KR20220054286A - 눈 장애의 치료를 위한 화합물 - Google Patents

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KR20220054286A
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스리니바사라가반 칸난
홍 화 림
찬드라 세크하르 버마
우탐 수라나
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시놉세 테라페우틱스
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Abstract

본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체는 혈관신생의 강력한 억제제이며, 따라서 암과 같은 다양한 혈관신생-관련 장애의 치료 및 예방에 사용된다.

Description

눈 장애의 치료를 위한 화합물
본 발명은 약제 분야, 특히 혈관신생의 억제제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 혈관신생 및 혈관신생-관련 장애, 예컨대 눈 장애(eye disorder)(예를 들어, 황반 변성 및 당뇨병성 망막병증)의 치료에 유용할 수 있다.
본 명세서에서 이전에 공개된 문헌의 목록 또는 논의는 반드시 그 문서가 최신 기술의 일부이거나 보통의 일반 상식이라는 인정으로 간주되어서는 안 된다.
황반 변성 "MD"는 망막 아래에 놓인 망막 색소 상피로 알려진, 눈의 세포 층에 영향을 미치는 질환이다. 망막 색소 상피(RPE)는 벽 또는 장벽의 역할을 하며 산소, 당 및 기타 필수 요소를 망막까지 전달하고 노폐물을 아래의 혈관(이러한 혈관은 맥락막으로 불림)으로 이동시키는 것을 담당한다. RPE는 또한 맥락막과 망막 사이의 장벽의 역할을 한다. RPE 세포가 죽으면, 그 위의 망막 세포가 또한 죽어서, '결손'(missing) 망막 패치를 초래한다. 이는 보통 지리적 위축 또는 "건성" MD로 불리며, 이는 점진적인 시력 손실을 야기하는 느린 형태의 질환이다. "습성" 황반 변성은 맥락막 혈관이 망막 아래에서 성장하는 것을 RPE 세포가 막지 못할 때 발생한다. 이러한 성장은 맥락막 신생혈관형성 또는 CNV로 불린다. 빠르게 성장하는 혈관은 새는 벽으로 인해 취약하며, 망막 아래에서 체액 및 혈액이 스며나오게 한다. 이것은 흉터 및 중심 시력의 심각한 상실로 이어지는데, 이는 치료하지 않는 경우 영구적이 된다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "황반 변성"은 특히 신생혈관성 또는 삼출성 AMD로도 알려져 있는 "습성" MD를 포함하지만, "건성" MD를 또한 포함한다는 것이 이해될 것이다.
당뇨병성 망막병증은 눈에서 발생할 수 있는 당뇨병의 미세혈관 합병증이다. 당뇨병성 망막병증의 다수의 범주 및 분류, 예를 들어 비증식성 당뇨병성 망막병증(NPDR)의 초기 단계 및 비정상적인 혈관 성장과 관련된 증식성 당뇨병성 망막병증(PDR)의 진행된 단계가 존재한다. 당뇨병성 황반 부종(DME)이 또한 그 범위 내에 포함된다. DME는 NPDR 및 PDR 둘 모두의 모든 중증도 수준에 걸쳐 발생하는 당뇨병성 망막병증의 징후이며 환자의 시력 상실의 가장 흔한 원인에 해당한다. DME는 당뇨병으로 인한 혈액-망막 장벽(BRB)의 파괴로 인해 발생하며, 결과적으로 체액과 순환 단백질이 혈관에서 신경 망막으로 누출된다. 신경 망막으로의 체액의 혈관외유출은 비정상적인 망막 비후 및 종종 낭포 황반 부종을 유발한다.
습성 AMD 및 당뇨병성 망막병증에서, VEGFα는, 비정상적으로 성장하여 황반 아래에서 누출되는 혈관의 형성에서 중대한 역할을 하는 것으로 여겨진다. VEGFα와 같은 혈관신행 촉진 인자(pro-angiogenic factor)에 대한 내피 세포의 일관된 노출은, 누출 및 출혈 경향이 있는 미성숙되고, 반-분화되고, 취약한 혈관의 형성을 초래한다. MD와 관련하여 비정상적인 혈관 성장의 원인이 되는 3가지 주요 수용체 티로신 키나아제(RTK)는 PDGFRα, PDGFRβ 및 VEGFR2이다. 이러한 수용체 티로신 키나아제는 VEGFα와 같은 폴리펩티드 성장 인자에 대한 고친화성 세포 표면 수용체이다. 따라서, "병든" 세포와 정상 세포를 구별할 수 있는 화합물은 그렇지 않은 화합물 또는 제제보다 더 넓은 치료 윈도우를 나타낼 수 있는 것으로 여겨진다.
이론에 구애되고자 함이 없이, 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 수용체 티로신 키나아제(RTK) PDGFRα, PDGFRβ 및 VEGFR2에 대해 높은 선택도를 나타낸다는 놀라운 발견에 기초한다. 이와 같이, 화학식 I의 화합물은 오직 "병든"세포, 즉 수용체 티로신 키나아제의 밀도가 높은 세포의 증식만 억제할 수 있기 때문에 황반 변성 환자에 대한 치료적 응용에 특히 매우 적합한 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 비정상적인 혈관 형성의 발아(sprouting)를 차단하는 데 효과적일 수 있고, 따라서 MD 및/또는 당뇨병성 망막병증을 치료하는 데 유리할 수 있는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명은 다음의 번호가 매겨진 항목들을 제공한다.
1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 CRa를 나타내고,
Ra는 독립적으로 H, NH2, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-5 알케닐 및 C2-5 알키닐(후자의 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환됨)을 나타내고;
A는 하기:
Figure pct00002
Figure pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서,
점선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고;
각각의 R1 내지 R5는 독립적으로 할로, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐로부터 선택되며, 후자의 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환되고;
X3은 N, CH 또는 CR3을 나타내며, R3은 상기에 정의된 바와 같고, X4는 N, CH 또는 CR4를 나타내며, R4는 상기에 정의된 바와 같고, X5는 N, CH 또는 CR5를 나타내며, R5는 상기에 정의된 바와 같되, 단, X3 내지 X5 중 오직 1 또는 2개만 N이고;
각각의 X6 내지 X9는 독립적으로 N, CH 또는 CR6을 나타내며, 각각의 R6은 독립적으로 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐로부터 선택되고 이러한 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환되고;
임의의 모이어티(moiety) A에서, R1 내지 R6 중 하나는 피페라진, 메틸피페라진 또는 에틸피페라진일 수 있으며, 이들 각각은 피페라진 고리 내의 탄소 또는 질소 원자를 통해 모이어티 A의 나머지 부분에 연결될 수 있고;
Y1은 NRN, O 또는 S를 나타내고;
Y2는 NRN, NRY O 또는 S를 나타내고;
RN은 H, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐을 나타내며, 후자의 3가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환되고;
RY는 피페라진, 메틸피페라진 또는 에틸피페라진을 나타내며, 이들 각각은 피페라진 고리 내의 탄소 원자를 통해 Y2 내의 질소 원자에 연결되고;
L은 하기 화학식의 연결기이고:
-M-(CRLRM)a-C(O)-NR7-;
-M-(CRLRM)a-NR7'-C(O)-; 또는
-M-C(O)-(CRNRO)-C(O)-M-;
여기서, M은 공유 결합, O 또는 NH를 나타내고;
RL 및 RM은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 플루오로 또는 클로로를 나타내거나, 또는 RL과 RM은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 또는 C4 사이클로알킬 고리, 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 형성하고;
a는 0 또는 1을 나타내고;
R7 및 R7'은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬 기를 나타내고;
RN 및 RO는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
Z는 하기:
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고,
여기서,
점선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, Z는 공유 결합을 통해, 또는 -O- 또는 -NH- 기를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고;
R8 내지 R10의 각각은 독립적으로 H, 하이드록시, C1 내지 C5 알킬, C1 내지 C5 알콕시(후자의 2가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 기로 치환됨), OC(O)R11, C(O)OR12, C2 내지 C5 알키닐(이는 비치환되거나 하나 이상의 할로 기로 치환됨) 또는 NR13R14, 및 O-(C1-4 알킬레닐)-O-C1-4 알킬로부터 선택되고,
R8 내지 R10 중 하나는 하기 화학식의 기일 수 있고:
Figure pct00005
(여기서, X는 O, NRX를 나타냄),
RX는 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, 선택적으로 치환된 알킬을 나타내고; R13 및 R14는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내고;
R15는 H 또는 C1-2 알킬을 나타내고;
단, X1과 X2 둘 모두가 CH이고, L이
Figure pct00006
이고, A가
Figure pct00007
인 경우, Z는 선택적으로 치환된 테트라졸릴 또는 선택적으로 치환된 이미다조피리디닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이 아님.
2. Ra는 독립적으로 H, NH2, F, Cl, 또는 C1-3 알킬을 나타내며, 이러한 C1-3 알킬 기는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 플루오로 또는 클로로 치환체로 치환되고,
선택적으로 Ra는 H 또는 F인, 항목 1에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
3. X1은 N 및 CH로부터 선택되고, X2는 CH 및 CF로부터 선택되는, 항목 1 또는 항목 2에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
4. 각각의 R1 내지 R5는 독립적으로 할로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐(후자의 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환됨)을 나타내고, 선택적으로 각각의 R1 내지 R5는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸을 나타내고, 이러한 메틸 및 에틸 기는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 플루오로 또는 클로로 기로 치환될 수 있는, 항목 1 내지 항목 3 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
5. Y1 및 Y2는 독립적으로 O, NC1-3 알킬 또는 NH를 나타내고/내거나;
R6은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알케닐 및 C2-3 알키닐(4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환됨)을 나타내고,
선택적으로 Y1 및 Y2는 독립적으로 O, NMe 또는 NH를 나타내고/내거나;
R6은 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸을 나타내고, 이러한 메틸 및 에틸 기는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 플루오로 또는 클로로 기로 치환될 수 있는, 항목 1 또는 항목 2에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
6. R1 내지 R5 및 R6의 각각은 독립적으로 메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로 또는 클로로를 나타내는, 항목 4에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
7.
(a) 각각의 R8 내지 R10은 독립적으로 H, 하이드록시, Me, C1-2 알콕시(이는 비치환되거나 하나 이상의 할로 기로 치환됨), OC(O)R11, C(O)OR12, C2 내지 C3 알키닐(이는 하나 이상의 할로 기로 치환됨), O-(C1-2 알킬레닐)-O-C1-2 알킬, 또는 NR13R14를 나타내고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸을 나타내거나; 또는
(b) R8 내지 R10 중 하나는 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure pct00008
(여기서, X는 O, NH, 또는 N-C1-2 알킬을 나타냄),
R15는 메틸을 나타내고,
R8 내지 R10 중 나머지 2개는 파트 (a)에 정의된 바와 같은, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
8. Z는 다음으로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내는, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체:
Figure pct00009
.
9.
(a) 임의의 R8 내지 R10이 C1 내지 C5 알킬 기인 경우, 이는 비치환된 메틸기이고/이거나;
(b) 임의의 R8 내지 R10이 C2 내지 C5 알키닐 기인 경우, 이는 하나 이상의 할로기로 치환된 C2 내지 C5 알키닐 기인, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
10.
R9 및 R10은, 존재하는 경우, H이고;
R8은 H 및
Figure pct00010
로부터 선택되고, X는 O 또는 NH인, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 화합물.
11. A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체:
Figure pct00011
12. A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항목 11에 따른 화합물:
Figure pct00012
(여기서,
R1은 Cl 및 CH로부터 선택되고;
R2는 CF3이고,
X3 및 X5는 CH이고;
X4는 N이고;
X6은 N이고;
X8 및 X9는 CH이고;
Y2는 N-CH3 및 O로부터 선택됨).
13.
M은 O 또는 NH를 나타내고/나타내거나;
RL 및 RM은 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 클로로를 나타내거나, 또는 RL과 RM이 함께 티오카르보닐 또는 사이클로프로필을 나타내고/내거나;
a는 1을 나타내는, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
14. L은
Figure pct00013
(여기서, 점선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타냄)을 나타내는, 전술한 항목들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
15. 다음으로부터 선택되는, 항목 1에 따른 화합물
Figure pct00014
Figure pct00015
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
16. L은
Figure pct00016
으로부터 선택되고,
선택적으로 L은
Figure pct00017
으로부터 선택되는, 항목 1 내지 항목 13 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
17. L은
Figure pct00018
인, 항목 1 내지 항목 13 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
18. 다음으로부터 선택되는, 항목 1에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
Figure pct00019
Figure pct00020
19. 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 및 혈관신생 중 하나 이상을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 항목 1 내지 항목 18 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체의 용도.
20. 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 및 혈관신생 중 하나 이상을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 항목 1 내지 항목 18 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
21. 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 및 혈관신생 중 하나 이상을 치료하는 데 사용하기 위한, 항목 1 내지 항목 18 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
22. 항목 1 내지 항목 18 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는, 약제학적 조성물.
23.
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 CRa를 나타내고,
Ra는 독립적으로 H, NH2, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-5 알케닐 및 C2-5 알키닐(후자의 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환됨)을 나타내고;
A는 하기:
Figure pct00021
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서,
점선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고;
각각의 R1 내지 R5는 독립적으로 할로, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐로부터 선택되며, 후자의 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환되고;
X3은 N, CH 또는 CR3을 나타내며, R3은 상기에 정의된 바와 같고, X4는 N, CH 또는 CR4를 나타내며, R4는 상기에 정의된 바와 같고, X5는 N, CH 또는 CR5를 나타내며, R5는 상기에 정의된 바와 같되, 단, X3 내지 X5 중 오직 1 또는 2개만 N이고;
각각의 X6 내지 X9는 독립적으로 N, CH 또는 CR6을 나타내며, 각각의 R6은 독립적으로 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐로부터 선택되고 이러한 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환되고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 NRN, O 또는 S를 나타내고;
RN은 H, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐을 나타내며, 후자의 3가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환되고;
L은 하기 화학식의 연결기이고:
-M-(CRLRM)a-C(O)-NR7-; 또는
-M-(CRLRM)a-NR7'-C(O)-;
여기서, M은 공유 결합, O 또는 NH를 나타내고;
RL 및 RM은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 플루오로 또는 클로로를 나타내거나, 또는 RL과 RM이 함께 C3 또는 C4 사이클로알킬 고리, 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 형성하고;
a는 0 또는 1을 나타내고;
R7 및 R7'은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬 기를 나타내고;
Z는 하기:
Figure pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고,
여기서,
점선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, Z는 공유 결합을 통해, 또는 -O- 또는 -NH- 기를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고;
각각의 R8 내지 R10은 독립적으로 H, Me, C1 내지 C5 알콕시(이는 비치환되거나 하나 이상의 할로 기로 치환됨), OC(O)R11, C(O)OR12, C2 내지 C5 알키닐(이는 하나 이상의 할로 기로 치환됨) 또는 NR13R14로부터 선택되며, R8 내지 R10 중 하나는 화학식
Figure pct00023
(여기서, X는 O 또는 NH를 나타냄)의 기일 수 있고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, 선택적으로 치환된 알킬을 나타내고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내고;
단, X1과 X2 둘 모두가 CH이고, L이
Figure pct00024
이고, A가
Figure pct00025
인 경우, Z는 선택적으로 치환된 테트라졸릴 또는 선택적으로 치환된 이미다조피리디닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이 아닌, 항목 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
본 발명은 또한 다음의 번호가 매겨진 서술(statement)들을 제공한다.
1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체:
[화학식 I]
Figure pct00026
여기서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 CRa를 나타내고,
Ra는 독립적으로 H, NH2, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-5 알케닐 및 C2-5 알키닐(후자의 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환됨)을 나타내고;
A는 하기:
Figure pct00027
Figure pct00028
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서,
점선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고;
각각의 R1 내지 R5는 독립적으로 할로, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐로부터 선택되며, 후자의 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환되고;
X3은 N, CH 또는 CR3을 나타내며, R3은 상기에 정의된 바와 같고, X4는 N, CH 또는 CR4를 나타내며, R4는 상기에 정의된 바와 같고, X5는 N, CH 또는 CR5를 나타내며, R5는 상기에 정의된 바와 같되, 단, X3 내지 X5 중 오직 1 또는 2개만 N이고;
각각의 X6 내지 X9는 독립적으로 N, CH 또는 CR6을 나타내며, 각각의 R6은 독립적으로 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐로부터 선택되고 이러한 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환되고;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 NRN, O 또는 S를 나타내고;
RN은 H, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐을 나타내며, 후자의 3가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환되고;
L은 하기 화학식의 연결기이고:
-M-(CRLRM)a-C(O)-NR7-; 또는
-M-(CRLRM)a-NR7'-C(O)-;
여기서, M은 공유 결합, O 또는 NH를 나타내고;
RL 및 RM은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 플루오로 또는 클로로를 나타내거나, 또는 RL과 RM이 함께 C3 또는 C4 사이클로알킬 고리, 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 형성하고;
a는 0 또는 1을 나타내고;
R7 및 R7'은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬 기를 나타내고;
Z는 하기:
Figure pct00029
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고,
여기서,
점선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, Z는 공유 결합을 통해, 또는 -O- 또는 -NH- 기를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고, 선택적으로 Z는 공유 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고;
각각의 R8 내지 R10은 독립적으로 H, Me, C1 내지 C5 알콕시(이는 비치환되거나 하나 이상의 할로 기로 치환됨), OC(O)R11, C(O)OR12, C2 내지 C5 알키닐(이는 하나 이상의 할로 기로 치환됨) 또는 NR13R14로부터 선택되며, R8 내지 R10 중 하나는 화학식
Figure pct00030
(여기서, X는 O 또는 NH를 나타냄)의 기일 수 있고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, 선택적으로 치환된 알킬을 나타내고; R13 및 R14는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내고;
단, X1과 X2 둘 모두가 CH이고, L이
Figure pct00031
이고, A가
Figure pct00032
인 경우, Z는 선택적으로 치환된 테트라졸릴 또는 선택적으로 치환된 이미다조피리디닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이 아님.
2. Ra는 독립적으로 H, NH2, F, Cl, 또는 C1-3 알킬을 나타내며, 이러한 C1-3 알킬 기는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 플루오로 또는 클로로 치환체로 치환되고,
바람직하게는 Ra는 H 또는 F인, 서술 1에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
3.
각각의 R1 내지 R5는 독립적으로 할로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐(후자의 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환됨)을 나타내고, 바람직하게는 각각의 R1 내지 R5는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸을 나타내고, 이러한 메틸 및 에틸 기는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 플루오로 또는 클로로 기로 치환될 수 있는, 서술 1 또는 서술 2에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
4.
Y1 및 Y2는 독립적으로 O, NC1-3 알킬 또는 NH를 나타내고/내거나;
R6은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알케닐 및 C2-3 알키닐(4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환됨)을 나타내고,
바람직하게는 Y1 및 Y2는 독립적으로 O, NMe 또는 NH를 나타내고/내거나;
R6은 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸을 나타내고, 이러한 메틸 및 에틸 기는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 플루오로 또는 클로로 기로 치환될 수 있는, 서술 1 또는 서술 2에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
4. R1 내지 R5 및 R6의 각각은 독립적으로 메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로 또는 클로로를 나타내는, 서술 3에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
5.
(a) 각각의 R8 내지 R10은 독립적으로 H, Me, C1-2 알콕시(이는 비치환되거나 하나 이상의 할로 기로 치환됨), OC(O)R11, C(O)OR12, C2 내지 C3 알키닐(이는 하나 이상의 할로 기로 치환됨), 또는 NR13R14를 나타내고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸을 나타내거나; 또는
(b) R8 내지 R10 중 하나는 화학식
Figure pct00033
의 기를 나타내고, 여기서, A는 O 또는 NH를 나타내고, R8 내지 R10 중 나머지 2개는 파트 (a)에 정의된 바와 같은, 전술한 서술들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
6. Z는 다음으로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내는, 전술한 서술들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체:
Figure pct00034
7. A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 전술한 서술들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체:
Figure pct00035
8.
M은 O 또는 NH를 나타내고/나타내거나;
RL 및 RM은 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 클로로를 나타내거나, 또는 RL과 RM이 함께 티오카르보닐 또는 사이클로프로필을 나타내고/내거나;
a는 1을 나타내는, 전술한 서술들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
9. L은
Figure pct00036
(여기서, 점선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타냄)을 나타내는, 전술한 서술들 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
10. 다음으로부터 선택되는 서술 9에 따른 화합물
Figure pct00037
Figure pct00038
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
11. L은
Figure pct00039
Figure pct00040
으로부터 선택되는, 서술 1 내지 서술 8 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
12.
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
으로부터 선택되는, 서술 11에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
13. 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 암(예를 들어, 전립선암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 급성 골수성 백혈병 또는 만성 골수단핵구 백혈병) 및 혈관신생 중 하나 이상을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 서술 1 내지 서술 12 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체의 용도.
14. 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 암(예를 들어, 전립선암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 급성 골수성 백혈병 또는 만성 골수단핵구 백혈병) 및 혈관신생 중 하나 이상을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 서술 1 내지 서술 12 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
15. 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 암(예를 들어, 전립선암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 급성 골수성 백혈병 또는 만성 골수단핵구 백혈병) 및 혈관신생 중 하나 이상을 치료하는 데 사용하기 위한, 서술 1 내지 서술 12 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
16. 서술 1 내지 서술 12 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는, 약제학적 조성물.
도 1은 PDGFRβ를 발현하는 HEK293 세포에서 PDGFRβ 및 p-SHP2 신호전달의 억제와 관련된 실시예 1 및 실시예 2의 화합물의 웨스턴-블롯(Western-blot) 분석 결과를 나타낸다.
도 2는 PDGFR을 발현하는 Ba/F3 세포에 대한 실시예 1 내지 실시예 4의 화합물의 영향을 예시한다. 이마티닙(imatinib) 및 퀴자티닙(quizartinib)에 대한 결과가 양성 대조군으로서 제공된다.
도 3은 Flt3 키나아제를 발현하는 Ba/F3 세포에 대한 실시예 5 내지 실시예 7의 화합물의 영향을 예시한다. 이마티닙(음성 대조군) 및 퀴자티닙(양성 대조군)에 대한 결과가 또한 제공된다.
도 4는 생체 내 맥락막 손상을 예방하는 본 발명에 따른 화합물의 능력을 나타낸다.
놀랍게도, 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물(그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 유도체를 포함함)이 혈관신생의 강력한 억제제인 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 혈관신생 및 혈관신생-관련 장애 또는 질환, 예컨대 눈 장애, 특히 황반 변성(예를 들어, 노인성 황반 변성) 및 당뇨병성 망막병증의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 제1 태양에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체가 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00044
여기서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 CRa를 나타내고,
Ra는 독립적으로 H, NH2, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-5 알케닐 및 C2-5 알키닐(후자의 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환됨)을 나타내고;
A는 하기:
Figure pct00045
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서,
점선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고;
각각의 R1 내지 R5는 독립적으로 할로, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐로부터 선택되며, 후자의 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환되고,
X3은 N, CH 또는 CR3을 나타내며, R3은 상기에 정의된 바와 같고, X4는 N, CH 또는 CR4를 나타내며, R4는 상기에 정의된 바와 같고, X5는 N, CH 또는 CR5를 나타내며, R5는 상기에 정의된 바와 같되, 단, X3 내지 X5 중 오직 1 또는 2개만 N이고;
각각의 X6 내지 X9는 독립적으로 N, CH 또는 CR6을 나타내며, 각각의 R6은 독립적으로 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐로부터 선택되고 이러한 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환되고;
임의의 모이어티 A에서, R1 내지 R6 중 하나는 피페라진, 메틸피페라진 또는 에틸피페라진일 수 있으며, 이들 각각은 피페라진 고리 내의 탄소 또는 질소 원자를 통해 모이어티 A의 나머지 부분에 연결될 수 있고;
Y1은 NRN, O 또는 S를 나타내고;
Y2는 NRN, NRY O 또는 S를 나타내고;
RN은 H, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐을 나타내며, 후자의 3가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환되고;
RY는 피페라진, 메틸피페라진 또는 에틸피페라진을 나타내며, 이들 각각은 피페라진 고리 내의 탄소 원자를 통해 Y2 내의 질소 원자에 연결되고;
L은 하기 화학식의 연결기이고:
-M-(CRLRM)a-C(O)-NR7-;
-M-(CRLRM)a-NR7'-C(O)-; 또는
-M-C(O)-(CRNRO)-C(O)-M-
여기서, M은 공유 결합, O 또는 NH를 나타내고;
RL 및 RM은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 플루오로 또는 클로로를 나타내거나, 또는 RL과 RM이 함께 C3 또는 C4 사이클로알킬 고리, 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 형성하고;
a는 0 또는 1을 나타내고;
R7 및 R7'은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬 기를 나타내고;
RN 및 RO는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
Z는 하기:
Figure pct00046
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고,
여기서,
점선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, Z는 공유 결합을 통해, 또는 -O- 또는 -NH- 기를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고;
R8 내지 R10의 각각은 독립적으로 H, 하이드록시, C1 내지 C5 알킬, C1 내지 C5 알콕시(후자의 2가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 기로 치환됨), OC(O)R11, C(O)OR12, C2 내지 C5 알키닐(이는 비치환되거나 하나 이상의 할로 기로 치환됨) 또는 NR13R14, 및 O-(C1-4 알킬레닐)-O-C1-4 알킬로부터 선택되고,
R8 내지 R10 중 하나는 하기 화학식의 기일 수 있고:
Figure pct00047
(여기서, X는 O, NRX를 나타냄),
RX는 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, 선택적으로 치환된 알킬을 나타내고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내고;
R15는 H 또는 C1-2 알킬을 나타내고,
단, X1과 X2 둘 모두가 CH이고, L이
Figure pct00048
이고, A가
Figure pct00049
인 경우, Z는 선택적으로 치환된 테트라졸릴 또는 선택적으로 치환된 이미다조피리디닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이 아니다.
본 발명의 실시 형태에서, 단어 "포함하는"은 언급된 특징을 필요로 하지만 다른 특징의 존재를 제한하지 않는 것으로 해석될 수 있다. 대안적으로, 단어 "포함하는"은 열거된 구성요소/특징만 존재하도록 의도된 상황과 또한 관련될 수 있다(예를 들어, 단어 "포함하는"은 "~로 이루어지는" 또는 "~로 본질적으로 이루어지는"으로 대체될 수 있다). 더 넓은 해석 및 더 좁은 해석들 둘 모두가 본 발명의 모든 태양 및 실시 형태에 적용될 수 있다는 것이 명백하게 고려된다. 즉, 단어 "포함하는" 및 이의 동의어는 어구 "~로 이루어지는" 또는 어구 "~로 본질적으로 지루어지는" 또는 이의 동의어로 대체될 수 있으며 그 반대도 마찬가지이다.
"알킬"은, 직쇄 또는 분지형일 수 있으며 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 알킬 기를 지칭한다. 그러한 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, n-헥실 등이 포함된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, C1-C5 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다.
"알킬렌"은 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 알킬 기를 지칭한다. 그러한 알킬렌 기의 예에는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 및 프로필렌 이성질체(예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등이 포함된다.
"알케닐"은, 직쇄 또는 분지형일 수 있으며 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 대 탄소 이중 결합을 갖는 1가 알케닐 기를 지칭한다. 예에는 에테닐(-CH=CH2), n-프로페닐(-CH2CH=CH2), 아이소-프로페닐(-C(CH3)=CH2), 부트-2-에닐(-CH2CH=CHCH3) 등이 포함된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, C2-C5 알킬레닐은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬레닐 기를 지칭한다.
"알키닐"은, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 갖는 알키닐 기를 지칭한다. 알키닐 기의 예에는 에티닐(-C≡ CH), 프로파르길(-CH2C≡ CH), 펜트-2-이닐(-CH2C≡CCH2-CH3) 등이 포함된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, C2-C5 알키닐은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기를 지칭한다.
"알콕시"는 알킬-O- 기를 지칭하는데, 여기서 알킬 기는 전술한 바와 같다. 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-다이메틸부톡시 등이 포함된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, C1-C5 알콕시는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 알킬 기가 전술한 바와 같은 하나 이상의 할로 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "할로알케닐", "할로알키닐" 및 "할로알콕시"가 마찬가지로 정의된다.
"아릴"은, 바람직하게는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는, 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다수의 축합 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 불포화 방향족 카르보사이클릭 기를 지칭한다. 아릴 기의 예에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다.
"헤테로아릴"은 방향족성에 대한 휘켈(
Figure pct00050
) 기준을 충족시키는 1가 방향족 헤테로사이클릭 기를 지칭하며(즉, 4n + 2 π 전자를 함유함), 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자 그리고 산소, 질소, 셀레늄 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 고리 내에 갖는다(그리고 황, 셀레늄 및 질소의 산화물을 포함한다). 그러한 헤테로아릴 기는 단일 고리(예를 들어, 피리딜, 피롤릴 또는 이의 N-옥사이드 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 인돌리지닐, 벤조이미다졸릴, 쿠마리닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있다.
헤테로아릴 의 예에는 옥사졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 아이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 아이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 아이소티아졸, 페나진, 아이소옥사졸, 아이소티아졸, 페녹사진, 페노티아진, 티아진, 티아다이아졸, 옥사다이아졸, 옥사트라이아졸, 테트라졸, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 트라이아졸, 이미다조피리딘 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에서 "선택적으로 치환된"은, 기가 하이드록실, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알키닐옥시, 아미노, 아미노아실, 티오, 아릴알킬, 아릴알콕시, 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 아실아미노, 시아노, 할로겐, 니트로, 포스포노, 설포, 포스포릴아미노, 포스피닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시, 옥시아실, 옥심, 옥심 에테르, 하이드라존, 옥시아실아미노, 옥시설포닐아미노, 아미노아실옥시, 트라이할로메틸, 트라이알킬실릴, 펜타플루오로에틸, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메탄티오, 트라이플루오로에테닐, 모노- 및 다이-알킬아미노, 모노- 및 다이-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 다이-아릴아미노, 모노- 및 다이-헤테로아릴아미노, 모노- 및 다이-헤테로사이클릴 아미노, 그리고 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되는 상이한 치환체를 갖는 비대칭 2치환 아민으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 추가로 치환되거나 (축합 폴리사이클릭 기를 형성하도록) 그와 융합될 수 있거나 그렇지 않을 수 있고, 또한 고체 지지 재료에 대한 결합을 포함할 수 있음(예를 들어, 중합체 수지 상에 치환될 수 있음)을 의미하는 것으로 간주된다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아미노" 기는 아미노산 및 펩티드 잔기를 포함할 수 있다.
모이어티가 "하나 이상의" 기로 치환되는 것으로 본 명세서에 개시되는 경우, 상기 모이어티는 하나 이상의 기, 예컨대 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있다. 본 발명의 특정 실시 형태에서, 상기 모이어티는 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있다. 본 발명의 특정 실시 형태에서, 상기 모이어티는 단일 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 (본 발명의 임의의 태양 또는 실시 형태에서) 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 그러한 화합물 그 자체, 그러한 화합물의 호변이성질체뿐만 아니라, 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 약제학적으로 작용성인 유도체에 대한 언급을 포함한다.
언급될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 그러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 선택적으로 용매 중에서 또는 염이 불용성인 매질 중에서, 화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태와 1 이상의 당량의 적절한 산 또는 염기를 반응시킨 후에, 표준 기술을 사용하여(예컨대 진공 중에서, 동결건조에 의해 또는 여과에 의해), 상기 용매 또는 상기 매질을 제거함으로써 형성될 수 있다. 염은 또한, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여, 염 형태의 화학식 I의 화합물의 반대 이온을 다른 반대 이온으로 교환함으로써 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 무기산 및 유기산으로부터 유래된 산 부가 염, 및 나트륨, 마그네슘, 또는 바람직하게는 칼륨 및 칼슘과 같은 금속으로부터 유래된 염이 포함된다.
산 부가 염의 예에는 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아릴 설폰산(예를 들어, 벤젠설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산 및 p-톨루엔설폰산), 아스코르브산(예를 들어, L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 캄포르산, 캄포르-설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산(예를 들어, D-글루콘산), 글루쿠론산(예를 들어, D-글루쿠론산), 글루탐산(예를 들어, L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염화수소산, 요오드화수소산, 이세티온산, 락트산(예를 들어, (+)-L-락트산 (±)-DL-락트산), 락토비온산, 말레산, 말산(예를 들어, (-)-L-말산), 말론산, (±)-DL-만델산, 메타인산, 메탄설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타닌산, 타르타르산(예를 들어, (+)-L-타르타르산), 티오시안산, 운데실렌산 및 발레르산과 형성된 산 부가 염이 포함된다.
염의 특정 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산으로부터; 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 석신산, 아릴설폰산과 같은 유기산으로부터; 그리고 나트륨, 마그네슘, 또는 바람직하게는 칼륨 및 칼슘과 같은 금속으로부터 유래된 염이다.
전술한 바와 같이, 화합물 및 그의 염의 임의의 용매화물이 또한 화학식 I에 포함된다. 바람직한 용매화물은 무독성의 약제학적으로 허용가능한 용매(용매화 용매로서 하기에 언급됨)의 분자를 본 발명의 화합물의 고체 상태 구조(예를 들어, 결정 구조) 내로 혼입시켜 형성된 용매화물이다. 그러한 용매의 예에는 물, 알코올(예컨대, 에탄올, 아이소프로판올 및 부탄올) 및 다이메틸설폭사이드가 포함된다. 용매화물은 용매로 또는 용매화 용매를 함유하는 용매 혼합물로 본 발명의 화합물을 재결정화함으로써 제조될 수 있다. 임의의 주어진 경우에 용매화물이 형성되는지 여부는 열중량 분석(TGE), 시차 주사 열량법(DSC) 및 X-선 결정학과 같은 잘 알려진 표준 기술을 사용하여 화합물의 결정을 분석함으로써 결정될 수 있다.
용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 용매화물일 수 있다. 특히 바람직한 용매화물은 수화물이며, 수화물의 예에는 헤미수화물, 1수화물 및 2수화물이 포함된다.
용매화물 및 그를 제조하고 특성화하는 데 사용되는 방법에 대한 더 상세한 논의에 대해서는, 문헌[Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3]을 참조한다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 "약제학적으로 작용성인 유도체"는 에스테르 유도체 및/또는 본 발명의 임의의 관련 화합물과 동일한 생물학적 기능 및/또는 활성을 갖거나 이를 제공하는 유도체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 목적상, 이 용어는 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함한다.
화학식 I의 관련 화합물의 "전구약물"이라는 용어는, 경구 또는 비경구 투여 후에 생체 내에서 대사되어, 그러한 화합물을 실험적으로 검출가능한 양으로 그리고 미리 결정된 시간 내에(예를 들어, 6 내지 24시간의 투약 간격 이내(즉, 1일 1회 내지 4회)) 형성하는 임의의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 전구약물은, 그러한 전구약물이 포유동물 대상체에 투여될 때, 생체 내에서 개질부가 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 개질함으로써 제조될 수 있다. 개질은 전형적으로 모 화합물을 전구약물 치환체와 함께 합성함으로써 달성된다. 전구약물은, 화학식 I의 화합물 내의 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카르복실 또는 카르보닐 기가, 각각 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카르복실 또는 카르보닐 기를 재생시키도록 생체 내에서 절단될 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
전구약물의 예에는 하이드록실 작용기의 에스테르 및 카르바메이트, 카르복실 작용기의 에스테르 기, N-아실 유도체 및 N-만니히(Mannich) 염기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 전구약물에 대한 일반적인 정보는 예를 들어 문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. I-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).]에서 찾을 수 있다.
화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 약제학적으로 작용성인 유도체는, 간결함을 위해, 이하에서 "화학식 I의 화합물"로 함께 지칭된다.
화학식 I의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서, 각각의 이중 결합에 대해 E (entgegen) 및 Z (zusammen) 기하 이성질체로서 존재한다. 모든 그러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 위치이성질체로서 존재할 수 있고 또한 호변이성질체를 나타낼 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 광학 및/또는 부분입체이성질체를 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정을 사용하여 분리될 수 있다. 통상적인, 예를 들어 분별 결정 또는 HPLC 기술을 사용하여 화합물의 라세미 또는 다른 혼합물을 분리함으로써 다양한 입체이성질체가 단리될 수 있다. 대안적으로, 원하는 광학 이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않을 조건 하에 적절한 광학 활성 시재료의 반응(즉, '키랄 풀'(chiral pool) 방법)에 의해, 적절한 단계에서 후속하여 제거될 수 있는 '키랄 보조제'와 적절한 시재료의 반응에 의해, 예를 들어 호모키랄 산에 의한 유도체화(즉, 동적 분해능을 포함하는 분해능) 후에 크로마토그래피와 같은 통상적인 수단에 의한 부분입체이성질체 유도체의 분리에 의해, 또는 모두 당업자에게 알려진 조건 하에서 적절한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 모든 입체이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 I의 화합물이 동위원소 표지된 것을 포함한다. 그러나, 언급될 수 있는 본 발명의 다른 특정 실시 형태는 화학식 I의 화합물이 동위원소 표지되지 않은 것을 포함한다.
본 명세서에 사용될 때 용어 "동위원소 표지된"은 화합물 내의 하나 이상의 위치에 비-천연 동위원소(또는 동위원소의 비-천연 분포)가 존재하는 화학식 I의 화합물에 대한 언급을 포함한다. 본 명세서에서 "화합물 내의 하나 이상의 위치"에 대한 언급은 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 원자를 지칭하는 것으로 당업자에게 이해될 것이다. 따라서, 용어 "동위원소 표지된"은 화합물 내의 하나 이상의 위치에 동위원소가 풍부화된 화학식 I의 화합물에 대한 언급을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 동위원소 표지 또는 풍부화는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 중 임의의 것의 방사성 또는 비방사성 동위원소에 의해 이루어질 수 있다. 이와 관련하여 언급될 수 있는 특정 동위원소에는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 37CI, 77Br, 82Br 및 125l가 포함된다.
화학식 I의 화합물이 방사성 또는 비방사성 동위원소로 표지되거나 풍부화된 경우, 언급될 수 있는 화학식 I의 화합물은 화합물 내의 적어도 하나의 원자가 해당 원자의 방사성 또는 비방사성 동위원소가 방사성 또는 비-방사성 동위원소의 자연적 수준보다 10% 이상(예를 들어, 10% 내지 5000%, 구체적으로 50% 내지 1000%, 더 구체적으로 100% 내지 500%) 더 높은 수준으로 존재하는 동위원소 분포를 나타내는 것을 포함한다.
본 발명의 전술된 태양에서 화학식 I의 화합물은 의학적 치료 방법에 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 태양에 따르면,
(a) 의약에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물;
(b) 혈관신생 또는 혈관신생-관련 질환 또는 장애, 특히 황반 변성 및 당뇨병성 망막병증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물;
(c) 혈관신생 또는 혈관신생-관련 질환 또는 장애, 특히 황반 변성 및 당뇨병성 망막병증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도; 및
(d) 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 혈관신생 또는 혈관신생-관련 질환 또는 장애, 특히 황반 변성 및 당뇨병성 망막병증의 치료 방법이 제공된다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 링커 기를 포함한다:
-M-(CRLRM)a-C(O)-NR7-;
-M-(CRLRM)a-NR7'-C(O)-; 또는
-M-C(O)-(CRNRO)-C(O)-M-;
여기서, M은 공유 결합, O 또는 NH를 나타내고;
RL 및 RM은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 플루오로 또는 클로로를 나타내거나, 또는 RL과 RM이 함께 C3 또는 C4 사이클로알킬 고리, 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 형성하고;
a는 0 또는 1을 나타내고;
R7 및 R7'은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬 기를 나타내고;
RN 및 RO는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
의심을 피하기 위해, 링커는 두 가지 가능한 구성 각각으로 배향될 수 있으며, 즉, 링커의 어느 하나의 말단이 모이어티 A에 또는 X1 및 X2를 함유하는 6원 고리에 부착될 수 있다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 도시된 바와 같은 링커의 좌측 부분은 X1 및 X2를 함유하는 6원 고리에 부착된다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 링커의 좌측 부분은 모이어티 A에 부착된다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, 링커 기 L은 하기 화학식의 것일 수 있다:
Figure pct00051
그러한 링커를 갖는 화학식 I의 화합물은 혈관신생과 관련된 눈 질환 또는 장애, 예를 들어 황반 변성(예를 들어, AMD) 및 당뇨병성 망막병증을 치료하는 데 특히 적합한 것으로 여겨진다.
화학식 I의 화합물에 유용한 다른 링커 기에는 하기 화학식을 갖는 링커가 포함된다:
Figure pct00052
본 발명의 일부 실시 형태에서, L은 하기 화학식들 중 하나를 갖는 링커 기이다:
Figure pct00053
본 발명의 일부 실시 형태에서, 링커는 하기 화학식들 중 하나를 갖는 링커로부터 선택된다:
Figure pct00054
Figure pct00055
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 CRa을 나타내고, 여기서, Ra는 독립적으로 H, NH2, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-5 알케닐 및 C2-5 알키닐(후자의 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환됨)을 나타낸다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, Ra는 독립적으로 H, NH2, F, Cl, 또는 C1-3 알킬을 나타내며, 이러한 C1-3 알킬 기는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 플루오로 또는 클로로 치환체로 치환된다. 본 발명의 특정 실시 형태에서, Ra는 H 또는 F이다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, X1은 N 및 CH로부터 선택되고, X2는 CH 및 CF로부터 선택된다.
A는 하기:
Figure pct00056
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 모이어티 A에 대해:
점선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고;
각각의 R1 내지 R5는 독립적으로 할로, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐로부터 선택되며, 후자의 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환되고;
X3은 N, CH 또는 CR3을 나타내며, R3은 상기에 정의된 바와 같고, X4는 N, CH 또는 CR4를 나타내며, R4는 상기에 정의된 바와 같고, X5는 N, CH 또는 CR5를 나타내며, R5는 상기에 정의된 바와 같되, 단, X3 내지 X5 중 오직 1 또는 2개만 N이고;
각각의 X6 내지 X9는 독립적으로 N, CH 또는 CR6을 나타내며, 각각의 R6은 독립적으로 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐로부터 선택되고 이러한 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환되고;
임의의 모이어티 A에서, R1 내지 R6 중 하나는 피페라진, 메틸피페라진 또는 에틸피페라진일 수 있으며, 이들 각각은 피페라진 고리 내의 탄소 또는 질소 원자를 통해 모이어티 A의 나머지 부분에 연결될 수 있다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, 각각의 R1 내지 R5는 독립적으로 할로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐(후자의 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환됨)을 나타낸다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 각각의 R1 내지 R5는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸을 나타내고, 이러한 메틸 및 에틸 기는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 플루오로 또는 클로로 기로 치환될 수 있다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알케닐 및 C2-3 알키닐(후자의 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환됨)을 나타낸다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸을 나타내고, 이러한 메틸 및 에틸 기는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 플루오로 또는 클로로 기로 치환될 수 있다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, R1 내지 R5 및 R6의 각각은 독립적으로 메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로 또는 클로로를 나타낸다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, R1은 피페라진, 메틸피페라진 또는 에틸피페라진을 나타내며, 이들 각각은 피페라진 고리의 탄소 또는 질소 원자를 통해 잔기 A의 나머지 부분에 연결될 수 있고, R2 내지 R6은 피페라진, 메틸피페라진 또는 에틸피페라진을 나타내지 않는다.
Y1은 NRN, O 또는 S를 나타내고;
Y2는 NRN, NRY O 또는 S를 나타내고;
RN은 H, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐을 나타내며, 후자의 3가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환되고;
RY는 피페라진, 메틸피페라진 또는 에틸피페라진을 나타내며, 이들 각각은 피페라진 고리 내의 탄소 원자를 통해 Y2 내의 질소 원자에 연결된다.
일부 실시 형태에서, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 NRN, O 또는 S를 나타내며, RN은 H, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐을 나타내며, 후자의 3가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환된다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, Y1 및 Y2는 독립적으로 O, NC1-3 알킬 또는 NH를 나타낸다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, Y1 및 Y2는 독립적으로 O, NMe 또는 NH를 나타낸다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, Y1 및 Y2는 S가 아니다.
RY가 피페라진, 메틸피페라진 또는 에틸피페라진을 나타내는 본 발명의 일부 실시 형태에서, 피페라진, 메틸피페라진 또는 에틸피페라진 모이어티는 피페라진 고리 내의 탄소 원자를 통해 Y2 내의 질소 원자에 결합된다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00057
본 발명의 일부 실시 형태에서, A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00058
본 발명의 일부 실시 형태에서, A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00059
여기서,
R1은 메틸 및 염소로부터 선택되고;
R2는 CF3이고;
X3 및 X5는 CH이고;
X4는 N이고;
X6은 N이고;
Y2는 O 또는 N-CH3이고;
X8은 C-CF3이고;
X9는 CH이다.
Z는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고:
Figure pct00060
각각의 모이어티 Z에서:
점선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, Z는 공유 결합을 통해, 또는 -O- 또는 -NH- 기를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고;
R8 내지 R10의 각각은 독립적으로 H, 하이드록시, C1 내지 C5 알킬, C1 내지 C5 알콕시(후자의 2가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 기로 치환됨), OC(O)R11, C(O)OR12, C2 내지 C5 알키닐(이는 비치환되거나 하나 이상의 할로 기로 치환됨) 또는 NR13R14, 및 O-(C1-4 알킬레닐)-O-C1-4 알킬로부터 선택되고,
R8 내지 R10 중 하나는 하기 화학식의 기일 수 있고:
Figure pct00061
(여기서, X는 O, NRX를 나타냄),
RX는 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, 선택적으로 치환된 알킬을 나타내고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내고;
R15는 H 또는 C1-2 알킬을 나타낸다.
본 발명의 임의의 실시 형태에서, R8 내지 R10의 각각에 대한 알킬 기는 메틸 기일 수 있다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 임의의 실시 형태에서, R8 내지 R10의 각각에 대한 C2 내지 C5 알키닐 기는 하나 이상의 할로기로 치환된 C2 내지 C5 알키닐 기일 수 있다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, Z는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure pct00062
본 발명의 일부 실시 형태에서, Z는 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure pct00063
본 발명의 일부 실시 형태에서, Z는 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure pct00064
본 발명의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8 내지 R10은 독립적으로 H, 하이드록시, Me, C1-2 알콕시(이는 비치환되거나 하나 이상의 할로 기로 치환됨), OC(O)R11, C(O)OR12, C2 내지 C3 알키닐(이는 하나 이상의 할로 기로 치환됨), O-(C1-2 알킬레닐)-O-C1-2 알킬, 또는 NR13R14를 나타내고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, R8 내지 R10 중 하나는 하기 화학식의 기를 나타낸다:
Figure pct00065
여기서, X는 O, NH, 또는 N-C1-2 알킬을 나타내고,
R15는 메틸을 나타내고,
R8 내지 R10 중 나머지 2개는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8 내지 R10은 독립적으로 H, 하이드록시, Me, C1 내지 C5 알콕시(이는 비치환되거나 하나 이상의 할로 기로 치환됨), OC(O)R11, C(O)OR12, C2 내지 C5 알키닐(이는 하나 이상의 할로 기로 치환됨) 또는 NR13R14, 및 O-(C1-4 알킬레닐)-O-C1-4 알킬로부터 선택되거나,
R8 내지 R10 중 하나는 화학식
Figure pct00066
의 기일 수 있고
R8 내지 R10 중 나머지 2개뿐만 아니라 R11 내지 R14는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, 각각의 R8 내지 R10은 독립적으로 H, Me, C1 내지 C5 알콕시(이는 비치환되거나 하나 이상의 할로 기로 치환됨), OC(O)R11, C(O)OR12, C2 내지 C5 알키닐(이는 하나 이상의 할로 기로 치환됨) 또는 NR13R14로부터 선택되며, R8 내지 R10 중 하나는 화학식
Figure pct00067
;의 기일 수 있고,
여기서,
X는 O 또는 NH를 나타내고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, 선택적으로 치환된 알킬을 나타내고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타낸다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, R9 및 R10(존재하는 경우)은 H이다. 따라서, R8 내지 R10 중 하나가 화학식
Figure pct00068
의 기를 나타내는 경우, 예를 들어, R8 내지 R10 중 하나가 화학식
Figure pct00069
의 기일 수 있는 경우,;
이러한 기는 R8로서 존재할 수 있고, R9 및 R10(존재하는 경우)은 H일 수 있다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, Z는 공유 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, M은 O 또는 NH를 나타낸다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, ㅡ은 공유 결합을 나타낸다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, Z가 공유 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 경우, M은 -O- 또는 -NH-이다. 본 발명의 일부 실시 형태에서, Z가 -O- 또는 -NH- 기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 경우, M은 공유 결합이다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, RL 및 RM은 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 클로로를 나타내거나, 또는 RL과 RM이 함께 티오카르보닐 또는 사이클로프로필을 나타낸다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, a는 1을 나타낸다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, R7 및 R7'은 H를 나타낸다.
화학식 I에서, X1과 X2 둘 모두가 CH이고, L이
Figure pct00070
이고, A가
Figure pct00071
인 경우, Z는 선택적으로 치환된 테트라졸릴 또는 선택적으로 치환된 이미다조피리디닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이 아니다.
본 발명은 또한 하기 화합물뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 유도체를 제공한다.
Figure pct00072
Figure pct00073
본 발명은 또한 하기 화합물뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 유도체를 제공한다.
Figure pct00074
Figure pct00075
본 명세서에서, 용어 "황반 변성" 또는 "MD"는 노인성 황반 변성(AMD)을 포함하는 것으로 의도되지만, 노령자가 아닌 환자에서의 황반 변성을 배제하지 않는다. 따라서, 본 명세서에서 언급되는 바와 같은 AMD 및 MD는 상호교환적으로 사용될 수 있다. MD는 망막 색소 상피라 불리는 눈 안의 세포의 특수한 층에 영향을 미치는 질환이다. 이러한 세포 층은 망막 아래에 있다. 망막 색소 상피(RPE)는 벽 또는 장벽과 유사하며 산소, 당 및 기타 필수 요소를 망막까지 전달하고 노폐물을 아래의 혈관(이러한 혈관은 맥락막으로 불림)으로 이동시키는 것을 담당한다. RPE는 또한 맥락막과 망막 사이의 장벽의 역할을 한다. RPE 세포가 죽으면, 그 위의 망막 세포가 또한 죽어서, '결손' 망막 패치를 초래한다. 이는 보통 지리적 위축 또는 "건성" MD로 불리며, 이는 점진적인 시력 손실을 야기하는 느린 형태의 질환이다. "습성" 황반 변성은 맥락막 혈관이 망막 아래에서 성장하는 것을 RPE 세포가 막지 못할 때 발생한다. 이러한 성장은 맥락막 신생혈관형성 또는 CNV로 불린다. 빠르게 성장하는 혈관은 새는 벽으로 인해 취약하며, 망막 아래에서 체액 및 혈액이 스며나오게 한다. 이것은 흉터 및 중심 시력의 심각한 상실로 이어지는데, 이는 치료하지 않는 경우 영구적이 된다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "황반 변성"은 특히 신생혈관성 또는 삼출성 AMD로도 알려져 있는 "습성" MD를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "당뇨병성 망막병증"은 당뇨병의 미세혈관 합병증을 지칭한다. 이 합병증은 눈에서 발생할 수 있다. 따라서, "당뇨병성 망막병증"은 모든 범주 및 분류, 예를 들어 비증식성 당뇨병성 망막병증(NPDR)의 초기 단계 및 비정상적인 혈관 성장과 관련된 증식성 당뇨병성 망막병증(PDR)의 진행된 단계를 포함하고자 하는 것이다. 당뇨병성 황반 부종(DME)이 또한 그 범위 내에 포함된다. DME는 NPDR 및 PDR 둘 모두의 모든 중증도 수준에 걸쳐 발생하는 당뇨병성 망막병증의 징후이며 환자의 시력 상실의 가장 흔한 원인에 해당한다. DME는 당뇨병으로 인한 혈액-망막 장벽(BRB)의 파괴로 인해 발생하며, 결과적으로 체액과 순환 단백질이 혈관에서 신경 망막으로 누출된다. 신경 망막으로의 체액의 혈관외유출은 비정상적인 망막 비후 및 종종 낭포 황반 부종을 유발한다.
습성 AMD 및 당뇨병성 망막병증에서, VEGFα는, 비정상적으로 성장하여 황반 아래에서 누출되는 혈관의 형성에서 중대한 역할을 하는 것으로 여겨진다. VEGFα와 같은 혈관신행 촉진 인자(pro-angiogenic factor)에 대한 내피 세포의 일관된 노출은, 누출 및 출혈 경향이 있는 미성숙되고, 반-분화되고, 취약한 혈관의 형성을 초래한다. 이론에 구애되고자 함이 없이, 본 발명은, MD와 관련하여 비정상적인 혈관 성장의 원인이 되는 3가지 주요 RTK인 수용체 티로신 키나아제(RTK) PDGFRα, PDGFRβ 및 VEGFR2에 대해, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 높은 선택도를 나타낸다는 발견에 기초한다. 이러한 수용체 티로신 키나아제는 VEGFα와 같은 폴리펩티드 성장 인자에 대한 고친화성 세포 표면 수용체이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 "병든" 세포와 정상 세포를 구별하지 않는 화합물 또는 제제보다 더 넓은 치료 윈도우를 나타낼 수 있을 것으로 가정된다. 이러한 선택성은, 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이 오직 "병든" 세포, 즉 수용체 티로신 키나아제의 밀도가 높은 세포의 증식만 억제할 수 있기 때문에 황반 변성 환자에 대한 치료적 응용에 특히 매우 적합할 수 있음을 의미한다. 본 화합물은 비정상적인 혈관 형성의 발아를 차단하는 데 효과적일 수 있고, 따라서 MD 및/또는 당뇨병성 망막병증을 치료하는 데 유리할 수 있는 것으로 여겨진다.
MD 및/또는 당뇨병성 망막병증의 질환 병리는 다인성일 수 있다. MD 및/또는 당뇨병성 망막병증의 치료에서, 상이한 요법들이 병용될 수 있다(즉, 병용 요법). 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "치료제", "다른 치료제", "또 다른 치료제", "제2 치료제" 등은 본 발명에 따른 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 다른 치료적 화합물 또는 치료제를 포함하는 것으로 의도된다.
따라서, 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 단독으로 (즉, 혈관신생-관련 질환 또는 장애의 단일요법과 같은 단일요법으로서) 투여될 수 있다. 그러나, 본 발명의 대안적인 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제(예를 들어, 혈관신생-관련 질환 또는 장애의 치료를 위한 또 다른 치료제)와 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 수술 치료 후에 보조 요법으로서 또는 혈관신생-관련 장애 또는 질환의 주요 치료(예를 들어, 수술) 전에 선행보조(neoadjuvant) 요법으로서, 독립형 화합물로서 또는 또 다른 치료제(예를 들어, 혈관신생-관련 질환 또는 장애의 치료를 위한 또 다른 치료제)와 조합되어 투여될 수 있다.
MD 및/또는 당뇨병성 망막병증과 같은 눈 장애의 치료에 유용한 제2 치료제 또는 다른 치료제에는 혈관신생 억제제, 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 억제제, 다른 수용체 티로신 키나아제 억제제, 광역학 요법, 레이저 광응고술뿐만 아니라 다른 MD 또는 AMD 및/또는 당뇨병성 망막병증 특이적 치료가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물은 아바스틴(avastin), 루센티스(lucentis) 및/또는 마쿠젠(macugen)과 같은 하나 이상의 VEGF 억제제와 조합되어 투여될 수 있다.
의심을 피하기 위해, 본 발명의 맥락에서, 용어 "치료"는 그러한 치료를 필요로 하는 환자의 치료적 또는 완화적 치료뿐만 아니라 관련 질환 상태에 민감한 환자의 예방적 치료 및/또는 진단에 대한 언급을 포함한다.
용어 "환자" 및 "환자들"은 포유류(예를 들어, 인간) 환자에 대한 언급을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 당업계에 잘 알려져 있으며, 개, 고양이, 래트, 마우스, 원숭이, 소, 말, 염소, 양, 돼지, 낙타, 및 가장 바람직하게는 인간을 포함한 포유동물을 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 치료를 필요로 하는 대상체 또는 질환 또는 장애를 갖는 대상체이다. 그러나, 다른 실시 형태에서, 대상체는 정상 대상체일 수 있다. 이 용어는 특정 연령이나 성별을 나타내지 않는다. 따라서, 남성이든 여성이든, 성인 및 신생아 대상체를 포괄하는 것으로 의도된다.
용어 "유효량"은 치료되는 환자에 치료 효과를 부여하는 (예를 들어, 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한) 화합물의 양을 지칭한다. 효과는 객관적(즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정가능함) 또는 주관적(즉, 대상체가 효과를 표시하거나 효과를 느낌)일 수 있다.
의심을 피하기 위해, 화학식 I의 화합물에서 2개 이상의 치환체의 아이덴티티가 동일할 수 있는 경우, 각각의 치환체의 실제 아이덴티티는 어떠한 식으로든 상호의존적이지 않다.
화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 투여 형태의 화합물을 포함하는 약제학적 제제의 형태로 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있지만, 특히 경구로, 정맥내로, 근육내로, 피부로, 피하로, 경점막으로(예를 들어, 설하로 또는 협측으로), 직장으로, 경피로, 비강으로, 폐로(예를 들어, 기관으로 또는 기관지로), 국소적으로, 국부적 안구(즉 결막하, 유리체내, 구후, 전안방내), 임의의 다른 비경구 경로에 의해, 임의의 다른 비경구 경로에 의한, 임의의 다른 비경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 언급될 수 있는 특정 투여 방식에는 경구, 국소, 국부적 안구(즉 결막하, 유리체내, 구후, 전안방내), 정맥내, 피부, 피하, 비강, 근육내 또는 복강내 투여가 포함된다.
화학식 I의 화합물이 눈 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물은 전형적으로 눈에 국소적으로 투여되거나 국부적 안구 투여에 의해 투여된다. 따라서, 일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물은 눈, 그리고 특히 눈의 유리체에 직접 주사된다. 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물은 임의의 유리체내 또는 경공막 투여 기술을 사용하여 눈의 유리체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물, 조성물 또는 조합물은 유리체내 주사에 의해 눈의 유리체에 투여될 수 있다. 정맥내 주사는 전형적으로 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 용량당 0.1 ng 내지 10 mg의 총량으로 투여하는 단계를 포함한다.
그러한 용도를 위한 주사제는 액체 용액 또는 현탁액으로서 또는 주사 전에 액체 중에 용액 또는 현탁액으로서 제조하기에 적합한 고체 형태로, 또는 에멀젼으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 담체는 예를 들어 물, 식염수(예를 들어, 생리 식염수(NS), 인산염-완충 식염수(PBS), 균형 식염수 용액(BSS)), 소듐 락테이트 링거(Ringer) 용액, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등을 포함할 수 있고; 원하는 경우, 습윤제 또는 유화제, 완충제 등과 같은 소량의 보조 물질이 첨가될 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅을 사용함으로써, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기를 유지함으로써, 그리고 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 예로서, 화합물, 조성물 또는 조합물은 약제학적으로 효과적인 담체에 용해되고, 관자놀이(temporal) 접근법(예를 들어, 인간의 눈의 경우 수정체 손상을 피하기 위해 각막연부(limbus) 후방으로 약 3 내지 약 4 mm)을 사용하여 미세 게이지 중공 보어 바늘(예를 들어, 30 게이지, 1/2 또는 3/8 인치 바늘)로 눈의 유리체 내에 주사될 수 있다.
일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물은 식염수 용액으로 제형화되고 눈의 유리체 내로 주사될 수 있다.
유리체내 투여는 눈에 대해 가능한 투여 형태이지만, 본 발명은 또한 국소 또는 정맥내 투여를 포함하는 다른 투여 방식을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물의 용액 또는 현탁액은 눈의 표면에 직접 적용되는 점안제로서 또는 막 안구 패치(membranous ocular patch)로서 제형화될 수 있다. 국소 적용은 전형적으로 본 발명의 화합물을 0.1 ng 내지 100 mg의 양으로 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이 눈의 표면 상에 제공된다. 화합물은 눈의 표면 상에 점안제로서, 특히 점안제 조성물 또는 조합물로서 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물은 임의의 공지된 투여 기술을 사용하여 눈의 표면에 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 조합물은 제형을 눈에 점안함으로써 눈의 표면에 투여될 수 있다.
일반적으로 화학식 I의 화합물은 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 관행에 따라 선택될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 약제학적 제형으로서 투여될 것이다. 그러한 약제학적으로 허용가능한 담체는 활성 화합물에 화학적으로 불활성일 수 있고 사용 조건 하에서 유해한 부작용 또는 독성을 갖지 않을 수 있다. 적합한 약제학적 제제는, 예를 들어, 문헌[Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995)]에서 찾을 수 있다. 비경구 투여의 경우, 발열원이 없고 필요한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구적으로 허용가능한 수용액이 이용될 수 있다. 적합한 용액은 당업자에게 잘 알려져 있을 것이며, 다수의 방법이 문헌에 기재되어 있다. 약물 전달 방법에 대한 간략한 개관은 또한 예를 들어 문헌[Langer, Science (1990) 249, 1527]에서 찾을 수 있다.
그렇지 않으면, 적합한 제형의 제조는 일상적인 기술을 사용하여 그리고/또는 표준적인 및/또는 허용되는 약제학적 관행에 따라 숙련자에 의해 일상적으로 달성될 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 임의의 약제학적 제형 내의 화학식 I의 화합물의 양은 다양한 요인, 예컨대 치료할 병태의 중증도, 치료할 특정 환자뿐만 아니라, 이용되는 화합물(들)에 따라 좌우될 것이다. 어느 경우든, 제형 내의 화학식 I의 화합물의 양은 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐과 같은 고체 경구 조성물은 1 내지 99%(w/w)의 활성 성분; 0 내지 99%(w/w)의 희석제 또는 충전제; 0 내지 20%(w/w)의 붕해제; 0 내지 5%(w/w)의 윤활제; 0 내지 5%(w/w)의 유동 보조제; 0 내지 50%(w/w)의 과립화제 또는 결합제; 0 내지 5%(w/w)의 산화방지제; 및 0 내지 5%(w/w)의 안료를 함유할 수 있다. 제어 방출 정제는 추가로 0 내지 90%(w/w)의 방출-제어 중합체를 함유할 수 있다.
비경구 제형(예컨대 주사용 용액 또는 현탁액 또는 주입용 용액)은 1 내지 50%(w/w)의 활성 성분; 및 50%(w/w) 내지 99%(w/w)의 액체 또는 반고체 담체 또는 비히클(예를 들어, 물과 같은 용매); 및 0 내지 20%(w/w)의 하나 이상의 다른 부형제, 예컨대 완충제, 산화방지제, 현탁액 안정제, 장성 조절제 및 보존제를 함유할 수 있다.
치료할 장애 및 환자뿐만 아니라 투여 경로에 따라, 화학식 I의 화합물은 이를 필요로 하는 환자에게 다양한 치료적 유효 용량으로 투여될 수 있다.
그러나, 본 발명의 맥락에서 포유류, 특히 인간에게 투여되는 용량은 합리적인 기간에 걸쳐 포유류에서 치료 반응을 달성하기에 충분해야 한다. 당업자는 정확한 용량 및 조성 그리고 가장 적절한 전달 요법의 선택이, 특히 제형의 약리학적 특성, 치료되는 병태의 속성 및 중증도, 및 수용자(recipient)의 신체 상태 및 정신력뿐만 아니라 특정 화합물의 효능, 치료할 환자의 연령, 병태, 체중, 성별 및 반응, 및 질환의 병기/중증도에 의해 또한 영향을 받을 것임을 알 것이다.
투여는 연속적이거나 간헐적(예를 들어, 볼루스(bolus) 주사에 의해)일 수 있다. 투여량은 또한 투여 타이밍 및 빈도에 의해 결정될 수 있다. 경구 또는 비경구 투여의 경우, 투여량은 일당 약 0.01 mg에서 약 1000 mg까지의 화학식 I의 화합물로 다양할 수 있다.
아무튼, 의료인, 또는 기타 숙련자는 개별 환자에 가장 적합할 실제 투여량을 일상적으로 결정할 수 있을 것이다. 전술된 투여량은 평균적인 경우의 예시이고; 물론, 더 높거나 더 낮은 투여량 범위가 유리한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그것은 본 발명의 범위 내에 있게 된다.
화학식 I의 다른 화합물은 예를 들어 이하에서 실시예 섹션에 기재되는 바와 같이 당업자에게 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 기술(예를 들어, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 분취용 HPLC 등)을 사용하여 그의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
이하에서 기재되는 공정에서, 중간체 화합물의 작용기는 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다.
작용기의 보호 및 탈보호는 전술한 도식에서의 반응 전에 또는 반응 후에 일어날 수 있다.
보호기는, 당업자에게 잘 알려져 있고 이하에 기재되는 바와 같은 기술에 따라 제거될 수 있다. 예를 들어, 이하에서 기재되는 보호된 화합물/중간체는 표준 탈보호 기술을 사용하여 탈보호된 화합물로 화학적으로 전환될 수 있다.
관련 화학의 유형은 보호기의 필요성 및 유형뿐만 아니라, 합성을 달성하기 위한 순서를 지시할 것이다.
보호기의 사용은 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973), and "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 충분히 기재되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "작용기"는, 탈보호된 작용기의 경우, 하이드록시-, 티올-, 아미노 작용기, 카르복실산, 그리고 보호된 작용기의 경우, 저급 알콕시, N-, O-, S- 아세틸, 카르복실산 에스테르를 의미한다.
링커 기가 하기 화학식을 갖는 화학식 I의 화합물이 또한 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00076
.
이러한 링커 기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 본 발명에 따른 눈 질환 및 장애의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 화합물은 또한 전립선암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 급성 골수성 백혈병 또는 만성 골수단핵구 백혈병과 같은 암을 치료하는 데적합할 수 있다.
하기 화학식의 링커를 갖는 화합물은 또한 전립선암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 급성 골수성 백혈병 또는 만성 골수단핵구 백혈병과 같은 암의 치료에 유용할 수 있다.
Figure pct00077
전립선암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 급성 골수성 백혈병 또는 만성 골수단핵구 백혈병과 같은 암의 치료에 유용한 제2 또는 다른 치료제는 과증식성 질환 또는 장애의 치료에 유용한 치료제, 예를 들어 화학요법 약물을 포함한다. 암의 치료에서 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 제2 또는 다른 치료제의 예에는 악티노마이신(actinomycin), 올-트랜스(all-trans) 레티노산, 아자시티딘(azacitidine), 아자티오프린(azathioprine), 블레오마이신(bleomycin), 보르테조밉(bortezomib), 카르보플라틴(carboplatin), 카페시타빈(capecitabine), 시스플라틴(cisplatin), 클로람부실(chlorambucil), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 다우노루비신(daunorubicin), 도세탁셀(docetaxel), 독시플루리딘(doxifluridine), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 에포틸론(epothilone), 에토포시드(etoposide), 플루오로우라실, 젬시타빈(gemcitabine), 하이드록시우레아, 이다루비신(idarubicin), 이마티닙, 이리노테칸(irinotecan), 메클로레타민(mechlorethamine), 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트(methotrexate), 미톡산트론(mitoxantrone), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 페메트렉시드(pemetrexed), 테니포시드(teniposide), 티오구아닌(tioguanine), 토포테칸(topotecan), 발루비신(valrubicin), 베무라페닙(vemurafenib), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine), 아바스틴(Avastin)(베바시주맙(bevacizumab)), 베바시주맙, 캄프토사르(Camptosar)(이리노테칸 하이드로클로라이드), 세툭시맙(cetuximab), 시람자(Cyramza)(라무시루맙(ramucirumab)), 에르비툭스(Erbitux)(세툭시맙), 5-FU(플루오로우라실 주사제), 퓨실리브(Fusilev)(류코보린 칼슘(leucovorin calcium)), 이필리무맙(Ipilimumab), 이리노테캄 하이드로클로라이드, 키트루다(Keytruda)(펨브롤리주맙(pembrolizumab)), 류코보린 칼슘, 론서프(Lonsurf)(트라이플루리딘(trifluridine) 및 티피라실 하이드로클로라이드(tipiracil hydrochloride)), 엠파시(Mvasi)(베바시주맙), 니볼루맙(nivolumab), 옵디보(Opdivo)(니볼루맙), 파니투무맙(panitumumab), 펨브롤리주맙, 라무시루맙(ramucirumab), 레고라페닙(regorafenib), 스티바르가(Stivarga)(레고라페닙), 트라이플루리딘 및 티피라실 하이드로클로라이드, 벡티빅스(Vectibix)(파니투무맙), 예르보이(Yervoy)(이필리무맙), 잘트랩(Zaltrap)(지브-아플리베르셉트(ziv-aflibercept)), 아비라테론(abiraterone) 아세테이트, 아팔루타미드(apalutamide), 비칼루타미드(bicalutamide), 카바지탁셀(cabazitaxel), 카소덱스(Casodex)(비칼루타미드), 데가렐릭스(degarelix), 엘리가드(Eligard)(류프롤리드(leuprolide) 아세테이트), 엔잘루타미드(enzalutamide), 에를리다(Erleada)(아팔루타미드), 피르마곤(Firmagon)(데가렐릭스), 플루타미드(flutamide), 고세렐린(goserelin) 아세테이트, 예브타나(Jevtana)(카바지탁셀), 류프롤리드 아세테이트, 루프론(Lupron)(류프롤리드 아세테에트), 루프론 디포(Lupron Depot), (류프롤리드 아세테이트), 미톡산트론 하이드로클로라이드, 닐란드론(Nilandron)(닐루타미드(nilutamide)), 프로벤지(Provenge)(시풀류셀(sipuleucel)-T), 라듐(radium) 223 다이클로라이드, 조피고(Xofigo)(라듐 223 다이클로라이드), 엑스탄디(Xtandi)(엔잘루타미드), 졸라덱스(Zoladex)(고세렐린 아세테이트), 및 지티가(Zytiga)(아비라테론 아세테이트)가 포함된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하며 제한적인 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
도시된 합성 경로에 의해 실시예의 화합물을 제조하였다.
실시예 1
Figure pct00078
LCMS (ESI) m/z = 417.05 [M+H]+; HPLC: RT 5.52, 순도: 95.17%; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ = 11.00 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.07 (dd, J = 2.2, 8.6 ㎐, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.92 - 6.98 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
실시예 2
Figure pct00079
실시예 3
Figure pct00080
LCMS (ESI) m/z = 429.00 [M+H]+; HPLC: RT 7.70, 순도: 99.29%; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ = 11.12 (br s, 1H), 9.14 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.56 (dd, J = 1.2, 4.6 ㎐, 1H), 8.45 -8.49 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 2.4, 8.3 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
실시예 4
Figure pct00081
LCMS (ESI) m/z = 428.20 [M+H]+; HPLC: RT 7.88, 순도: 98.07%; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ = 10.41 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.16 (dd, J = 2.5, 8.4 ㎐, 1H), 8.03 - 8.07 (m, 2H), 7.92 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
실시예 5
Figure pct00082
LCMS (ESI) m/z = 427.30 [M+H]+; HPLC: RT 6.22, 순도: 99.78%; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ = 10.40 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.09 (dd, J = 2.5, 8.4 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.98 (t, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
실시예 6
Figure pct00083
실시예 7
Figure pct00084
실시예 8
Figure pct00085
LCMS (ESI) m/z = 428.20 [M+H]+; HPLC: RT 5.85, 순도: 99.51%; 1H NMR (400 ㎒, CHLOROFORM-d) δ = 8.80 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 2.2, 8.6 ㎐, 1H), 7.65 - 7.77 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.86 (t, J = 6.4 ㎐, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
실시예 9
Figure pct00086
LCMS (ESI) m/z = 418.20 [M+H]+; HPLC: RT 7.00, 순도: 98.45%; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ = 11.01 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.14 (dd, J = 2.5, 8.9 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
실시예 10 내지 실시예 19
추가의 화합물을 유사한 방법으로 생성하였고 하기 표 1에 열거한다.
[표 1]
Figure pct00087
Figure pct00088
실시예 12
Figure pct00089
LCMS (ESI) m/z = 475.00 [M+1]+; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm: 9.19 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 2.8 ㎐), 8.35 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 4.4 ㎐), 7.94 (d, 1H, J = 4.4 ㎐), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.09 (d, 1H, J = 8.4 ㎐), 1.80-1.83 (m, 2H), 1.35-1.38 (m, 2H)
실시예 13
Figure pct00090
LCMS (ESI) m/z = 463.2 [M+1]+; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm: 11.46 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J = 3.6 ㎐), 8.50 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 2.0 ㎐), 8.14 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 4.4 ㎐), 7.13 (d, 1H, J = 4.4 ㎐), 5.53 (q, 1H, J = 6.80 ㎐), 1.60 (d, 1H, J = 6.80 ㎐).
실시예 14
Figure pct00091
LCMS (ESI) m/z = 412.05 [M+1]+; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm: 10.17 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 4.4 ㎐), 7.80-7.95 (m, 4H), 7.81 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8.0 ㎐), 6.75 (d, 1H, J = 8.8 ㎐), 2.39 (s, 3H)
실시예 15
Figure pct00092
LCMS (ESI) m/z = 426.05 [M+1]+; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm: 10.31 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 4.4 ㎐), 8.05 (s, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.75 (d, 1H, J = 7.6 ㎐), 7.46 (d, 1H, J = 8.4 ㎐), 7.36 (d, 1H, J = 8.4 ㎐), 6.78 (d, 1H, J = 8.4 ㎐), 6.49 (t, 1H, J = 6.0 ㎐), 3.97 (d, 1H, J = 6.0 ㎐), 2.37 (s, 3H)
실시예 16
Figure pct00093
LCMS: 96.13%, m/z=448.2 [M+2H]+; 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 ㎒): δ 11.14-11.23 (m, 1H), 9.08 (d, J=1.34 ㎐, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54-8.59 (m, 1H), 8.50 (dd, J=1.41, 4.71 ㎐, 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.68 ㎐, 2H), 6.80 (d, J=8.68 ㎐, 2H), 6.51 (t, J=6.42 ㎐, 1H), 4.12 (d, J=6.48 ㎐, 2H);
실시예 17
Figure pct00094
LCMS: 98.08%, m/z=416.2 [M+H]+; 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 ㎒): δ 10.84 (s, 1H), 9.06 (d, J=1.34 ㎐, 1H), 8.48 (dd, J=1.41, 4.71 ㎐, 1H), 7.84-7.88 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.56 ㎐, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.76 (d, J=8.56 ㎐, 2H), 6.41-6.47 (m, 1H), 3.97 (d, J=6.36 ㎐, 2H), 3.87 (s, 3H).
실시예 18
Figure pct00095
LCMS: 99.27%, m/z=434.2 [M+H]+; 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 ㎒): δ 10.90 (s, 1H), 9.09-9.11 (m, 1H), 8.19-8.22 (m, 1H), 7.85-7.90 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.76-6.81 (m, 1H), 6.57-6.63 (m, 2H), 4.00 (d, J=6.48 ㎐, 2H), 3.88 (s, 3H);
활성 데이터
실시예의 화합물을 후술되는 바와 같은 다양한 분석에서 시험하였다.
HEK293 세포주 모델에서의 활성의 결정
인간 배아 신장 세포(HEK293)는 구성적 CMV 프로모터의 제어 하에서 인간 PDGFRWT를 발현하도록 작제되었다. 세포를 20 ng/ml PDGF(PDGFRβ에 대한 리간드)의 존재 하에 성장시켜 PDGFRβ를 활성화시켰다. 실시예 1 및 실시예 2의 화합물을 상이한 농도로 첨가하여 PDGFRβ-매개 신호전달에 대한 영향을 연구하였다. PDGFRβ의 자가인산화 및 Shp2 인산화를 웨스턴 블롯팅에 의해 모니터링하고, PDGFRβ 신호전달에 대한 마커로서 사용하였다. β-액틴을 내부 대조군으로서 사용하였다.
결과가 도 1에 도시되어 있다. 실시예 1 및 실시예 2는 모두 PDGFRβ 신호전달을 억제할 수 있음이 명백하다.
MTS 분석에 의한 세포 생존율
MTS 분석을 사용하여 세포 생존율에 대한 화합물의 영향을 결정하였다. MTS 세포 증식 분석 키트는 증식 및 세포독성 분석에서 생존 세포의 민감한 정량화를 위한 비색 방법이다. 이 방법은 생존 세포에 의한 MTS 테트라졸륨 화합물의 환원에 기초하여 세포 배양 배지에 가용성인 착색된 포르마잔 생성물을 생성한다. 수용체 티로신 키나아제(PDGFR [MTS 분석 1] 또는 Flt3 [MTS 분석 2])를 발현하는 BA/F3 세포를, 시험될 화합물의 부재 또는 존재 하에 96-웰 미세역가 플레이트(200 μl/웰의 최종 부피)에서 표준 배양 조건에서 배양하고 20 내지 48시간 동안 인큐베이션하였다. MTS 시약(20 μl/웰)을 각 웰에 첨가하고, 표준 배양 조건에서 37℃에서 0.5 내지 4시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트 판독기를 사용하여 490 nm에서의 흡광도를 기록하였다.
결과가 도 2 및 도 3과 표 2에 나타나 있다(여기서, IC50은 세포 생존율을 50%까지 감소시키는 데 필요한 화합물의 농도를 나타낸다). 실시예 1 내지 실시예 7의 화합물은 강력한 항종양 활성을 가지며, 적어도 실시예 1, 실시예 3 및 실시예 4는 이마티닙 대조군 및 퀴자티닙 대조군과 비교할 때 개선된 활성을 갖는다는 것이 명백하다.
시험관내 활성 및 선택성 분석
화합물의 억제 활성을 결정하기 위해, 재조합 GST-융합 단백질 또는 His-태깅된 단백질로서 Sf9 곤충 세포 또는 이. 콜라이(E. coli)로부터 정제된 각각의 효소에 대해 시험관내 키나아제 분석을 수행하였다. 모든 단백질 키나아제에 대한 분석이 70 mM HEPES-NaOH pH 7.5, 3 mM MgCl2, 3 mM MnCl2, 3 μM Na-오르토바나데이트, 1.2 mM DTT, ATP(각각의 키나아제의 겉보기 ATP-Km에 상응하는 가변량), [γ-33P]-ATP(웰당 대략 9 x 1005 cpm), 단백질 키나아제 및 펩티드 기질을 포함하였다. 시험된 화합물에 대한 IC50 데이터가 하기 표 2에 제공되어 있다(대시는 화합물이 시험되지 않았음을 나타낸다).
L은 500 nM 미만의 IC50을 나타낸다.
M은500 nM 내지 5000 nM의 IC50을 나타낸다.
H는 5000 nM 초과의 IC50을 나타낸다.
MTS 분석의 경우, 결과는 세포 생존율을 50%까지 감소시키는 데 필요한 화합물의 농도를 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00096
생체 내 모세혈관 형성에 미치는 영향
도 4는 습성-AMD에 대한 레이저 CNV마우스 모델에서의 본 발명의 화합물의 효능을 예시한다.
CNV(맥락막 신생혈관형성)에서의 본 발명에 따른 시험 화합물의 생체내 시험 - 레이저 마우스 모델을 수행하였다. 어린 마우스의 눈을 레이저로 처리하여 혈관의 누출을 초래하는 맥락막 손상을 생성하였다(도 4의 밝은 영역으로 도시됨). 각각의 마우스에서, 하나의 눈에는 미리 결정된 양의 시험 화합물을 주사하는 반면, 다른 눈에는 '치료 (-)' 대조군의 역할을 하도록 미처리된 채로 남겨 두었다. 마우스 눈을 2주 동안 간헐적으로 이미지화하였다. 시험 화합물의 효능은 혈관의 누출을 예방하는 그의 능력(밝은 영역의 감소 또는 소실)으로 표시된다. 화합물의 효능은 시판 제품 에일리아(Eylea)(애플리버셉트(Aflibercept))의 효능과 매우 유사하였다.
참고예 1: 추가 분석 결과
[표 3]
Figure pct00097
표 3에서,
L은 500 nM 미만의 IC50을 나타낸다.
M은500 nM 내지 5000 nM의 IC50을 나타낸다.
H는 5000 nM 초과의 IC50을 나타낸다.
MTS 분석의 경우, 결과는 세포 생존율을 50%까지 감소시키는 데 필요한 화합물의 농도를 나타낸다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체:
    [화학식 I]
    Figure pct00098

    여기서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 CRa를 나타내고,
    Ra는 독립적으로 H, NH2, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-5 알케닐 및 C2-5 알키닐(후자의 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환됨)을 나타내고;
    A는 하기:
    Figure pct00099

    Figure pct00100

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서,
    점선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고;
    각각의 R1 내지 R5는 독립적으로 할로, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐로부터 선택되며, 후자의 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환되고;
    X3은 N, CH 또는 CR3을 나타내며, R3은 상기에 정의된 바와 같고, X4는 N, CH 또는 CR4를 나타내며, R4는 상기에 정의된 바와 같고, X5는 N, CH 또는 CR5를 나타내며, R5는 상기에 정의된 바와 같되, 단, X3 내지 X5 중 오직 1 또는 2개만 N이고;
    각각의 X6 내지 X9는 독립적으로 N, CH 또는 CR6을 나타내며, 각각의 R6은 독립적으로 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐로부터 선택되고 이러한 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환되고;
    임의의 모이어티(moiety) A에서, R1 내지 R6 중 하나는 피페라진, 메틸피페라진 또는 에틸피페라진일 수 있으며, 이들 각각은 피페라진 고리 내의 탄소 또는 질소 원자를 통해 모이어티 A의 나머지 부분에 연결될 수 있고;
    Y1은 NRN, O 또는 S를 나타내고;
    Y2는 NRN, NRY O 또는 S를 나타내고;
    RN은 H, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐을 나타내며, 후자의 3가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환되고;
    RY는 피페라진, 메틸피페라진 또는 에틸피페라진을 나타내며, 이들 각각은 피페라진 고리 내의 탄소 원자를 통해 Y2 내의 질소 원자에 연결되고;
    L은 하기 화학식의 연결기이고:
    -M-(CRLRM)a-C(O)-NR7-;
    -M-(CRLRM)a-NR7'-C(O)-; 또는
    -M-C(O)-(CRNRO)-C(O)-M-;
    여기서, M은 공유 결합, O 또는 NH를 나타내고;
    RL 및 RM은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 플루오로 또는 클로로를 나타내거나, 또는 RL과 RM은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 또는 C4 사이클로알킬 고리, 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 형성하고;
    a는 0 또는 1을 나타내고;
    R7 및 R7'은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬 기를 나타내고;
    RN 및 RO는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
    Z는 하기:
    Figure pct00101

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고,
    여기서,
    점선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, Z는 공유 결합을 통해, 또는 -O- 또는 -NH- 기를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고;
    R8 내지 R10의 각각은 독립적으로 H, 하이드록시, C1 내지 C5 알킬, C1 내지 C5 알콕시(후자의 2가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 기로 치환됨), OC(O)R11, C(O)OR12, C2 내지 C5 알키닐(이는 비치환되거나 하나 이상의 할로 기로 치환됨) 또는 NR13R14, 및 O-(C1-4 알킬레닐)-O-C1-4 알킬로부터 선택되고,
    R8 내지 R10 중 하나는 하기 화학식의 기일 수 있고:
    Figure pct00102

    (여기서, X는 O, NRX를 나타냄),
    RX는 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, 선택적으로 치환된 알킬을 나타내고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내고;
    R15는 H 또는 C1-2 알킬을 나타내고;
    단, X1과 X2 둘 모두가 CH이고, L이
    Figure pct00103
    이고, A가
    Figure pct00104
    인 경우, Z는 선택적으로 치환된 테트라졸릴 또는 선택적으로 치환된 이미다조피리디닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이 아님.
  2. 제1항에 있어서, Ra는 독립적으로 H, NH2, F, Cl, 또는 C1-3 알킬을 나타내며, 이러한 C1-3 알킬 기는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 플루오로 또는 클로로 치환체로 치환되고,
    선택적으로 Ra는 H 또는 F인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1은 N 및 CH로부터 선택되고, X2는 CH 및 CF로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R1 내지 R5는 독립적으로 할로, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐(후자의 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환됨)을 나타내고, 선택적으로 각각의 R1 내지 R5는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸을 나타내고, 이러한 메틸 및 에틸 기는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 플루오로 또는 클로로 기로 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Y1 및 Y2는 독립적으로 O, NC1-3 알킬 또는 NH를 나타내고/내거나;
    R6은 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C2-3 알케닐 및 C2-3 알키닐(4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환됨)을 나타내고,
    선택적으로 Y1 및 Y2는 독립적으로 O, NMe 또는 NH를 나타내고/내거나;
    R6은 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸 또는 에틸을 나타내고, 이러한 메틸 및 에틸 기는 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 플루오로 또는 클로로 기로 치환될 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
  6. 제4항에 있어서, R1 내지 R5 및 R6의 각각은 독립적으로 메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로 또는 클로로를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 각각의 R8 내지 R10은 독립적으로 H, 하이드록시, Me, C1-2 알콕시(이는 비치환되거나 하나 이상의 할로 기로 치환됨), OC(O)R11, C(O)OR12, C2 내지 C3 알키닐(이는 하나 이상의 할로 기로 치환됨), O-(C1-2 알킬레닐)-O-C1-2 알킬, 또는 NR13R14를 나타내고,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸을 나타내거나; 또는
    (b) R8 내지 R10 중 하나는 하기 화학식의 기를 나타내고:
    Figure pct00105

    Figure pct00106
    또는
    Figure pct00107

    (여기서, X는 O, NH, 또는 N-C1-2 알킬을 나타냄),
    R15는 메틸을 나타내고,
    R8 내지 R10 중 나머지 2개는 파트 (a)에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 다음으로부터 선택된 헤테로사이클을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체:
    Figure pct00108
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 임의의 R8 내지 R10이 C1 내지 C5 알킬 기인 경우, 이는 비치환된 메틸기이고/이거나;
    (b) 임의의 R8 내지 R10이 C2 내지 C5 알키닐 기인 경우, 이는 하나 이상의 할로기로 치환된 C2 내지 C5 알키닐 기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9 및 R10은, 존재하는 경우, H이고;
    R8은 H 및
    Figure pct00109
    로부터 선택되고, X는 O 또는 NH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체:
    Figure pct00110
  12. 제11항에 있어서, A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체:
    Figure pct00111

    여기서, 존재하는 경우,
    R1은 Cl 및 CH로부터 선택되고;
    R2는 CF3이고,
    X3 및 X5는 CH이고,
    X4는 N이고,
    X6은 N이고,
    X8 및 X9는 CH이고,
    Y2는 N-CH3 및 O로부터 선택됨.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    M은 O 또는 NH를 나타내고/나타내거나;
    RL 및 RM은 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 클로로를 나타내거나, 또는 RL과 RM이 함께 티오카르보닐 또는 사이클로프로필을 나타내고/내거나;
    a는 1을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L은
    Figure pct00112

    (여기서, 점선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타냄)을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
  15. 제1항에 있어서,
    Figure pct00113

    Figure pct00114

    Figure pct00115

    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L은
    Figure pct00116
    로부터 선택되고,
    선택적으로 L은
    Figure pct00117

    및
    Figure pct00118
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L은
    Figure pct00119
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
  18. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체:
    Figure pct00120

    Figure pct00121
  19. 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 및 혈관신생 중 하나 이상을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체의 용도.
  20. 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 및 혈관신생 중 하나 이상을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 및 혈관신생 중 하나 이상을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  23. 제1항에 있어서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 CRa를 나타내고,
    Ra는 독립적으로 H, NH2, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-5 알케닐 및 C2-5 알키닐(후자의 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환됨)을 나타내고;
    A는 하기:
    Figure pct00122

    Figure pct00123

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서,
    점선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고;
    각각의 R1 내지 R5는 독립적으로 할로, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐로부터 선택되며, 후자의 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환되고;
    X3은 N, CH 또는 CR3을 나타내며, R3은 상기에 정의된 바와 같고, X4는 N, CH 또는 CR4를 나타내며, R4는 상기에 정의된 바와 같고, X5는 N, CH 또는 CR5를 나타내며, R5는 상기에 정의된 바와 같되, 단, X3 내지 X5 중 오직 1 또는 2개만 N이고;
    각각의 X6 내지 X9는 독립적으로 N, CH 또는 CR6을 나타내며, 각각의 R6은 독립적으로 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐로부터 선택되고 이러한 4가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환되고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 NRN, O 또는 S를 나타내고;
    RN은 H, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐을 나타내며, 후자의 3가지 기는 비치환되거나 하나 이상의 할로 치환체로 치환되고;
    L은 하기 화학식의 연결기이고:
    -M-(CRLRM)a-C(O)-NR7-; 또는
    -M-(CRLRM)a-NR7'-C(O)-;
    여기서, M은 공유 결합, O 또는 NH를 나타내고;
    RL 및 RM은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 플루오로 또는 클로로를 나타내거나, 또는 RL과 RM이 함께 C3 또는 C4 사이클로알킬 고리, 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 형성하고;
    a는 0 또는 1을 나타내고;
    R7 및 R7'은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬 기를 나타내고;
    Z는 하기:
    Figure pct00124

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클을 나타내고,
    여기서,
    점선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, Z는 공유 결합을 통해, 또는 -O- 또는 -NH- 기를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고;
    각각의 R8 내지 R10은 독립적으로 H, Me, C1 내지 C5 알콕시(이는 비치환되거나 하나 이상의 할로 기로 치환됨), OC(O)R11, C(O)OR12, C2 내지 C5 알키닐(이는 하나 이상의 할로 기로 치환됨) 또는 NR13R14로부터 선택되며, R8 내지 R10 중 하나는 화학식
    Figure pct00125

    (여기서, X는 O 또는 NH를 나타냄)의 기일 수 있고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, 선택적으로 치환된 알킬을 나타내고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로, 각각의 경우에, H 또는 선택적으로 치환된 알킬을 나타내고;
    단, X1과 X2 둘 모두가 CH이고, L이
    Figure pct00126
    이고, A가
    Figure pct00127
    인 경우, Z는 선택적으로 치환된 테트라졸릴 또는 선택적으로 치환된 이미다조피리디닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이 아닌, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체.
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