CN104892573A - 作用于fgfr-1的3-乙烯基-喹喔啉-2(1h)-酮衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种作用于FGFR-1的3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮衍生物及其制备方法与应用，属于药物化学领域。本发明以邻苯二胺和丙酮酸为原料经过环合得到3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮，再与不同的取代醛反应得到3-取代喹喔啉类衍生物，并以此为中间产物通过取代得到其他类型的目标化合物，本发明共制备了6个新化合物。本发明的3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮衍生物对实验用细胞有一定抑制作用，表现出一定的抗肿瘤活性、对细胞具有选择性、具有较好的安全性和激酶抑制活性。

Description

作用于FGFR-1的3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种作用于FGFR-1的3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见及多发病，传统的化疗药物，显示出良好的抗肿瘤作用，但其选择性低，具有强烈的副作用，容易耐药性，这些缺点都限制了这些药物的临床应用，所以抗肿瘤新药的目标已成为科研工作者的一大热点。在最近几年，制药业已经显示出对受体酪氨酸激酶(RTK)领域日益增长的兴趣，该激酶在增殖、运动和分化中起着重要的作用。RTK活性增强或过表达都与各种癌症的发生有着密切相关，所以开发选择性酪氨酸激酶抑制剂来调节异常信号已成为一个有前途的抗癌药物的研究策略。
在RTK的家庭中，成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)作为治疗肿瘤的靶点获得越来越多的关注，它包括四个成员FGFR-1，FGFR-2，FGFR-3和FGFR-4，它们参与调节器官发育，细胞增殖和迁移，新生血管生成等多个过程。例如在人类骨骼疾病中，克鲁宗综合症、致死性发育不良和软骨发育不全与FGFR的激活突变密切相关。此外FGFR-1和FGFR-2被认为是导致乳腺癌扩增的主要原因。FGFR-1与人胰腺癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、纤维瘤、神经胶质瘤和黑色素瘤的发病密切相关，近年来，通过在体内外模型中基因敲除和药物抑制FGFR-1的研究进一步确证：FGFR-1是一个肿瘤治疗的靶点。目前已有多个FGFR-1抑制剂进入抗肿瘤临床试验，并显示了良好的临床效果和应用前景。
在诸多FGFR-1小分子抑制剂中，分子对接表明该抑制活性与化合物和FGFR-1的ATP结合位点有关。细胞水平显示化合物对FGFR-1高表达肿瘤细胞的IC50值在微摩尔水平甚至低。这类靶点抑制剂主要是抑制竞争性抑制激酶ATP结合域，FGFR-1激酶ATP结合域为一个高度保守的催化核心区域，由12个亚基折叠成通过一个“铰链”来连接的“双叶”结构，ATP的腺嘌呤环通过形成氢键与激酶“铰链”区域结合。目前已报道的FGFR-1酪氨酸激酶晶体结构，通过计算机模拟分析发现目前的FGFR-1抑制剂均有较大的共轭结构，且其抑制活性区域的ATP结合位点仅是FGFR-1蛋白口袋的很小一部分，位于整个口袋空腔的内部左侧，而ATP口袋右部还有较大空间未被利用。由于右侧空间未被利用，存在化合物对FGFR-1的选择性差、亲和力低以及抑制强度若等问题。
发明内容
本发明的主要目的之一在于解决现有化合物对FGFR-1的选择性差、亲和力低以及抑制强度若等问题，进而提供了一种作用于FGFR-1的3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮衍生物及其制备方法与应用。
通过对活性较好的FGFR-1小分子抑制剂的结构研究，发现这类化合物往往具有如下性质：1.能与铰链区域结合的母核的共同特点是包含一个叔氨氮原子或羰基氧原子作为电子供体，或者是包含一个伯氨或仲氨氢原子作为电子受体，分别与氨基酸残基中的氨基部分或羰基部分形成氢键。2.化合物一般具有共轭性。TKI-258是一种多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，作用于FGFR-1的IC50达到8nM，它在临床前模型和I期临床试验中表现出强效的抗肿瘤活性，但是它的三期研究未能达到预期目标。因此，我们选取了3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮作为母核，本发明对3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮的修饰主要集中在疏水口袋位置，引入侧链，使侧链与其中的一个疏水口袋结合，以增加其亲和性，以期得到的具有高选择性的以FGFR-1为靶标的酪氨酸激酶小分子抑制剂。
因此，本发明合成了一系列的3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮类似物，该系列化合物主要是对3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮的C3位进行修饰。本发明3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮类似物合成路线如下，在C3位上引入不同大小和极性的取代基，分析不同的取代基对激酶抑制活性的影响。同时，我们也对C1位进行了修饰，引入甲基或苄基，通过激酶抑制实验，分析C1位的修饰对激酶抑制活性是否具有影响，本发明设计并合成了6个新化合物。通过LANCE Ultra TR-FRET Assay测定所合成化合物对FGFR-1的抑制活性；通过MTT法，测试化合物在体外对四种肿瘤细胞株的增殖抑制活性，并根据实验结果获得活性确切的FGFR-1小分子抑制剂。
为解决现有技术问题所采用的技术方案为：
一种作用于FGFR-1的3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮衍生物，具有下列通式：
其中：R1可以为：R2可以为：-H、-CH3、
进一步的，所述酮衍生物可以是：3-(2-(异喹啉-3-基)乙烯基)-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)酮，化学结构如下：
进一步的，所述酮衍生物可以是1-甲基-3-(2-溴苯乙烯基)-喹喔啉-2(1H)-酮，化学结构如下：
进一步的，所述酮衍生物可以是1-苄基-3-(2-氟苯乙烯基)喹喔啉-2(1H)-酮，化学结构如下：
一种制备3-(2-(异喹啉-3-基)乙烯基)-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮的方法，所述方法的具体步骤如下：
步骤一：将邻苯二胺(1.00克，9.25毫摩尔)和丙酮酸(11毫摩尔)溶解于热正丁醇(35毫升)中，加热至回流；搅拌反应3小时，大量絮状产物析出，冷却至室温；抽滤，用正己烷洗涤2-3次得1-氢3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮粗品。粗品用乙醇重结晶纯化得3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮纯品；
步骤二：将3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(0.32克，2毫摩尔)，异喹啉(3毫摩尔)，乙酸酐(5毫升)和哌啶(3滴)的混合物搅拌回流8小时，进行TLC检测反应；反应完成后冷却至室温，过滤析出的固体，用乙醇洗涤，水洗，干燥得粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化后得3-(2-(异喹啉-3-基)乙烯基)-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮。
一种制备1-甲基-3-(2-溴苯乙烯基)-喹喔啉-2(1H)-酮的方法，具体步骤如下：
步骤一：将N-甲基邻苯二胺盐酸盐(0.98克，5毫摩尔)和丙酮酸(6毫摩尔)溶解于含少量水的乙醇(15ml)中,加热至回流，搅拌反应2小时后，进行TLC检测反应。反应完后，浓缩反应液至2毫升左右时，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至PH＝7，有大量固体析出，静置，抽滤得1,3-二甲基喹喔啉-2-酮粗品。粗品经硅胶柱色谱纯化，化合物为白色针状白色固体1,3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮(2)。
步骤二：将1,3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮(0.35克，2毫摩尔)，2-溴苯甲醛(3毫摩尔)，乙酸酐(2毫升)和哌啶(3滴)的混合物搅拌回流6-8小时，进行TLC检测反应。反应完成后，冷却至室温，过滤析出的固体，用乙醇洗涤，水洗，干燥得粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化后得1-甲基-3-(2-溴苯乙烯基)-喹喔啉-2(1H)-酮。
一种制备1-苄基-3-(2-氟苯乙烯基)喹喔啉-2(1H)-酮的方法，所述方法的具体步骤如下：
将3-(2-(氟苯乙烯基)-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(2毫摩尔)溶于无水丙酮(5mL)中，分别加入溴化苄(2毫摩尔)和无水碳酸钾(0.28克，2毫摩尔)，60℃搅拌回流反应5小时。进行TLC检测反应。反应完成后，浓缩反应液至2毫升左右时，加入硅胶拌样，经硅胶柱色谱纯化后得1-苄基-3-(2-氟苯乙烯基)喹喔啉-2(1H)-酮。
3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的用途，为可应用于治疗肿瘤的药物组合物。
进一步的，3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的用途为：可应用于治疗肿瘤的药物组合物。
所述药物组合物包括药用辅料和3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮衍生物，所述药物组合物的制剂形式包括：注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂。
进一步的，所述药物组合物包括药用辅料和3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮衍生物，所述药物组合物的制剂形式包括：注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂。
本发明的有益效果为：
本发明的3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮衍生物对实验用细胞有一定抑制作用，表现出一定的抗肿瘤活性。化合物对H460细胞的抑制活性结果显示，化合物Kj3、Kj4的活性强于阳性对照药，且IC50值均小于10μM。对Hela229细胞的抑制活性结果显示，化合物Kj3的IC50值为14.6±0.53μM。化合物对B16-F10细胞的抑制活性结果显示，化合物Kj1-6的活性均强于阳性对照药。化合物对Hct116细胞的抑制活性结果显示，所有化合物的活性都弱于阳性对照药。同时该结果也说明了化合物对细胞也是具有选择性的。体外肝毒性结果表明，所合成的化合物大多数显示出低于阳性对照药的肝毒性，总体而言该类化合物显示出较好的安全性。
附图说明
图1所示为本发明所有目标化合物作用于FGFR-1激酶的IC50值的示意图。
具体实施方式
下文将结合附图详细描述本发明的实施例。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
实施例1：化合物的合成
由1和2可知，1为本发明化合物Kj1、Kj4、Kj5、Kj6合成路线和2为化合物Kj2、Kj3合成路线图。其中i:丙酮酸，正丁醇，回流；ii:乙酸酐，哌啶，回流；iii:无水丙酮，溴化苄，无水碳酸钾，回流；iv：丙酮酸，乙醇；v:乙酸酐,哌啶，回流。
1、3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮的合成
将邻苯二胺(1.00克，9.25毫摩尔)和丙酮酸(11毫摩尔)溶解于热正丁醇(35毫升)中，加热至回流。搅拌反应3小时，大量絮状产物析出，冷却至室温。抽滤，用正己烷洗涤2-3次得1-氢3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮粗品。粗品用乙醇重结晶纯化得3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮纯品，化合物为白色针状结晶，产率80.5％，熔点为245.2-246.7℃。
2、1,3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮的合成
将N-甲基邻苯二胺盐酸盐(0.98克，5毫摩尔)和丙酮酸(6毫摩尔)溶解于含少量水的乙醇(15ml)中,加热至回流，搅拌反应2小时后，进行TLC检测反应。反应完后，浓缩反应液至2毫升左右时，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至PH＝7，有大量固体析出，静置，抽滤得1,3-二甲基喹喔啉-2-酮粗品。粗品经硅胶柱色谱纯化，化合物为白色针状白色固体，产率72.1％，熔点为70.1-72.7℃。
3、3-取代基乙烯基喹喔啉-2(1H)-酮化合物(Kj1、Z4、Z5、Z6)的合成
将3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(0.32克，2毫摩尔)，相应的醛(3毫摩尔)，乙酸酐(5毫升)和哌啶(3滴)的混合物搅拌回流8小时，进行TLC检测反应。反应完成后冷却至室温，过滤析出的固体，用乙醇洗涤，水洗，干燥得粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化后得纯度均大于98％的Kj1、Z4、Z5、Z6化合物。
4、1-甲基-3-取代基乙烯基喹喔啉-2(1H)-酮化合物(Kj2、Kj3)的合成
将1,3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮(0.35克，2毫摩尔)，相应的醛(3毫摩尔)，乙酸酐(2毫升)和哌啶(3滴)的混合物搅拌回流6-8小时，进行TLC检测反应。反应完成后，冷却至室温，过滤析出的固体，用乙醇洗涤，水洗，干燥得粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化后得纯度均大于98％的Kj2、Kj3化合物。
5、1-苄基-3-取代基乙烯基喹喔啉-2(1H)-酮化合物(Kj4-6)的合成
将化合物Z4、Z5、Z6(2毫摩尔)分别溶于无水丙酮(5mL)中，分别加入溴化苄(2毫摩尔)和无水碳酸钾(0.28克，2毫摩尔)，60℃搅拌回流反应5小时。进行TLC检测反应。反应完成后，浓缩反应液至2毫升左右时，加入硅胶拌样，经硅胶柱色谱纯化后得纯度均大于98％的化合物Kj4、Kj5、Kj6。
表1 所有化合物的结构及物理数据
表2 目标化合物Kj1-6的IR和1H-NMR数据
本发明所合成目标化合物的性状及其溶解性如下：
化合物Kj1-3均为浅黄色固体；Kj4-6均为黄绿色固体。化合物Kj1易溶于DMSO、DMF；微溶于乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、甲醇、乙腈；不溶于石油醚、水。化合物Kj2-3易溶于乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、DMSO、DMF；微溶于石油醚、甲醇、乙醇；不溶于水。化合物Kj4-6易溶于乙腈、乙酸乙酯、DMSO、DMF、二氯甲烷；微溶于石油醚、甲醇、乙醇；不溶于水。
本发明所合成的化合物，进行质谱测试，正极均显示了[M+1]+，且信号较强，部分化合物也显示了[M+Na]+。本发明所合成的化合物，进行红外测试，目标化合物均含有羰基，IR图谱图谱上可明显看到其存在，本发明所合成的化合物，进行1H-NMR测试，从1H-NMR图谱上可以清楚的看到化合物的氢信号及其所处的化学位移。
实施例2 化合物抗肿瘤活性检测
MTT是一种接受氢离子的黄色化合物，可作用于活细胞线粒体中的呼吸链，活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶使其还原，生成一种水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。DMSO能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在特定波长下处测定其光吸收值，在一定细胞数范围内，甲瓒形成的量与细胞数成正比，因此可间接反映活细胞数量。
细胞培养：H460、Hct116、正常肝细胞HL7702用含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基进行培养，Hela229、B16-F10用含10％胎牛血清的DMEM高糖培养基进行培养，培养条件为37℃，5％CO2。
细胞铺板：取对数生长期的细胞，吸去旧的培养基，加入1-2ml PBS洗涤1-3次，吸尽PBS，加入1ml胰酶消化细胞，在显微镜下观察细胞状态，当大部分细胞都变圆时，吸出培养基中的液体，加入2ml新鲜完全培养基，终止消化反应，吹打细胞至均匀，用细胞计数板对收集的细胞进行细胞计数。将计数过的细胞稀释至个50000细胞/ml，向96孔板中加入100μl/孔稀释的细胞悬液进行培养。
加药处理：药物用DMSO稀释至10mmol/L、5mmol/L、1mmol/L、0.2mmol/L、0.04mmol/L，细胞培养过夜后，更换新鲜的培养基，每孔加入1μl的药物稀释液，放入培养箱中继续培养72h。设空白对照，用DMSO做阴性对照。每个药物浓度设置三个复孔，进行3次重复试验；
加入MTT进行检测：到72h后，每孔加入事先配置好的浓度为5mg/ml的MTT溶液(用PBS溶解)20μl，继续在二氧化碳培养箱中培养4h。吸出每孔中含有MTT的培养基，加入100μl(可根据晶体的量适度调整)DMSO，在微量振荡器上震荡10min，用酶标仪在490nm波长下测定吸光度(OD值)，根据OD值计算出相应的IC50值。
MTT初筛结果：
表3 化合物对四种细胞抑制的IC50值
从表3可以看出：
1)本实验采用四种肿瘤细胞：H460细胞、Hct116细胞，Hela229细胞、B16-F10细胞和正常肝细胞HL7702，所设五个浓度：100μM，50μM，10μM，2μM，0.4μM，以TKI 258为阳性对照药。
2)通过该浓度梯度所得IC50值显示：化合物对H460细胞的抑制活性结果显示，化合物Kj3、Kj4的活性强于阳性对照药，且IC50值均小于10μM。对Hela229细胞的抑制活性结果显示，化合物Kj3的IC50值为14.6±0.53μM。化合物对B16-F10细胞的抑制活性结果显示，化合物Kj1-6的活性均强于阳性对照药。化合物对Hct116细胞的抑制活性结果显示，所有化合物的活性都弱于阳性对照药。同时该数据也说明化合物对细胞也是具有选择性的。
3)通过比较目标化合物和阳性对照药可以发现：化合物对四种肿瘤细胞均具有较好的抑制作用。化合物Kj3的3位为吡啶取代苯乙烯基，初步推断1-甲基-3-(2-吡啶乙烯基)-喹喔啉-2(1H)-酮化合物对抗肿瘤药物的研发有一定的潜力。
4)结果显示，合成的化合物Kj1-6对肝细胞的毒性小于阳性对照药TKI258，所以这类化合物具有较好的安全性和选择性。
实施例3激酶抑制活性测定
使用LANCE Ultra TR-FRET Assays，在体外对合成的6个化合物进行了FGFR-1的抑制活性检测，用TKI258作为阳性对照，测试化合物作用于FGFR-1激酶的IC50值。
所合成化合物对FGFR-1激酶的抑制实验
(1)配置1x激酶反应缓冲液(50mM HEPES,pH 7.5；0.01％Tween-20；10mM MgCl2；2mM DTT；1mMEGTA)、1x LANCE Detection Buffer和激酶反应终止液(40mMEDTA)。
(2)配置用于激酶实验的化合物：用100％DMSO和1x激酶缓冲液将化合物最终稀释至400μM，40μM，4μM，0.4μM和0.04μM。
(3)激酶反应：将FGFR-1酶加入1x激酶缓冲液中制备4x酶溶液。将ATP和ULight-JAK-1peptide加入1x激酶缓冲液中制备2x多肽溶液。每个孔中加入2.5μl 4x上述制备的酶溶液，室温孵育10min。然后向每个孔中加入5μl 2.5x上述制备的2.5x多肽溶液，28℃下孵育一段时间后，加入5μl stop buffer停止反应。
(4)数据读取：通过Multilabel Reader收集数据，于Caliper上读取数据，并将数据转为IC50值。最终所得IC50值结果如表4所示。
FGFR-1激酶的抑制实验结果：
表4 化合物作用于FGFR-1激酶的IC50值
Compound FGFR-1IC50(μM)
TKI258 0.008
Kj1 19.02±2.8
Kj2 11.13±1.2
Kj3 0.98±1.8
Kj4 3.58±2.1
Kj5 15.02±1.2
Kj6 11.0±1.2
从表4可以看出：
本实验采用LANCE Ultra TR-FRET Assays对6个3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的FGFR-1激酶抑制活性进行测试。
图1所示为本发明所有目标化合物作用于FGFR-1激酶的IC50值的示意图。从图1中数据可以得出，大部分化合物具有激酶抑制活性，与TKI258相比，化合物Kj3表现出相对较好的抑制FGFR-1的活性，在IC50值达0.98μM，虽然比IC50值为0.008μM的TKI258抑制作用弱，但是可作为新型FGFR-1抑制剂进行研发和设计。
本文虽然已经给出了本发明的一些实施例，但是本领域的技术人员应当理解，在不脱离本发明精神的情况下，可以对本文的实施例进行改变。上述实施例只是示例性的，不应以本文的实施例作为本发明权利范围的限定。

Claims (9)

1.一种作用于FGFR-1的3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮衍生物，其特征在于，具有下列通式：
R1可以为：
R2可以为：-H、-CH3、
2.如权利要求1所述的一种作用于FGFR-1的3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮衍生物，其特征在于，所述酮衍生物可以是：3-(2-(异喹啉-3-基)乙烯基)-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮，化学结构如下：
3.如权利要求1所述的一种作用于FGFR-1的3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮衍生物，其特征在于，所述酮衍生物可以是1-甲基-3-(2-溴苯乙烯基)-喹喔啉-2(1H)-酮，化学结构如下：
4.如权利要求1所述的一种作用于FGFR-1的3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮衍生物，其特征在于，所述酮衍生物可以是1-苄基-3-(2-氟苯乙烯基)喹喔啉-2(1H)-酮，化学结构如下：
5.一种制备如权利要求2所述的3-(2-(异喹啉-3-基)乙烯基)-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮的方法，其特征在于，所述方法的具体步骤如下：
步骤一：将邻苯二胺和丙酮酸溶解于正丁醇中，加热至回流；搅拌反应，当有大量絮状产物析出时，冷却至室温，抽滤，用正己烷洗涤2～3次得1-氢3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮粗品，将所述1-氢3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮粗品用乙醇重结晶纯化得3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮纯品；
步骤二：将由所述步骤一得到的3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮纯品、异喹啉、乙酸酐和哌啶的混合物搅拌并回流8小时，进行TLC检测反应，反应完成后冷却至室温，过滤析出的固体，用乙醇洗涤，后水洗，干燥得粗品，粗品经硅胶柱色谱纯化后得3-(2-(异喹啉-3-基)乙烯基)-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮。
6.一种制备如权利要求3所述的1-甲基-3-(2-溴苯乙烯基)-喹喔啉-2(1H)-酮的制备方法，其特征在于，所述方法的步骤如下：
步骤一：将N-甲基邻苯二胺盐酸盐和丙酮酸溶解于乙醇中，加热至回流，搅拌反应2小时后，进行TLC检测反应，反应完后，浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH，有大量固体析出时，静置，抽滤得1,3-二甲基喹喔啉-2-酮粗品，将所述1,3-二甲基喹喔啉-2-酮粗品经硅胶柱色谱纯化，得到化合物为白色针状白色固体1,3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮。
步骤二：将1,3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮、2-溴苯甲醛、乙酸酐和哌啶的混合物搅拌回流6-8小时，进行TLC检测反应；反应完成后，冷却至室温，过滤析出的固体，用乙醇洗涤，后水洗，干燥得粗品，将所述粗品经硅胶柱色谱纯化后得1-甲基-3-(2-溴苯乙烯基)-喹喔啉-2(1H)-酮。
7.一种制备如权利要求4所述的1-苄基-3-(2-氟苯乙烯基)喹喔啉-2(1H)-酮的方法，其特征在于，所述方法的具体步骤如下：
将3-(2-(氟苯乙烯基)-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮溶于无水丙酮中，分别加入溴化苄和无水碳酸钾，60℃搅拌回流反应5小时；进行TLC检测反应，反应完成后，浓缩反应液，加入硅胶拌样，经硅胶柱色谱纯化后得1-苄基-3-(2-氟苯乙烯基)喹喔啉-2(1H)-酮。
8.权利要求1-7任一项所述的3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮衍生物的用途，其特征在于，所述用途为可应用于治疗肿瘤的药物组合物。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括药用辅料和3-乙烯基-喹喔啉-2(1H)-酮衍生物，所述药物组合物的制剂形式包括：注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂。
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