CN110627733A - 一种抗肿瘤小分子化合物的作用机制及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种抗肿瘤小分子化合物及其制备方法和应用，该化合物为该化合物为N‑(3，5‑二甲氧基苯基)‑2‑(3‑氧代十氢‑2‑喹喔啉基)乙酰胺，分子式为C18H25N3O4，分子结构式为：该化合物能够特异性上调口腔鳞癌抑癌基因FOXC1的表达，进而通过对肿瘤细胞周期S期阻滞，抑制肿瘤细胞增殖活力，促进肿瘤细胞凋亡，同时能够抑制肿瘤迁移和运动。通过靶向治疗，提高药效，减小毒副作用小。该化合物结构简单，易于合成，为新的抗肿瘤药物，特别是针对口腔鳞癌的创新靶向药物的研制奠定了良好基础和乐观的应用前景。

Description

一种抗肿瘤小分子化合物的作用机制及应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抗肿瘤小分子化合物的作用机制和应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重危害人类健康的疾病之一。口腔鳞状细胞癌(Oral cavitysquamous cell carcinoma，OSCC)，是头颈部恶性肿瘤的一种，在所有新发的恶性肿瘤病例中约占3％。其极具侵袭性、转移性以及复发性的特点使该肿瘤的治疗手段效果有限，严重威胁人类生命健康。因此阐明OSCC分子机制，探寻影响OSCC发生发展的关键靶分子，并研发新的抗肿瘤药物是研究OSCC亟待解决的关键问题。
大量文献报道，人类的叉头框(FOX)基因家族是一种至少由43个成员组成的转录因子家族，调节各种各样的生物进化过程，并参与肿瘤的发展[2]。叉头框C1(FOXC1)转录因子基因，是叉头框家族的一员，它位于染色体6p25[3]，调节多种生物学过程，包括细胞分化状态，胚胎发育，此外也包括肿瘤发生和发展。高表达的FOXC1可以在一定程度上促进口腔鳞癌的发生、发展，甚至影响预后。因此，该分子也有望成为口腔鳞癌治疗的新靶点。
纵观抗肿瘤药物，人类虽然已经研发出众多杀伤肿瘤细胞的药物，并已在肿瘤的化疗中发挥了重要的作用，但这类药物缺乏靶向性，导致其在杀伤肿瘤细胞的同时，也杀伤了正常细胞，毒副作用很大。因此，未来抗肿瘤药物的研发方向应该是既保证对肿瘤的杀伤性，又能通过特异性靶向而降低对正常细胞的影响。按照这样的策略来研发新型抗肿瘤药物，对恶性肿瘤治疗技术的发展具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗肿瘤小分子化合物的作用机制及应用，该化合物能够通过特异性上调抑癌基因FOXC1的表达，呈现良好的抗肿瘤活性。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种抗肿瘤小分子化合物，该化合物为N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3-氧代十氢-2-喹喔啉基)乙酰胺，分子式为C18H25N3O4，分子结构式为：
所述的抗肿瘤小分子化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的抗肿瘤主要指抗口腔鳞癌。
所述的抗肿瘤药物能够特异性上调抑癌基因FOXC1的表达水平。
所述的抗肿瘤药物为能够抑制肿瘤细胞增殖和/或促进肿瘤细胞凋亡的药物。
所述的抗肿瘤药物为能够抑制口腔鳞癌细胞增殖和/或促进口腔鳞癌细胞凋亡的药物。
所述的抗肿瘤药物为能够影响肿瘤细胞周期的药物。
所述的影响细胞周期是指对肿瘤细胞生长过程中S期产生阻滞效应的药物。
所述的抗肿瘤药物为能够抑制肿瘤细胞迁移和运动能力。
所述的抗肿瘤药物为N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3-氧代十氢-2-喹喔啉基)乙酰胺和药学上任意一种或几种辅料和/或药物赋形剂制成的药物。
所述的抗肿瘤药物的剂型包括液体制剂、片剂、冲剂、软胶丸、软胶囊、缓释剂、滴丸和注射剂，其给药形式包括口服给药和注射给药。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
本发明提供了一种抗肿瘤小分子化合物，N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3-氧代十氢-2-喹喔啉基)乙酰胺，该化合物具有良好的靶向性，并具有良好的抗肿瘤活性，能够用于制备抗肿瘤药物，具有良好的临床应用前景。
进一步的，本发明中经过实验验证，证明了本发明提供的小分子化合物能够特异性上调抑癌基因FOXC1的mRNA和蛋白的表达水平，具有良好的靶向特异性。以FOXC1为靶点进行口腔鳞癌的防治为口腔鳞癌的治疗提供了新的策略。
进一步的，本发明中经过实验验证，证明了本发明提供的抗肿瘤小分子化合物N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3-氧代十氢-2-喹喔啉基)乙酰胺具有良好的抗肿瘤活性，对不同鳞癌细胞系，特别是口腔鳞癌细胞株具有通过调节肿瘤细胞周期S期阻滞，在内外显著抑制肿瘤细胞增殖活性和促进肿瘤细胞凋亡的能力，具有抑制肿瘤细胞迁移和运动能力。为新的抗肿瘤药物的研制奠定了良好基础和乐观的应用前景，为广大肿瘤患者带来福音。
进一步的，本发明提供的抗肿瘤小分子化合物可以和药学上任意一种或几种辅料和/或药物赋形剂制成药物，其制剂可以是药学上允许的任意一种剂型，包括但不限于液体制剂、片剂、冲剂、软胶丸、软胶囊、缓释剂、滴丸或注射剂，其给药形式主要包括口服给药和注射给药。
附图说明
图1为抗肿瘤小分子化合物的分子结构式。
图2为不同条件下，SCC-9细胞中FOXC1 mRNA水平的表达情况。
图3为不同条件下，SCC-9细胞中FOXC1蛋白水平的表达情况。
图4为CCK-8法检测不同条件下，小分子化合物对肿瘤细胞活力的影响。
图5为流式细胞周期检测小分子化合物对肿瘤细胞周期的影响，其中(a)为周期流式示意图；(b)为统计结果图。
图6为流式细胞仪ANNEXIN-V/PI法检测小分子化合物对肿瘤细胞凋亡能力的影响结果图，其中(a)为凋亡流式示意图；(b)为统计结果图。
图7为划痕试验结果，评估小分子化合物对肿瘤迁移和运动能力的影响。其中，(a)为细胞划痕示意图；(b)为统计结果图。
具体实施方式
下面对本发明做进一步详细说明。
本发明提供的抗肿瘤小分子化合物为该化合物为N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3-氧代十氢-2-喹喔啉基)乙酰胺，分子式为C18H25N3O4，分子结构式如图1所示。
下面通过具体实验并结合附图对本发明提供的抗肿瘤小分子化合物HA-08的抗肿瘤效果进行详细说明。
1、小分子化合物特异性上调FOXC1的表达
应用Real-time PCR检测小分子化合物对口腔鳞癌细胞系SCC-9中FOXC1 mRNA水平的表达情况。如图2所示，试验结果表明，小分子化合物能够上调SCC-9细胞中FOXC1的mRNA水平，并且这种上调呈现浓度依赖性。即小分子化合物的浓度越高，FOXC1上调越明显。应用Western blot检测小分子化合物口腔鳞癌细胞系SCC-9中FOXC1蛋白表达水平。如图3所示，与对照组相比，小分子化合物能够显著提升FOXC1蛋白的表达水平，且呈现浓度依赖性。以上试验提示，该小分子化合物能够特异性上调FOXC1的表达，有望成为候选的分子靶向药物。
2、小分子化合物抑制SCC-9细胞的增殖能力
为了检测小分子化合物是否对SCC-9细胞的增殖活力产生影响，我们应用CCK-8试剂盒进行了检测。如图4所示，与对照组相比，加药组的细胞活力受到了显著抑制，且呈现浓度梯度依赖。(P＜0.05)，在相同的培养时间和处理条件下，高浓度组的细胞增殖活力仅为对照组的1/4。为了进一步明确小分子化合物抑制肿瘤细胞活力的机制，我们应用细胞周期检测试剂盒评估小分子化合物是否对SCC-9细胞的周期产生影响，试验结果表明(图5)，给药组与对照组不同，G2期细胞明显减少，S期细胞显著增多(P＜0.05)，提示该化合物能够调节肿瘤细胞周期，使肿瘤细胞出现S期阻滞。上述试验结果表明，小分子化合物可以在一定程度上通过对肿瘤细胞生长过程中S期的阻滞，抑制肿瘤细胞的增殖活力。
3、小分子化合物促进SCC-9细胞凋亡
应用流式细胞仪Annexin V-PI双染实验对小分子化合物是否能够诱导肿瘤细胞发生凋亡进行比较。(图6)结果表明，与对照组相比，小分子化合物组的凋亡细胞比例明显升高，高浓度组的凋亡细胞比例约为对照组的3倍(P＜0.05)，提示该化合物能够有效诱导SCC-9细胞发生凋亡。
4、小分子化合物抑制口腔鳞癌细胞迁移和运动
口腔鳞癌细胞因具有较强的迁移运动能力而更易发生侵袭转移，严重影响预后。通过细胞划痕试验，如图7所示，我们发现药物处理后，细胞的迁移能力有所下降，且呈现浓度梯度依赖的趋势。药物最高浓度组抑制细胞迁移运动能力约为对照组的1/2(P＜0.05)。提示该化合物能够有效抑制肿瘤细胞发生迁移，进而有效抑制肿瘤的侵袭转移。

Claims (11)

1.一种抗肿瘤小分子化合物，其特征在于，该化合物为N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3-氧代十氢-2-喹喔啉基)乙酰胺，分子式为C18H25N3O4，分子结构式为：
。
2.权利要求1所述的抗肿瘤小分子化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.权利要求2所述的肿瘤是指口腔鳞癌和其他部位的鳞癌。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的小分子化合物能够特异性上调抑癌基因FOXC1的表达水平。
5.如权利要2所述的应用，其特征在于，所述的小分子化合物为能够抑制肿瘤细胞增殖和/或促进肿瘤细胞凋亡的药物。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为能够抑制口腔鳞癌细胞增殖和/或促进口腔鳞癌细胞凋亡的药物。
7.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的小分子化合物为能够影响肿瘤细胞周期的药物。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的影响细胞周期是指对肿瘤细胞生长过程中S期产生阻滞效应的药物。
9.如权利要2所述的应用，其特征在于，所述的小分子化合物为能够抑制肿瘤细胞迁移和运动能力。
10.如权利要求4-9中任意一项所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3-氧代十氢-2-喹喔啉基)乙酰胺和药学上任意一种或几种辅料和/或药物赋形剂制成的药物。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物的剂型包括液体制剂、片剂、冲剂、软胶丸、软胶囊、缓释剂、滴丸和注射剂，其给药形式包括口服给药和注射给药。
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