CN105294680A - Vegfr-2不可逆抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
化合物通式I(结构与编号如下)或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与VEGFR-2激酶不可逆抑制剂有关的疾病的药物中的用途。其中Ar代表芳香基团,包括通式II表示的三种类型:(其中*代表与N原子的连接位点,**代表连接T基团的连接位点);T基团则包括以下9种类型(III):R表示C1~C6取代的烷基;n表示0、1、2;X代表O、N、S、C及类似原子;R1、R2以及R3各自独立地表示H原子或者C1~C3取代的烷基;或者R2与R3以脲的结构连接在一起或者形成一个五元或六元杂环;Y代表CH或者N或者是药学上可以接受的盐或者是前药或者是药物的组合物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及化合物通式I所包含的一系列及含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途,特别是作为VEGFR-2激酶不可逆抑制剂的用途。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的重大疾病之一,抗肿瘤药物在肿瘤的临床治疗中发挥着重要的作用。多年来,抑制血管新生已成为治疗肿瘤的一个重要策略,其研究具有重要的学术和现实意义。
VEGFR-2作为VEGF(VascularEndothelialGrowthFactor,血管内皮细胞生长因子)促血管生成功能的主要受体,与多种疾病如肿瘤、牛皮鲜、类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病变等密切相关。尤其是在肿瘤的生长、转移及肿瘤的多药耐药性方面作用显著。因此,VEGFR-2已成为治疗这些疾病特别是肿瘤的理想靶点。目前,抑制VEGFR-2的信号传导已成为抗肿瘤研究中最为活跃的研究领域之一,已有多个VEGFR-2抑制剂进入各期临床试验并显示出良好的应用前景。
研究发现,由于肿瘤细胞遗传的不稳定性,传统的细胞毒类抗肿瘤药物极易产生耐药性;已经证实,肿瘤的生长和转移必须依赖于新血管的形成,因此抑制肿瘤介导的血管生成为抗肿瘤治疗提供了一个非细胞毒性的重要途径。在目前已知的参与肿瘤血管形成调控的多种细胞因子和生长因子中,血管内皮生长因子(VEGF)是最关键的刺激因子;而VEGF只能和位于血管内皮细胞膜上的特异性受体(VEGFR)结合,导致VEGFR的自磷酸化随后激活位于胞内信号转导通路才会出现新血管的生成,研究表明,VEGFR被激活后可分别通过PI3K-Akt,Raf-MEK-Erk和P38-MAPK通路提高血管的渗透性和内皮细胞的活力,促进内皮细胞的增殖和迁移,并最终诱导了肿瘤新血管的形成。这表明VEGFR与肿瘤的发生发展密切相关;同时血管内皮细胞在遗传学上是稳定的,不易产生变异而导致耐药性。因此,以VEGFR为靶标的小分子抑制剂的开发成为当前抗肿瘤研究的热点。
近几年,多种靶向VEGFR抑制剂药物如Sorafenib,Pazopanib,Sunitinib等被成功推向了市场用于各种肿瘤的治疗。连续的几种小分子酪氨酸激酶抑制剂的成功上市极大地激发了研究人员开发新型、高效、低毒血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的热情。然而目前,我国在上述领域的药物创新研究还刚刚起步,到目前尚无一个自主研发的抗肿瘤分子靶向药物上市。
寻找特异性小分子VEGFR抑制剂是当前抗癌研究领域的热点,迄今为止,小分子VEGFR抑制剂主要可概括为以下几类:喹唑啉类,喹啉类,酞嗪类,邻氨基苯甲酰胺类,双取代的脲类,吲哚酮类,嘧啶类以及其他一些类型。这些VEGFR小分子抑制剂都表现出对癌症有效的抑制作用。其中作为VEGFR-2激酶的小分子抑制剂sorafenib(Bay43-9006),sunitinib(SU-11248),pazopanib(GW786034),vatalanib(PTK787)andaxitinib等已被FDA批准用于治疗晚期肾癌;sunitinib还被批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)后病情恶化,或对imatinib(Gleevec)产生耐受的情况;regorafenib则于2012年和2013年分别被FDA批准用于大肠癌和对imatinib和sunitinib产生耐受情况的胃肠道间质瘤。
然而,这些小分子酪氨酸激酶药物与靶标的结合时可逆的(reversible),他们对癌细胞的生长仅产生抑制效果,无法有效地杀灭癌细胞;另一方面肿瘤细胞遗传的多变性(产生耐药性突变或其他信号系统变异),使这些小分子抑制剂的长期使用导致肿瘤的耐药;再加上激酶活性区域结构的同源性,且ATP浓度较大,可逆抑制剂必须要具备很高的抑制作用和专属性才能起到比较理想的效果。因此,可逆抑制剂在临床上的使用效果受到很大限制。
几年来不可逆药物(亦称共价结合药物)的研究受到越来越多的关注,不断有文献报道显示了共价键集合药物研究的重要性。共价键结合药物是指药物小分子与受体蛋白的某一结构片段通过反应形成共价键,这些共价键不同于受体与配体间形成的氢键、范德华力等。由于其较强的持久结合力,使受体与配体的结合成为固有的的不可逆结合,因而使得小分子配体化合物的抑制活性进一步增强,可以在较低浓度下选择性抑制激酶,对于要求对靶标有较高占有率的疾病如肿瘤尤其适用。由于共价键结合药物与靶标的结合主要是通过形成共价键,分子间作用的贡献较少,所以该类先导化合物在优化设计上不需要像非共价化合物一样过多增加分子量、亲水性、氢键等,因此优化时较为容易。而且研究还表明,适用共价键化合物时,需要的量往往较非共价化合物少,因此合理设计的共价抑制剂还具有足够的安全性。
药物与受体间形成共价键结合有多种方式如:烷基化、芳基化、金属键结合、二硫键、缩醛、迈克尔加成等。不可逆的酪氨酸激酶抑制剂的设计是基于受体蛋白中均含有半胱氨酸(Cys)残基,区别于其他激酶的谷氨酸或丝氨酸残基,因此在小分子抑制剂的结构中引入能和半胱氨酸的巯基形成共价键结合的基团可以实现对酪氨酸激酶的不可逆抑制,可以在较低浓度下选择性抑制酪氨酸激酶,克服可逆的酪氨酸激酶抑制剂的缺点。
目前已有不少酪氨酸激酶有不可逆抑制剂效果的药物进入临床测试阶段,比较领先的又BoehringerIngelheim药业的BIBW2992,Pfizer的CI-1003,已经美国Wyeth制药集团的HKI-272和EKB-569以及Pharmacyclics公司和强生的Imbruvica(通用名:Ibrutinib,依鲁替尼等,而且还有相当多的分子正处于研究阶段。
随着核磁共振和X-晶体射线等技术的快速发展,越来越多的蛋白结构被更为精确地解析出来,充分利用晶体结构提供的三维信息进行特定靶点抑制剂的设计能够大大提高药物设计的效率。基于靶标结构的合理药物设计已成为现代药物研发的发展新趋势,它可使药物研发更经济,省时,减少盲目性,提高效率,目前已经成为药物研发过程中不可或缺的一个环节。此外,大量小分子抑制剂的报道以及基于碎片等药物设计方法的快速发展也为也为基于配体的药物设计提供一个新的平台。
本发明的目的在于,提供上述化合物或其药学上可接受盐及其药用组合物的医疗用途,尤其是在预防、延缓或治疗VEGFR-2参与或不参与介导的疾病,特别是肿瘤的药物中的用途。
为实现上述目的,本发明提供具有如下通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐:
化合物通式I(结构与编号如下)或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与VEGFR-2激酶不可逆抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
其中Ar代表芳香基团,包括通式II表示的三种类型:
(其中*代表与N原子的连接位点,**代表连接T基团的连接位点);T基团则包括以下9种类型(III):R表示C1~C6取代的烷基;n表示0、1、2;X代表O、N、S、C及类似原子;R1、R2以及R3各自独立地表示H原子或者C1~C3取代的烷基;或者R2与R3以脲的结构连接在一起或者形成一个五元或六元杂环;Y代表CH或者N或者是药学上可以接受的盐或者是前药或者是药物的组合物。
以上化合物的合成方法可以从已发表的相关文献和专利中获取。
根据本发明,药学上可接受的盐包括通式I系列与下列酸形成的酸加成盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐,如:含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
生物活性测试结果表明,本发明所提供化合物具有VEGFR-2抑制效果,同时对肿瘤细胞株的生长有一定的抑制作用。本发明化合物可用于治疗各种实质性器官癌,其中包括非小细胞肺癌,肝癌,肾细胞癌,恶性黑色素瘤,胃肠道间质瘤,胰腺癌,转移性结直肠癌,肾细胞癌,复发性胶质母细胞瘤,大肠癌,胆道肿瘤,肉瘤,软组织肉瘤,乳腺癌,卵巢癌,输卵管癌,牛皮鲜,类风湿性关节炎,糖尿病性视网膜病变等,其中可以是由VEGFR-2介导的癌症,也可以是不依赖于上述机制的癌症。因此,本发明提出,本发明化合物可用于抗癌药物的制备。
具体实施方式
实施例1
化合物1~化合物8(如下)对VEGFR-2抑制活性和对肿瘤细胞株抑制活性的实验研究
1.VEGFR-2抑制酶活性测试
1)方法:所筛选获得或合成的化合物用均相时间分辨荧光免疫法测定对酪氨酸激酶VEGFR-2、Flt-3、PDGFR等的抑制活性。具体方法:以96孔板为实验容器,每孔加入20μL缓冲液,10μL反应底物和10μLATP。在37℃孵育箱中孵育30min。然后依次加入25μL链激酶素标记的XL-665及25μLEuK标记的抗磷酸化的酪氨酸激酶抗体,室温反应60min。用TecanGeniosPro检测荧光信号。反应设3孔,检测时每孔读数10次,以ABT-869和Sorafenib为阳性对照。半抑制浓度至少为两次实验的平均值。
2)实验结果:
(表中化合物代号对应于前面的化合物代号)
2.体外肿瘤细胞抑制活性测试
本发明化合物在体外对肿瘤细胞株的抑制活性。
1)方法:选取对酶抑制活性比较好的化合物,用MTT法测定对人脐动脉内皮细胞HUAEC、人结肠癌细胞HT-29、人纤维肉瘤HT1080、皮肤癌细胞A431、乳腺癌细胞MDA-435、非小细胞肺癌A549等肿瘤细胞株的抑制作用,同时选取以上癌细胞的相应正常细胞测定化合物对正常细胞的毒副作用。MTT法具体方法:取96孔板,各孔分别加入100μL密度为5×104个/mL的处于对数生长期的肿瘤细胞,培养24h后,吸去上清液,加入含不同浓度的所筛样品的新鲜培养基100μL,每组设定3个复孔,同时设空白孔和阳性对照孔。加药后将96孔板置于37℃、5%CO2培养箱中培养72h,然后每孔加入浓度为5mg/mL的MTT10μL继续培养4小时,吸去上清液加150μL的DMSO溶解结晶,在570nM波长处监测各孔的OD值,间接反映其活细胞量。在570nm处测定细胞裂解物溶液的吸光度;MTT检测法的结果表示为两次独立实验(每个实验重复三次)在570nm±标准偏差处的平均吸光度值;IC50值代表每个细胞活力下降50%所需化合物的浓度,并分别使用sigmoid函数拟合估计。
用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的光密度(OD值),细胞抑制率=(阴性对照组OD值-受试物组OD值)/阴性对照组OD值×100%。
2)结果如下表所示:
(表中化合物代号对应于前面的化合物代号)
3.结论
VEGFR-2体外抑制活性表明,本发明所提供的化合物具有显著的VEGFR-2抑制活性;部分化合物具有体外抑制肿瘤细胞株的活性。由于VEGFR-2在肿瘤细胞生长增殖中具有关键性作用,且有体外肿瘤细胞抑制活性实验支持,本发明所提供的化合物可以用于预防或治疗与VEGFR-2激酶抑制剂有关的疾病的药物中,尤其是肿瘤的药物中。
Claims (4)
1.化合物通式I(结构与编号如下)或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与VEGFR-2激酶不可逆抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
其中Ar代表芳香基团,包括通式II表示的三种类型:
(其中*代表与N原子的连接位点,**代表连接T基团的连接位点);T基团则包括以下9种类型(III):R表示C1~C6取代的烷基;n表示0、1、2;X代表O、N、S、C及类似原子;R1、R2以及R3各自独立地表示H原子或者C1~C3取代的烷基;或者R2与R3以脲的结构连接在一起或者形成一个五元或六元杂环;Y代表CH或者N或者是药学上可以接受的盐或者是前药或者是药物的组合物。
2.一种药物组合物,其中含有权利要求1所包含化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
3.权利要求1的用途,其中与VEGFR-2抑制剂有关的疾病是非小细胞肺癌,肝癌,肾细胞癌,恶性黑色素瘤,胃肠道间质瘤,胰腺癌,转移性结直肠癌,肾细胞癌,复发性胶质母细胞瘤,大肠癌,胆道肿瘤,肉瘤,软组织肉瘤,乳腺癌,卵巢癌,输卵管癌,牛皮鲜,类风湿性关节炎,糖尿病性视网膜病变等。
4.权利要求1的用途,其中药学上可接受的盐是化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸等形成的酸加成盐。
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