、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する（及び硫黄、セレン及び窒素の酸化物を含む）。そのようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル、ピロリル又はそれらのＮ－オキシド若しくはフリル）又は複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、クマリニル、キノリニル、イソキノリニル、又はベンゾチエニル）を有することができる。

ヘテロアリール基の例としては、オキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、イソチアゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、テトラゾール、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、トリアゾール、イミダゾピリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において、「任意選択で置換された」は、基が、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、アミノアシル、チオ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、アシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ホスホノ、スルホ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、オキシアシル、オキシム、オキシムエーテル、ヒドラゾン、オキシアシルアミノ、オキシスルホニルアミノ、アミノアシルオキシ、トリハロメチル、トリアルキルシリル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメタンチオ、トリフルオロエテニル、モノ－及びジ－アルキルアミノ、モノ－及びジ－（置換アルキル）アミノ、モノ－及びジ－アリールアミノ、モノ－及びジ－ヘテロアリールアミノ、モノ－及びジ－ヘテロシクリルアミノ、並びにアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される異なる置換基を有する非対称二置換アミンなどから選択される１つ以上の基で更に置換又は（縮合した多環基を形成するように）縮合されていてもよいことを意味し、また、基が、固体担体材料への結合も含んでいてもよい（例えば、ポリマー樹脂上へ置換されている）ことを意味している。例えば、「任意選択で置換されたアミノ」基は、アミノ酸及びペプチド残基を含み得る。

部分が「１つ以上の」基によって置換されているものとして本明細書に開示されているとき、当該部分は、１つ、２つ、又は３つの基などの１つ以上の基によって置換され得る。本発明のある特定の実施形態では、当該部分は、１つ又は２つの基によって置換され得る。本発明のある特定の実施形態では、当該部分は、単一の基によって置換され得る。

本明細書における（本発明の任意の態様又は実施形態における）式Ｉの化合物への言及は、そのような化合物それ自体、そのような化合物の互変異性体、並びにそのような化合物の医薬的に許容される塩又は溶媒和物、又は医薬的に機能的な誘導体への言及を含む。

言及することができる医薬的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、式Ｉの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と、１以上当量の適切な酸又は塩基とを、任意選択で溶媒中、又は塩が不溶性である媒体中で、反応させることによって、続いて、標準的な技術を使用して（例えば、真空中で、凍結乾燥又は濾過によって）、当該溶媒又は当該媒体を除去することによって、形成され得る。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の式Ｉの化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって、調製され得る。

医薬的に許容される塩の例としては、鉱酸及び有機酸から誘導される酸付加塩、並びにナトリウム、マグネシウム、又は好ましくはカリウム及びカルシウムなどの金属から誘導される塩が挙げられる。

酸付加塩の例としては、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（例えば、Ｌ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）樟脳、樟脳－スルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－樟脳－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（例えば、Ｄ－グルコン酸）、グルクロン酸（例えば、Ｄ－グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）－Ｌ－乳酸及び（±）－ＤＬ－乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸（例えば、（－）－Ｌ－リンゴ酸）、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸（例えば、（＋）－Ｌ－酒石酸）、チオシアン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸と形成された酸付加塩が挙げられる。

塩の特定の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの鉱酸から誘導される塩であり；酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸などの有機酸から誘導される塩であり；及びナトリウム、マグネシウム、又は好ましくはカリウム及びカルシウムなどの金属から誘導される塩である。

上記のように、化合物及びそれらの塩の任意の溶媒和物は、式Ｉにも包含される。好ましい溶媒和物は、非毒性の医薬的に許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒と称する）の分子を、本発明の化合物の固体状態構造（例えば、結晶構造）へ組み込むことによって形成された溶媒和物である。そのような溶媒の例としては、水、アルコール（エタノール、イソプロパノール、及びブタノールなど）、及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、本発明の化合物を、溶媒を使用して、又は溶媒和溶媒を含有する溶媒の混合物を使用して、再結晶化させることによって調製することができる。任意の所定の場合に溶媒和物が形成されたかどうかは、化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及びＸ線結晶学などのよく知られた標準的な技術を使用して分析することによって判定することができる。

溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的な溶媒和物であることができる。特に好ましい溶媒和物は、水和物であり、水和物の例としては、半水和物、一水和物、及び二水和物が挙げられる。

溶媒和物、及びそれらを作製し、それらの特性を決定するために使用される方法に関するより詳細な議論については、Ｂｒｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ，ＵＳＡ，１９９９，ＩＳＢＮ ０－９６７－０６７１０－３を参照されたい。

本明細書で定義される式Ｉの化合物の「医薬的に機能的な誘導体」としては、本発明の任意の関連する化合物と同じ生物学的な機能及び／若しくは活性を有する又は提供する、エステル誘導体及び／又は誘導体が挙げられる。したがって、本発明の目的のために、当該用語は、式Ｉの化合物のプロドラッグも含む。

関連する式Ｉの化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口又は非経口投与後に、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝されて、実験的に検出可能な量で、及び所定の時間内（例えば、６～２４時間の間の投与間隔内（すなわち、１日１～４回））に、その化合物を形成する任意の化合物を含む。

式Ｉの化合物のプロドラッグは、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されるときにｉｎ ｖｉｖｏで修飾が切断されるように化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグは、式Ｉの化合物を含み、当該式Ｉの化合物中のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル又はカルボニル基は、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて、遊離したヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル又はカルボニル基をそれぞれ再生することができる任意の基に結合されている。

プロドラッグの例としては、ヒドロキシル官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ－アシル誘導体、及びＮ－マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｐ．１－９２，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ－Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）において見出すことができる。

式Ｉの化合物、並びにそのような化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物及び医薬的に機能的な誘導体は、簡潔にするために、以下ではまとめて「式Ｉの化合物」と称する。

式Ｉの化合物は、二重結合を含有し得るため、各二重結合のあたりにＥ（entgegen）及びＺ（zusammen）幾何異性体として存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。

式Ｉの化合物は、位置異性体として存在することができ、互変異性も示し得る。全ての互変異性型及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。

式Ｉの化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有することができ、したがって、光学異性及び／又はジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、従来の技術、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶を使用して分離され得る。様々な立体異性体は、従来の、例えば、分別結晶又はＨＰＬＣ技術を使用して、化合物のラセミ又は他の混合物を分離することによって、単離され得る。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件下での適切な光学活性出発材料の反応によって（すなわち、「キラルプール」法）、適切な出発材料と「キラル補助剤」（その後に適切な段階で除去することができる）との反応によって、例えば、ホモキラル酸を用いる誘導体化（すなわち、動的分離を含む分離）、続いて、例えば、クロマトグラフィーなどの従来の手段によるジアステレオマー誘導体の分離によって、又は、全て当業者に知られている条件下で、適切なキラル試薬若しくはキラル触媒と反応させることによって、作製され得る。全ての立体異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。

言及することができる本発明の更なる実施形態としては、式Ｉの化合物が同位体標識されているものが挙げられる。しかしながら、言及することができる本発明の他の特定の実施形態には、式Ｉの化合物が同位体標識されていないものが挙げられる。

本明細書で使用されるとき、「同位体標識されている」という用語は、化合物中の１つ以上の位置に非天然同位体（又は同位体の非天然分布）が存在する式Ｉの化合物への言及を含む。本明細書における「化合物中の１つ以上の位置」への言及は、式Ｉの化合物の原子のうちの１つ以上を指すことが当業者には理解されよう。したがって、「同位体標識されている」という用語は、化合物中の１つ以上の位置で同位体濃縮されている式Ｉの化合物への言及を含む。

式Ｉの化合物の同位体標識又は濃縮は、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素のいずれかの放射性又は非放射性同位体を用いて行うことができる。この点で言及することができる特定の同位体としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３７ＣＩ、^７７Ｂｒ、^８２Ｂｒ及び^１２５ｌが挙げられる。

式Ｉの化合物が放射性又は非放射性同位体で標識又は濃縮されているとき、言及することができる式Ｉの化合物としては、化合物中の少なくとも１種の原子が、当該の原子の放射性又は非放射性同位体の天然レベルを少なくとも１０％超えるレベル（例えば、１０％～５０００％、特に５０％～１０００％、より特に１００％～５００％）で存在する同位体分布を示すものが挙げられる。

本発明の上述の態様における式Ｉの化合物は、医療処置の方法で利用され得る。したがって、本発明の更なる態様によれば、
（ａ）医薬で使用するための式Ｉの化合物と、
（ｂ）血管新生又は血管新生関連疾患若しくは障害、がん（例えば、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、急性骨髄性白血病、又は慢性骨髄単球性白血病）の治療又は予防に使用するための式Ｉの化合物と、
（ｃ）血管新生又は血管新生関連の疾患若しくは障害、特に、がん（例えば、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、急性骨髄性白血病又は慢性骨髄単球性白血病）の治療のための薬物を調製するための式Ｉの化合物の使用と、
（ｄ）式Ｉの化合物の有効量の投与を含む、血管新生又は血管新生関連疾患若しくは障害、特に、がん（例えば、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、急性骨髄性白血病又は慢性骨髄単球性白血病）の治療方法とが提供される。

式Ｉの化合物は、式：
－Ｍ－（ＣＲ_ＬＲ_Ｍ）_ａ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ_７－；
－Ｍ－（ＣＲ_ＬＲ_Ｍ）_ａ－ＮＲ_７’－Ｃ（Ｏ）－；又は
－Ｍ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲ_ＮＲ_Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－Ｍ－
のリンカー基を含み、
式中、Ｍは、共有結合、Ｏ又はＮＨを表し；
Ｒ_Ｌ及びＲ_Ｍは、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、フルオロ若しくはクロロを表し、又はＲ_ＬとＲ_Ｍは、一緒になって、Ｃ_３若しくはＣ_４シクロアルキル環、カルボニル若しくはチオカルボニル基を形成し；
ａは、０又は１を表し；
Ｒ_７及びＲ_７’は、Ｈ、又は任意選択で置換されたアルキル基を表し；
Ｒ_Ｎ及びＲ_Ｏは、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、フルオロ又はクロロを表し、又はＲ_Ｎ及びＲ_Ｏは、一緒になって、Ｃ_３若しくはＣ_４シクロアルキル環を形成する。

誤解を避けるために、リンカーは２つの可能な構成の各々において配向され得る、すなわち、リンカーのいずれかの末端は、部分Ａに結合され得る、又はＸ_１及びＸ_２を含有する６員環に結合され得る。本発明のいくつかの実施形態では、本明細書に描かれるようなリンカーの左側部分は、Ｘ_１及びＸ_２を含有する６員環に結合される。本発明の他の実施形態では、リンカーの左側部分は、部分Ａに結合される。

リンカー基が、式：

で表される式Ｉの化合物は、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、急性骨髄性白血病又は慢性骨髄単球性白血病などのがんの治療に特に好適であり得る。

式Ｉの化合物において有用な他のリンカー基としては、下記式：

を有するリンカーが挙げられる。

本発明のいくつかの実施形態では、リンカーは、下記式：

のうちの１つを有するリンカーから選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、リンカーは、下記式：

のうちの１つを有するリンカーから選択され、
Ｘ_１及びＸ_２は、各々独立して、Ｎ又はＣＲ_ａを表し、式中、Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、ＮＨ_２、ハロ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル及びＣ_２～５アルキニル（後者４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）を表す。本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、ＮＨ_２、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ_１～３アルキルを表し、そのＣ_１～３アルキル基は、非置換であり、又は１つ、２つ、若しくは３つのフルオロ若しくはクロロ置換基によって置換されている。本発明の特定の実施形態では、Ｒ_ａは、Ｈ又はＦである。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｘ_１は、Ｎ及びＣＨから選択され、Ｘ_２は、ＣＨ及びＣＦから選択される。

Ａは、以下の：

からなる群から選択され、
式中、各部分Ａについて：
点線は、分子の残りの部分への結合点を表し；
Ｒ_１は、ハロ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_１－５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、ピペラジン、メチルピペラジン、エチルピペラジンから選択され、後者の７つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており、ピペラジン、メチルピペラジン及びエチルピペラジンは、ピペラジン環中の炭素原子又は窒素原子を介して部分Ａの残りに接続されていてもよく；
各Ｒ_２及びＲ_５は、独立して、ハロ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルから選択され、後者４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており；
各Ｒ_３及びＲ_４は、独立して、ハロ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル（後者４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）、ＮＨ_２、ＯＨ、及び式：

の基から選択され、
式中、Ｒ_１０及びＲ_１４は、各々独立して、Ｈ、Ｆ及びＣｌから選択され、
Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＮＨ_２から選択され、
Ｘ_１０、Ｘ_１１、Ｘ_１２、Ｘ_１３及びＸ_１４は、各々独立して、ＣＨ及びＮから選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、ピペラジン、メチルピペラジン、及びエチルピペラジンから選択され、その各々が、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている。本発明のある特定の実施形態では、Ｒ_１は、ピペラジン、メチルピペラジン、及びエチルピペラジンから選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、各Ｒ_１～Ｒ_５は、独立して、ハロ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルから選択され、後者４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｘ_３は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_３を表し、式中、Ｒ_３は、上で定義したとおりであり、Ｘ_４は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_４を表し、式中、Ｒ_４は、上で定義したとおりであり、Ｘ_５は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_５を表し、式中、Ｒ_５は、上で定義したとおりであり、但し、Ｘ_３～Ｘ_５のうちの１つ又は２つのみが、Ｎである。

本発明のいくつかの実施形態では、各Ｘ_６～Ｘ_９は、独立して、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_６を表し、式中、各Ｒ_６は、独立して、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルから選択され、その４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている。

本発明のいくつかの実施形態では、各Ｒ_１～Ｒ_５は、独立して、ハロ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、Ｃ_２～３アルケニル及びＣ_２～３アルキニル（その４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）から選択される。本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ_１～Ｒ_５は、独立して、フルオロ、クロロ、メチル若しくはエチルを表し、これらのメチル及びエチル基は、非置換であってもよく、あるいは１つ、２つ、若しくは３つのフルオロ若しくはクロロ基によって置換されていてもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、各Ｒ_６は、独立して、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、Ｃ_２～３アルケニル及びＣ_２～３アルキニル（その４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）から選択される。本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ_６は、独立して、フルオロ、クロロ、メチル若しくはエチルを表し、これらのメチル及びエチル基は、非置換であってもよく、あるいは１つ、２つ、若しくは３つのフルオロ若しくはクロロ基によって置換されていてもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ_１～Ｒ_５及びＲ_６の各々は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ又はクロロを表す。

Ｙ_１は、ＮＲ_Ｎ、Ｏ又はＳを表し；
Ｙ_２は、ＮＲ_Ｎ、ＮＲ_ＹＯ又はＳを表し；
式中、Ｒ_Ｎは、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルを表し、後者３つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており；
Ｒ_Ｙは、ＮＨ_２、ＯＨ又は式：

の基を表し
式中、Ｒ_１０～Ｒ_１４及びＸ_１０～Ｘ_１４は、上で定義したとおりである。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｙ_１及びＹ_２は、Ｓではない。

本発明のいくつかの実施形態では、各Ｙ_１～Ｙ_２は、各々独立して、ＮＲ_Ｎ、Ｏ又はＳを表し、式中、Ｒ_Ｎは、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルを表し、後者３つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている。本発明のいくつかの実施形態では、Ｙ_１及びＹ_２は、独立して、Ｏ、ＮＣ_１～３アルキル又はＮＨを表す。本発明のいくつかの実施形態では、Ｙ_１及びＹ_２は、独立して、Ｏ、ＮＭｅ又はＮＨを表す。

本発明のいくつかの実施形態では、Ａは、

からなる群から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、Ａは、

からなる群から選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、Ａは、

から選択され、
式中、
Ｒ_１は、メチル及び塩素から選択され；
Ｒ_２は、ＣＦ_３であり；
Ｘ_３及びＸ_５は、ＣＨであり；
Ｘ_４は、Ｎであり；
Ｘ_６は、Ｎであり；
Ｙ_２は、Ｎ－ＣＨ_３であり；
Ｘ_８は、Ｃ－ＣＦ_３であり；及び
Ｘ_９は、ＣＨである。

Ｚは、

からなる群から選択されるヘテロ環を表し、
式中、各部分Ｚにおいて：
点線は、分子の残りの部分への結合点を表し、Ｚは、共有結合を介して、又は－Ｏ－又は－ＮＨ－基を介して分子の残りの部分に結合しており；
Ｒ_８～Ｒ_１０の各々は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、Ｃ_１～Ｃ_５アルコキシ（後者の２つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ基で置換されている）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、Ｃ_２～Ｃ_５アルキニル（非置換であり、又は１つ以上のハロ基で置換されている）又はＮＲ_１３Ｒ_１４、及びＯ－（Ｃ_１～４アルキレンイル）－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルから選択され、
並びにＲ_８～Ｒ_１０のうちの１つは、式：

の基であってもよく、
式中、Ｘは、Ｏ又はＮＲ_Ｘを表し；
Ｒ_Ｘは、Ｈ又はＣ_１～４アルキルを表し、
Ｒ_１１及びＲ_１２は、各々独立して、各々出現ごとに、任意選択で置換されたアルキルを表し；
Ｒ_１３及びＲ_１４は、各々独立して、各々出現ごとに、Ｈ又は任意選択で置換されたアルキルを表し；
Ｒ_１５は、Ｈ又はＣ_１～２アルキルを表す。

本明細書に記載の本発明の任意の実施形態では、Ｒ_８～Ｒ_１０の各々のためのアルキル基は、メチル基であり得る。

本明細書に記載の本発明の任意の実施形態では、Ｒ_８～Ｒ_１０の各々に関するＣ_２～Ｃ_５アルキニル基は、１つ以上のハロ基によって置換されているＣ_２～Ｃ_５アルキニル基であり得る。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｚは：

からなる群から選択されるヘテロ環を表す。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｚは：

からなる群から選択されるヘテロ環を表す。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｚは：

から選択されるヘテロ環を表す。

本発明のいくつかの実施形態では、各Ｒ_８～Ｒ_１０は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｍｅ、Ｃ_１～２アルコキシ（非置換であり、若しくは１つ以上のハロ基によって置換されている）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、Ｃ_２～Ｃ_３アルキニル（１つ以上のハロ基によって置換されている）、Ｏ－（Ｃ_１～２アルキレンイル）－Ｏ－Ｃ_１～２アルキル、若しくはＮＲ_１３Ｒ_１４を表し、式中、
Ｒ_１１及びＲ_１２は、各々独立して、メチル又はエチルを表し、
Ｒ_１３及びＲ_１４各々独立して、Ｈ、メチル、又はエチルを表す。

本発明の他の実施形態では、Ｒ_８～Ｒ_１０のうちの１つは、式

の基を表し、
式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、又はＮ－Ｃ_１～２アルキルを表し、
Ｒ_１５は、メチルを表し、
及びＲ_８～Ｒ_１０のうちの残りの２つは、上で定義したとおりである。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ_８～Ｒ_１０の各々は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｍｅ、Ｃ_１～Ｃ_５アルコキシ（非置換であり、又は１つ以上のハロ基で置換されている）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、Ｃ_２～Ｃ_５アルキニル（非置換であり、又は１つ以上のハロ基で置換されている）又はＮＲ_１３Ｒ_１４、及びＯ－（Ｃ_１～４アルキレンイル）－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルから選択され、
又はＲ_８～Ｒ_１０のうちの１つは、式：

の基から選択してもよく、
Ｒ_８～Ｒ_１０、並びにＲ_１１～Ｒ_１４のうちの残りの２つは、上で定義したとおりである。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ_８～Ｒ_１０の各々は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｍｅ、Ｃ_１～Ｃ_５アルコキシ（非置換であり、又は１つ以上のハロ基で置換されている）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、Ｃ_２～Ｃ_５アルキニル（非置換であり、又は１つ以上のハロ基で置換されている）又は
ＮＲ_１３Ｒ_１４と、Ｒ_８～Ｒ_１０のうちの１つは、式

の基であってもよく；
式中：
Ｘは、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｒ_１１及びＲ_１２は、各々独立して、各々出現ごとに、任意選択で置換されたアルキルを表し；
Ｒ_１３及びＲ_１４は、各々独立して、各々出現ごとに、Ｈ又は任意選択で置換されたアルキルを表す。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ_９及びＲ_１０（存在する場合）は、Ｈである。したがって、Ｒ_８～Ｒ_１０のうちの１つが、式

の基を表すとき、例えば、Ｒ_８～Ｒ_１０のうちの１つが、式

の基であり得るとき、
この基は、Ｒ_８として存在してもよく、Ｒ_９及びＲ_１０（存在する場合）は、Ｈであり得る。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｚは、共有結合を介して分子の残りの部分に連結されている。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｍは、Ｏ又はＮＨを表す。本発明の他の実施形態では、Ｍは共有結合を表す。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｚが共有結合を介して分子の残りの部分に連結されているとき、Ｍは、－Ｏ－又は－ＮＨ－である。本発明のいくつかの実施形態では、Ｚが、ａ－Ｏ－基又は－ＮＨ－基を介して分子の残りの部分に連結されているとき、Ｍは共有結合である。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ_Ｌ及びＲ_Ｍは、各々独立して、Ｈ、メチル若しくはクロロを表し、又はＲ_Ｌ及びＲ_Ｍは、一緒になって、チオカルボニル若しくはシクロプロピルを表す。

本発明のいくつかの実施形態では、ａは１を表す。

本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ７’は、Ｈを表す。
式Ｉでは、Ｘ_１及びＸ_２が両方ともＣＨであるとき、Ｌは

であり、Ａは

であり、
そのとき、Ｚは、任意選択で置換されたテトラゾリル又は任意選択で置換されたイミダゾピリジニルから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールではない。

本発明はまた、以下の化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、及び誘導体も提供する：

本発明はまた、以下の化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物及び誘導体も提供する：

本発明によれば、式Ｉの化合物は、単独で（すなわち、単剤療法として、例えば、血管新生関連疾患又は障害の単剤療法として）投与することができる。しかしながら、本発明の代替の実施形態では、式Ｉの化合物は、別の治療薬（例えば、血管新生関連疾患又は障害の治療のための別の治療薬）と組み合わせて投与され得る。本発明の更に別の実施形態では、式Ｉの化合物は、外科的治療後のアジュバント療法として、又は血管新生関連障害若しくは疾患の主な治療（例えば、外科手術）の前のネオアジュバント療法として、スタンドアロン化合物として又は別の治療薬（例えば、血管新生関連の疾患又は障害の治療のための別の治療薬）との組み合わせのいずれかで、投与され得る。

前立腺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、急性骨髄性白血病又は慢性骨髄単球性白血病などのがんの治療に有用な第２の治療薬又は他の治療薬としては、過剰増殖性疾患又は障害に有用な治療薬、例えば、化学療法剤が挙げられる。がんの治療において式Ｉの化合物と並んで使用することができる第２の治療薬又は他の治療薬の例としては、アクチノマイシン、全トランス型レチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロランブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、イリノテカン、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、トポテカン、バルビシン、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、アバスチン（ベバシズマブ）、ベバシズマブ、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（塩酸イリノテカン）、セツキシマブ、サイラムザ（ラムシルマブ）、アービタックス（セツキシマブ）、５－ＦＵ（フルオロウラシル注射剤）、Ｆｕｓｉｌｅｖ（ロイコボリンカルシウム）、イピリムマブ、塩酸イリノテカン、キートルーダ（ペンブロリズマブ）、ロイコボリンカルシウム、ロンサーフ（トリフルリジン及び塩酸チピラシル）、ムバシ（ベバシズマブ）、ニボルマブ、オプジボ（ニボルマブ）、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、スティバルガ（レゴラフェニブ）、トリフルリジン及び塩酸チピラシル、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、ヤーボイ（イピリムマブ）、Ｚａｌｔｒａｐ（ｚｉｖ－アフリベルセプト）、酢酸アビラテロン、アパルタミド、ビカルタミド、カバジタキセル、カソデックス（ビカルタミド）、デガレリクス、エリガード（酢酸ロイプロリド）、エンザルタミド、エルレアダ（アパルタミド）、フィルマゴン（デガレリクス）、フルタミド、酢酸ゴセレリン、ジェブタナ（カバジタキセル）、酢酸ロイプロリド、リュープロン（酢酸ロイプロリド）、Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ（酢酸ロイプロリド）、塩酸ミトキサントロン、ニランドロン（ニルタミド）、プロベンジ（シプロイセル－Ｔ）、二塩化ラジウム２２３、Ｘｏｆｉｇｏ（二塩化ラジウム２２３）、イクスタンジ（エンザルタミド）、ゾラデックス（酢酸ゴセレリン）、及びジチガ（酢酸アビラテロン）が挙げられる。

誤解を避けるために、本発明の文脈において、「治療」という用語は、そのような治療を必要とする患者の治療的又は緩和的治療、並びに関連する疾患状態の影響を受けやすい患者の予防的治療及び／又は診断への言及を含む。

「患者（単数及び複数）」という用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）患者への言及を含む。本明細書で使用される場合、「対象」又は「患者」という用語は、当該技術分野で十分に認識されており、本明細書では、イヌ、ネコ、ラット、マウス、サル、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ラクダ、及び最も好ましくはヒトを含む哺乳動物を指すために互換的に使用される。いくつかの実施形態では、対象は、治療を必要とする対象又は疾患若しくは障害を有する対象である。しかしながら、他の実施形態では、対象は正常な対象であってもよい。この用語は、特定の年齢又は性別を意味しない。したがって、成人対象及び新生児対象は、男性又は女性にかかわらず、網羅されることが意図されている。

「有効量」という用語は、治療された患者に治療効果を与える化合物の量（例えば、疾患を治療又は予防するのに十分な量）を指す。効果は、客観的（すなわち、いくつかの試験又はマーカーによって測定可能）又は主観的（すなわち、対象が効果の指標を与えるか、又は効果を感じる）であり得る。

誤解を避けるために、式Ｉの化合物における２つ以上の置換基の同一性が同じであり得る場合、それぞれの置換基の実際の同一性は、決して相互依存的ではない。

式Ｉの化合物は、医薬的に許容される剤形で化合物を含む医薬調製物の形態で、任意の好適な経路によって投与してもよいが、特に、経口、静脈内、筋肉内、皮膚（cutaneously）、皮下、経粘膜（例えば、舌下又は頬側）、直腸、経皮、鼻、肺（例えば、気管又は気管支）、局所的に、局所眼球（すなわち、結膜下、硝子体内、眼球後部、前房内）に投与してもよく、任意の他の非経口経路によって投与してもよい。言及することができる特定の投与形態としては、経口、局所、局所眼球（すなわち、結膜下、硝子体内、眼球後部、前房内）、静脈内、皮膚、皮下、点鼻投与、筋肉内、又は腹腔内への投与が挙げられる。

式Ｉの化合物は、一般に、医薬的に許容される補助剤、希釈剤又は担体と混合された医薬製剤として投与され、これは、意図された投与経路及び標準的な薬務によって選択され得る。そのような医薬的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であることができ、使用条件下で有害な副作用又は毒性を有していない可能性がある。好適な医薬製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９９５）において見出すことができる。非経口投与の場合、非経口的に許容される水溶液を用いてもよく、これは、発熱物質を含まず、必要なｐＨ、等張性、及び安定性を有する。好適な溶液は、当業者に周知であり、多くの方法が文献に記載されている。薬物送達の方法に関する簡単なレビューもまた、例えば、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２４９，１５２７に見出すことができる。

そうでなければ、好適な製剤の調製は、日常的な技術を使用して、及び／又は標準的及び／又は受け入れられる薬務に従って、当業者によって日常的に達成され得る。

本発明に従って使用される任意の医薬製剤における式Ｉの化合物の量は、治療される状態、治療される特定の患者、並びに使用される化合物（複数可）などの様々な因子に依存する。いずれの場合も、製剤中の式Ｉの化合物の量は、当業者によって日常的に決定され得る。

例えば、錠剤又はカプセルなどの固体経口組成物は、１～９９％（ｗ／ｗ）の活性成分と、０～９９％（ｗ／ｗ）の希釈剤又は充填剤と、０～２０％（ｗ／ｗ）の崩壊剤と、０～５％（ｗ／ｗ）の潤滑剤と、０～５％（ｗ／ｗ）の流動助剤と、０～５０％（ｗ／ｗ）の造粒剤又はバインダーと、０～５％（ｗ／ｗ）の酸化防止剤と、０～５％（ｗ／ｗ）の顔料と、を含有し得る。徐放性錠剤は、更に、０～９０％（ｗ／ｗ）の徐放性ポリマーを含有し得る。

非経口製剤（例えば、注射用の溶液若しくは懸濁液又は輸液用の溶液）は、１～５０％（ｗ／ｗ）の活性成分と、５０％（ｗ／ｗ）～９９％（ｗ／ｗ）の液体又は半固体担体又はビヒクル（例えば、水などの溶媒）と、０～２０％（ｗ／ｗ）の、１つ以上の他の賦形剤、例えば、緩衝剤、酸化防止剤、懸濁剤安定剤、等張化剤、及び防腐剤と、を含有し得る。

疾患、及び治療される患者、並びに投与経路に応じて、式Ｉの化合物は、様々な治療有効用量で、必要とする患者に投与することができる。

しかしながら、本発明の文脈において、哺乳動物、特にヒトに投与される用量は、妥当な時間枠にわたって、哺乳動物において治療応答をもたらすのに十分であるべきである。当業者は、正確な用量及び組成の選択、並びに最も適切な送達レジメンもまた、とりわけ、製剤の薬理学的特性、治療される状態の性質及び重症度、及びレシピエントの身体的状態及び精神的明瞭度、並びに特定の化合物の効力、年齢、状態、体重、治療される患者の性別及び応答、及び疾患の病期／重症度によって影響を受けることも認識するであろう。

投与は、連続的又は断続的（例えば、ボーラス注射によって）であり得る。投与量はまた、投与のタイミング及び頻度によって決定され得る。経口又は非経口投与の場合、投与量は、式Ｉの化合物について、１日当たり約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇで変化させることができる。

いずれの場合も、医師、又は他の当業者は、個々の患者に最も好適であろう実際の投与量を日常的に決定することができよう。上記の投与量は、平均の場合の例示であり、当然のことながら、より高い又はより低い投与量範囲が妥当である個々の例が存在する場合があり、そのような例も本発明の範囲内である。

式Ｉの他の化合物は、例えば、実施例の項で以下に記載されるように、当業者に周知の技術に従って調製され得る。

本発明の化合物は、従来の技術（例えば、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣなど）を使用して、それらの反応混合物から単離され得る。

以下に記載されるプロセスでは、中間化合物の官能基を保護基によって保護する必要があり得る。

官能基の保護及び脱保護は、上記スキームの反応の前又は後に行われ得る。

保護基は、当業者に周知の技術に従って、以下に説明するように、除去することができる。例えば、以下に記載した保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を使用して、保護されていない化合物に化学的に変換され得る。

関与する化学物質のタイプによって、保護基の必要性及びタイプ、並びに合成を達成するための配列が決定される。

保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｊ Ｗ Ｆ ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３），及び「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において完全に説明されている。

本明細書で使用されるとき、「官能基」という用語は、保護されていない官能基の場合は、ヒドロキシ－、チオロ－、アミノ官能基、カルボン酸、及び保護された官能基の場合は、低級アルコキシ、Ｎ－、Ｏ－、Ｓ－アセチル、カルボン酸エステルを意味する。

リンカー基が、式：

である式Ｉの化合物も本明細書で開示する。

これらのリンカー基を含む式Ｉの化合物は、本発明によるがんの治療に有用であり得る。そのような化合物はまた、血管新生に関連する眼疾患又は障害、例えば黄斑変性症（例えば、ＡＭＤ）及び糖尿病性網膜症を治療するのにも好適であり得る。

下記式のリンカーを有する化合物は、血管新生に関連する眼疾患又は障害、例えば黄斑変性症（例えば、ＡＭＤ）及び糖尿病性網膜症の治療にも有用であり得る。

本明細書では、「黄斑変性」又は「ＭＤ」という用語は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）を含むことを意図しているが、高齢ではない患者の黄斑変性を除外するものではない。したがって、本明細書で言及されるＡＭＤ及びＭＤは、互換的に使用することができる。ＭＤは、網膜色素上皮と称される眼の特別な細胞層に影響を及ぼす疾患である。この細胞の層は、網膜下にある。網膜色素上皮（ＲＰＥ）は、壁又は関門のようであり、酸素、糖、及び他の必須物質（essentials）を網膜まで通過させ、廃棄物を下の血管に移動させる（これらの血管は脈絡膜と称される）。ＲＰＥはまた、脈絡膜と網膜との間の関門としても機能する。ＲＰＥ細胞が死ぬと、それらの上の網膜細胞も死んで、「欠損」網膜のパッチとなる。これは、一般に、地図状萎縮型又は「乾性」ＭＤと称され、これは、徐々に視力喪失を引き起こす遅進行性疾患である。「滲出型」黄斑変性は、ＲＰＥ細胞が網膜下での脈絡膜血管の成長を阻止できない場合に発生する。この成長は脈絡膜血管新生又はＣＮＶと称される。急速に成長する血管は、漏出性壁で脆弱であり、網膜下で体液及び血液を滲出させる。これは、瘢痕化及び中心視力の重度の喪失をもたらし、これが未治療のままである場合、永久に失われる。本発明の文脈において、「黄斑変性」という用語は、特に、新生血管又は滲出性ＡＭＤとしても知られる「滲出型」ＭＤを指すことが理解されよう。

本明細書で使用されるとき、「糖尿病性網膜症」という用語は、糖尿病の微小血管合併症を指す。この合併症は、眼で起こる場合がある。したがって、「糖尿病性網膜症」は、全てのカテゴリ及び分類、例えば、非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）の初期段階及び異常な血管成長と関連がある増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）の進行期を含むことが意図される。糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）もその範囲内に含まれる。ＤＭＥは、ＮＰＤＲ及びＰＤＲの両方の全ての重症度レベルにわたって発生する糖尿病性網膜症の兆候であり、患者における視力喪失の最も一般的な原因を代表している。ＤＭＥは、血液網膜関門（ＢＲＢ）の糖尿病性誘発損傷から生じ、結果として、神経網膜への体液及び循環タンパク質の血管漏出が起こる。神経網膜への体液の血管外遊出は、黄斑の異常な網膜肥厚及びしばしば嚢胞性浮腫をもたらす。

湿潤ＡＭＤ及び糖尿病性網膜症では、ＶＥＧＦａは、黄斑の下で、異常に成長し、かつ漏出する血管の形成において重要な役割を果たすと考えられる。ＶＥＧＦａなどの血管新生促進因子に対して内皮細胞が絶え間なく曝露されると、漏出及び出血する傾向を有する未成熟で半分化した脆弱な血管の形成をもたらす。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明は、本明細書で定義される式Ｉの化合物が、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）であるＰＤＧＦＲａ、ＰＤＧＦＲｂ及びＶＥＧＦＲ２に対して高い選択性を示し、これら３つの主なＲＴＫが、ＭＤの文脈において、異常な血管の成長に関与している、という発見に基づいている。これらの受容体チロシンキナーゼは、ＶＥＧＦａなどのポリペプチド成長因子のための高親和性細胞表面受容体である。したがって、本発明の化合物は、「罹患した」細胞と正常細胞とを区別しない化合物又は薬剤よりも広い治療域を示し得ると仮定される。この選択性は、式Ｉの化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグが、「罹患した」細胞のみ、すなわち高密度の受容体型チロシンキナーゼを有する細胞のみの増殖を阻害できる可能性があるため、黄斑変性症の患者への治療用途に特によく好適であり得ること、を意味している。本化合物は、異常な血管形成の新芽をブロックするのに有効であることができ、したがって、ＭＤ及び／又は糖尿病性網膜症を治療するのに有利であり得ると考えられる。

ＭＤ及び／又は糖尿病性網膜症の疾患病理は、多因子であり得る。ＭＤ及び／又は糖尿病性網膜症の治療では、異なる療法を組み合わせることができる（すなわち、併用療法）。本明細書で使用される「治療薬」、「他の治療薬」、「別の治療薬」、「第２の治療薬」などという用語は、本発明による化合物と組み合わせて使用され得る他の治療用化合物又は治療を含むことが意図されている。

ＭＤ及び／又は糖尿病性網膜症などの眼障害の治療に有用な第２の治療薬又は他の治療薬としては、血管新生阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、他の受容体チロシンキナーゼ阻害剤、光線力学療法、レーザー光凝固、並びに他のＭＤ若しくはＡＭＤ及び／又は糖尿病性網膜症特異的治療が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、式Ｉの化合物又は医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、アバスチン、ルセンティス、及び／又はマクジェンなどの１つ以上のＶＥＧＦ阻害剤と組み合わせて投与され得る。

式Ｉの化合物が眼疾患又は眼障害を治療するために使用されるとき、式Ｉの化合物は、典型的には、局所的な眼球投与によって、眼に又は局所的な眼球投与に局所的に投与される。したがって、一実施形態では、式Ｉの化合物又は医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが、眼、特に、眼の硝子体に直接注射される。本発明の化合物、組成物又は組み合わせは、硝子体内又は経強膜投与技術を使用して眼の硝子体に投与することができる。例えば、化合物、組成物又は組み合わせは、硝子体内注射によって眼の硝子体に投与することができる。硝子体内注射は、典型的には、一用量当たり０．１ｎｇ～１０ｍｇの総量で本発明の化合物又は医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む。

そのような使用のための注射剤は、従来の形態で、すなわち、液体溶液若しくは懸濁液として、又は注射前に液体中の溶液若しくは懸濁液として調製するのに好適な固体形態で、又はエマルジョンとして、調製することができる。担体は、例えば、水、生理食塩水（例えば、通常生理食塩水（ＮＳ）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、バランス生理食塩水溶液（ＢＳＳ））、乳酸ナトリウムリンゲル溶液、デキストロース、グリセロール、エタノールなどを含むことができ、必要に応じて、湿潤剤又は乳化剤、緩衝剤などの少量の補助物質を添加することができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散液の場合には必要な粒径を維持することによって、及び界面活性剤を使用することによって、維持することができる。例として、化合物、組成物又は組み合わせは、医薬的に有効な担体に溶解し、側頭部からのアプローチ（例えば、水晶体の損傷を避けるために、人間の眼の縁から約３～約４ｍｍ後方）を使用して、ファインゲージの中空ボア針（例えば、３０ゲージ、１／２又は３／８インチの針）で眼の硝子体に注射することができる。

一実施形態では、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、生理食塩水中に製剤化され、眼の硝子体に注射され得る。

硝子体内投与は、眼への投与のあり得る形態であるが、本発明はまた、局所投与又は静脈内投与を含む他の投与方式も含む。例えば、本発明の化合物、組成物又は組み合わせの溶液又は懸濁液は、点眼として、又は眼の表面に直接適用される膜状眼球パッチとして、製剤化され得る。局所適用は、典型的には、０．１ｎｇ～１００ｍｇの量で本発明の化合物を投与することを含む。

別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、眼の表面上に提供される。当該化合物は、点眼として眼の表面上に、特に、点眼組成物又は組み合わせとして提供され得る。本発明の化合物、組成物又は組み合わせは、任意の既知の投与技術を使用して、眼の表面に投与することができる。例えば、化合物又は組み合わせは、当該製剤を眼上に滴下することによって、眼の表面に投与することができる。

以下の実施例は本発明を例示するものであり、限定するものと解釈するべきではない。

実施例の化合物は、示した合成経路によって調製した。

実施例１

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１７．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ：ＲＴ ５．５２、純度：９５．１７％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ＝１１．００（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。

実施例２

実施例３

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２９．００［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ：ＲＴ ７．７０、純度：９９．２９％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１１．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５－８．４９（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。

実施例４

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２８．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ：ＲＴ ７．８８、純度：９８．０７％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。

実施例５

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２７．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ：ＲＴ ６．２２、純度：９９．７８％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。

実施例６

実施例７

実施例８

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２８．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ：ＲＴ ５．８５、純度：９９．５１％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝８．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。

実施例９

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１８．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ：ＲＴ ７．００、純度：９８．４５％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１１．０１（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。

実施例１０～２２
類似の方法によって更なる化合物を生成し、以下の表１に列挙する。

表１

実施例１２

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７５．００［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．８７－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．８０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．３８（ｍ，２Ｈ）。

実施例１３

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．４６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），１．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ）。

実施例１４

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１２．０５［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．１７（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．８０－７．９５（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。

実施例１５

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２６．０５［Ｍ＋１］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。

実施例１６

ＬＣＭＳ：９６．１３％，ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋２Ｈ］＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ １１．１４－１１．２３（ｍ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５４－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．４１，４．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例１７

ＬＣＭＳ：９８．０８％，ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ １０．８４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．４１，４．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．４１－６．４７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。

実施例１８

ＬＣＭＳ：９９．２７％，ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ １０．９０（ｓ，１Ｈ），９．０９－９．１１（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７６－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．６３（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。

実施例２０

ＬＣＭＳ：９４．５９％，ｍ／ｚ＝５０２．２［Ｍ＋２Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ １１．５８（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５５－８．６０（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８－７．７３（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．６４（ｍ，４Ｈ）。

実施例２１

ＬＣＭＳ：９９．４％，ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ １０．９１（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝１．１９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．１９，４．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，４Ｈ）。

実施例２２

ＬＣＭＳ：９６．１４％，ｍ／ｚ＝４８８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ １０．８６－１０．９０（ｍ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５３，２．７８，４．４９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，１３．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，４Ｈ）。

活性データ
実施例の化合物を、以下に記載した様々なアッセイで試験した。

ＨＥＫ２９３細胞株モデルでの活性の測定
ヒト胚性腎細胞（ＨＥＫ２９３）を、構成的ＣＭＶプロモーターの制御下でヒトＰＤＧＦＲＷＴを発現させるために構築した。２０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ（ＰＤＧＦＲβのための配位子）の存在下で細胞を増殖させて、ＰＤＧＦＲβを活性化させた。実施例１及び２の化合物の異なる濃度を添加して、ＰＤＧＦＲβ媒介シグナル伝達に対するそれらの効果を研究した。ＰＤＧＦＲβの自己リン酸化及びＳｈｐ２リン酸化を、ウエスタンブロッティングによってモニターし、ＰＤＧＦＲβシグナル伝達のマーカーとして使用した。β－アクチンを内部対照として使用した。

結果を図１に示す。実施例１及び２の両方がＰＤＧＦＲβシグナル伝達を阻害できることは明らかである。

ＭＴＳアッセイによる細胞生存率
細胞生存率に対する化合物の効果を、ＭＴＳアッセイを使用して測定した。ＭＴＳ細胞増殖アッセイキット（MTS Cell Proliferation Assay Kit）は、増殖及び細胞傷害性のアッセイにおける生存細胞の感受性定量化のための比色法である。当該方法は、生存細胞によるＭＴＳテトラゾリウム化合物の還元に基づいており、細胞培養培地に可溶性の着色したホルマザン生成物を発生させる。受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲ［ＭＴＳアッセイ１］又はＦｌｔ３［ＭＴＳアッセイ２］のいずれか）を発現するＢＡ／Ｆ３細胞を、試験化合物の非存在下又は存在下で、９６ウェルマイクロタイタープレート（最終容量２００μＬ／ウェル）において、標準培養条件で培養し、２０～４８時間インキュベートした。ＭＴＳ試薬（２０μＬ／ウェル）を各ウェルに添加し、標準的な培養条件で、３７℃で０．５～４時間インキュベートした。４９０ｎｍでの吸光度を、プレートリーダーを使用して記録した。

結果を図２及び３、並びに表２に示す（ＩＣ_５０は、細胞生存率を５０％に低減するために必要な化合物の濃度を示す）。図２及び３から、実施例１～７の化合物は、強力な抗腫瘍活性を有し、少なくとも実施例１、３及び４は、イマチニブ及びキザルチニブの対照と比較すると、改善された活性を有することは明らかである。表２の結果は、本発明の他の試験化合物が、がん細胞を死滅させるのにも有効であることを示している。

ｉｎ ｖｉｔｒｏでの活性及び選択性アッセイ
化合物の阻害活性を測定するために、組換えＧＳＴ融合タンパク質又はＨｉｓタグ付きタンパク質としてＳｆ９昆虫細胞又は大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）から精製されたそれぞれの酵素についてｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを行った。全てのプロテインキナーゼのアッセイは、７０ｍＭのＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ ｐＨ７．５、３ｍＭのＭｇＣｌ_２、３ｍＭのＭｎＣｌ_２、３ μＭのＮａ－オルトバナデート、１．２ｍＭのＤＴＴ、ＡＴＰ（可変量、それぞれのキナーゼの見かけのＡＴＰ－Ｋｍに対応、［ｇ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（１ウェル当たり約９ ｘ １００５ ｃｐｍ）、プロテインキナーゼ及びペプチド基質を含有していた。試験化合物のＩＣ_５０データを、以下の表２に示す（ダッシュは、化合物が試験されなかったことを示している）。

Ｌは、５００ｎＭ未満のＩＣ_５０を表す。
Ｍは、５００ｎＭ～５０００ｎＭのＩＣ_５０を表す。
Ｈは、５０００ｎＭを超えるＩＣ_５０を表す。
ＭＴＳアッセイの場合、その結果は、細胞生存率を５０％に低減するために必要とされる化合物の濃度を示している。

Claims (22)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、Ｘ_１及びＸ_２は、各々独立して、Ｎ又はＣＲ_ａを表し、Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、ＮＨ_２、ハロ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル及びＣ_２～５アルキニル（後者４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）を表し；
   Ａは：
   

   

   からなる群から選択され、
   式中、
   点線は、分子の残りの部分への結合点を表し；
   Ｒ_１は、ハロ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル、ピペラジン、メチルピペラジン、エチルピペラジンから選択され、後者の７つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており、前記ピペラジン、メチルピペラジン及びエチルピペラジンは、前記ピペラジン環中の炭素原子又は窒素原子を介して部分Ａの残りに接続されていてもよく；
   各Ｒ_２及びＲ_５は、独立して、ハロ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルから選択され、後者４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており；
   各Ｒ_３及びＲ_４は、独立して、ハロ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル（後者４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）、ＮＨ_２、ＯＨ、及び式：
   

   

   の基から選択され、
   式中、Ｒ_１０及びＲ_１４は、各々独立して、Ｈ、Ｆ及びＣｌから選択され、
   Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＮＨ_２から選択され、
   Ｘ_１０、Ｘ_１１、Ｘ_１２、Ｘ_１３及びＸ_１４は、各々独立して、ＣＨ及びＮから選択され、
   Ｘ_３は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_３を表し、式中、Ｒ_３は、上で定義したとおりであり、Ｘ_４は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_４を表し、式中、Ｒ_４は、上で定義したとおりであり、Ｘ_５は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_５を表し、式中、Ｒ_５は、上で定義したとおりであり、但し、Ｘ_３～Ｘ_５のうちの１つ又は２つのみが、Ｎであり；
   各Ｘ_６及びＸ_７は、独立して、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ_６ａを表し、式中、各Ｒ_６ａは、独立して、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニル（その４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）、ＮＨ_２、ＯＨ又は式：
   

   

   の基から選択され、
   式中、Ｒ_１０～Ｒ_１４及びＸ_１０～Ｘ_１４は、上で定義したとおりであり；
   各Ｘ_８及びＸ_９は、独立して、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_６ｂを表し、式中、各Ｒ_６ｂは、独立して、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルから選択され、前記４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており；
   Ｙ_１は、ＮＲ_Ｎ、Ｏ又はＳを表し；
   Ｙ_２は、ＮＲ_Ｎ、ＮＲ_ＹＯ又はＳを表し；
   Ｒ_Ｎは、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルを表し、後者３つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており；
   Ｒ_Ｙは、ＮＨ_２、ＯＨ又は式：
   

   

   の基を表し、
   式中、Ｒ_１０～Ｒ_１４及びＸ_１０～Ｘ_１４は、上で定義したとおりであり；
   Ｌは、式：－Ｍ－（ＣＲ_ＬＲ_Ｍ）_ａ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ_７－；
   －Ｍ－（ＣＲ_ＬＲ_Ｍ）_ａ－ＮＲ_７’－Ｃ（Ｏ）－；又は
   －Ｍ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲ_ＮＲ_Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－Ｍ－
   の連結基であり、
   式中、Ｍは、共有結合、Ｏ又はＮＨを表し；
   Ｒ_Ｌ及びＲ_Ｍは、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、フルオロ若しくはクロロを表し、又はＲ_ＬとＲ_Ｍは、一緒になって、Ｃ_３若しくはＣ_４シクロアルキル環、カルボニル若しくはチオカルボニル基を形成し；
   ａは、０又は１を表し；
   Ｒ_７及びＲ_７’は、Ｈ、又は任意選択で置換されたアルキル基を表し；
   Ｒ_Ｎ及びＲ_Ｏは、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、フルオロ又はクロロを表し、又はＲ_Ｎ及びＲ_Ｏは、一緒になって、Ｃ_３若しくはＣ_４シクロアルキル環を形成し；
   Ｚは：
   

   

   からなる群から選択されるヘテロ環を表し、；
   式中、点線は、分子の残りの部分への結合点を表し、Ｚは、共有結合を介して、又は－Ｏ－若しくは－ＮＨ－基を介して分子の残りの部分に結合しており；
   Ｒ_８～Ｒ_１０の各々は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、Ｃ_１～Ｃ_５アルコキシ（後者の２つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ基で置換されている）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、Ｃ_２～Ｃ_５アルキニル（非置換であり、又は１つ以上のハロ基によって置換されている）又はＮＲ_１３Ｒ_１４、及びＯ－（Ｃ_１～４アルキレンイル）－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルから選択され、
   並びにＲ_８～Ｒ_１０のうちの１つは、式：
   

   

   の基であってもよく、
   式中、Ｘは、Ｏ又はＮＲ_Ｘを表し；
   Ｒ_Ｘは、Ｈ又はＣ_１～４アルキルを表し、
   Ｒ_１１及びＲ_１２は、各々独立して、各々出現ごとに、任意選択で置換されたアルキルを表し；
   Ｒ_１３及びＲ_１４は、各々独立して、各々出現ごとに、Ｈ又は任意選択で置換されたアルキルを表し；
   Ｒ_１５は、Ｈ又はＣ_１～２アルキルを表す］の化合物、又は
   その医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は誘導体であって、
   但し、Ｘ_１及びＸ_２が、両方ともＣＨであるとき、Ｌが、
   

   

   であり、Ａが、
   

   

   であり、そのとき、Ｚが、任意選択で置換されたテトラゾリル若しくは任意選択で置換されたイミダゾピリジニルから選択される、任意選択で置換されたヘテロアリールではない、
   式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は誘導体。
2. Ｒ_ａが、独立して、Ｈ、ＮＨ_２、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ_１～３アルキルを表し、前記Ｃ_１～３アルキル基は、非置換であり、又は１つ、２つ若しくは３つのフルオロ若しくはクロロ置換基によって置換され、任意選択でＲ_ａが、Ｈ又はＦである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。
3. Ｘ_１が、Ｎ及びＣＨから選択され、Ｘ_２が、ＣＨ及びＣＦから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
4. 各Ｒ_１～Ｒ_５が、独立して、ハロ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、Ｃ_２～３アルケニル及びＣ_２～３アルキニル（前記４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）を表し、任意選択で、各Ｒ_１～Ｒ_５が、独立して、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルを表し、前記メチル及びエチル基は、非置換であってもよく、又は１つ、２つ若しくは３つのフルオロ若しくはクロロ基によって置換されていてもよい、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。
5. Ｙ_１及びＹ_２が、独立して、Ｏ、ＮＣ_１～３アルキル若しくはＮＨを表し；及び／又は
   Ｒ_６が、独立して、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、Ｃ_２～３アルケニル及びＣ_２～３アルキニル（前記４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）を表し、任意選択で、Ｙ_１及びＹ_２が、独立して、Ｏ、ＮＭｅ若しくはＮＨを表し、及び／又は
   Ｒ_６が、独立して、フルオロ、クロロ、メチル若しくはエチルを表し、前記メチル及びエチル基は、非置換であってもよく、あるいは１つ、２つ、若しくは３つのフルオロ若しくはクロロ基によって置換されていてもよい、請求項１又は２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。
6. Ｒ_１～Ｒ_５及びＲ_６の各々が、独立して、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ又はクロロを表す、請求項４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。
7. （ａ）各Ｒ_８～Ｒ_１０が、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｍｅ、Ｃ_１～２アルコキシ（非置換であり、若しくは１つ以上のハロ基によって置換されている）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、Ｃ_２～Ｃ_３アルキニル（１つ以上のハロ基によって置換されている）、Ｏ－（Ｃ_１～２アルキレンイル）－Ｏ－Ｃ_１～２アルキル、若しくはＮＲ_１３Ｒ_１４を表し、
   Ｒ_１１及びＲ_１２が、各々独立して、メチル又はエチルを表し、
   Ｒ_１３及びＲ_１４が、各々独立して、Ｈ、メチル若しくはエチルを表し；又は
   （ｂ）Ｒ_８～Ｒ_１０のうちの１つが、式
   

   

   の基を表し、
   式中、Ｘは、Ｏ、若しくはＮＨ、若しくはＮ－Ｃ_１～２アルキルを表し、
   Ｒ_１５はメチルを表し、及び
   Ｒ_８～Ｒ_１０のうちの残りの２つは、パート（ａ）で定義したとおりである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。
8. Ｚが：
   

   

   から選択されるヘテロ環を表す、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。
9. （ａ）Ｒ_８～Ｒ_１０のうちのいずれかが、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル基であるとき、それは非置換メチル基であり、及び／又は
   （ｂ）Ｒ_８～Ｒ_１０のうちのいずれかが、Ｃ_２～Ｃ_５アルキニル基であるとき、それは、１つ以上のハロ基によって置換されているＣ_２～Ｃ_５アルキニル基である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。
10. Ｒ_９及びＲ_１０が、存在する場合、Ｈであり、及び／又は
    Ｒ_８が、Ｈ及び
    

    

    から選択され、式中、Ｘは、Ｏ又はＮＨである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ａが：
    

    

    からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。
12. Ａが：
    

    

    からなる群から選択され、
    式中、存在する場合、
    Ｒ_１は、Ｃｌ及びＣＨから選択され、
    Ｒ_２は、ＣＦ_３であり、
    Ｘ_３及びＸ_５は、ＣＨであり、
    Ｘ_４は、Ｎであり、
    Ｘ_６は、Ｎであり、
    Ｘ_８及びＸ_９は、ＣＨであり、
    Ｙ_２は、Ｎ－ＣＨ_３及びＯから選択される、請求項１１に記載の化合物。
13. Ｍが、Ｏ又はＮＨを表し、及び／又は
    Ｒ_Ｌ及びＲ_Ｍが、各々独立して、Ｈ、メチル若しくはクロロを表し、又はＲ_Ｌ及びＲ_Ｍが、一緒になって、チオカルボニル若しくはシクロプロピルを表し；及び／又は
    ａが、１を表す、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。
14. Ｌが：
    

    

    から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。
15. Ｌが：
    

    

    から選択され、
    任意選択で、Ｌが、
    

    

    から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。
16. 

    

    から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される、又は塩、溶媒和物若しくは誘導体。
17. 

    

    

    から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。
18. がん（例えば、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、急性骨髄性白血病又は慢性骨髄単球性白血病）及び血管新生のうちの１つ以上を治療するための薬物の製造における、請求項１～１７のいずれか１つに定義される式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体の使用。
19. がん（例えば、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、急性骨髄性白血病又は慢性骨髄単球性白血病）及び血管新生のうちの１つ以上を治療する方法であって、請求項１～１７のいずれか一項において定義される式の化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体の治療有効量を投与することを含む、方法。
20. がん（例えば、前立腺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、急性骨髄性白血病又は慢性骨髄単球性白血病）及び血管新生のうちの１つ以上を治療する際に使用するための、請求項１～１７のいずれか一項において定義されている式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。
21. 請求項１～１７のいずれか一項において定義されている式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を含む医薬組成物。
22. Ｘ_１及びＸ_２が、各々独立して、Ｎ又はＣＲ_ａを表し、
    Ｒ_ａは、独立して、Ｈ、ＮＨ_２、ハロ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル及びＣ_２～５アルキニル（後者４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されている）を表し；
    Ａが：
    

    

    からなる群から選択され、
    式中、
    点線は、分子の残りの部分への結合点を表し；
    各Ｒ_１～Ｒ_５は、独立して、ハロ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルから選択され、後者４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており；
    Ｘ_３は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_３を表し、式中、Ｒ_３は、上で定義したとおりであり、Ｘ_４は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_４を表し、式中、Ｒ_４は、上で定義したとおりであり、Ｘ_５は、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_５を表し、式中、Ｒ_５は、上で定義したとおりであり、但し、Ｘ_３～Ｘ_５のうちの１つ又は２つのみは、Ｎであり；
    各Ｘ_６～Ｘ_９は、独立して、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ_６を表し、式中、各Ｒ_６は、独立して、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_１～５アルコキシ、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルから選択され、前記４つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており；
    Ｙ_１及びＹ_２は、各々独立して、ＮＲ_Ｎ、Ｏ又はＳを表し；
    Ｒ_Ｎは、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、Ｃ_２～５アルケニル、Ｃ_２～５アルキニルを表し、後者３つの基は、非置換であり、又は１つ以上のハロ置換基によって置換されており；
    Ｌは、式：
    －Ｍ－（ＣＲ_ＬＲ_Ｍ）_ａ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ_７－；又は
    －Ｍ－（ＣＲ_ＬＲ_Ｍ）_ａ－ＮＲ_７’－Ｃ（Ｏ）－
    の連結基であり；
    式中、Ｍは、共有結合、Ｏ又はＮＨを表し；
    Ｒ_Ｌ及びＲ_Ｍは、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、フルオロ若しくはクロロを表し、又はＲ_ＬとＲ_Ｍは、一緒になって、Ｃ_３若しくはＣ_４シクロアルキル環、カルボニル若しくはチオカルボニル基を形成し；
    ａは、０又は１を表し、
    Ｒ_７及びＲ_７’は、Ｈ、又は任意選択で置換されたアルキル基を表し；
    Ｚが：
    

    

    からなる群から選択されるヘテロ環を表し、
    式中、
    点線は、分子の残りの部分への結合点を表し、Ｚは、共有結合を介して、又は－Ｏ－若しくは－ＮＨ－基を介して分子の残りの部分に結合しており；
    Ｒ_８～Ｒ_１０の各々は、独立して、Ｈ、Ｍｅ、非置換であり、若しくは１つ以上のハロ基によって置換されているＣ_１～Ｃ_５アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、１つ以上のハロ基で置換されているＣ_２～Ｃ_５アルキニル、又はＮＲ_１３Ｒ_１４から選択され、及びＲ_８～Ｒ_１０のうちの１つは、次式
    

    

    の群であってもよく；
    式中、Ｘは、Ｏ又はＮＨを表し、
    Ｒ_１１及びＲ_１２は、各々独立して、各々出現ごとに、任意選択で置換されたアルキルを表し；
    Ｒ_１３及びＲ_１４は、各々独立して、各々出現ごとに、Ｈ又は任意選択で置換されたアルキルを表し；
    但し、Ｘ_１及びＸ_２が、両方ともＣＨであるとき、Ｌが、
    

    

    であり、Ａが、
    

    

    であり、そのとき、Ｚが、任意選択で置換されたテトラゾリル若しくは任意選択で置換されたイミダゾピリジニルから選択される任意選択で置換されたヘテロアリールではない、
    請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体。
    
    

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