CN112645891A - 与α-突触核蛋白聚集体结合的小分子化合物、其制备方法及其用途 - Google Patents

与α-突触核蛋白聚集体结合的小分子化合物、其制备方法及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112645891A
CN112645891A CN201910959259.1A CN201910959259A CN112645891A CN 112645891 A CN112645891 A CN 112645891A CN 201910959259 A CN201910959259 A CN 201910959259A CN 112645891 A CN112645891 A CN 112645891A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
membered aromatic
synuclein
preparation
alpha
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910959259.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112645891B (zh
Inventor
楚勇
王坚
边江
林欣
何洁
叶德泳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fudan University
Original Assignee
Fudan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fudan University filed Critical Fudan University
Priority to CN201910959259.1A priority Critical patent/CN112645891B/zh
Publication of CN112645891A publication Critical patent/CN112645891A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112645891B publication Critical patent/CN112645891B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种能结合α‑突触核蛋白聚集体的化合物、其制备方法及其用途，其结构通式如式I所示，其中，m取自1~3的正整数；R1分别选自苯基、取代苯基、萘基、联苯基、5~6元芳杂环、取代5~6元芳杂环；R2选自苄基、C1‑3的烷基萘基、C1‑3的烷基、苯基、取代苯基、5~6元芳杂环、取代的5~6元芳杂环。本发明的化合物能强结合于α‑突触核蛋白聚集体，可用作临床疾病诊断的PET，SPECT等影像检查技术所需的显像示踪剂或用于制备该影像显像示踪剂，以及制备包括该影像显像示踪剂的组合物，用于检测与α‑突触核蛋白错误折叠和异常聚集相关的疾病，如帕金森病等，具有显著好的应用前景。

Description

与α-突触核蛋白聚集体结合的小分子化合物、其制备方法及 其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种能强结合α-突触核蛋白聚集体的小分子化合物、其制备方法及其在医药上的应用。本发明化合物可作为临床疾病诊断影像检查技术所需的显像示踪剂，或用于制备该影像显像示踪剂，以及制备包括该影像显像示踪剂的组合物，以显像诊断与α-突触核蛋白异常聚集的相关疾病，如帕金森病、阿尔茨海默症等。
背景技术
现有技术公开了帕金森病（PD）是世界第二大神经退行性疾病，多发于中老年人，目前尚无有效的治愈方法。PD的主要病理改变包括黑质致密部中多巴胺能神经元的大量死亡与路易氏小体（Lewy Body）胞浆内包含体的生成。PD病人黑质多巴能神经元的变性可导致神经递质多巴胺减少，从而产生严重损害运动技能的神经传递缺陷。临床表现为休息性震颤、僵直、运动迟缓和姿势不稳定性与认知和情感障碍等。这些症状是基底节中单胺能神经变性的结果。这种神经元变性通常与α-突触核蛋白（alpha-synuclein，α-syn）的错误折叠以及随后的聚集相关。
研究显示，α-突触核蛋白主要在神经元中表达，特别是在突触未端，并且在突触功能和神经可塑性方面发挥重要作用。病理性α-突触核蛋白主要存在于路易体和路易轴突中，包含可溶性的寡聚体、纤维以及不溶性的细丝状纤维，这些病理性蛋白均包含异常硝酸化的、磷酸化的和泛素化的残基。α-突触核蛋白的突变形式会提高错误折叠的倾向，并且还诱导其他蛋白并入聚集体形成路易体。蛋白降解酶的缺陷还可能导致蛋白积累、聚集，并改变细胞的自动调节。研究证实神经原纤维缠结中存在的α-突触核蛋白与阿尔茨海默病、皮克病、进行性核上性麻痹和皮质基底节变性均相关。
有研究证明α-突触核蛋白病是神经变性疾病的一个重要发病机制（Vekrellis，2010)。α-突触核蛋白具有自我聚集成低聚物的倾向，该低聚物进一步聚集成原纤维沉积为路易体，这些纤维状的α-突触核蛋白可诱导正常的单体蛋白加速聚集，进一步破坏内环境，导致多种神经退行性疾病。在体外和动物模型中，α-突触核蛋白的突变体更倾向于形成聚集体。在具有路易体的痴呆、阿尔茨海默病、多系统萎缩(MSA)及其它神经变性病症中,α-突触核蛋白也被确定为路易体和路易轴突的主要成分。另外，α-突触核蛋白表达水平随衰老在人脑黑质中增加。人类患者和动物模型中的神经变性表型显示α-突触核蛋白呈高表达水平，并且该蛋白质的异常聚集形成的不溶性低聚物（初原纤维）在PD的发病机制中发挥重要作用。该初原纤维形成椭圆形或圆形淀粉样孔，可以刺穿细胞膜及导致细胞内含物释放和细胞死亡(Lashuel et al.,2002)。
临床研究显示，在PD的发病过程中，多巴胺能神经元功能的损伤具有代偿性(Lee,2000)，对患者而言往往80%以上的多巴胺能神经元死亡后才会表现出明显的临床症状(Berendse, 2001)。因此，神经变性病症的主要问题在于直至临床症状表露之前，患者都不会觉察到导致神经元变性的神经元环境正在形成。而在出现临床症状之时，实际已经有大量的神经元坏死，并且脑内微环境已不利于神经元的存活。且由于目前对于帕金森病并无有效的治疗方法，因而临床症状出现后再行干预往往束手无策，为时已晚。因此及早的临床干预对延缓病程进展、改善患者的生活质量和预后极为重要。
目前仍然缺乏用于检测蛋白聚集或神经元损失的可靠的早期检测方法，使得这些变性疾病在无监测的状态下发展，直至神经元损失已严重到无法有效治疗。因此，发展可靠的早期检测方法以进行及早干预对神经变性疾病的预防和治疗十分重要。
基于在帕金森病发病与病程进展中的重要作用（Lotharius, 2002，Goedert,2001），α-突触核蛋白已成为帕金森病早期诊断的主要生物标志物。由于帕金森病患者脑脊液中该蛋白寡聚体含量异常增高，且寡聚体与总蛋白的比值也明显高于正常组（Tokuda,2010），有研究通过ELISA方法检测脑脊液中的α-突触核蛋白含量试图对帕金森病进行诊断。但由于脑脊液的取样不便且存在安全性问题，无法在临床中大规模应用。
影像学结合生物标志物诊断是可以应用于早期诊断帕金森病的新技术。正电子发射计算机断层显像（Positron emission tomography, PET）或单光子发射计算机断层显像（Single-photon emission computed tomography, SPECT）技术能够实现在体实时观测，可显示生物分子代谢、受体及神经介质活动等，从而达到早期诊断的目的，是目前最为先进的临床检查影像技术。但这些显像技术均需要能与生物标志物很强结合的显像示踪剂。
有研究将α-突触核蛋白寡聚体作为帕金森病的生物标志物（El-Agnaf, 2006;Paleologou, 2009; Tokuda, 2010），并与PET或SPECT等放射性脑成像技术结合（Stoessl,2001）进行PD的早期诊断。不但可以做到对检测的非侵害性，更可能因为相关技术的实时特性，为相关疾病的研究和诊断提供更进一步的数据支持（Whone, 2003）。但目前还没有适用的作用于α-突触核蛋白的小分子显像示踪剂成功上市。
因此，基于α-突触核蛋白为靶标的影像显像示踪剂对于应用PET和SPECT等影像学技术来进行帕金森病早期诊断具有十分重要的应用价值。明显地，能与α-突触核蛋白具有高亲和力的小分子可以应用于PET，SPECT等显像技术实现对α-突触核蛋白错误折叠和聚集相关的疾病病症，如帕金森病等的早期诊断。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能强结合α-突触核蛋白聚集体的小分子化合物、其制备方法及其在医药上的应用。本发明化合物可作为临床疾病诊断影像检查技术所需的显像示踪剂，或用于制备该影像显像示踪剂，以及制备包括该影像显像示踪剂的组合物，以显像诊断与α-突触核蛋白异常聚集的相关疾病，如帕金森病、阿尔茨海默症等。
本发明提供了一类对α-突触核蛋白聚集体具有强结合作用的新的化合物，其结构通式如下式I所示：
Figure 748058DEST_PATH_IMAGE001
其中，式I化合物的m取自1~3的正整数；X、Y为C或者N原子；R1分别选自苯基、取代苯基、5~6元芳杂环、取代的5~6元芳杂环； R2选自H、苄基、C1-3的烷基、C1-3的烷基萘基、苯基、取代苯基、5~6元芳杂环、取代的5~6元芳杂环。
其中，R1和R2所述的5~6元芳杂环取自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、哌嗪基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基。
R1所述取代苯基和取代5~6元芳杂环的取代基分别取自卤素基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、N-单取代的C1-3烷基氨基、N,N-双取代的C1-3烷基氨基、氨基、硝基、氰基、羧基、酯基。
R2所述取代苯基、取代5~6元芳杂环的取代基分别取自卤素基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、N-单取代的C1-3烷基氨基、N,N-双取代的C1-3烷基氨基、硝基、氰基、羧基、酯基。
其中，所述的卤素取自氟、氯、溴或碘。
本发明的另一目的是提供了一种式I化合物的制备方法。该化合物通过以下路线制备：
Figure RE-GDA0002332730320000032
通式Ia化合物与通式Ib化合物在室温条件下关环生成通式Ic化合物。上述反应中所用溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、三乙胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环。
酸性条件下，通式Id化合物与通式Ic化合物以浓硫酸为催化剂，加热条件下反应生成通式Ie化合物。所用溶剂选自甲醇、乙醇、三乙胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、醋酸、二氯甲烷、氯仿；该反应所用酸选自有机酸（包括但不限于草酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、三氟乙酸）和无机酸（包括但不限于盐酸、硫酸、硝酸）；该条件下的反应温度范围为20℃-150℃，优选反应温度为80℃-130℃。
通式Ie化合物与通式If化合物在碱的作用下反应得到本发明化合物I。所述的碱包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于六甲基二硅基氨基钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯；所用溶剂包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、二甲亚砜、二氧六环、二甲基甲酰胺；反应可在20℃-120℃温度范围内发生，优选反应温度为20℃-40℃。
本发明的进一步目的是提供了式I化合物的用途。该化合物可用作临床疾病诊断的PET、SPECT等影像检测技术的影像显像示踪剂，或用于制备该影像显像示踪剂，以及制备包括式I化合物的影像显像示踪剂的组合物，可用于检测与α-突触核蛋白错误折叠和聚集相关的疾病。
优选地，上述与α-突触核蛋白错误折叠和聚集相关的疾病包括帕金森病、阿尔茨海默症。
本发明提供了一种能强结合于α-突触核蛋白聚集体的化合物及其制备方法和用途。所述化合物能用作临床疾病诊断的PET，SPECT等影像检查技术所需的影像显像示踪剂，或用于制备该影像显像示踪剂，以及制备包括该影像显像示踪剂的组合物，可用于检测与α-突触核蛋白错误折叠和聚集相关的病症，如帕金森病，具有非常好的应用前景。
本发明所述的影像检查技术包括正电子发射型计算机断层显像（PET）, 单光子发射计算机断层成像术(SPECT)等，但不限于此。
具体实施方式
实施例1：制备化合物I-1，其中化合物I-1的结构式如下：
Figure RE-GDA0002332730320000051
第一步：制备化合物Ic-1：
将1.08g(10mmol,1equiv)邻苯二胺Ia-1溶于10ml无水乙醇中，加入 2.32g(20mmol,2equiv)丙酮酸乙酯Ib-1,室温反应4h。反应结束后蒸干溶剂，甲醇重结晶得到产物1c(1.60g,白色固体)，产率100％，ESI-MS(positive)： 161.1(M+1)+。
第二步：制备化合物Ie-1 :
将1.60 g (10 mmol, 1 equiv) Ic-1和1.49g (10 mmol, 1 equiv)对二甲氨基苯甲醛Id-1溶于5 ml冰醋酸，加入1滴浓硫酸，氮气保护，117.9oC反应8h。反应结束后将反应液倒入冰水中，EA萃取3遍，饱和食盐水洗涤有机相，收集有机相用无水硫酸镁干燥，经硅胶柱层析分离纯化（石油醚：乙酸乙酯=6：1），得到化合物Ie-1 (2.18 g, 黄色固体)，收率75%，ESI-MS（positive）：292.0 (M+1)+。
第三步：制备化合物I-1 :
将291 mg (1 mmol, 1 equiv) Ie-1溶于3ml DMF，加入276 mg (2 mmol, 2 equiv)K2CO3和 216 mg (1 mmol, 1 equiv)对硝基苄溴 If-1,室温反应8h。反应结束后将反应液倒入水中，EA萃取3遍，饱和食盐水洗涤有机相，收集有机相用无水硫酸镁干燥，经硅胶柱层析分离纯化（石油醚：乙酸乙酯=10：1），得到化合物I-1 (362 mg, 红色固体)，收率85%，ESI-MS（positive）：426.0 (M+1)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 (d, J = 7.4 Hz,2H), 8.00 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.63 – 7.32 (m,8H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.00 (s, 6H)。
实施例2：制备化合物I-2，其中化合物I-2的结构式如下：
Figure 516842DEST_PATH_IMAGE004
采用实施例1的合成方法，只是把对硝基苄溴换成临硝基苄溴。得到化合物I-2(281mg, 红色固体)，收率66%，ESI-MS（positive）：426.1 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.23 (dd, J = 6.1, 3.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.85 –7.79 (m, 1H), 7.60 – 7.53 (m, 4H), 7.43 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.40 – 7.32 (m,3H), 6.93 – 6.87 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H), 2.97 (s,6H)。
实施例3：制备化合物I-3，其中化合物I-3的结构式如下：
Figure 331214DEST_PATH_IMAGE005
采用实施例1的合成方法，只是把对硝基苄溴换成3-硝基苄溴。得到化合物I-3(353mg, 红色固体)，收率83%，ESI-MS（positive）：426.1 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 –7.56 (m, 3H), 7.52 – 7.43 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 2.99 (s, 6H)。
实施例4：制备化合物I-4，其中化合物I-4的结构式如下：
Figure 91360DEST_PATH_IMAGE006
化合物I-4即化合物1e-1，采用实施例1中1e-1的合成方法。得到化合物I-4 (黄色固体)，收率75%，ESI-MS（positive）：292.0 (M+1)+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.37(s, 1H), 7.97 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 117.7, 59.1 Hz, 7H), 6.76(s, 2H), 2.99 (s, 6H).。
实施例5：化合物I-5的制备，其中化合物I-5的结构式如下：
Figure 358393DEST_PATH_IMAGE007
采用实施例1的合成方法，只是把对硝基苄溴换成2-氟苄溴。得到化合物I-5 (黄色固体)，收率61%，ESI-MS（positive）：399.9 (M+1)+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H),7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.24 (m, 4H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 6.99 - 6.94(m, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.00 (s, 6H).。
实施例6：化合物I-6的制备，其中化合物I-6的结构式如下：
Figure 557293DEST_PATH_IMAGE008
采用实施例1的合成方法，只是把对硝基苄溴换成3-氟苄溴。得到化合物I-6 (黄色固体)，收率90%，ESI-MS（positive）：400.0 (M+1)+；H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.52 - 7.31 (m, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 3.6 Hz, 2H),6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.00 (s, 6H).。
实施例7：化合物I-7的制备，其中化合物I-7的结构式如下：
Figure 413123DEST_PATH_IMAGE009
采用实施例1的合成方法，只是把对硝基苄溴换成碘甲烷。得到化合物I-7 (红色固体)，收率57%，ESI-MS（positive）：306.2 (M+1)+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 4H), 7.44 (d, J = 16.1Hz, 1H), 7.40 – 7.34 (m, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.99 (s,6H)。
实施例8：化合物I-8的制备，其中化合物I-8的结构式如下：
Figure 406487DEST_PATH_IMAGE010
采用实施例1的合成方法，只是将对硝基苄溴换成苄溴，得到化合物I-8 (红色固体)，收率71%，ESI-MS（positive）：381.1 (M+1)+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (d, J =16.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 3.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58- 7.44 (m, 5H), 7.30 - 7.14 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 6.8, 5.6 Hz, 2H), 6.76 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.00 (s, 6H).。
实施例9：化合物I-9的制备，其中化合物I-9的结构式如下：
Figure 160816DEST_PATH_IMAGE011
采用实施例8的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成2-萘甲醛。得到化合物I-9 为黄色固体，收率56%，ESI-MS（positive）：389. 1(M+1)+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.29 – 8.22 (m, 2H), 8.03 – 7.93 (m, 4H), 7.92 – 7.85 (m, 2H), 7.59 – 7.54(m, 2H), 7.53 – 7.44 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 – 7.26 (m, 5H),5.59 (s, 2H)。
实施例10：化合物I-10的制备，其中化合物I-10的结构式如下：
Figure 835511DEST_PATH_IMAGE012
采用实施例4的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成2-萘甲醛。得到化合物I-10为黄色固体，收率87%，ESI-MS（positive）：298.9(M+1)+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.56 (s, 1H), 8.29 – 8.21 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 10.8, 7.7 Hz, 4H), 7.83 –7.74 (m, 2H), 7.59 – 7.49 (m, 3H), 7.34 (t, J = 8.3 Hz, 2H)。
实施例11：化合物I-11的制备，其中化合物I-11的结构式如下：
Figure 358896DEST_PATH_IMAGE013
采用实施例8的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成联苯甲醛。得到化合物I-11为褐色固体，收率63%，ESI-MS（positive）：414.8(M+1)+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.13 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 3H), 7.82 – 7.73 (m,5H), 7.53 – 7.46 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 – 7.29 (m, 5H), 5.58(s, 2H)。
实施例12：化合物I-12的制备，其中化合物I-12的结构式如下：
Figure 477156DEST_PATH_IMAGE014
采用实施例4的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成联苯甲醛。得到化合物I-12为黄色固体，收率37%，ESI-MS（positive）：235.0(M+1)+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.55 (s, 1H), 8.12 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.87 – 7.73 (m, 7H), 7.68 (d, J =16.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.9 Hz, 2H)。
实施例13：化合物I-13的制备，其中化合物I-13的结构式如下：
Figure 718782DEST_PATH_IMAGE015
采用实施例8的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成对碘苯甲醛。得到化合物I-13为棕色固体，收率80%，ESI-MS（positive）：465.1(M+1)+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.01 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.83 – 7.72 (m,3H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 – 7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.40 – 7.34 (m, 1H), 7.30 (tt, J = 10.8, 4.7 Hz, 5H), 5.56 (s, 2H)。
实施例14：化合物I-14的制备，其中化合物I-14的结构式如下：
Figure 993905DEST_PATH_IMAGE016
采用实施例4的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成4-溴苯甲醛。得到化合物I-14为黄色固体，收率67%，ESI-MS（positive）：326.9(M+1)+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.55 (s, 1H), 8.03 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 –7.69 (m, 2H), 7.68 – 7.60 (m, 3H), 7.55 – 7.49 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz,2H)。
实施例15：化合物I-15的制备，其中化合物I-15的结构式如下：
Figure 575059DEST_PATH_IMAGE017
采用实施例8的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成对三氟甲基苯甲醛，把苄溴换成2-氟苯甲醛。得到化合物I-14 为黄色固体，收率87%，ESI-MS（positive）：424.9(M+1)+；1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H),7.93 – 7.89 (m, 1H), 7.86 – 7.76 (m, 3H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 – 7.24 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J =7.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H)。
实施例16：化合物I-16的制备，其中化合物I-16的结构式如下：
Figure 910226DEST_PATH_IMAGE018
采用实施例8的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成对三氟甲基苯甲醛，把苄溴换成4-(2-氟乙氧基)苄溴。得到化合物I-14 为淡黄色固体，收率49%，ESI-MS（positive）：469.1(M+1)+；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.89 – 7.82 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (q, J = 8.1Hz, 2H), 7.38 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.5Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.70 (d, J = 47.7 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 30.5 Hz, 2H)。
实施例17：化合物I-17的制备，其中化合物I-17的结构式如下：
Figure 639147DEST_PATH_IMAGE019
采用实施例4的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成4-三氟甲基苯甲醛。得到化合物I-17为黄色固体，收率76%，ESI-MS（positive）：316.9(M+1)+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.61 (s, 1H), 8.13 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H),7.83 – 7.72 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 6.4Hz, 2H)。
实施例18：化合物I-18的制备，其中化合物I-18的结构式如下：
Figure 904912DEST_PATH_IMAGE020
采用实施例4的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成4-硝基苯甲醛。得到化合物I-18为黄色固体，收率59%，ESI-MS（positive）：444.0(M+1)+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.61 (s, 1H), 8.28 – 8.22 (m, 2H), 8.15 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.05 – 7.99(m, 2H), 7.84 – 7.76 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.38 – 7.30 (m,2H)。
实施例19：化合物I-19的制备，其中化合物I-19的结构式如下：
Figure 402890DEST_PATH_IMAGE021
采用实施例8的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成对硝基苯甲醛。得到化合物I-19 为黄色固体，收率75%，ESI-MS（positive）：383.9(M+1)+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz,2H), 7.94 –7.84 (m, 2H), 7.59 – 7.50 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 – 7.22 (m, 5H), 5.56 (s, 2H)。
实施例20：化合物I-20的制备，其中化合物I-20的结构式如下：
Figure 174537DEST_PATH_IMAGE022
采用实施例8的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成对氟苯甲醛。得到化合物I-20为褐色固体，收率84%，ESI-MS（positive）：357.0(M+1)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08(d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 10.8, 5.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 16.3 Hz,1H), 7.54 – 7.43 (m, 2H), 7.40 – 7.21 (m, 8H), 5.56 (s, 2H)。
实施例21：化合物I-21的制备，其中化合物I-21的结构式如下：
Figure 62858DEST_PATH_IMAGE023
采用实施例8的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成对甲氧基苯甲醛，把苄溴换成碘乙烷。得到化合物I-21 为褐色固体，收率80%，ESI-MS（positive）：307.0(M+1)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.00 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 12.0, 8.4 Hz, 2H),7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 – 7.51 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 10.1, 3.8 Hz,1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 – 6.85 (m, 1H), 4.53 – 4.27 (m, 2H), 3.80(d, J = 14.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
实施例22：化合物I-22的制备，其中化合物I-22的结构式如下：
Figure 945364DEST_PATH_IMAGE024
采用实施例4的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成4-氟苯甲醛。得到化合物I-22为黄色固体，收率70%，ESI-MS（positive）：267.0(M+1)+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.53 (s, 1H), 8.06 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.86 – 7.76 (m, 3H), 7.58 (d, J =16.3 Hz, 1H), 7.53 – 7.47 (m, 1H), 7.36 – 7.24 (m, 4H)。
实施例23：化合物I-23的制备，其中化合物I-23的结构式如下：
Figure 297847DEST_PATH_IMAGE025
采用实施例4的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成4-甲氧基苯甲醛。得到化合物I-23为黄色固体，收率76%，ESI-MS（positive）：279.1(M+1)+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 12.46 (s, 1H), 8.02 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.77 – 7.73 (m, 1H), 7.69 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 15.5, 7.4 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.00(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H)。
实施例24：化合物I-24的制备，其中化合物I-24的结构式如下：
Figure 928811DEST_PATH_IMAGE026
采用实施例8的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成对羧基苯甲醛。得到化合物I-24 为淡黄色固体，收率71%，ESI-MS（positive）：382.9(M+1)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ13.05 (s, 1H), 8.15 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H),7.70 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.60 – 7.55 (m, 2H), 7.49 – 7.20 (m, 9H), 5.78 (s,2H)。
实施例25：化合物I-25的制备，其中化合物I-25的结构式如下：
Figure 366746DEST_PATH_IMAGE027
采用实施例8的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成对氰基苯甲醛。得到化合物I-25 为棕色固体，收率90%，ESI-MS（positive）：363.9(M+1)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.00 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 16.1Hz, 1H), 7.65 – 7.53 (m, 5H), 7.49 – 7.14 (m, 6H), 5.95 (s, 2H)。
实施例26：化合物I-26的制备，其中化合物I-26的结构式如下：
Figure 787363DEST_PATH_IMAGE028
采用实施例8的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成对甲酸甲酯基苯甲醛。得到化合物I-26 为棕色固体，收率62%，ESI-MS（positive）：369.9(M+1)+; 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 6.3, 1.8 Hz, 2H), 7.88 (d,J = 18.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.67 –7.56 (m, 3H), 7.52 – 7.33 (m, 4H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H),3.85 (s, 3H), 2.99 (s, 6H)。
实施例27：化合物I-27的制备，其中化合物I-27的结构式如下：
Figure 197616DEST_PATH_IMAGE029
采用实施例8的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成对甲基苯甲醛。得到化合物I-27 为黄色固体，收率55%，ESI-MS（positive）：353.0(M+1)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 7.95 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 3.6 Hz, 2H), 7.78 - 7.54 (m,6H), 7.30 - 7.14 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 6.8, 5.6 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 3.03 (s, 6H)。
实施例28：化合物I-28的制备，其中化合物I-28的结构式如下：
Figure 311065DEST_PATH_IMAGE030
采用实施例8的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成对哒嗪-3-甲醛，把苄溴换成2-溴甲基-吡啶。得到化合物I-28 为深黄色固体，收率55%，ESI-MS（positive）：342.1(M+1)+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H),7.89 - 7.71 (m, 5H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 2H),6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H)。
实施例29：化合物I-29的制备，其中化合物I-29的结构式如下：
Figure 423246DEST_PATH_IMAGE031
采用实施例8的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成对呋喃-2-甲醛，把苄溴换成2-溴甲基-吡嗪。得到化合物I-29 为棕色固体，收率30%，ESI-MS（positive）：331.1(M+1)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 – 8.34 (m, 3H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.75 -7.72 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9.5, 2H), 7.32 – 7.25 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.75 (s, 2H)。
实施例30：化合物I-30的制备，其中化合物I-30的结构式如下：
Figure 647554DEST_PATH_IMAGE032
采用实施例8的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成对噻吩-2-甲醛。得到化合物I-30 为棕色固体，收率68%，ESI-MS（positive）：345.1(M+1)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 2H), 7.63 – 7.53(m, 3H), 7.50 – 7.39 (m, 4H), 7.17 – 7.08 (m, 4H), 5.58 (s, 2H)。
实施例31：化合物I-31的制备，其中化合物I-31的结构式如下：
Figure 709051DEST_PATH_IMAGE033
采用实施例4的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成2 - 二甲胺基 - 噻唑 - 5-甲醛。得到化合物I-31为红色固体，收率30%，ESI-MS（positive）：299.0 (M+1)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.37 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J =8.7, 3.1 Hz, 2H), 7.34 – 7.28 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 3.01 (s, 6H)。
实施例32：化合物I-32的制备，其中化合物I-32的结构式如下：
Figure 931085DEST_PATH_IMAGE034
采用实施例4的合成方法，只是将对二甲氨基苯甲醛换成1H - 吡唑 - 5 - 甲醛。得到化合物I-32为黄固体，收率45%，ESI-MS（positive）：238.9 (M+1)+; ESI-MS（positive）：299.0 (M+1)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.37 (s, 1H), 12.09(s, 1H), 8.36(d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.55 – 7.50 (m, 2H), 7.00 (d,J = 8.0 Hz, 2H)。
实施例33：化合物I-33的制备，其中化合物I-33的结构式如下：
Figure 343612DEST_PATH_IMAGE035
采用实施例8的合成方法，只是将邻苯二胺换成对2, 3 - 二氨基吡啶。得到化合物I-33 为棕色固体，收率50%，ESI-MS（positive）：383.1(M+1)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 16.2 Hz,1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.64 –7.43 (m, 4H),7.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 2.99 (s,6H).。
实施例34：化合物I-34的制备，其中化合物I-34的结构式如下：
Figure 371611DEST_PATH_IMAGE036
采用实施例8的合成方法，只是将邻苯二胺换成对3, 4 - 二氨基吡啶。得到化合物I-34 为黑色固体，收率50%，ESI-MS（positive）：383.0(M+1)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 10.9 Hz,1H), 7.66 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.57 –7.40 (m, 5H), 7.35 (d, J = 6.1 Hz, 2H),6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H), 3.00 (s, 6H).。
实施例35：化合物I-35的制备，其中化合物I-35的结构式如下：
Figure 241609DEST_PATH_IMAGE037
将146 mg (0.5 mmol, 1 equiv) I-4，138mg (0.5 mmol, 1 equiv) K2CO3, 催化量的四三苯基膦钯，150mg (0.5 mmol, 1 equiv)溴苯溶于3 ml 无水DMF中，氮气保护，110 oC反应8h。反应结束后将反应液倾入冰水中，EA萃取三次，饱和食盐水洗涤有机相，收集有机相用无水硫酸镁干燥，经硅胶柱层析分离纯化（石油醚：乙酸乙酯=8：1），得到化合物I-35为深黄色固体，收率62%，ESI-MS（positive）：368.1(M+1)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.01 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.83 – 7.72 (m,3H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 – 7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.40 – 7.34 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 10.8, 4.7 Hz, 5H), 3.00 (s, 6H)。
实施例36：化合物I-36的制备，其中化合物I-36的结构式如下：
Figure 431282DEST_PATH_IMAGE038
采用实施例1的合成方法，只是将对硝基苄溴换成对氟苄溴。得到化合物I-36为黄色固体，收率56%，ESI-MS（positive）：396.0(M+1)+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 3.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 6.2 Hz, 2H),7.66 - 7.52 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 6.8, 5.6 Hz, 2H),6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.00 (s, 6H) , 2.05 (s, 3H).。
实施例37：化合物I-37的制备，其中化合物I-37的结构式如下：
Figure 331105DEST_PATH_IMAGE039
采用实施例1的合成方法，只是将对硝基苄溴换成对甲氧基苄溴。得到化合物I-37为黄色固体，收率83%，ESI-MS（positive）：412.1(M+1)+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H),7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 -7.22 (m, 4H), 5.56 (s, 2H), , 3.81 (s, 3H), 3.00 (s, 6H) 。
实施例38：化合物I-38的制备，其中化合物I-38的结构式如下：
Figure 834898DEST_PATH_IMAGE040
采用实施例1的合成方法，只是将对硝基苄溴换成对羧基苄溴。得到化合物I-38为黄色固体，收率50%，ESI-MS（positive）：425.9(M+1)+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.90(s, 1H), 8.23 (dd, J = 6.1, 3.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.85 -7.79 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 4H), 7.43 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m,3H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H), 2.97 (s,6H).。
实施例39：化合物I-39的制备，其中化合物I-39的结构式如下：
Figure 323518DEST_PATH_IMAGE041
采用实施例1的合成方法，只是将对二甲胺基苯甲醛换成对氟苯甲醛，把对硝基苄溴换成对二甲胺基基苄溴。得到化合物I-39为黄色固体，收率76%，ESI-MS（positive）：400.1 (M+1)+；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J =10.8, 5.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.40 -7.21 (m, 8H), 5.56 (s, 2H), 3.01 (s, 6H)。
本发明进行了生物学评价：
本发明的化合物对人源α-突触核蛋白聚集体结合活性的测定通过以下所述的SPR方法进行测试。该方法用测定本发明中的化合物对人源α-突触核蛋白聚集体的结合能力。
(1)α-突触核蛋白制备
取1 μL测序正确的载有α-突触核蛋白表达序列的氨苄青霉素抗性质粒与100 μL BL21(DE3)感受态细胞混合均匀，冰浴冷却，加入600 μL LB培养液，置于37ºC 220 rpm摇床培养90min。将培养好的菌液150 μL加至有氨苄培养基的灭菌培养皿涂布均匀，挑取阳性克隆菌落加入配置好的氨苄培养基中，37℃培养箱中培养。将培养好的阳性克隆菌液倾入1 L的2×YT培养基中，在220 rpm摇床中以37ºC培养至OD 600为0.6时降温至18℃，每瓶培养基加入500 mM IPTG 1ml诱导培养16h。
离心收集菌体，超声破碎后高速离心30 min，收集上清液，经Ni-NTA亲和柱层析去除DNA和杂蛋白，再通过分子排阻层析纯化得到目标蛋白α-突触核蛋白单体，以SDS-PAGE不连续电泳验证纯度。
(2)α-突触核蛋白寡聚体制备
将α-突触核蛋白配置成含1*PBS的Buffer溶液，其中蛋白终浓度100 μM（约5 mg/mL），置于37ºC下1000 rpm摇床中孵育7天制备蛋白寡聚体。初始蛋白单体浓度和终浓度均以BCA法精确测定。
(3) SPR芯片负载蛋白
SPR仪为GE公司的Biacore T200型表面等离子共振蛋白分析仪，使用芯片为XantecCMD 500M型，GE公司SPR配套流动相缓冲液（HBS-EP+ buffer，含10 mM HEPES，150 mMNaCl，3 mM EDTA及0.5% Tween 20 （v/v），pH =7.4，由对应10×保存液稀释而来。）
按Biacore T200型小分子化合物标准分析方法。以不同pH缓冲液与蛋白寡聚体溶液配制系列浓度蛋白缓冲液，对SPR芯片进行预富集，确定最佳偶联pH缓冲液，并以其配置蛋白寡聚体样品，再对SPR芯片进行活化、偶联、封闭操作，获得负载靶蛋白聚集体的SPR芯片。
(4) 化合物结合活性测试
将本发明化合物配置成50 mM DMSO保存液，并以SPR体系流动相缓冲液配置成9~12个不同浓度梯度，相应DMSO空白参比溶液做溶剂扣减，设定仪器进样循环进行动力学测试，根据动力学结合曲线拟合出平衡解离常数KD值。
本发明化合物对α-突触核蛋白寡聚体结合活性通过以上的试验进行测定，所得KD值见表1。
表1本发明所述的式I结构部分化合物体对人源α-突触核蛋白寡聚体的结合活性（KD）测试结果
Figure 591824DEST_PATH_GDA0002332730320000191
。
综上所述，本发明的具有通式I的化合物对人源α-突触核蛋白寡聚体具有明显的结合力，可用作临床疾病诊断的PET，SPECT等影像检查技术所需的显像示踪剂或用于制备该影像显像示踪剂，以及制备包括该影像显像示踪剂的组合物，以检测与α-突触核蛋白错误折叠和聚集相关的病症，如帕金森病等。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。

Claims (10)

1.一种结合α-突触核蛋白聚集体的化合物，其特征在于，该化合物的结构通式如下式I所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，m取自1~3的正整数；X、Y为C或者N原子；R1分别选自苯基、取代苯基、5~6元芳杂环、取代的5~6元芳杂环； R2选自H、苄基、C1-3的烷基、C1-3的烷基萘基、苯基、取代苯基、5~6元芳杂环、取代的5~6元芳杂环。
2.按权利要求1所述的结合α-突触核蛋白聚集体的化合物，其特征在于，其中R1所述取代苯基和取代5~6元芳杂环的取代基分别取自卤素基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、N-单取代的C1-3烷基氨基、N,N-双取代的C1-3烷基氨基、氨基、硝基、氰基、羧基、酯基。
3.按权利要求1所述的结合α-突触核蛋白聚集体的化合物，其特征在于，其中R2所述取代苯基、取代5~6元芳杂环的取代基分别取自卤素基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、N-单取代的C1-3烷基氨基、N,N-双取代的C1-3烷基氨基、硝基、氰基、羧基、酯基。
4.按权利要求1所述的结合α-突触核蛋白聚集体的化合物，其特征在于，其中R1和R2所述的5~6元芳杂环取自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、哌嗪基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基。
5.按权利要求1所述的结合α-突触核蛋白聚集体的化合物，其特征在于，所述的卤素取自氟、氯、溴或碘。
6.按权利要求1所述的结合α-突触核蛋白聚集体的化合物，其特征在于，所述的化合物不包括如下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
7.根据权利要求1-6所述的结合α-突触核蛋白聚集体的化合物的制备方法，其特征在于，通过以下路线:
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
8.权利要求1-5任一项所述的结合α-突触核蛋白聚集体的化合物在制备影像显像示踪剂以及制备包括该影像显像示踪剂的组合物中的用途。
9.按权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的影像显像示踪剂以及包括该影像显像示踪剂的组合物用于检测与α-突触核蛋白错误折叠和聚集相关的疾病病症；所述的影像显像示踪剂为用作临床疾病诊断影像检查技术所需的影像显像示踪剂。
10. 按权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的临床疾病诊断影像检查技术包括正电子发射型计算机断层显像（PET）, 单光子发射计算机断层成像术(SPECT)。
按权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的的与α-突触核蛋白错误折叠和聚集相关的疾病病症是帕金森病或阿尔茨海默症。
CN201910959259.1A 2019-10-10 2019-10-10 与α-突触核蛋白聚集体结合的小分子化合物、其制备方法及其用途 Active CN112645891B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910959259.1A CN112645891B (zh) 2019-10-10 2019-10-10 与α-突触核蛋白聚集体结合的小分子化合物、其制备方法及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910959259.1A CN112645891B (zh) 2019-10-10 2019-10-10 与α-突触核蛋白聚集体结合的小分子化合物、其制备方法及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112645891A true CN112645891A (zh) 2021-04-13
CN112645891B CN112645891B (zh) 2022-11-08

Family

ID=75343430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910959259.1A Active CN112645891B (zh) 2019-10-10 2019-10-10 与α-突触核蛋白聚集体结合的小分子化合物、其制备方法及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112645891B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023098622A1 (zh) * 2021-11-30 2023-06-08 复旦大学 α-突触核蛋白聚集体的小分子结合配体、其制备方法及用途
WO2023104148A1 (zh) * 2021-12-09 2023-06-15 复旦大学 结合α-突触核蛋白聚集体的小分子探针及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104892573A (zh) * 2015-04-16 2015-09-09 温州医科大学 作用于fgfr-1的3-乙烯基-喹喔啉-2(1h)-酮衍生物及其制备方法和用途
CN108117547A (zh) * 2017-11-24 2018-06-05 上海交通大学 基于喹喔啉酮芳基硫醚类的荧光探针及其制备方法和应用
CN110143893A (zh) * 2018-02-14 2019-08-20 复旦大学 一种能强结合α-突触核蛋白聚集体的化合物、其制备方法及其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104892573A (zh) * 2015-04-16 2015-09-09 温州医科大学 作用于fgfr-1的3-乙烯基-喹喔啉-2(1h)-酮衍生物及其制备方法和用途
CN108117547A (zh) * 2017-11-24 2018-06-05 上海交通大学 基于喹喔啉酮芳基硫醚类的荧光探针及其制备方法和应用
CN110143893A (zh) * 2018-02-14 2019-08-20 复旦大学 一种能强结合α-突触核蛋白聚集体的化合物、其制备方法及其用途

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COOK, A. H. ET AL.: "Quinoxaline cyanines. II", 《JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY》 *
HANANE BENZEID ET AL: "A thienoquinoxaline and a styryl-quinoxaline as new fluorescent probes for amyloid-β fibrils", 《COMPTES RENDUS CHIMIE》 *
HAO LIU ET AL: "Anti-oligomerization sheet molecules: Design, synthesis and evaluation of inhibitory activities against α-synuclein aggregation", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
SABIR H MASHRAQUI ET AL: "Bipolar styrylquinozolinone chromophores: Synthesis, optical and electrochemical properties", 《INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY》 *
ZHIGUO LIU ET AL: "Design, synthesis, and biological evaluation of 3-vinyl-quinoxalin-2(1H)-one derivatives as novel antitumor inhibitors of FGFR1", 《DRUG DESIGN, DEVELOPMENT AND THERAPY》 *
马永兴 等: "《衰老、痴呆与预防医学新进展》", 30 June 2013, 科学技术文献出版社 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023098622A1 (zh) * 2021-11-30 2023-06-08 复旦大学 α-突触核蛋白聚集体的小分子结合配体、其制备方法及用途
WO2023104148A1 (zh) * 2021-12-09 2023-06-15 复旦大学 结合α-突触核蛋白聚集体的小分子探针及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN112645891B (zh) 2022-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7297323B2 (ja) 診断及び療法のための二環式化合物
JP6901394B2 (ja) 癌の処置に有用な変異型ｉｄｈ１阻害剤
JP6333280B2 (ja) グルタミナーゼ阻害剤およびその使用方法
JP7382973B2 (ja) ピリジニル及びピラジニル－（アザ）インドールスルホンアミド
JP6987798B2 (ja) 癌の治療に変異体ｉｄｈ１阻害剤として有用なチアゾール誘導体
JP2020503300A (ja) 二環式ｏｇａ阻害剤化合物
WO2019043214A1 (en) glutarimide
EP3578561A1 (en) Spiro compounds
JP5775094B2 (ja) 統合失調症の処置に有用な選択的ｍＧｌｕ５受容体増強因子としてのテトラヒドロトリアゾロピリジン化合物
TW201906825A (zh) 化合物及其使用方法
CN112313231A (zh) Oga抑制剂化合物
CN112645891B (zh) 与α-突触核蛋白聚集体结合的小分子化合物、其制备方法及其用途
CN113993845A (zh) 作为治疗cns障碍例如多发性硬化的gpr17调节剂的n-(苯基)-吲哚-3-磺酰胺衍生物和相关化合物
CN113072552B (zh) β-咔波啉类GSK3β/DYRK1A双重抑制剂及其制备方法和抗阿尔兹海默病的应用
CN112110829B (zh) 一种能结合α-突触核蛋白聚集体的小分子化合物、其制备方法及其用途
CN110143893B (zh) 一种能强结合α-突触核蛋白聚集体的化合物、其制备方法及其用途
CA3157896A1 (en) Oxazole and thioazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
WO2019025595A1 (en) SELECTIVE LIGANDS FOR TAU AGGREGATES
CN116425828B (zh) 一种降解hdac7蛋白的小分子化合物及制备和应用
WO2024002289A1 (en) Protein degradation compounds and methods of use
CN113024460A (zh) 作为雌激素受体与组蛋白去乙酰化酶双靶点化合物的四氢异喹啉类化合物、合成方法及用途
CN116425828A (zh) 一种降解hdac7蛋白的小分子化合物及制备和应用
CN116199622A (zh) α-突触核蛋白聚集体的小分子结合配体及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant