CN114450285A - 用于治疗眼部病症的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了如本文所定义的式I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，它们是血管生成的有效抑制剂，并且因此用于治疗和预防各种血管生成相关病症，诸如癌症。

Description

用于治疗眼部病症的化合物
技术领域
本发明涉及药物领域，并且具体地涉及作为血管生成的抑制剂的化合物。本发明的化合物可用于以下治疗：血管生成和血管生成相关病症，诸如眼部病症(例如黄斑变性和糖尿病性视网膜病)。
背景技术
在本说明书中对在先公开的文件的列举或讨论并不一定被视为承认该文件是现有技术的一部分或者是公知常识。
黄斑变性“MD”是一种影响眼睛中称为视网膜色素上皮细胞层的疾病，该细胞层位于视网膜下方。视网膜色素上皮(RPE)充当墙壁或屏障，并且负责使氧气、糖和其他必需品传递到视网膜并且将废物产物移动到下面的血管(这些血管称为脉络膜)。RPE也充当脉络膜与视网膜之间的屏障。当RPE细胞死亡时，上面的视网膜细胞也死亡，导致“缺失”的视网膜斑块。这通常称为地理萎缩或“干性”MD，这是一种缓慢的疾病形式，会导致视力逐渐丧失。当RPE细胞无法阻止脉络膜血管在视网膜下生长时，就会发生“湿性”黄斑变性。这种生长称为脉络膜新生血管或CNV。快速生长的血管脆弱，血管壁渗漏，并且它们在视网膜下渗出液体和血液。这导致瘢痕形成和严重的中央视觉丧失，如果不及时治疗，则会变成永久性的。在本发明的上下文中，应当理解，术语“黄斑变性”特别是指“湿性”MD，也称为新生血管或渗出性AMD，但还包括“干性”MD。
糖尿病性视网膜病是糖尿病的一种可能发生在眼部的微血管并发症。糖尿病性视网膜病有多种类别和分类，例如非增生性糖尿病性视网膜病(NPDR)的早期阶段和与异常血管生长相关的增生性糖尿病性视网膜病(PDR)的晚期阶段。糖尿病性黄斑水肿(DME)也包括在其范围内。DME是糖尿病性视网膜病的表现，其在NPDR和PDR两者的所有严重程度水平上发生，并且代表患者视力丧失的最常见原因。DME由糖尿病引起的血视网膜屏障(BRB)破坏产生，随后血管渗漏液体和循环蛋白质进入神经视网膜。液体外渗到神经视网膜会导致视网膜异常增厚和黄斑囊样水肿。
在湿性AMD和糖尿病性视网膜病中，认为VEGFα在生长异常并在黄斑下方渗漏的血管的形成中起重要作用。内皮细胞持续暴露于促血管生成因子，诸如VEGFα，导致形成未成熟、半分化和脆弱的有渗漏和出血倾向的血管。在MD的情况下，负责异常血管生长的三种主要受体酪氨酸激酶(RTK)是PDGFRα、PDGFRβ和VEGFR2。这些受体酪氨酸激酶是多肽生长因子诸如VEGFα的高亲和力细胞表面受体。因此，据信可以区分“患病”细胞和正常细胞的化合物可能比不能区分的化合物或试剂表现出更宽的治疗窗。
发明内容
不受理论的束缚，本发明基于令人惊讶的发现，即本文所定义的式I的化合物对受体酪氨酸激酶(RTK)PDGFRα、PDGFRβ和VEGFR2显示出高选择性。因此，式I的化合物被认为特别适用于黄斑变性患者的治疗应用，因为它们可能能够抑制仅“患病”细胞(即，具有高密度受体酪氨酸激酶)的增殖。据信，本发明的化合物可有效阻断异常血管形成的萌发，并且因此有利于治疗MD和/或糖尿病性视网膜病。
因此，本发明提供了以下编号的条款。
1.一种式I的化合物：
Figure BDA0003487470290000021
其中：
X1和X2各自独立地表示N或CRa；
Ra独立地表示H、NH2、卤代、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基和C2-5炔基(后四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代)；
A选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003487470290000031
Figure BDA0003487470290000041
其中：
虚线表示与分子的其余部分的连接点；
每个R1至R5独立地选自卤代、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5炔基，后四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代；
X3表示N、CH或CR3，其中R3如上文所定义，X4表示N、CH或CR4，其中R4如上文所定义，X5表示N、CH或CR5，其中R5如上文所定义，前提条件是X3至X5中的仅一个或两个是N；每个X6至X9独立地表示N、CH或CR6，其中每个R6独立地选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5炔基，这四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代；
其中在任何部分A中，R1至R6中的一个可以是哌嗪、甲基哌嗪或乙基哌嗪，它们中的每一个都可以通过哌嗪环中的碳或氮原子连接至部分A的其余部分；
Y1表示NRN、O或S；
Y2表示NRN、NRY、O或S；
RN表示H、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，后三个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代；
RY表示哌嗪、甲基哌嗪或乙基哌嗪，它们中的每一个通过哌嗪环中的碳原子连接至Y2中的氮原子；
L是下式的连接基团：
-M-(CRLRM)a-C(O)-NR7-；
-M-(CRLRM)a-NR7'-C(O)-；或
-M-C(O)-(CRNRO)-C(O)-M-
其中M表示共价键、O或NH；
RL和RM各自独立地表示H、甲基、乙基、氟或氯，或者RL和RM与它们所连接的碳原子一起形成C3或C4环烷基环、羰基或硫代羰基基团；
a表示0或1；
R7和R7'表示H或任选取代的烷基基团；
RN和RO各自独立地表示H、甲基、乙基、氟或氯；
Z表示选自由以下项组成的组的杂环：
Figure BDA0003487470290000051
其中：
虚线表示与分子的其余部分的连接点，并且Z通过共价键或通过-O-或-NH-基团连接到分子的其余部分；
R8至R10中的每一个独立地选自H、羟基、C1至C5烷基、C1至C5烷氧基(后两个基团未被取代或被一个或多个卤代基团取代)、OC(O)R11、C(O)OR12、C2至C5炔基(其未被取代或被一个或多个卤代基团取代)或NR13R14和O-(C1-4亚烷基)-O-C1-4烷基，
并且R8至R10中的一个可以是下式的基团：
Figure BDA0003487470290000061
其中X表示O、NRX，
RX表示H或C1-4烷基，
R11和R12在每次出现时各自独立地表示任选取代的烷基；R13和R14在每次出现时各自独立地表示H或任选取代的烷基；
R15表示H或C1-2烷基；或
其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，前提条件是当X1和X2都是CH、L是
Figure BDA0003487470290000062
并且A是
Figure BDA0003487470290000063
时，则Z不是选自任选取代的四唑基或任选取代的咪唑并吡啶基的任选取代的杂芳基。
2.根据条款1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中Ra独立地表示H、NH2、F、Cl或C1-3烷基，所述C1-3烷基未被取代或被一个、两个或三个氟或氯取代基取代，任选地其中Ra是H或F。
3.根据条款1或2所述的化合物，其中X1选自N和CH，并且X2选自CH和CF。
4.根据条款1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中：
每个R1至R5独立地表示卤代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基和C2-3炔基(这四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代)，任选地其中每个R1至R5独立地表示氟、氯、甲基或乙基，所述甲基和乙基基团可以是未取代的或被一个、两个或三个氟或氯基团取代。
5.根据条款1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中：
Y1和Y2独立地表示O、NC1-3烷基或NH；并且/或者
R6独立地表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基和C2-3炔基(这四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代)，
任选地其中Y1和Y2独立地表示O、NMe或NH，并且/或者
R6独立地表示氟、氯、甲基或乙基，所述甲基和乙基基团可以是未取代的或被一个、两个或三个氟或氯基团取代。
6.根据条款4所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中R1至R5和R6中的每一个独立地表示甲基、三氟甲基、氟或氯。
7.根据前述条款中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中：
(a)每个R8至R10独立地表示H、羟基、Me、C1-2烷氧基(其未被取代或被一个或多个卤代基团取代)、OC(O)R11、C(O)OR12、C2至C3炔基(其被一个或多个卤代基团取代)、O-(C1-2亚烷基)-O-C1-2烷基、或NR13R14，R11和R12各自独立地表示甲基或乙基，R13和R14各自独立地表示H、甲基或乙基；或
(b)R8至R10中的一个表示下式的基团
Figure BDA0003487470290000081
其中X表示O、NH或N-C1-2烷基，
R15表示甲基，
并且R8至R10中的其余两个如部分(a)中所定义。
8.根据前述条款中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中Z表示选自以下项的杂环：
Figure BDA0003487470290000082
9.根据前述条款中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中：
(a)当R8至R10中的任一个是C1至C5烷基基团时，它是未经取代的甲基基团；并且/或者
(b)当R8至R10中的任一个是C2至C5炔基基团时，它是被一个或多个卤代基团取代的C2至C5炔基基团。
10.根据前述条款中任一项所述的化合物，其中：
R9和R10当存在时是H，并且
R8选自H和
Figure BDA0003487470290000091
其中X是O或NH。
11.根据前述条款中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中A选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003487470290000092
12.根据条款11所述的化合物，其中A选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003487470290000093
并且其中当存在时：
R1选自Cl和CH，
R2是CF3，
X3和X5是CH，
X4是N，
X6是N，
X8和X9是CH，
Y2选自N-CH3和O。
13.根据前述条款中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中：
M表示O或NH；并且/或者
RL和RM各自独立地表示H、甲基或氯，或者RL和RM一起表示硫代羰基或环丙基；并且/或者
a表示1。
14.根据前述条款中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中L表示：
Figure BDA0003487470290000101
其中虚线表示与分子的其余部分的连接点。
15.根据条款1所述的化合物，其选自：
Figure BDA0003487470290000111
Figure BDA0003487470290000121
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。
16.根据条款1至13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中L选自：
Figure BDA0003487470290000131
任选地其中L选自
Figure BDA0003487470290000132
17.根据条款1至13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中L是：
Figure BDA0003487470290000141
18.根据条款1所述的化合物，其选自：
Figure BDA0003487470290000142
Figure BDA0003487470290000151
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。
19.根据条款1至18中任一项所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物在制备用于治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病和血管生成中的一种或多种的药物中的用途。
20.一种治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病和血管生成中的一种或多种的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据条款1至18中任一项所述的式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。
21.根据条款1至18中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其用于治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病和血管生成中的一种或多种。
22.一种药物组合物，其包含根据条款1至18中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。
23.根据条款1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中：
X1和X2各自独立地表示N或CRa；
Ra独立地表示H、NH2、卤代、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基和C2-5炔基(后四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代)；
A选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003487470290000161
Figure BDA0003487470290000171
其中：
虚线表示与分子的其余部分的连接点；
每个R1至R5独立地选自卤代、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5炔基，后四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代；
X3表示N、CH或CR3，其中R3如上文所定义，X4表示N、CH或CR4，其中R4如上文所定义，X5表示N、CH或CR5，其中R5如上文所定义，前提条件是X3至X5中的仅一个或两个是N；每个X6至X9独立地表示N、CH或CR6，其中每个R6独立地选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5炔基，这四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代；
Y1和Y2各自独立地表示NRN、O或S；
RN表示H、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，后三个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代；
L是下式的连接基团：
-M-(CRLRM)a-C(O)-NR7-；或
-M-(CRLRM)a-NR7'-C(O)-；
其中M表示共价键、O或NH；
RL和RM各自独立地表示H、甲基、乙基、氟或氯，或者RL和RM一起形成C3或C4环烷基环、羰基或硫代羰基基团；
a表示0或1；
R7和R7'表示H或任选取代的烷基基团；
Z表示选自由以下项组成的组的杂环：
Figure BDA0003487470290000181
Figure BDA0003487470290000191
其中：
虚线表示与分子的其余部分的连接点，并且Z通过共价键或通过-O-或-NH-基团连接到分子的其余部分；
R8至R10中的每一个独立地选自H、Me、未被取代或被一个或多个卤代基团取代的C1至C5烷氧基、OC(O)R11、C(O)OR12、被一个或多个卤代基团取代的C2至C5炔基或NR13R14，并且R8至R10中的一个可以是式
Figure BDA0003487470290000192
的基团；
其中X表示O或NH
R11和R12在每次出现时各自独立地表示任选取代的烷基；
R13和R14在每次出现时各自独立地表示H或任选取代的烷基；，前提条件是当X1和X2都是CH、L是
Figure BDA0003487470290000193
并且A是
Figure BDA0003487470290000194
时，则Z不是选自任选取代的四唑基或任选取代的咪唑并吡啶基的任选取代的杂芳基。
本发明还提供了以下编号的陈述。
1.一种式I的化合物：
Figure BDA0003487470290000201
其中：
X1和X2各自独立地表示N或CRa；
Ra独立地表示H、NH2、卤代、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基和C2-5炔基(后四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代)；
A选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003487470290000202
Figure BDA0003487470290000211
其中：
虚线表示与分子的其余部分的连接点；
每个R1至R5独立地选自卤代、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5炔基，后四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代；
X3表示N、CH或CR3，其中R3如上文所定义，X4表示N、CH或CR4，其中R4如上文所定义，X5表示N、CH或CR5，其中R5如上文所定义，前提条件是X3至X5中的仅一个或两个是N；每个X6至X9独立地表示N、CH或CR6，其中每个R6独立地选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5炔基，这四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代；
Y1和Y2各自独立地表示NRN、O或S；
RN表示H、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，后三个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代；
L是下式的连接基团：
-M-(CRLRM)a-C(O)-NR7-；或
-M-(CRLRM)a-NR7'-C(O)-；
其中M表示共价键、O或NH；
RL和RM各自独立地表示H、甲基、乙基、氟或氯，或者RL和RM一起形成C3或C4环烷基环、羰基或硫代羰基基团；
a表示0或1；
R7和R7'表示H或任选取代的烷基基团；
Z表示选自由以下项组成的组的杂环：
Figure BDA0003487470290000221
其中：
虚线表示与分子的其余部分的连接点，并且Z通过共价键或通过-O-或-NH-基团连接到分子的其余部分，任选地其中Z通过共价键连接到分子的其余部分；
R8至R10中的每一个独立地选自H、Me、未被取代或被一个或多个卤代基团取代的C1至C5烷氧基、OC(O)R11、C(O)OR12、被一个或多个卤代基团取代的C2至C5炔基或NR13R14，并且R8至R10中的一个可以是式
Figure BDA0003487470290000231
的基团；
其中A表示O或NH
R11和R12在每次出现时各自独立地表示任选取代的烷基；R13和R14在每次出现时各自独立地表示H或任选取代的烷基；或
其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，前提条件是当X1和X2都是CH、L是
Figure BDA0003487470290000232
并且A是
Figure BDA0003487470290000233
时，则Z不是选自任选取代的四唑基或任选取代的咪唑并吡啶基的任选取代的杂芳基。
2.根据陈述1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中Ra独立地表示H、NH2、F、Cl或C1-3烷基，所述C1-3烷基未被取代或被一个、两个或三个氟或氯取代基取代，优选地其中Ra是H或F。
3.根据陈述1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中：
每个R1至R5独立地表示卤代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基和C2-3炔基(这四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代)，优选地其中每个R1至R5独立地表示氟、氯、甲基或乙基，所述甲基和乙基可以是未取代的或被一个、两个或三个氟或氯基团取代。
4.根据陈述1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中：
Y1和Y2独立地表示O、NC1-3烷基或NH；并且/或者
R6独立地表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基和C2-3炔基(这四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代)，
优选地其中Y1和Y2独立地表示O、NMe或NH，并且/或者
R6独立地表示氟、氯、甲基或乙基，所述甲基和乙基基团可以是未取代的或被一个、两个或三个氟或氯基团取代。
4.根据陈述3所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中R1至R5和R6中的每一个独立地表示甲基、三氟甲基、氟或氯。
5.根据前述陈述中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中：
(a)每个R8至R10独立地表示H、Me、未被取代或被一个或多个卤代基团取代的C1-2烷氧基、OC(O)R11、C(O)OR12、被一个或多个卤代基团取代的C2至C3炔基、或NR13R14，
R11和R12各自独立地表示甲基或乙基，
R13和R14各自独立地表示H、甲基或乙基；或
(b)R8至R10中的一个表示式
Figure BDA0003487470290000241
的基团，其中A表示O或NH，R8至R10中的其余两个如部分(a)中所定义。
6.根据前述陈述中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中Z表示选自以下项的杂环：
Figure BDA0003487470290000242
7.根据前述陈述中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中A选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003487470290000251
8.根据前述陈述中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中：
M表示O或NH；并且/或者
RL和RM各自独立地表示H、甲基或氯，或者RL和RM一起表示硫代羰基或环丙基；并且/或者
a表示1。
9.根据前述陈述中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中L表示：
Figure BDA0003487470290000252
其中虚线表示与分子的其余部分的连接点。
10.根据陈述9所述的化合物，其选自
Figure BDA0003487470290000261
Figure BDA0003487470290000271
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。
11.根据陈述1至8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中L选自：
Figure BDA0003487470290000272
Figure BDA0003487470290000281
12.根据陈述11所述的化合物，其选自
Figure BDA0003487470290000282
Figure BDA0003487470290000291
Figure BDA0003487470290000301
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。
13.根据陈述1至12中任一项所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物在制备用于治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病、癌症(例如前列腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、急性髓性白血病或慢性骨髓单核细胞性白血病)和血管生成中的一种或多种的药物中的用途。
14.一种治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病、癌症(例如前列腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、急性髓性白血病或慢性骨髓单核细胞性白血病)和血管生成中的一种或多种的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据陈述1至12中任一项所述的式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。
15.根据陈述1至12中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，用于治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病、癌症(例如前列腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、急性髓性白血病或慢性骨髓单核细胞性白血病)和血管生成中的一种或多种。
16.一种药物组合物，其包含根据陈述1至12中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。
附图说明
图1表示与抑制表达PDGFRβ的HEK293细胞中的PDGFRβ和p-SHP2信号传导相关的实施例1和2的化合物的蛋白质印迹分析结果。
图2示出了实施例1至4的化合物对表达PDGFR的Ba/F3细胞的影响。提供伊马替尼和奎扎替尼的结果作为阳性对照。
图3示出了实施例5至7的化合物对表达Flt3激酶的Ba/F3细胞的影响。还提供了伊马替尼(阴性对照)和奎扎替尼(阳性对照)的结果。
图4示出了根据本发明的化合物预防体内脉络膜损伤的能力。
具体实施方式
已令人惊奇地发现，本文所述的式I的化合物(包括其药学上可接受的盐、溶剂化物和衍生物)是血管生成的有效抑制剂。本发明的化合物可用于治疗血管生成和血管生成相关疾病或病症，诸如眼部病症，特别是黄斑变性(例如年龄相关黄斑变性)和糖尿病性视网膜病。
因此，根据本发明的第一方面，提供了一种式I的化合物：
Figure BDA0003487470290000311
其中：
X1和X2各自独立地表示N或CRa；
Ra独立地表示H、NH2、卤代、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基和C2-5炔基(后四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代)；
A选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003487470290000321
其中：
虚线表示与分子的其余部分的连接点；
每个R1至R5独立地选自卤代、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5炔基，后四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代；
X3表示N、CH或CR3，其中R3如上文所定义，X4表示N、CH或CR4，其中R4如上文所定义，X5表示N、CH或CR5，其中R5如上文所定义，前提条件是X3至X5中的仅一个或两个是N；
每个X6至X9独立地表示N、CH或CR6，其中每个R6独立地选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5炔基，这四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代；
其中在任何部分A中，R1至R6中的一个可以是哌嗪、甲基哌嗪或乙基哌嗪，它们中的每一个都可以通过哌嗪环中的碳或氮原子连接至部分A的其余部分；
Y1表示NRN、O或S；
Y2表示NRN、NRY、O或S；
RN表示H、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，后三个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代；
RY表示哌嗪、甲基哌嗪或乙基哌嗪，它们中的每一个通过哌嗪环中的碳原子连接至Y2中的氮原子；
L是下式的连接基团：
-M-(CRLRM)a-C(O)-NR7-；
-M-(CRLRM)a-NR7'-C(O)-；或
-M-C(O)-(CRNRO)-C(O)-M-
其中M表示共价键、O或NH；
RL和RM各自独立地表示H、甲基、乙基、氟或氯，或者RL和RM一起形成C3或C4环烷基环、羰基或硫代羰基基团；
a表示0或1；
R7和R7'表示H或任选取代的烷基基团；
RN和RO各自独立地表示H、甲基、乙基、氟或氯；
Z表示选自由以下项组成的组的杂环：
Figure BDA0003487470290000341
其中：
虚线表示与分子的其余部分的连接点，并且Z通过共价键或通过-O-或-NH-基团连接到分子的其余部分；
R8至R10中的每一个独立地选自H、羟基、C1至C5烷基、C1至C5烷氧基(后两个基团未被取代或被一个或多个卤代基团取代)、OC(O)R11、C(O)OR12、C2至C5炔基(其未被取代或被一个或多个卤代基团取代)或NR13R14和O-(C1-4亚烷基)-O-C1-4烷基，
并且R8至R10中的一个可以是下式的基团：
Figure BDA0003487470290000351
其中X表示O、NRX，
RX表示H或C1-4烷基，
R11和R12在每次出现时各自独立地表示任选取代的烷基；
R13和R14在每次出现时各自独立地表示H或任选取代的烷基；
R15表示H或C1-2烷基；或
其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，
前提条件是当X1和X2都是CH、L是
Figure BDA0003487470290000352
并且A是
Figure BDA0003487470290000353
时，则Z不是选自任选取代的四唑基或任选取代的咪唑并吡啶基的任选取代的杂芳基。
在本文的实施方案中，词语“包括”可以被解释为需要所提及的特征，但不限制其他特征的存在。另选地，词语“包括”还可以涉及仅旨在存在所列出的组分/特征的情况(例如，词语“包括”可以由短语“由…组成”或“基本上由…组成”代替)。明确地考虑了更广泛且更狭义的解释都可以应用于本发明的所有方面和实施方案。换句话说，词语“包括”及其同义词可以由短语“由…组成”或短语“基本上由…组成”或其同义词替换，反之亦然。
“烷基”是指一价烷基基团，其可以是直链或支链的，并且优选地具有1至10个碳原子或更优选地1至6个碳原子。此类烷基基团的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基等。如本文所用，C1-C5烷基是指具有1至5个碳原子的烷基基团。
“亚烷基”是指优选地具有1至10个碳原子并且更优选地1至6个碳原子的二价烷基基团。此类亚烷基的示例包括亚甲基(-CH2-)、乙烯(-CH-2CH2-)和丙烯异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
“烯基”是指一价烯基基团，其可以是直链或支链的，并且优选地具有2至10个碳原子并且更优选地2至6个碳原子，并且具有至少1个并且优选地1-2个碳碳双键。示例包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、丁-2-烯基(-CH2CH＝CHCH3)等。如本文所用，C2-C5亚烷基是指具有2至5个碳原子的亚烷基基团。
“炔基”是指这样的炔基基团，优选地具有2至10个碳原子并且更优选地2至6个碳原子，并且具有至少1个并且优选地1-2个碳碳三键。炔基基团的示例包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、戊-2-炔基(-CH2C≡CCH2-CH3)等。如本文所用，C2-C5炔基是指具有2至5个碳原子的炔基基团。
“烷氧基”是指基团烷基-O-，其中烷基基团如上所述。示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。如本文所用，C1-C5烷氧基是指具有1至5个碳原子的烷氧基基团。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指烷基基团被一个或多个如上所述的卤代基团取代的烷基基团。术语“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”同样定义。
“芳基”是指具有单环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基或蒽基)、优选地具有6至14个碳原子的不饱和芳族碳环基团。芳基基团的示例包括苯基、萘基等。
“杂芳基”是指满足Hückel芳香性标准(即含有4n+2π电子)并且优选地在环内具有2至10个碳原子和1至4个选自氧、氮、硒和硫的杂原子(并且包括硫、硒和氮的氧化物)的一价芳族杂环基团。此类杂芳基可具有单环(例如吡啶基、吡咯基或其N-氧化物或呋喃基)或多个稠合环(例如吲哚基、苯并咪唑基、香豆素基、喹啉基、异喹啉基或苯并噻吩基)。
杂芳基的示例包括但不限于噁唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、异噻唑、吩噁嗪、吩噻嗪、噻唑、噻二唑、噁二唑、噁三唑、四唑、噻吩、苯并[b]噻吩、三唑、咪唑并吡啶等。
在本说明书中，“任选取代的”是指可以或不可以被一个或多个选自以下的基团进一步取代或与之稠合(以形成稠合多环基团)的基团：羟基、酰基、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、氨基、氨基酰基、硫代、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基、芳氧基、羧基、酰氨基、氰基、卤素、硝基、膦酰基、磺基、磷酰氨基、氧膦基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、氧酰基、肟、肟醚、腙、氧酰氨基、氧磺酰氨基、氨基酰氧基、三卤代甲基、三烷基甲硅烷基、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲烷硫基、三氟乙烯基、单烷基氨基和二烷基氨基、单(取代的烷基)氨基和二(取代的烷基)氨基、单芳基氨基和二芳基氨基、单杂芳基氨基和二杂芳基氨基、单杂环基氨基和二杂环基氨基，以及具有选自烷基、芳基、杂芳基和杂环基等不同取代基的非对称二取代的胺等，并且还可以包括与固体载体材料的键合(例如，取代到聚合物树脂上)。例如，“任选取代的氨基”基团可以包括氨基酸和肽残基。
当本文公开的部分被“一个或多个”基团取代时，所述部分可以被一个或多个基团(诸如一个、两个或三个基团)取代。在本发明的某些实施方案中，所述部分可以被一个或两个基团取代。在本发明的某些实施方案中，所述部分可以被单个基团取代。
本文(在本发明的任何方面或实施方案中)所提及的式I的化合物包括提及的此类化合物本身、此类化合物的互变异构体，以及此类化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物或药学功能衍生物。
可以提及的药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。此类盐可以通过常规方法形成，例如通过使游离酸或游离碱形式的式I的化合物与一个或多个当量的合适的酸或碱任选地在溶剂中或在盐不溶的介质中反应，然后使用标准技术(例如在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)除去所述溶剂或所述介质。盐还可以通过将盐形式的式I的化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备，例如使用合适的离子交换树脂。
药学上可接受的盐的示例包括衍生自无机酸和有机酸的酸加成盐，以及衍生自金属诸如钠、镁或优选地钾和钙的盐。
酸加成盐的示例包括与以下形成的酸加成盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、芳基磺酸(例如苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸和对甲苯磺酸)、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸(例如D-葡糖酸)、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙二醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、烟酸、羟乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸(例如(-)-L-苹果酸)、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、偏磷酸、甲磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟碱酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、十一碳烯酸和戊酸。
盐的特定示例是衍生自以下的盐：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；有机酸，诸如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙二醇酸、葡糖酸、琥珀酸、芳基磺酸；以及金属，诸如钠、镁或优选地钾和钙。
如上所述，式I还包括化合物及其盐的任何溶剂化物。优选的溶剂化物是通过将无毒药学上可接受的溶剂的分子(下文称为溶剂化溶剂)的分子掺入本发明的化合物的固态结构(例如晶体结构)形成的溶剂化物。此类溶剂的示例包括水、醇(诸如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲基亚砜。溶剂化物可以通过用含有溶剂化溶剂的溶剂或溶剂混合物重结晶本发明的化合物来制备。在任何给定的情况下是否已形成溶剂化物可以通过使用众所周知的标准技术诸如热重分析(TGE)、差示扫描量热法(DSC)和X射线晶体学对化合物的晶体进行分析来确定。
溶剂化物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂化物。特别优选的溶剂化物是水合物，并且水合物的示例包括半水合物、一水合物和二水合物。
有关溶剂化物和用于制备和表征它们的方法的更详细讨论参见Bryn等人，Solid-State Chemistry of Drugs，第二版，由SSCI公布，Inc of West Lafayette，IN，USA，1999，ISBN 0-967-06710-3。
如本文所定义的式I的化合物的“药学功能衍生物”包括具有或提供酯衍生物和/或与本发明的任何相关化合物相同的生物学功能和/或活性的衍生物。因此，出于本发明的目的，该术语还包括式I的化合物的前药。
术语式I的相关化合物的术语“前药”包括在口服或肠胃外施用后在预定时间内(例如，在介于6小时和24小时之间的施用间隔内(即每天一至四次))在体内代谢形成以实验可检测的量的化合物的任何化合物。
式I的化合物的前药可以通过修饰化合物上存在的官能团来制备，当将这种前药施用于哺乳动物受试者时，修饰在体内裂解。修饰通常通过用前药取代基合成母体化合物来实现。前药包括式I的化合物，其中式I的化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团与可在体内裂解以分别再生游离羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团的任何基团键合。
前药的示例包括但不限于羟基官能团的酯和氨基甲酸酯、羧基官能团的酯基团、N-酰基衍生物和N-曼尼希碱。前药的一般信息可以例如在Bundegaard,H.“Design ofProdrugs”p.I-92,Elsevier,New York-Oxford(1985)中找到。
为了简洁起见，式I的化合物以及此类化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物和药学功能衍生物在下文中称为“式I的化合物”。
式I的化合物可含有双键并且因此可作为E(entgegen)和Z(zusammen)几何异构体围绕每个单独的双键存在。所有此类异构体以及它们的混合物均包括在本发明的范围内。
式I的化合物可以作为区域异构体存在并且还可以表现出互变异构。所有互变异构形式以及它们的混合物均包括在本发明的范围内。
式I的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子并且因此可以表现出光学和/或非对映异构。非对映异构体可以使用常规技术(例如色谱法或分步结晶)来分离。各种立体异构体可以通过使用常规的例如分步结晶或HPLC技术分离外消旋或化合物的其他混合物来分离。另选地，所需的光学异构体可以通过以下方法来制备：在不会引起外消旋或差向异构的条件下使适当的旋光起始物质反应(即“手性池”方法)；通过适当的起始物质与“手性助剂”反应，该“手性助剂”随后可以在合适的阶段去除；通过衍生化(即，分辨率，包括动态分辨率)，例如用同手性酸进行，然后通过常规方式诸如色谱法分离非对映异构衍生物；或者通过在技术人员已知的条件下与适当的手性试剂或手性催化剂反应。所有立体异构体以及它们的混合物均包括在本发明的范围内。
可以提及的本发明的另外的实施方案包括其中式I的化合物被同位素标记的那些实施方案。然而，可以提及的本发明的其他特定实施方案包括其中式I的化合物不被同位素标记的那些实施方案。
当在本文中使用时，术语“同位素标记的”包括提及其中在化合物中的一个或多个位置处存在非天然同位素(或非天然的同位素分布)的式I的化合物。本领域技术人员应当理解，本文提及“化合物中的一个或多个位置”是指式I的化合物的原子中的一个或多个。因此，术语“同位素标记的”包括提及化合物中的一个或多个位置处同位素富集的式I的化合物。
式I的化合物的同位素标记或富集可以具有氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯、溴和/或碘中的任一种的放射性或非放射性同位素。在这方面可以提及的特定同位素包括2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、18F、37Cl、77Br、82Br和125I。
当式I的化合物被放射性或非放射性同位素标记或富集时，可以提及的式I的化合物包括其中化合物中的至少一个原子显示同位素分布的化合物，其中所述原子的放射性或非放射性同位素以高于放射性或非放射性同位素的天然水平的至少10％(例如10％至5000％，具体地50％至1000％，并且更具体地100％至500％)存在。
本发明的上述方面中的式I的化合物可以用于医学治疗方法中。因此，根据本发明的另外的方面，提供了：
(a)用于药物的式I的化合物；
(b)用于治疗或预防血管生成或血管生成相关疾病或病症，特别是黄斑变性和糖尿病性视网膜病的式I的化合物；
(c)式I的化合物用于制备用于治疗血管生成或血管生成相关疾病或病症，特别是黄斑变性和糖尿病性视网膜病的药物的用途；以及
(d)治疗血管生成或血管生成相关疾病或病症，特别是黄斑变性和糖尿病性视网膜病的方法，该方法包括施用有效量的式I的化合物。
式I的化合物包括下式的连接基基团：
-M-(CRLRM)a-C(O)-NR7-；
-M-(CRLRM)a-NR7'-C(O)-；或
-M-C(O)-(CRNRO)-C(O)-M-
其中M表示共价键、O或NH；
RL和RM各自独立地表示H、甲基、乙基、氟或氯，或者RL和RM一起形成C3或C4环烷基环、羰基或硫代羰基基团；
a表示0或1；
R7和R7'表示H或任选取代的烷基基团；
RN和RO各自独立地表示H、甲基、乙基、氟或氯；
为了避免疑义，连接基可以两种可能构型中的每一种取向，即连接基的任一端可连接到部分A或含有X1和X2的六元环。在本发明的一些实施方案中，如本文所绘制的连接基的左手部分连接到含有X1和X2的六元环。在本发明的其他实施方案中，连接基的左手部分连接到部分A。
在本发明的一些实施方案中，连接基基团L可以具有下式：
Figure BDA0003487470290000411
式I的化合物具有此类连接基，据信它们特别适合于治疗与血管生成有关的眼部疾病或病症，例如黄斑变性(例如AMD)和糖尿病性视网膜病。
可用于式I的化合物的其他连接基基团包括具有下式的连接基：
Figure BDA0003487470290000421
在本发明的一些实施方案中，L是具有下式中的一个的连接基基团：
Figure BDA0003487470290000431
在本发明的一些实施方案中，连接基选自具有下式之一的连接基：
Figure BDA0003487470290000432
X1和X2各自独立地表示N或CRa，其中Ra独立地表示H、NH2、卤代、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基和C2-5炔基(后四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代)。在本发明的一些实施方案中，Ra独立地表示H、NH2、F、Cl或C1-3烷基，该C1-3烷基未被取代或被一个、两个或三个氟取代基取代。在本发明的特定实施方案中，Ra是H或F。
在本发明的一些实施方案中，X1选自N和CH，并且X2选自CH和CF。
A选自由以下项组成的组：
Figure BDA0003487470290000441
Figure BDA0003487470290000451
其中对于每个部分A：
虚线表示与分子的其余部分的连接点；
每个R1至R5独立地选自卤代、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5炔基，后四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代；
X3表示N、CH或CR3，其中R3如上文所定义，X4表示N、CH或CR4，其中R4如上文所定义，X5表示N、CH或CR5，其中R5如上文所定义，前提条件是X3至X5中的仅一个或两个是N；
每个X6至X9独立地表示N、CH或CR6，其中每个R6独立地选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5炔基，这四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代；
其中在任何部分A中，R1至R6中的一个可以是哌嗪、甲基哌嗪或乙基哌嗪，它们中的每一个都可以通过哌嗪环中的碳或氮原子连接至部分A的其余部分。
在本发明的一些实施方案中，每个R1至R5独立地表示卤代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基和C2-3炔基(这四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代)。在本发明的一些实施方案中，每个R1至R5独立地表示氟、氯、甲基或乙基，所述甲基和乙基可以是未取代的或被一个、两个或三个氟或氯基团取代。
在本发明的一些实施方案中，每个R6独立地表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基和C2-3炔基(这四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代。在本发明的一些实施方案中，每个R6独立地表示氟、氯、甲基或乙基，所述甲基和乙基可以是未取代的或被一个、两个或三个氟或氯基团取代。
在本发明的一些实施方案中，R1至R5和R6中的每一个独立地表示甲基、三氟甲基、氟或氯。
在本发明的一些实施方案中，R1表示哌嗪、甲基哌嗪或乙基哌嗪，它们中的每一个都可以通过哌嗪环中的碳或氮原子连接至部分A的其余部分，并且R2至R6不表示哌嗪、甲基哌嗪或乙基哌嗪。
Y1表示NRN、O或S；
Y2表示NRN、NRY、O或S；
RN表示H、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，后三个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代；
RY表示哌嗪、甲基哌嗪或乙基哌嗪，它们中的每一个通过哌嗪环中的碳原子连接至Y2中的氮原子。
在一些实施方案中，Y1和Y2各自独立地表示NRN、O或S，其中RN表示H、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，后三个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代。在本发明的一些实施方案中，Y1和Y2独立地表示O、NC1-3烷基或NH。在本发明的一些实施方案中，Y1和Y2独立地表示O、NMe或NH。
在本发明的一些实施方案中，Y1和Y2不是S。
在本发明的一些实施方案中，其中RY表示哌嗪、甲基哌嗪或乙基哌嗪，哌嗪、甲基哌嗪或乙基哌嗪部分通过哌嗪环中的碳原子键合至Y2中的氮原子。
在本发明的一些实施方案中，A选自由以下组成的组：
Figure BDA0003487470290000461
在本发明的一些实施方案中，A选自由以下组成的组：
Figure BDA0003487470290000471
在本发明的一些实施方案中，A选自：
Figure BDA0003487470290000472
其中
R1选自甲基和氯；
R2是CF3；
X3和X5是CH；
X4是N；
X6是N；
Y2是O或N-CH3；
X8是C-CF3；并且
X9是CH。
Z表示选自由以下项组成的组的杂环：
Figure BDA0003487470290000481
其中在每个部分Z中：
虚线表示与分子的其余部分的连接点，并且Z通过共价键或通过-O-或-NH-基团连接到分子的其余部分；
R8至R10中的每一个独立地选自H、羟基、C1至C5烷基、C1至C5烷氧基(后两个基团未被取代或被一个或多个卤代基团取代)、OC(O)R11、C(O)OR12、C2至C5炔基(其未被取代或被一个或多个卤代基团取代)或NR13R14和O-(C1-4亚烷基)-O-C1-4烷基，
并且R8至R10中的一个可以是下式的基团：
Figure BDA0003487470290000491
其中X表示O、NRX，
RX表示H或C1-4烷基，
R11和R12在每次出现时各自独立地表示任选取代的烷基；
R13和R14在每次出现时各自独立地表示H或任选取代的烷基；
R15表示H或C1-2烷基。
在本发明的任何实施方案中，R8至R10中的每一个的烷基基团可以是甲基基团。
在本文所述的本发明的任何实施方案中，R8至R10中的每一个的C2至C5炔基基团可以是被一个或多个卤代基团取代的C2至C5炔基基团。
在本发明的一些实施方案中，Z表示选自由以下组成的组的杂环：
Figure BDA0003487470290000492
Figure BDA0003487470290000501
在本发明的一些实施方案中，Z表示选自以下的杂环：
Figure BDA0003487470290000502
在本发明的一些实施方案中，Z表示选自以下的杂环：
Figure BDA0003487470290000511
在本发明的一些实施方案中，每个R8至R10独立地表示H、羟基、Me、C1-2烷氧基(其未被取代或被一个或多个卤代基团取代)、OC(O)R11、C(O)OR12、C2至C3炔基(其被一个或多个卤代基团取代)、O-(C1-2亚烷基)-O-C1-2烷基、或NR13R14，其中
R11和R12各自独立地表示甲基或乙基，
R13和R14各自独立地表示H、甲基或乙基。
在本发明的其他实施方案中，R8至R10中的一个表示下式的基团
Figure BDA0003487470290000512
其中X表示O、NH或N-C1-2烷基，
R15表示甲基，
并且R8至R10中的其余两个如上文所定义。
在本发明的一些实施方案中，R8至R10中的每一个独立地选自H、羟基、Me、C1至C5烷氧基(其未被取代或被一个或多个卤代基团取代)、OC(O)R11、C(O)OR12、C2至C5炔基(其被一个或多个卤代基团取代)或NR13R14和O-(C1-4亚烷基)-O-C1-4烷基，
或者R8至R10中的一个可以是下式的基团：
Figure BDA0003487470290000521
并且R8至R10中的其余两个以及R11至R14如上文所定义。
在本发明的一些实施方案中，R8至R10中的每一个独立地选自H、Me、未被取代或被一个或多个卤代基团取代的C1至C5烷氧基、OC(O)R11、C(O)OR12、C2至C5炔基(其被一个或多个卤代基团取代)或NR13R14，并且R8至R10中的一个可以是式
Figure BDA0003487470290000522
的基团；
其中：
X表示O或NH
R11和R12在每次出现时各自独立地表示任选取代的烷基；
R13和R14在每次出现时各自独立地表示H或任选取代的烷基。
在本发明的一些实施方案中，R9和R10(当存在时)是H。因此，当R8至R10中的一个表示下式的基团时
Figure BDA0003487470290000523
Figure BDA0003487470290000524
例如当R8至R10中的一个可以是式
Figure BDA0003487470290000525
的基团时
该基团可以R8形式存在，并且R9和R10(当存在时)可以是H。
在本发明的一些实施方案中，Z通过共价键与分子的其余部分连接。
在本发明的一些实施方案中，M表示O或NH。在本发明的其他实施方案中，M表示共价键。
在本发明的一些实施方案中，当Z通过共价键与分子的其余部分连接时，则M为-O-或-NH-。在本发明的一些实施方案中，当Z通过-O-或-NH-基团与分子的其余部分连接时，则M是共价键。
在本发明的一些实施方案中，RL和RM各自独立地表示H、甲基或氯，或者RL和RM一起表示硫代羰基或环丙基。
在本发明的一些实施方案中，a表示1。
在本发明的一些实施方案中，R7和R7'表示H。
在式I中，当X1和X2都是CH、L是
Figure BDA0003487470290000531
并且A是
Figure BDA0003487470290000532
时，则Z不是选自任选取代的四唑基或任选取代的咪唑并吡啶基的任选取代的杂芳基。
本发明还提供了以下化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物和衍生物。
Figure BDA0003487470290000541
Figure BDA0003487470290000551
本发明还提供了以下化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物和衍生物。
Figure BDA0003487470290000561
Figure BDA0003487470290000571
在本说明书中，术语“黄斑变性”或“MD”旨在包括年龄相关的黄斑变性(AMD)，但不排除非老年患者的黄斑变性。因此，如本文所提及的AMD和MD可以互换使用。MD是影响眼睛中称为视网膜色素上皮的特殊细胞层的疾病。该细胞层位于视网膜下方。视网膜色素上皮(RPE)类似于墙壁或屏障，并且负责使氧气、糖和其他必需品传递到视网膜并且将废物产物移动到下面的血管(这些血管称为脉络膜)。RPE也充当脉络膜与视网膜之间的屏障。当RPE细胞死亡时，上面的视网膜细胞也死亡，导致“缺失”的视网膜斑块。这通常称为地理萎缩或“干性”MD，这是一种缓慢的疾病形式，会导致视力逐渐丧失。当RPE细胞无法阻止脉络膜血管在视网膜下生长时，就会发生“湿性”黄斑变性。这种生长称为脉络膜新生血管或CNV。快速生长的血管脆弱，血管壁渗漏，并且它们在视网膜下渗出液体和血液。这导致瘢痕形成和严重的中央视觉丧失，如果不及时治疗，则会变成永久性的。在本发明的上下文中，应当理解，术语“黄斑变性”特别是指“湿性”MD，也称为新生血管或渗出性AMD。
如本文所用，术语“糖尿病性视网膜病”是指糖尿病的微血管并发症。这种并发症可以发生在眼睛中。因此，“糖尿病性视网膜病”旨在包括所有类别和分类，例如非增生性糖尿病性视网膜病(NPDR)的早期阶段和与异常血管生长相关的增生性糖尿病性视网膜病(PDR)的晚期阶段。糖尿病性黄斑水肿(DME)也包括在其范围内。DME是糖尿病性视网膜病的表现，其在NPDR和PDR两者的所有严重程度水平上发生，并且代表患者视力丧失的最常见原因。DME由糖尿病引起的血视网膜屏障(BRB)破坏产生，随后血管渗漏液体和循环蛋白质进入神经视网膜。液体外渗到神经视网膜会导致视网膜异常增厚和黄斑囊样水肿。
在湿性AMD和糖尿病性视网膜病中，认为VEGFα在生长异常并在黄斑下方渗漏的血管的形成中起重要作用。内皮细胞持续暴露于促血管生成因子，诸如VEGFα，导致形成未成熟、半分化和脆弱的有渗漏和出血倾向的血管。不受理论的束缚，本发明基于这样的发现，如本文所定义的式I的化合物对受体酪氨酸激酶(RTK)PDGFRα、PDGFRβ和VEGFR2显示出高选择性，这三个主要RTK负责MD的上下文中的异常血管生长。这些受体酪氨酸激酶是多肽生长因子诸如VEGFα的高亲和力细胞表面受体。因此，假定本发明的化合物可以表现出比不区分“患病”和正常细胞的化合物或药剂更宽的治疗窗。这种选择性意味着式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可能特别适合于对患有黄斑变性的患者的治疗应用，因为它们可能能够抑制仅“患病”细胞(即，具有高密度受体酪氨酸激酶)的增殖。据信，本发明化合物可有效阻断异常血管形成的萌发，并且因此有利于治疗MD和/或糖尿病性视网膜病。
MD和/或糖尿病性视网膜病的疾病病理可以是多因素的。在MD和/或糖尿病性视网膜病的治疗中，可以组合不同的疗法(即联合疗法)。如本文所用，术语“治疗剂”、“其他治疗剂”、“另一种治疗剂”、“第二治疗剂”等旨在包括可与根据本发明的化合物组合使用的其他治疗性化合物或治疗。
因此，根据本发明，式I的化合物可以单独施用(即作为单一疗法，诸如血管生成相关疾病或病症的单一疗法)。然而，在本发明的另选的实施方案中，式I的化合物可以与另一种治疗剂(例如，用于治疗血管生成相关疾病或病症的另一种治疗剂)组合施用。在本发明的另一个实施方案中，式I的化合物可以作为外科治疗之后的辅助疗法或作为血管生成相关病症或疾病的主要治疗(例如手术)之前的新辅助疗法施用，作为独立化合物施用或与另一种治疗剂(例如，用于治疗血管生成相关疾病或病症的另一治疗剂)组合施用。
可用于治疗眼部病症(诸如MD和/或糖尿病性视网膜病)的第二或其他治疗剂包括但不限于血管生成抑制剂、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂、其他受体酪氨酸激酶抑制剂、光动力疗法、激光光凝结以及其他MD或AMD和/或糖尿病性视网膜病特定治疗。例如，式I的化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可以与一种或多种VEGF抑制剂诸如安维汀、乐舒晴和/或哌加他尼钠组合施用。
为了避免疑义，在本发明的上下文中，术语“治疗”包括提及需要这种治疗的患者的治疗或局部治疗，以及对易患相关疾病状态的患者的预防性治疗和/或诊断。
术语“患者”包括提及哺乳动物(例如人)患者。如本文所用，术语“受试者”或“患者”在本领域中是众所周知的，并且在本文中可互换使用以指代哺乳动物，包括狗、猫、大鼠、小鼠、猴、牛、马、山羊、绵羊、猪、骆驼和最优选地人。在一些实施方案中，受试者是需要治疗的受试者或患有疾病或病症的受试者。然而，在其他实施方案中，受试者可以是正常受试者。该术语不表示特定年龄或性别。因此，旨在涵盖成年和新生的受试者(无论是男性还是女性)。
术语“有效量”是指赋予治疗的患者治疗效果(例如足以治疗或预防疾病)的化合物的量。效果可以是客观的(即，可通过一些测试或标记测量)或主观的(即，受试者给出或感觉到效果的指示)。
为了避免疑义，在式I的化合物中两个或更多个取代基的同一性可以相同的情况下，相应取代基的实际同一性不以任何方式相关。
式I的化合物可以通过任何合适的途径施用，但是可以特别地通过任何其他肠胃外途径以药物制剂的形式口服、静内、肌肉内、皮肤、皮下、经粘膜(例如舌下或颊)、直肠、经皮、鼻、肺(例如气管或支气管)、局部、局部眼部(即，结膜下、玻璃体内、眼球后、前房内)施用，该药物制剂包含药学上可接受的剂型的化合物。可以提及的特定施用模式包括口服、局部、局部眼部(即结膜下、玻璃体内、眼球后、前房内)、静脉内、皮肤、皮下、鼻、肌内或腹膜内施用。
当使用式I的化合物治疗眼部疾病或病症时，通常通过局部眼部施用将式I的化合物局部施用于眼睛。因此，在一个实施方案中，将式I的化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药直接注入眼睛，特别是眼睛的玻璃体。可以使用任何玻璃体内或经巩膜施用技术将本发明的化合物、组合物或组合施用于眼睛的玻璃体。例如，可以通过玻璃体内注射将化合物、组合物或组合施用于眼睛的玻璃体。玻璃体内注射通常涉及以每剂量0.1ng至10mg之间的总量施用本发明的化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
用于这种用途的注射剂可以以常规形式制备，作为液体溶液或悬浮液，或以适合在注射前制备为液体中的溶液或悬浮液的固体形式，或作为乳液。载体可以包括例如水、盐水(例如，生理盐水(NS)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、平衡盐水溶液(BSS))、乳酸钠林格氏溶液、右旋糖、甘油、乙醇等；并且如果需要，可以添加少量辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、缓冲剂等。可以例如通过使用诸如卵磷脂等包衣，通过在分散液的情况下维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。举例来说，可以将化合物、组合物或组合溶解在药学上有效的载体中，并且使用时间方法用细规格空心孔针头(例如，30规格、1/2或3/8英寸针头)注射到眼睛玻璃体中(例如，距人眼角膜缘后约3mm至约4mm，以避免损坏晶状体)。
在一个实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可以在盐水溶液中配制并且注射到眼睛的玻璃体中。
尽管玻璃体内施用是可能的眼睛施用形式，但本发明还包括其他施用模式，包括局部施用或静脉内施用。例如，本发明的化合物、组合物或组合的溶液或悬浮液可以配制成滴眼剂，或者配制为直接施加于眼睛表面的膜状眼贴。局部施用通常涉及以介于0.1ng和100mg之间的量施用本发明的化合物。
在另一个实施方案中，将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药提供在眼睛表面上。可以将化合物作为滴眼剂，特别是作为滴眼剂组合物或组合提供在眼睛表面上。可以使用任何已知的施用技术将本发明的化合物、组合物或组合施用于眼睛表面。例如，可以通过将制剂滴到眼睛上来将化合物或组合施用于眼睛表面。
式I的化合物通常将作为与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的药物制剂施用，可以根据预期施用途径和标准药学实践来选择。此类药学上可接受的载体对于活性化合物可以是化学惰性的，并且在使用条件下可以没有有害的副作用或毒性。合适的药物制剂可见于例如Remington The Science and Practice of Pharmacy，第19版，MackPrinting Company,Easton,Pennsylvania(1995)。对于肠胃外施用，可以采用肠胃外可接受的水溶液，其是无热原并且具有必需的pH、等渗性和稳定性。合适的溶液将是技术人员所熟知的，其中许多方法在文献中描述。药物递送方法的简要综述也可以在例如Langer,Science(1990)249,1527中找到。
否则，合适的制剂的制备可以由技术人员使用常规技术和/或根据标准和/或接受的药物实践来实现。
根据本发明使用的任何药物制剂中的式I的化合物的量将取决于各种因素，诸如待治疗的病状的严重程度、待治疗的特定患者以及所采用的化合物。在任何情况下，制剂中式I的化合物的量可以由技术人员常规确定。
例如，固体口服组合物诸如片剂或胶囊可以含有1％(w/w)至99％(w/w)的活性成分；0％(w/w)至99％(w/w)的稀释剂或填料；0％(w/w)至20％(w/w)的崩解剂；0％(w/w)至5％(w/w)的润滑剂；0％(w/w)至5％(w/w)的流动助剂；0％(w/w)至50％(w/w)的成粒剂或粘结剂；0％(w/w)至5％(w/w)的抗氧化剂；以及0％(w/w)至5％(w/w)的颜料。另外，控制释放片剂可以含有0％(w/w)至90％(w/w)的释放控制聚合物。
肠胃外制剂(诸如用于注射的溶液或悬浮液或用于输注的溶液)可以含有1％(w/w)至50％(w/w)的活性成分；以及50％(w/w)至99％(w/w)的液体或半固体载体或媒介物(例如溶剂，诸如水)；以及0％(w/w)-20％(w/w)的一种或多种其他赋形剂，诸如缓冲剂、抗氧化剂、悬浮稳定剂、张力调节剂和防腐剂。
根据待治疗的病症和患者以及施用途径，式I的化合物可以以不同治疗有效剂量施用于有需要的患者。
然而，在本发明的上下文中，施用于哺乳动物(特别是人)的剂量应足以在合理的时间范围内实现哺乳动物的治疗反应。本领域技术人员将认识到，确切剂量、组合物和最适当的递送方案的选择也将受到制剂的药理学特性、所治疗的病状的性质和严重程度以及受体的物理病状和精神敏度以及特定化合物的效力、待治疗患者的年龄、病状、体重、性别和响应以及疾病的阶段/严重程度的影响。
施用可以是连续的或间歇的(例如，通过弹丸式注射)。剂量也可以通过施用的时序和频率来确定。在口服或肠胃外施用的情况下，剂量可以在每天约0.01mg至约1000mg式I的化合物的范围内变化。
在任何情况下，执业医生或其他技术人员将能够确定常规的实际剂量，其将最适合于个体患者。上述剂量是平均情况的示例；当然，可以是个体实例，其中更高或更低的剂量范围是值得的，并且这在本发明的范围内。
其他式I的化合物可以根据本领域技术人员众所周知的技术制备，例如如下文在实施例部分中所述。
本发明的化合物可以使用常规技术(例如重结晶、柱色谱、制备型HPLC等)从其反应混合物中分离。
在下文描述的方法中，中间化合物的官能团可能需要受保护基团保护。
官能团的保护和脱保护可以在上述方案中的反应之前或之后进行。
保护基团可以根据本领域技术人员众所周知的并且如下所述的技术去除。例如，下文描述的受保护的化合物/中间体可以使用标准脱保护技术化学转化为未保护的化合物。
所涉及的化学类型将决定保护基团的需要和类型以及用于完成合成的顺序。
保护基团的使用完全描述于由J W F McOmie编辑“Protective Groups inOrganic Chemistry”，Plenum Press(1973)和“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第3版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中。
如本文所用，术语“官能团”意指在未保护的官能团的情况下，羟基、硫代、氨基官能、羧酸，并且在受保护的官能团的情况下，意指低级烷氧基、N-、O-、S-、乙酰基、羧酸酯。
本文还公开了式I的化合物，其中连接基基团具有下式：
Figure BDA0003487470290000631
包含这些连接基基团的式I的化合物可用于根据本发明治疗眼部疾病和病症。此类化合物还可能适合于治疗癌症，诸如前列腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、急性髓性白血病或慢性骨髓单核细胞性白血病。
具有下式的连接基的化合物还可用于治疗癌症，诸如前列腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、急性髓性白血病或慢性骨髓单核细胞性白血病。
Figure BDA0003487470290000641
可用于治疗癌症诸如前列腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、急性髓性白血病或慢性骨髓单核细胞性白血病的第二或其他治疗剂包括可用于治疗过度增生性疾病或病症的治疗剂，例如化学疗法药物。可以与式I化合物一起用于治疗癌症的第二或其他治疗剂的示例包括放线菌素、全反式视黄酸、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、硼替佐米、卡铂、卡培他滨、顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、多西紫杉醇、去氧氟尿苷、多柔比星、表柔比星、埃坡霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、伊马替尼、伊立替康、双氯乙基甲胺、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、托泊替康、戊柔比星、维罗非尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、安维汀(贝伐单抗)、贝伐单抗、开普拓(盐酸伊立替康)、西妥昔单抗、Cyramza(雷莫芦单抗)、爱必妥(西妥昔单抗)、5-FU(氟尿嘧啶注射液)、富西列夫(亚叶酸钙)、伊匹木单抗、盐酸伊立替康、可瑞达(帕博利珠单抗)、亚叶酸钙、朗斯弗(曲氟尿苷和盐酸替吡嘧啶)、艾法施(贝伐单抗)、纳武利尤单抗、欧狄沃(纳武利尤单抗)、帕尼单抗、帕博利珠单抗、雷莫芦单抗、瑞戈非尼、癌瑞格(瑞戈非尼)、曲氟尿苷和盐酸替吡嘧啶、维必施(帕尼单抗)、益伏(伊匹木单抗)、柔癌捕(Ziv-阿柏西普)、醋酸阿比特龙、阿帕鲁胺、比卡鲁胺、卡巴他赛、可苏多(比卡鲁胺)、地加瑞克、癌立佳(醋酸亮丙瑞林)、恩杂鲁胺、安森珂(阿帕鲁胺)、辅美康(地加瑞克)、氟他胺、醋酸戈舍瑞林、去癌达(卡巴他赛)、醋酸亮丙瑞林、Lupron(醋酸亮丙瑞林)、LupronDepot(醋酸亮丙瑞林)、盐酸米托蒽醌、Nilandron(尼鲁米特)、普列威(sipuleucel-T)、二氯化镭223、镭治骨(二氯化镭223)、安克坦(恩杂鲁胺)、诺雷德(醋酸戈舍瑞林)和泽珂(醋酸阿比特龙)。
以下实施例说明本发明，并且不应被解释为限制性的。
实施例
通过所示的合成路线制备实施例的化合物。
实施例1
Figure BDA0003487470290000651
LCMS(ESI)m/z＝417.05[M+H]+；HPLC：RT 5.52，纯度：95.17％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),8.46(d,J＝6.9Hz,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.65(d,J＝9.4Hz,1H),7.26-7.33(m,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.92-6.98(m,2H),5.01(s,2H),3.88(s,3H)。
实施例2
Figure BDA0003487470290000661
实施例3
Figure BDA0003487470290000662
LCMS(ESI)m/z＝429.00[M+H]+；HPLC：RT 7.70，纯度：99.29％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.12(br s,1H),9.14(d,J＝1.5Hz,1H),8.56(dd,J＝1.2,4.6Hz,1H),8.45-8.49(m,2H),8.33(s,1H),8.15(dd,J＝2.4,8.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.91(d,J＝4.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),5.11(s,2H),2.38(s,3H)。
实施例4
Figure BDA0003487470290000663
LCMS(ESI)m/z＝428.20[M+H]+；HPLC：RT 7.88，纯度：98.07％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.41(s,1H),9.14(s,1H),8.56(d,J＝4.9Hz,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(dd,J＝2.5,8.4Hz,1H),8.03-8.07(m,2H),7.92(d,J＝4.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),5.03(s,2H),2.38(s,3H)。
实施例5
Figure BDA0003487470290000671
LCMS(ESI)m/z＝427.30[M+H]+；HPLC：RT 6.22，纯度：99.78％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.40(s,1H),8.48(d,J＝6.9Hz,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(dd,J＝2.5,8.4Hz,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.41(m,1H),7.15(d,J＝8.9Hz,1H),6.98(t,J＝6.9Hz,1H),5.02(s,2H),2.38(s,3H)。
实施例6
Figure BDA0003487470290000672
实施例7
Figure BDA0003487470290000681
实施例8
Figure BDA0003487470290000682
LCMS(ESI)m/z＝428.20[M+H]+；HPLC：RT 5.85，纯度：99.51％；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.80(br s,1H),8.57(s,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.20(d,J＝6.8Hz,1H),7.86(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.65-7.77(m,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(t,J＝6.4Hz,1H),5.07(s,2H),2.44(s,3H)。
实施例9
Figure BDA0003487470290000691
LCMS(ESI)m/z＝418.20[M+H]+；HPLC：RT 7.00，纯度：98.45％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.01(s,1H),9.14(s,1H),8.55(d,J＝4.9Hz,1H),8.47(d,J＝2.5Hz,1H),8.14(dd,J＝2.5,8.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.92(d,J＝4.9Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(s,1H),5.02(s,2H),3.88(s,3H)。
实施例10至19
另外的化合物通过类似的方法制备，并在下表1中列出。
Figure BDA0003487470290000692
Figure BDA0003487470290000701
表1
实施例12
Figure BDA0003487470290000711
LCMS(ESI)m/z＝475.00[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:9.19(s,1H),8.80(s,1H),8.70(s,1H),8.45(d,1H,J＝2.8Hz),8.35(s,1H),8.13(d,1H,J＝4.4Hz),7.94(d,1H,J＝4.4Hz),7.87-7.89(m,2H),7.09(d,1H,J＝8.4Hz),1.80-1.83(m,2H),1.35-1.38(m,2H)
实施例13
Figure BDA0003487470290000712
LCMS(ESI)m/z＝463.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.46(s,1H),9.12(s,1H),8.72(s,1H),8.53(d,1H,J＝3.6Hz),8.50(s,1H),8.43(d,1H,J＝2.0Hz),8.14(m,1H),8.03(s,1H),7.90(d,1H,J＝4.4Hz),7.13(d,1H,J＝4.4Hz),5.53(q,1H,J＝6.80Hz),1.60(d,1H,J＝6.80Hz)。
实施例14
Figure BDA0003487470290000721
LCMS(ESI)m/z＝412.05[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.17(s,1H),9.06(s,1H),8.81(s,1H),8.16(s,1H),8.08(d,1H,J＝4.4Hz),7.80-7.95(m,4H),7.81(s,1H),7.38(d,1H,J＝8.0Hz),6.75(d,1H,J＝8.8Hz),2.39(s,3H)
实施例15
Figure BDA0003487470290000722
LCMS(ESI)m/z＝426.05[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.31(s,1H),9.06(s,1H),8.48(d,1H,J＝4.4Hz),8.05(s,1H),7.85-7.88(m,2H),7.75(d,1H,J＝7.6Hz),7.46(d,1H,J＝8.4Hz),7.36(d,1H,J＝8.4Hz),6.78(d,1H,J＝8.4Hz),6.49(t,1H,J＝6.0Hz),3.97(d,1H,J＝6.0Hz),2.37(s,3H)
实施例16
Figure BDA0003487470290000731
LCMS:96.13％,m/z＝448.2[M+2H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.14-11.23(m,1H),9.08(d,J＝1.34Hz,1H),8.72(s,1H),8.54-8.59(m,1H),8.50(dd,J＝1.41,4.71Hz,1H),7.85-7.91(m,2H),7.47(d,J＝8.68Hz,2H),6.80(d,J＝8.68Hz,2H),6.51(t,J＝6.42Hz,1H),4.12(d,J＝6.48Hz,2H)；
实施例17
Figure BDA0003487470290000732
LCMS:98.08％,m/z＝416.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.84(s,1H),9.06(d,J＝1.34Hz,1H),8.48(dd,J＝1.41,4.71Hz,1H),7.84-7.88(m,2H),7.44(d,J＝8.56Hz,2H),6.98(s,1H),6.76(d,J＝8.56Hz,2H),6.41-6.47(m,1H),3.97(d,J＝6.36Hz,2H),3.87(s,3H)。
实施例18
Figure BDA0003487470290000741
LCMS:99.27％,m/z＝434.2[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.90(s,1H),9.09-9.11(m,1H),8.19-8.22(m,1H),7.85-7.90(m,2H),7.33-7.39(m,1H),6.99(s,1H),6.76-6.81(m,1H),6.57-6.63(m,2H),4.00(d,J＝6.48Hz,2H),3.88(s,3H)；
活性数据
在如下所述的各种测定中测试实施例的化合物。
HEK293细胞系模型中活性的测定
构建人胚胎肾细胞(HEK293)以在组成型CMV启动子的控制下表达人PDGFRWT。细胞在20ng/ml PDGF(PDGFRβ的配体)的存在下生长以激活PDGFRβ。添加不同浓度的实施例1和2的化合物以研究它们对PDGFRβ介导的信号传导的影响。PDGFRβ的自磷酸化和Shp2磷酸化通过蛋白质印迹法监测，并用作PDGFRβ信号传导的标志物。β-肌动蛋白用作内部对照。
结果示于图1中。清楚的是，实施例1和2均能够抑制PDGFRβ信号传导。
MTS测定的细胞活力
使用MTS测定确定化合物对细胞活力的影响。MTS细胞增殖测定试剂盒是用于在增殖和细胞毒性测定中对活细胞进行灵敏定量的比色方法。该方法基于通过活细胞还原MTS四唑化合物以生成可溶于细胞培养基的有色甲臜产物。将表达受体酪氨酸激酶(PDGFR[MTS测定1]或Flt3[MTS测定2])的BA/F3细胞在标准培养条件下在96孔微量滴定板(最终体积为200μl/孔)中在待测化合物不存在或存在下培养，并温育20-48小时。将MTS试剂(20μl/孔)添加到每个孔中，并在标准培养条件下在37℃处温育0.5-4小时。使用酶标仪记录490nm处的吸光度。
结果示出在图2、图3和表2(其中IC50表示将细胞活力降低至50％所需的化合物浓度)中。可以清楚地看出，实施例1至7的化合物具有有效的抗肿瘤活性，至少实施例1、3和4当与伊匹替尼和奎扎替尼对照相比时具有改善的活性。
体外活性和选择性测定
为了确定化合物的抑制活性，对从Sf9昆虫细胞或大肠杆菌纯化的作为重组GST融合蛋白或His标记蛋白的相应酶进行体外激酶测定。所有蛋白激酶的测定含有70mM HEPES-NaOH pH 7.5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μm原钒酸钠、1.2mM DTT、ATP(可变量，对应于相应激酶的表观ATP-Km)、[γ-33p]-ATP(每孔约9x1005cpm)、蛋白激酶和肽底物。测试化合物的IC50数据提供于下表2(破折号表示未测试化合物)中。
L表示IC50小于500nM
M表示IC50介于500nM和5000nM之间
H表示IC50超过5000nM
对于MTS测定，结果表示将细胞活力降低至50％所需的化合物浓度。
Figure BDA0003487470290000751
Figure BDA0003487470290000761
表2：IC50测定结果
对体内毛细管形成的影响
图4示出了本发明的化合物在激光CNV小鼠模型中对湿性AMD的功效。
在CNV(脉络膜新血管化)-激光小鼠模型中进行了根据本发明的测试化合物的体内测试。用激光处理年轻小鼠的眼睛以造成脉络膜损伤，从而导致血管渗漏(如图4中的浅色区域所示)。在每只小鼠中，将一只眼睛注射预定量的测试化合物，而另一只眼睛保持未处理以用作“治疗(-)”对照。将小鼠眼睛间歇性地成像两周。测试化合物的功效通过其防止血管渗漏(浅色区域减少或消失)的能力来指示。该化合物的功效与市售产品Eylea(Aflibercept)的功效非常相似。
参考实施例1：其他测定结果
Figure BDA0003487470290000762
表3：其他IC50测定结果
在表3中：
L表示IC50小于500nM
M表示IC50介于500nM和5000nM之间
H表示IC50超过5000nM
对于MTS测定，结果表示将细胞活力降低至50％所需的化合物浓度。

Claims (23)

1.一种式I的化合物：
Figure FDA0003487470280000011
其中：
X1和X2各自独立地表示N或CRa；
Ra独立地表示H、NH2、卤代、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基和C2-5炔基(后四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代)；
A选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003487470280000012
Figure FDA0003487470280000021
其中：
虚线表示与分子的其余部分的连接点；
每个R1至R5独立地选自卤代、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5炔基，后四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代；
X3表示N、CH或CR3，其中R3如上文所定义，X4表示N、CH或CR4，其中R4如上文所定义，X5表示N、CH或CR5，其中R5如上文所定义，前提条件是X3至X5中的仅一个或两个是N；
每个X6至X9独立地表示N、CH或CR6，其中每个R6独立地选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5炔基，这四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代；
其中在任何部分A中，R1至R6中的一个可以是哌嗪、甲基哌嗪或乙基哌嗪，它们中的每一个都可以通过哌嗪环中的碳或氮原子连接至所述部分A的其余部分；
Y1表示NRN、O或S；
Y2表示NRN、NRY、O或S；
RN表示H、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，后三个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代；
RY表示哌嗪、甲基哌嗪或乙基哌嗪，它们中的每一个通过所述哌嗪环中的碳原子连接至Y2中的氮原子；
L是下式的连接基团：
-M-(CRLRM)a-C(O)-NR7-；
-M-(CRLRM)a-NR7'-C(O)-；或
-M-C(O)-(CRNRO)-C(O)-M-
其中M表示共价键、O或NH；
RL和RM各自独立地表示H、甲基、乙基、氟或氯，或者RL和RM与它们所连接的碳原子一起形成C3或C4环烷基环、羰基或硫代羰基基团；
a表示0或1；
R7和R7'表示H或任选取代的烷基基团；
RN和RO各自独立地表示H、甲基、乙基、氟或氯；
Z表示选自由以下项组成的组的杂环：
Figure FDA0003487470280000031
Figure FDA0003487470280000041
其中：
虚线表示与分子的其余部分的连接点，并且Z通过共价键或通过-O-或-NH-基团连接到分子的其余部分；
R8至R10中的每一个独立地选自H、羟基、C1至C5烷基、C1至C5烷氧基(后两个基团未被取代或被一个或多个卤代基团取代)、OC(O)R11、C(O)OR12、C2至C5炔基(其未被取代或被一个或多个卤代基团取代)或NR13R14和O-(C1-4亚烷基)-O-C1-4烷基，
并且R8至R10中的一个可以是下式的基团：
Figure FDA0003487470280000042
其中X表示O、NRX，
RX表示H或C1-4烷基，
R11和R12在每次出现时各自独立地表示任选取代的烷基；
R13和R14在每次出现时各自独立地表示H或任选取代的烷基；
R15表示H或C1-2烷基；或
其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，
前提条件是当X1和X2都是CH、L是
Figure FDA0003487470280000051
并且A是
Figure FDA0003487470280000052
时，则Z不是选自任选取代的四唑基或任选取代的咪唑并吡啶基的任选取代的杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中Ra独立地表示H、NH2、F、Cl或C1-3烷基，所述C1-3烷基基团未被取代或被一个、两个或三个氟或氯取代基取代，任选地其中Ra是H或F。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X1选自N和CH，并且X2选自CH和CF。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中：
每个R1至R5独立地表示卤代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基和C2-3炔基(这四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代)，任选地其中每个R1至R5独立地表示氟、氯、甲基或乙基，所述甲基和乙基基团可以是未取代的或被一个、两个或三个氟或氯基团取代。
5.根据权利要求1或2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中：
Y1和Y2独立地表示O、NC1-3烷基或NH；并且/或者
R6独立地表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-3烯基和C2-3炔基(这四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代)，
任选地其中Y1和Y2独立地表示O、NMe或NH，并且/或者
R6独立地表示氟、氯、甲基或乙基，所述甲基和乙基基团可以是未取代的或被一个、两个或三个氟或氯基团取代。
6.根据权利要求4所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中R1至R5和R6中的每一个独立地表示甲基、三氟甲基、氟或氯。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中：
(a)每个R8至R10独立地表示H、羟基、Me、C1-2烷氧基(其未被取代或被一个或多个卤代基团取代)、OC(O)R11、C(O)OR12、C2至C3炔基(其被一个或多个卤代基团取代)、O-(C1-2亚烷基)-O-C1-2烷基、或NR13R14，
R11和R12各自独立地表示甲基或乙基，
R13和R14各自独立地表示H、甲基或乙基；或
(b)R8至R10中的一个表示下式的基团
Figure FDA0003487470280000061
其中X表示O、NH或N-C1-2烷基，
R15表示甲基，
并且R8至R10中的其余两个如部分(a)中所定义。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中Z表示选自以下项的杂环：
Figure FDA0003487470280000062
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中：
(a)当R8至R10中的任一个是C1至C5烷基基团时，它是未经取代的甲基基团；并且/或者
(b)当R8至R10中的任一个是C2至C5炔基基团时，它是被一个或多个卤代基团取代的C2至C5炔基基团。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
R9和R10当存在时是H，并且
R8选自H和
Figure FDA0003487470280000071
其中X是O或NH。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中A选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003487470280000072
12.根据权利要求11所述的化合物，其中A选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003487470280000073
Figure FDA0003487470280000081
并且其中当存在时：
R1选自Cl和CH，
R2是CF3，
X3和X5是CH，
X4是N，
X6是N，
X8和X9是CH，
Y2选自N-CH3和O。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中：
M表示O或NH；并且/或者
RL和RM各自独立地表示H、甲基或氯，或者RL和RM一起表示硫代羰基或环丙基；并且/或者
a表示1。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中L表示：
Figure FDA0003487470280000082
其中虚线表示与分子的其余部分的连接点。
15.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
Figure FDA0003487470280000091
Figure FDA0003487470280000101
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中L选自：
Figure FDA0003487470280000111
任选地其中L选自
Figure FDA0003487470280000112
17.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中L是：
Figure FDA0003487470280000121
18.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
Figure FDA0003487470280000122
Figure FDA0003487470280000131
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的式I的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物在制备用于治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病和血管生成中的一种或多种的药物中的用途。
20.一种治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病和血管生成中的一种或多种的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至18中任一项所述的式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其用于治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病和血管生成中的一种或多种。
22.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。
23.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中：
X1和X2各自独立地表示N或CRa；
Ra独立地表示H、NH2、卤代、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基和C2-5炔基(后四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代)；
A选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003487470280000141
Figure FDA0003487470280000151
其中：
虚线表示与分子的其余部分的连接点；
每个R1至R5独立地选自卤代、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5炔基，后四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代；
X3表示N、CH或CR3，其中R3如上文所定义，X4表示N、CH或CR4，其中R4如上文所定义，X5表示N、CH或CR5，其中R5如上文所定义，前提条件是X3至X5中的仅一个或两个是N；
每个X6至X9独立地表示N、CH或CR6，其中每个R6独立地选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5炔基，这四个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代；
Y1和Y2各自独立地表示NRN、O或S；
RN表示H、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基，后三个基团未被取代或被一个或多个卤代取代基取代；
L是下式的连接基团：
-M-(CRLRM)a-C(O)-NR7-；或
-M-(CRLRM)a-NR7'-C(O)-；
其中M表示共价键、O或NH；
RL和RM各自独立地表示H、甲基、乙基、氟或氯，或者RL和RM一起形成C3或C4环烷基环、羰基或硫代羰基基团；
a表示0或1；
R7和R7'表示H或任选取代的烷基基团；
Z表示选自由以下项组成的组的杂环：
Figure FDA0003487470280000161
其中：
虚线表示与分子的其余部分的连接点，并且Z通过共价键或通过-O-或-NH-基团连接到分子的其余部分；
R8至R10中的每一个独立地选自H、Me、未被取代或被一个或多个卤代基团取代的C1至C5烷氧基、OC(O)R11、C(O)OR12、被一个或多个卤代基团取代的C2至C5炔基或NR13R14，并且R8至R10中的一个可以是式
Figure FDA0003487470280000171
的基团
其中X表示O或NH
R11和R12在每次出现时各自独立地表示任选取代的烷基；
R13和R14在每次出现时各自独立地表示H或任选取代的烷基；，前提条件是当X1和X2都是CH、L是
Figure FDA0003487470280000172
并且A是
Figure FDA0003487470280000173
时，则Z不是选自任选取代的四唑基或任选取代的咪唑并吡啶基的任选取代的杂芳基。
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