JP2022174237A - 抗lag3抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、免疫調節性受容体であるリンパ球活性化遺伝子3(LAG3)タンパク質に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合性断片、ならびにこれらの抗体を使用する治療方法および診断方法に関する。
配列表の公式のコピーは、ファイル名「2016_10_07_10176WO01_SEQ_LIST_ST25.txt」、作成日2016年10月7日および約240キロバイトのサイズのASCIIフォーマットの配列表としてEFS-Webを介して電子的に本明細書と同時に提出される。このASCIIフォーマットの書類に含まれる配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参考として本明細書に援用される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
ヒトリンパ球活性化遺伝子3(LAG3)タンパク質に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合性断片であって、水素/重水素交換により決定される通り、LAG3の細胞外ドメイン内に含有される、1または複数のアミノ酸(配列番号588のアミノ酸28~71)と相互作用する、抗体またはその抗原結合性断片。
(項目2)
水素/重水素交換により決定される通り、配列番号589内に含有される、1または複数のアミノ酸と相互作用する、項目1に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目3)
(a)配列番号588のアミノ酸28~69;(b)配列番号588のアミノ酸28~71;(c)配列番号588のアミノ酸31~52;および(d)配列番号588のアミノ酸32~69からなる群より選択されるアミノ酸配列と相互作用する、項目1に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目4)
配列番号589内に含有される、少なくとも10のアミノ酸と相互作用する、項目2に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目5)
配列番号589内に含有される、少なくとも20のアミノ酸と相互作用する、項目2または4に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目6)
配列番号589のアミノ酸配列と相互作用する、項目1から5のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目7)
前記抗体またはその抗原結合性断片が、重鎖可変領域(HCVR)内に含有される、3つの重鎖相補性決定領域(CDR)(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)と、軽鎖可変領域(LCVR)内に含有される、3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)とを含み、前記HCVRが、
(i)配列番号418のアミノ酸配列、
(ii)配列番号418に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列、
(iii)配列番号418に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列;または
(iv)5カ所を超えないアミノ酸置換を有する、配列番号418のアミノ酸配列
を含み;前記LCVRが、
(i)配列番号426のアミノ酸配列、
(ii)配列番号426に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列、
(iii)配列番号426に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列;または
(iv)5カ所を超えないアミノ酸置換を有する、配列番号426のアミノ酸配列
を含む、項目1から6のいずれか一項に記載の単離抗体。
(項目8)
(a)25℃での表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定される通り、約1.5nM未満の結合解離平衡定数(KD)で、単量体ヒトLAG3に結合すること;
(b)37℃での表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定される通り、約2nM未満のKDで、単量体ヒトLAG3に結合すること;
(c)25℃での表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定される通り、約20pM未満のKDで、二量体ヒトLAG3に結合すること;
(d)37℃での表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定される通り、約90pM未満のKDで、二量体ヒトLAG3に結合すること;
(e)フローサイトメトリーアッセイにおいて測定される通り、約2nM未満のEC50で、hLAG3発現細胞に結合すること;
(f)フローサイトメトリーアッセイにおいて測定される通り、約2.3nM未満のEC50で、mfLAG3発現細胞に結合すること;
(g)細胞接着アッセイにより決定される通り、約20nM未満のIC50で、hLAG3の、ヒトMHCクラスIIへの結合を遮断すること;
(h)細胞接着アッセイにより決定される通り、約15nM未満のIC50で、hLAG3の、マウスMHCクラスIIへの結合を遮断すること;
(i)細胞接着アッセイにより決定される通り、hLAG3の、MHCクラスIIへの結合を90%超遮断すること;
(j)ルシフェラーゼレポーターアッセイにおいて決定される通り、約2.5nM未満のEC50で、LAG3により媒介される、T細胞活性の阻害をレスキューすること;および
(k)蛍光アッセイにおいて決定される通り、約1.2nM未満のEC50で、活性化CD4+およびCD8+ T細胞に結合すること
からなる群より選択される、1または複数の特性を有する、項目1から7のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目9)
5カ所を超えないアミノ酸置換を有する、配列番号418のアミノ酸配列を含むHCVRを含む、項目7または8に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目10)
5カ所を超えないアミノ酸置換を有する、配列番号426のアミノ酸配列を含むLCVRを含む、項目7から9のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目11)
5カ所を超えないアミノ酸置換を有する、配列番号418のアミノ酸配列を含むHCVR、および5カ所を超えないアミノ酸置換を有する、配列番号426のアミノ酸配列を含むLCVRを含む、項目7から9のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目12)
配列番号420のアミノ酸配列、または配列番号420と1アミノ酸異なるアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号422のアミノ酸配列、または配列番号422と1アミノ酸異なるアミノ酸配列を含むHCDR2、配列番号424のアミノ酸配列、または配列番号424と1アミノ酸異なるアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号428のアミノ酸配列、または配列番号428と1アミノ酸異なるアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号430のアミノ酸配列、または配列番号430と1アミノ酸異なるアミノ酸配列を含むLCDR2、および配列番号432のアミノ酸配列、または配列番号432と1アミノ酸異なるアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、項目7または8に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目13)
配列番号418のアミノ酸配列を有するHCVRを含む、項目7から12のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目14)
配列番号426のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目7から13のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目15)
配列番号420-422-424-428-430-432のアミノ酸配列を含む、HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3を含む、項目7または8に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目16)
配列番号418/426のHCVR/LCVRアミノ酸配列対を含む、項目15に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片。
(項目17)
重鎖および軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号579のアミノ酸配列を含む、項目16に記載の単離抗体。
(項目18)
重鎖および軽鎖を含み、前記軽鎖が、配列番号578のアミノ酸配列を含む、項目16に記載の単離抗体。
(項目19)
配列番号579/578の重鎖/軽鎖アミノ酸配列対を含む、項目17または18に記載の単離抗体または抗原結合性断片。
(項目20)
LAG3への結合について、配列番号418のアミノ酸配列を有するHCVRの3つのCDR、および配列番号426のアミノ酸配列を有するLCVRの3つのCDRを含む抗体と競合する、抗体またはその抗原結合性断片。
(項目21)
LAG3上の、配列番号418のアミノ酸配列を有するHCVRの3つのCDR、および配列番号426のアミノ酸配列を有するLCVRの3つのCDRを含む抗体と同じエピトープに結合する、抗体またはその抗原結合性断片。
(項目22)
(a)25℃での表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定される通り、約1.5nM未満の結合解離平衡定数(KD)で、単量体ヒトLAG3に結合すること;
(b)37℃での表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定される通り、約2nM未満のKDで、単量体ヒトLAG3に結合すること;
(c)25℃での表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定される通り、約20pM未満のKDで、二量体ヒトLAG3に結合すること;
(d)37℃での表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定される通り、約90pM未満のKDで、二量体ヒトLAG3に結合すること;
(e)フローサイトメトリーアッセイにおいて測定される通り、約2nM未満のEC50で、hLAG3発現細胞に結合すること;
(f)フローサイトメトリーアッセイにおいて測定される通り、約2.3nM未満のEC50で、mfLAG3発現細胞に結合すること;
(g)細胞接着アッセイにより決定される通り、約20nM未満のIC50で、hLAG3の、ヒトMHCクラスIIへの結合を遮断すること;
(h)細胞接着アッセイにより決定される通り、約15nM未満のIC50で、hLAG3の、マウスMHCクラスIIへの結合を遮断すること;
(i)細胞接着アッセイにより決定される通り、hLAG3の、MHCクラスIIへの結合を90%超遮断すること;
(j)ルシフェラーゼレポーターアッセイにおいて決定される通り、約2.5nM未満のEC50で、LAG3により媒介される、T細胞活性の阻害をレスキューすること;および
(k)蛍光アッセイにおいて決定される通り、約1.2nM未満のEC50で、活性化CD4+およびCD8+ T細胞に結合すること
からなる群より選択される、1または複数の特性を有する、項目20または21に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目23)
項目1から22のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
(項目24)
項目1から22のいずれか一項に記載の抗体のHCVRをコードするポリヌクレオチド配列を含む、単離ポリヌクレオチド分子。
(項目25)
項目1から22のいずれか一項に記載の抗体のLCVRをコードするポリヌクレオチド配列を含む、単離ポリヌクレオチド分子。
(項目26)
項目24または25に記載のポリヌクレオチド配列を含むベクター。
(項目27)
項目26に記載のベクターを発現する細胞。
(項目28)
被験体における腫瘍または腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、それを必要とする前記被験体へと、治療有効量の、項目1から22のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を投与するステップを含む、方法。
(項目29)
前記腫瘍が、原発性腫瘍または再発性腫瘍である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記腫瘍が、確立された腫瘍である、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記腫瘍が、血液がん、脳がん、腎細胞がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、肝細胞癌、骨がん、結腸がん、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮がん、結腸直腸がん、中皮腫、B細胞リンパ腫、および黒色腫からなる群より選択される疾患または障害を伴う被験体に存在する、項目28から30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記抗体またはその抗原結合性断片を、初期用量、その後に1回または複数回の二次用量として投与し、各回の二次用量を、直前の用量の1~4週間後に投与する、項目28から31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記抗体または抗原結合性断片を、前記被験体の体重1kg当たり約1、3、または10mgの用量で投与する、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記抗体またはその抗原結合性断片を、前記被験体へと、第2の治療剤と組み合わせて投与する、項目28から33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記第2の治療剤が、CTLA阻害剤、腫瘍特異抗原に対する抗体、ウイルス感染細胞抗原に対する抗体、PD-L1阻害剤、CD20阻害剤、CD20およびCD3に対する二特異性抗体、抗酸化剤などの栄養補助食品、VEGFアンタゴニスト、化学療法剤、細胞傷害剤、放射線、NSAID、コルチコステロイド、および前記疾患または前記障害と関連する少なくとも1つの症状を好転させるのに有用な、任意の他の治療からなる群より選択される、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記第2の治療剤が、PD-1阻害剤である、項目34に記載の方法。
(項目37)
前記PD-1阻害剤が、REGN2810、ニボルマブ、またはペンブロリズマブである、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記PD-1阻害剤を、前記被験体の体重1kg当たり1、3、または10mgの用量で投与する、項目36または37に記載の方法。
(項目39)
前記抗体またはその抗原結合性断片を、皮下、静脈内、皮内、腹腔内、経口、筋内、または頭蓋内投与する、項目28から38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
LAG3をアンタゴナイズすることにより処置可能な疾患または障害を処置するための方法であって、それを必要とする被験体へと、治療有効量の、項目1から22のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を投与するステップを含む、方法。
(項目41)
前記疾患または前記障害が、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、リンパ球脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)、およびサル免疫不全ウイルス(SIV)からなる群より選択されるウイルスにより引き起こされる慢性ウイルス感染である、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記疾患または前記障害が、血液がん、脳がん、腎細胞がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、乳がん、肝細胞癌、骨がん、結腸がん、非小細胞肺がん、頭頚部扁平上皮がん、結腸直腸がん、中皮腫、B細胞リンパ腫、および黒色腫からなる群より選択される、項目40に記載の方法。
ある特定の実施形態では、本発明は、ヒトリンパ球活性化遺伝子3(LAG3)タンパク質に特異的に結合する単離抗体またはその抗原結合性断片であって、(a)25℃での表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定される通り、約10nM未満の結合解離平衡定数(KD)で、単量体ヒトLAG3に結合すること;(b)37℃での表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定される通り、約8nM未満のKDで、単量体ヒトLAG3に結合すること;(c)25℃での表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定される通り、約1.1nM未満のKDで、二量体ヒトLAG3に結合すること;(d)37℃での表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定される通り、約1nM未満のKDで、二量体ヒトLAG3に結合すること;(e)フローサイトメトリーアッセイにおいて測定される通り、約8nM未満のEC50で、hLAG3発現細胞に結合すること;(f)フローサイトメトリーアッセイにおいて測定される通り、約2.3nM未満のEC50で、mfLAG3発現細胞に結合すること;(g)細胞接着アッセイにより決定される通り、約32nM未満のIC50で、hLAG3の、ヒトMHCクラスIIへの結合を遮断すること;(h)細胞接着アッセイにより決定される通り、約30nM未満のIC50で、hLAG3の、マウスMHCクラスIIへの結合を遮断すること;(i)細胞接着アッセイにより決定される通り、hLAG3の、MHCクラスIIへの結合を90%超遮断すること;(j)ルシフェラーゼレポーターアッセイにより決定される通り、約9nM未満のEC50で、LAG3により媒介される、T細胞活性の阻害をレスキューすること;および(k)蛍光アッセイにおいて測定される通り、約1.2nM未満のEC50で、活性化CD4+およびCD8+ T細胞に結合することからなる群より選択される特性を有する抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
そうでないことが具体的に指し示されない限りにおいて、本明細書で使用される「抗体」という用語は、2つの免疫グロブリン重鎖および2つの免疫グロブリン軽鎖を含む抗体分子(すなわち、「全長抗体分子」)ならびにこれらの抗原結合性断片を包含すると理解されるものとする。本明細書で使用される、抗体の「抗原結合性部分」、抗体の「抗原結合性断片」などの用語は、任意の、天然に存在するか、酵素的に得られるか、合成であるか、または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質であって、抗原に特異的に結合して、複合体を形成するポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。本明細書で使用される、抗体の「抗原結合性断片」または「抗体断片」という用語は、LAG3に特異的に結合する能力を保持する、抗体の1または複数の断片を指す。抗体断片は、Fab断片、F(ab’)2断片、Fv断片、dAb断片、CDRを含有する断片、または単離CDRを含みうる。ある特定の実施形態では、「抗原結合性断片」という用語は、多特異性の抗原結合性分子のポリペプチド断片を指す。このような実施形態では、「抗原結合性断片」という用語は、例えば、LAG3に特異的に結合する、MHCクラスII分子を含む。抗体の抗原結合性断片は、例えば、タンパク質分解性消化、または抗体の可変ドメインおよび(任意選択で)定常ドメインをコードするDNAの操作(manipulation)および発現を伴う、組換え遺伝子操作(engineering)法など、任意の適切な標準的技法を使用して、全長抗体分子から導出することができる。このようなDNAは、公知であり、かつ/もしくは、例えば、市販の供給源である、DNAライブラリー(例えば、ファージ抗体ライブラリーを含む)からたやすく入手可能であるか、または合成することができる。DNAは、シーケンシングし、化学的に操作することもでき、分子生物学的技術を使用して、例えば、1または複数の可変ドメインおよび/または定常ドメインを、適切な構成へと配置するか、またはコドンを導入するか、システイン残基を創出するか、アミノ酸を修飾、付加、もしくは欠失させることなどにより操作することもできる。
当技術分野では、トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を作出するための方法が公知である。任意のこのような公知の方法を、本発明の文脈で使用して、LAG3に特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。
本発明の抗LAG3抗体および抗体断片は、記載される抗体のアミノ酸配列から変動するが、LAG3に結合する能力を保持するアミノ酸配列を有するタンパク質を包含する。このような改変体の抗体および抗体断片は、1カ所または複数カ所の、アミノ酸の付加、欠失、または置換であって、親配列と比較した場合、記載される抗体の生物学的活性と本質的に同等の生物学的活性を呈示する付加、欠失、または置換を含む。同様に、本発明の抗体をコードするDNA配列は、開示される配列と比較して、1カ所または複数カ所の、ヌクレオチドの付加、欠失、または置換を含むが、本発明の抗体または抗体断片と、本質的に生物学的に同等である抗体または抗体断片をコードする配列を包含する。
本発明のある特定の実施形態に従い、例えば、中性のpHと比較して、酸性のpHにおいて、抗体の、FcRn受容体への結合を増強または減殺する、1カ所または複数カ所の変異を含むFcドメインを含む、抗LAG3抗体が提供される。例えば、本発明は、Fcドメインの、CH2領域内またはCH3領域内に変異を含む、抗LAG3抗体を含み、この場合、変異は、酸性環境(例えば、pHが約5.5~約6.0の範囲である、エンドソーム内)で、Fcドメインの、FcRnへのアフィニティーを増大させる。このような変異は、動物へと投与されると、抗体の血清半減期の延長を結果としてもたらしうる。このようなFc修飾の非限定的な例は、例えば、250位(例えば、EまたはQ);250および428位(例えば、LまたはF);252位(例えば、L/Y/F/WまたはT)、254位(例えば、SまたはT)、ならびに256位(例えば、S/R/Q/E/DまたはT)における修飾;または428および/もしくは433位(例えば、H/L/R/S/P/QまたはK)、および/もしくは434位(例えば、A、W、H、FまたはY[N434A、N434W、N434H、N434F、またはN434Y])における修飾;または250および/または428位における修飾;または307位もしくは308位(例えば、308F、V308F)および434位における修飾を含む。一実施形態では、修飾は、428L修飾(例えば、M428L)および434S修飾(例えば、N434S);428L修飾、259I修飾(例えば、V259I)、および308F修飾(例えば、V308F);433K修飾(例えば、H433K)、および434位の修飾(例えば、434Y);252、254、および256位の修飾(例えば、252Y、254T、および256E);250Q修飾および428L修飾(例えば、T250QおよびM428L);ならびに307および/または308修飾(例えば、308Fまたは308P)を含む。さらに別の実施形態では、修飾は、265A修飾(例えば、D265A)および/または297A修飾(例えば、N297A)を含む。
一般に、本発明の抗体は、LAG3への結合により機能する。本発明は、可溶性の単量体または二量体のLAG3分子に、高アフィニティーで結合する、抗LAG3抗体およびそれらの抗原結合性断片を含む。例えば、本発明は、例えば、本明細書の実施例3で規定されるアッセイフォーマットを使用して、表面プラズモン共鳴により測定される通り、約10nM未満のKDで、単量体のLAG3(例えば、25℃または37℃で)に結合する抗体および抗体の抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体またはそれらの抗原結合性断片は、例えば、本明細書の実施例3で規定されるアッセイフォーマット、または実質的に類似するアッセイを使用して、表面プラズモン共鳴により測定される通り、約5nM未満、約2nM未満、約1nM未満、約0.5nM未満、約0.1nM未満、約0.05nM未満、または約0.04nM未満のKDで、単量体のLAG3に結合する。
本発明のある特定の実施形態に従い、抗LAG3抗体は、ヒトLAG3に結合するが、他の種に由来するLAG3には結合しない。代替的に、ある特定の実施形態では、本発明の抗LAG3抗体は、ヒトLAG3および1または複数の非ヒト種に由来するLAG3に結合する。例えば、本発明の抗LAG3抗体は、ヒトLAG3に結合しうるが、マウスLAG3、ラットLAG3、モルモットLAG3、ハムスターLAG3、アレチネズミLAG3、ブタLAG3、ネコLAG3、イヌLAG3、ウサギLAG3、ヤギLAG3、ヒツジLAG3、ウシLAG3、ウマLAG3、ラクダLAG3、カニクイザルLAG3、マーモセットLAG3、アカゲザルLAG3、またはチンパンジーLAG3のうちの1または複数には、場合により、結合することもあり、結合しないこともある。ある特定の実施形態では、本発明の抗LAG3抗体は、ヒトLAG3およびカニクイザルLAG3に、同じアフィニティーで結合する場合もあり、異なるアフィニティーで結合する場合もあるが、ラットLAG3およびマウスLAG3には結合しない。
本発明は、LAG3分子の1または複数のドメインであって、例えば、D1~D4の細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを含むドメイン内で見出される、1または複数のアミノ酸と相互作用する抗LAG3抗体を含む。抗体が結合するエピトープは、LAG3分子の、前述のドメインのうちのいずれかに位置する、3つまたはこれを超える(例えば、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはこれを超える)アミノ酸による、単一の連続配列(例えば、ドメイン内の線形エピトープ)からなりうる。代替的に、エピトープは、LAG3分子の、前述のドメインの一方または両方に位置する、複数の非連続アミノ酸(またはアミノ酸配列)(例えば、コンフォメーションエピトープ)からなりうる。
Spring Harbor Press、Cold Spring Harbor、NY)において記載されているアッセイなど、慣用的な交差遮断アッセイを含む。他の方法は、アラニン走査変異解析、ペプチドブロット解析(Reineke(2004年)、Methods Mol. Biol.、248巻:443~63頁)、ペプチド切断解析、結晶構造研究、およびNMR解析を含む。加えて、エピトープの切出し、エピトープの抽出、および抗原の化学修飾などの方法を使用することができる(Tomer(2000年)、Prot. Sci.、9巻:487~496頁)。抗体が相互作用するポリペプチド内のアミノ酸を同定するのに使用しうる別の方法は、質量分析により検出される、水素/重水素交換である。一般的に述べると、水素/重水素交換法は、目的のタンパク質の重水素による標識化、その後に重水素により標識されたタンパク質への抗体の結合を伴う。次に、タンパク質/抗体複合体を、水へと移すと、抗体複合体により保護されているアミノ酸内の交換可能なプロトンは、界面の一部ではないアミノ酸内の交換可能なプロトンより緩徐な速度で、重水素から水素への逆交換を経る。結果として、タンパク質/抗体界面の一部を形成するアミノ酸は、重水素を保持することが可能であるため、界面内に含まれないアミノ酸と比較して、相対的に大きな質量を呈示する。抗体を解離させた後で、標的タンパク質を、プロテアーゼによる切断および質量分析による解析にかけ、これにより、抗体が相互作用する特定のアミノ酸に対応する、重水素により標識された残基を明らかにする。例えば、Ehring(1999年)、Analytical Biochemistry、267巻:252~259頁;EngenおよびSmith(2001年)、Anal. Chem.、73巻:256A~265A頁を参照されたい。
本発明は、がんを処置するのに、細胞毒素または化学療法剤などの治療用部分へとコンジュゲートさせた、ヒト抗LAG3モノクローナル抗体(「免疫コンジュゲート」)を包含する。本明細書で使用される「免疫コンジュゲート」という用語は、細胞毒素、放射性薬剤、サイトカイン、インターフェロン、標的もしくはレポーター部分、酵素、毒素、ペプチドもしくはタンパク質、または治療剤へと、化学的または生物学的に連結された抗体を指す。抗体は、その標的に結合することが可能である限りにおいて、分子に沿った任意の位置において、細胞毒素、放射性薬剤、サイトカイン、インターフェロン、標的もしくはレポーター部分、酵素、毒素、ペプチド、または治療剤へと連結することができる。免疫コンジュゲートの例は、抗体薬物コンジュゲートおよび抗体-毒素融合タンパク質を含む。一実施形態では、薬剤は、LAG3に対する第2の異なる抗体でありうる。ある特定の実施形態では、抗体は、腫瘍細胞またはウイルス感染細胞に特異的な薬剤へとコンジュゲートさせることができる。抗LAG3抗体へとコンジュゲートさせうる治療用部分の種類については、処置される状態と、達成される、所望の治療的効果とを考慮に入れることになる。免疫コンジュゲートを形成するのに適する薬剤の例は、当技術分野で公知であり、例えば、WO05/103081を参照されたい。
本発明の抗体は、単一特異性の場合もあり、二特異性の場合もあり、または多特異性の場合もある。多特異性抗体は、1つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異的な場合もあり、1つを超える標的ポリペプチドに特異的な抗原結合性ドメインを含有する場合もある。例えば、Tuttら、1991年、J. Immunol.、147巻:60~69頁;Kuferら、2004年、Trends Biotechnol.、22巻:238~244頁を参照されたい。
本発明は、本発明の抗LAG3抗体またはそれらの抗原結合性断片を含む治療用組成物を提供する。本発明に従う治療用組成物は、適切な担体、賦形剤、および移入、送達、耐容性(tolerance)の改善をもたらすように製剤へと組み込まれる他の薬剤などと共に投与されるであろう。大多数の適切な製剤は、全ての創薬化学者に公知の処方集:「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、Mack Publishing Company、Easton、PA中に見出すことができる。これらの製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、蝋、油、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)含有小胞(LIPOFECTIN(商標)など)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油エマルジョンおよび油中水エマルジョン、carbowaxエマルジョン(多様な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、およびcarbowaxを含有する半固体混合物を含む。また、Powellら、「Compendium of excipients for parenteral formulations」、PDA、(1998年)、J Pharm Sci Technol、52巻:238~311頁も参照されたい。
Systems、Burghdorf、Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25(商標)ペン、HUMALOG(商標)ペン、HUMALIN 70/30(商標)ペン(Eli Lilly and Co.、Indianapolis、IN)、NOVOPEN(商標)I、II、およびIII(Novo Nordisk、Copenhagen、Denmark)、NOVOPEN JUNIOR(商標)(Novo Nordisk、Copenhagen、Denmark)、BD(商標)ペン(Becton Dickinson、Franklin Lakes、NJ)、OPTIPEN(商標)、OPTIPEN PRO(商標)、OPTIPEN STARLET(商標)、およびOPTICLIK(商標)(Sanofi-Aventis、Frankfurt、Germany)を含むが、当然ながらこれらに限定されない。本発明の医薬組成物の皮下送達で適用される、使い捨てのペン型送達デバイスの例は、少数を挙げると、SOLOSTAR(商標)ペン(Sanofi-Aventis)、FLEXPEN(商標)(Novo Nordisk)、およびKWIKPEN(商標)(Eli Lilly)、SURECLICK(商標)Autoinjector(Amgen、Thousand Oaks、CA)、PENLET(商標)(Haselmeier、Stuttgart、Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)、およびHUMIRA(商標)ペン(Abbott Labs、Abbott Park、IL)を含むが、当然ながらこれらに限定されない。
本発明の抗体は、とりわけ、LAG3の発現、シグナル伝達、もしくは活性と関連するか、もしくはこれらにより媒介されるか、または、LAG3と、LAG3のリガンドであるMHCクラスIIの相互作用を遮断するか、あるいはLAG3の活性および/またはシグナル伝達を他の形で阻害することにより処置可能な、任意の疾患または障害を、処置する、防止する、および/または好転させるのに有用である。例えば、本発明は、本明細書で記載される抗LAG3抗体(または抗LAG3抗体を含む医薬組成物)を、このような処置を必要とする患者へと投与することにより、がんを処置し(腫瘍増殖を阻害し)、かつ/またはウイルス感染を処置するための方法、ならびにがんの処置(腫瘍増殖の阻害)および/またはウイルス感染の処置における使用のための、抗LAG3抗体(または抗LAG3抗体を含む医薬組成物)を提供する。本発明の抗体は、がんもしくはウイルス感染などの疾患もしくは障害もしくは状態の、処置、防止、および/もしくは好転、ならびに/またはこのような疾患、障害、もしくは状態と関連する、少なくとも1つの症状を好転させるのに有用である。本明細書で記載される処置法の文脈では、抗LAG3抗体は、単剤療法として(すなわち、唯一の治療剤として)投与することもでき、1または複数のさらなる治療剤(それらの例については、本明細書の別の箇所で記載する)と組み合わせて投与することもできる。
・過去に、抗PD-1/PD-L1による治療を施されていないが、抗PD-1ベースの治療を施すのに適切な候補者である患者;および/または
・過去に、抗PD-1/PD-L1ベースの治療を施され、抗PD-1/PD-L1療法時の、少なくとも3カ月間にわたり、客観的応答(CRまたはPR)もしくはSDを確認したが、その後、その治療時に進行した患者、または最良の応答として、SDもしくはPRを示し、その後、6カ月間にわたり安定的応答を示した患者;および/または
・標準治療の候補者ではないか、もしくは臨床有益性をもたらすことが予測される実施可能な治療が存在せず、かつ、mAb1単剤療法に適切な患者;および/または
・抗PD-1/PD-L1を経ていない、病期IIIBもしくはIVのNSCLCを患う患者であって、転移性疾患のための既往の治療を伴わないか、もしくは1つの白金含有レジメンの後で、疾患の進行/再発を伴う患者;および/または
・抗PD-1/PD-L1を経た、病期IIIBもしくはIVのNSCLCを患う患者であって、転移性疾患のための、2つを超えない既往の治療を伴う患者;および/または
・抗PD-1/PD-L1を経ていない、明細胞の構成要素を伴う、進行ccRCCもしくは転移性ccRCCを患う患者であって、抗血管新生治療の、1つ~2つの既往のレジメンを施された患者;および/または
・抗PD-1/PD-L1を経た*、明細胞の構成要素を伴う、進行ccRCCもしくは転移性ccRCCを患う患者であって、抗血管新生治療の、1つ~2つの既往のレジメンを施された患者;および/または
・抗PD-1/PD-L1を経ていない、転移性TNBC(エストロゲン、プロゲステロン、およびヒト表皮増殖因子受容体2陰性である)を患う患者であって、5つもしくはこれより少ない、既往の一連の治療を施された患者;および/または
・抗PD-1/PD-L1を経ていない、進行黒色腫もしくは転移性黒色腫を患う患者であって、転移性疾患のための、2つを超えない既往のレジメンを施された患者;および/または
・抗PD-1/PD-L1を経た、進行黒色腫もしくは転移性黒色腫を患う患者であって、転移性疾患のための、2つを超えない既往のレジメンを施された患者;および/または
・抗PD-1/PD-L1を経ていない、再発性/不応性のDLBCLを患う患者であって、自家幹細胞移植の後で進行しているか、もしくはその候補者ではない患者;および/または
・抗PD-1/PD-L1を経た*、再発性/不応性のDLBCLを患う患者であって、自家幹細胞移植の後で進行しているか、もしくはその候補者ではない患者
である。
組み合わせ療法は、本発明の抗LAG3抗体と、本発明の抗体、または本発明の抗体の生物学的に活性の断片と有利に組み合わせうる、任意のさらなる治療剤とを含みうる。
本発明のある特定の実施形態に従い、複数回用量の抗LAG3抗体(または本明細書で言及される抗LAG3抗体と、さらなる治療活性薬剤のうちのいずれかとの組み合わせを含む医薬組成物)を、被験体へと、規定された時間経過にわたり投与することができる。本発明のこの態様に従う方法は、被験体へと、複数回用量の本発明の抗LAG3抗体を逐次的に投与するステップを含む。本明細書で使用される「逐次的に投与するステップ」とは、各用量の抗LAG3抗体を、被験体へと、異なる時点、例えば、所定の間隔(例えば、数時間、数日間、数週間、または数カ月間)だけ隔てた、異なる日において投与することを意味する。本発明は、患者へと、単回の初期用量の抗LAG3抗体、その後に1回または複数回の二次用量の抗LAG3抗体、任意選択で、その後に1回または複数回の三次用量の抗LAG3抗体を逐次的に投与するステップを含む方法を含む。抗LAG3抗体は、被験体の体重1kg当たり0.1mg~100mgの間の用量で投与することができる。
本発明の抗LAG3抗体を使用して、例えば、診断目的で、試料中のLAG3を検出および/または測定することができる。一部の実施形態は、1または複数の、本発明の抗体の、がん、自己免疫疾患、またはウイルス感染などの疾患または障害を検出するためのアッセイにおける使用を想定する。LAG3についての例示的な診断アッセイは、例えば、被験体(例えば、患者)から得られた試料を、本発明の抗LAG3抗体と接触させることを含みうるが、この場合、抗LAG3抗体を、検出可能な標識またはレポーター分子で標識するか、またはLAG3を、対象試料から選択的に単離する、捕捉リガンドとして使用する。代替的に、非標識の抗LAG3抗体を、診断的適用において、それ自体が検出可能な形で標識された二次抗体と組み合わせて使用することができる。検出可能な標識またはレポーター分子は、3H、14C、32P、35S、もしくは125Iなどの放射性同位元素;イソチオシアン酸フルオレセインまたはローダミンなどの蛍光部分もしくは化学発光部分;またはアルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、もしくはルシフェラーゼなどの酵素でありうる。試料中のLAG3を検出または測定するのに使用しうる、具体的な例示的アッセイは、酵素免疫測定アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、および蛍光活性化細胞分取(FACS)を含む。
LAG3に対するヒト抗体は、マウスFc領域へとカップリングさせた、GenBank受託番号:NP_002277.4(配列番号582)のうちの、ほぼアミノ酸29~450の範囲のLAG3の断片を使用して作出した。免疫原は直接、免疫応答を刺激するアジュバントと共に、US8502018B2に記載されている、VELOCIMMUNE(登録商標)マウス(すなわち、ヒト免疫グロブリンの重鎖可変領域およびカッパ軽鎖可変領域をコードするDNAを含む操作マウス)またはWO2013022782に記載されている、ヒト化Universal Light Chain(ULC)VelocImmune(登録商標)マウスへと投与した。抗体の免疫応答は、LAG3特異的イムノアッセイによりモニタリングした。所望の免疫応答を達成したら、脾臓細胞を採取し、それらの生存度を保存し、ハイブリドーマ細胞系を形成するように、マウス骨髄腫細胞と融合させた。LAG3特異的抗体を産生する細胞系を同定するように、ハイブリドーマ細胞系をスクリーニングおよび選択した。この技法および上記で記載した免疫原を使用して、いくつかの抗LAG3キメラ抗体(すなわち、ヒト可変ドメインと、マウス定常ドメインとを保有する抗体)を得、このようにして、VELOCIMMUNE(登録商標)マウスから作出した例示的な抗体を、H1M14985N、H1M14987N、H2M14811N、H2M14885N、H2M14926N、H2M14927N、H2M14931N、H2M18336N、H2M18337N、およびH4H14813Nと命名した。
表1は、本発明の選択された抗LAG3抗体の、重鎖可変領域および軽鎖可変領域ならびにCDRの、アミノ酸配列の識別子を明示する。対応する核酸配列の識別子は、表2に明示する。
比較を目的として、以下の実験には、2つの対照構築物(抗LAG3抗体):「対照薬(comparator)1」:WO2010/019570に従い、抗体「25F7」のVH/VL配列を有する、LAG3に対するヒトモノクローナル抗体;および「対照薬2」:US2014/0093511に従い、抗体「v3.5」のVH/VL配列を有する、LAG3に対するヒトモノクローナル抗体を含めた。
抗原の、精製抗LAG3抗体への結合についての、結合の会合速度定数および解離速度定数(それぞれ、kaおよびkd)、平衡解離定数および解離半減期(それぞれ、KDおよびt1/2)は、BiaCore 4000測定器上またはBiaCore T200測定器上の、リアルタイム表面プラズモン共鳴バイオセンサーアッセイを使用して決定した。それぞれ、マウスFcまたはヒトFcと共に発現させる、約50~85RUの抗LAG3モノクローナル抗体を捕捉するのに、BiaCoreセンサー表面を、ウサギ抗マウスポリクローナル抗体(GE;型番BR-1008-38)、またはマウス抗ヒトFcモノクローナル抗体(GE;型番BR-1008-39)で誘導体化した。抗LAG3抗体への結合について試験されるLAG3試薬は、C末端のmyc-myc-ヘキサヒスチジンタグ(hLAG3-mmh;配列番号574)と共に発現させる、組換えヒトLAG3、およびC末端のマウスIgG2a mFcタグ(hLAG3-mFc;配列番号575)と共に発現させる組換えヒトLAG3を含んだ。異なる濃度(50、25、12.5、および6.25nM)のLAG3試薬を、BiaCore T200上の流量50μL/分で、抗LAG3モノクローナル抗体を捕捉した表面上に注入した。LAG3試薬の、捕捉されたモノクローナル抗体への結合は、4分間にわたりモニタリングし、HBSTランニングバッファー(0.01MのHEPES pH7.4、0.15MのNaCl、3mMのEDTA、0.05%v/vのSurfactant P20)中でそれらの抗体からの解離は、8分間にわたりモニタリングした。実験は、25℃および37℃で実施した。動力学的な会合速度定数(ka)および解離速度定数(kd)は、Scrubber2.0c曲線当てはめソフトウェアを使用して、1:1結合モデルに照らして、データを加工し、これに当てはめることにより決定した。次いで、結合解離平衡定数(KD)および解離半減期(t1/2)を、KD(M)=kd/kaおよびt1/2(分)=[ln2/(60*kd)]としての動力学的な速度定数から計算した。
2つの抗体が、単量体ヒトLAG3(hLAG3.mmh)への結合について、互いと競合するのかどうかについて評価するため、Octet RED384バイオセンサー(Pall ForteBio Corp.)上の、リアルタイム無標識バイオレイヤー干渉アッセイを使用して、抗LAG3モノクローナル抗体の間の結合の競合を決定した。交差競合実験は、1000rpmの速度でプレートを振とうさせながら、0.01MのHEPES pH7.4、0.15MのNaCl、0.05%v/vの界面活性剤であるTween-20、0.1mg/mLのBSA(Octet HBS-P緩衝液)中、25℃で行った。全ての被験抗LAG3抗体および被験hLAG3溶液は、Octet HBS-P緩衝液中で処方した。2つの抗体が、hLAG3への結合について、互いと競合することが可能であるのかどうかについて評価するため、まず、約0.6~0.85nMのhLAG3.mmhを、5μg/mLのhLAG3を含有するウェルから、抗HisでコーティングされたOctetバイオセンサーチップ上に、75秒間にわたり捕捉した。hLAG3を捕捉したOctetバイオセンサーチップを、50ug/mlの、第1の抗LAG3モノクローナル抗体(本実施例では、mAb-1と称する)を含有するウェル内に、5分間にわたり浸漬し、その後に第2の抗LAG3モノクローナル抗体(本実施例では、mAb-2と称する)を含有するウェル内に浸漬することにより飽和させた。各ステップの間に、Octetバイオセンサーチップを、HBS-P緩衝液中で、30秒間にわたり洗浄した。
組換えhLAG3(NCBI受託番号:NP_002277.4)、またはサルLAG3(mfLAG3)[アカゲザル(Macaca mulata)配列:NCBI受託番号:XP_001108923.1に基づき、アミノ酸74位における「X」を、プロリンで置きかえるように、カニクイザル配列:NCBI受託番号:XP_005570011.1をさらに修飾した](配列番号576)を、細胞表面において発現する安定的な細胞系である、HEK293細胞(HEK293;ATCC番号:CRL-1573)を開発し、本発明の抗LAG3モノクローナル抗体の結合特異性を、フローサイトメトリー解析により決定するのに使用した。
抗LAG3モノクローナル抗体のパネルが、細胞表面において発現したLAG3に結合する能力について調べるため、電気化学発光ベースの検出プラットフォーム[Meso Scale Diagonostics、Rockville、MD;MSD]内で、ヒトおよびサルのLAG3を発現する細胞系を活用するin vitro結合アッセイを開発した。
細胞接着アッセイを活用して、抗LAG3モノクローナル抗体が、ヒトMHCIIまたはマウスMHCIIを発現する細胞(それぞれ、RAJI細胞およびA20細胞)の、マイクロタイタープレート上に付着させたhLAG3発現HEK293細胞への接着を遮断する能力を測定した(Huardらによる、Eur J Immunol.、1995年、25巻:2718~21頁において記載されているアッセイに基づく)。
Optical Bottom Plates(Thermo Scientific)へと播種した。辺縁効果を回避するように、プレートの縁辺のウェルは、アッセイデザインに含めなかった。ウェルの縁辺へは、細胞の代わりに、1倍濃度のPBS 100μLを添加した。播種されたHEK293-hLAG3細胞は、37℃、5%のCO2で、一晩にわたりインキュベートした。インキュベーションの後、これらの細胞を、抗LAG3抗体およびアイソタイプ対照で処置した。
T細胞活性化は、抗原提示細胞(APC)上の、主要組織適合性複合体クラスIまたはII(MHCIまたはMHCII)タンパク質により提示される特定のペプチドを認識する、T細胞受容体(TCR)を刺激することにより達成される(Goldrathら、1999年、Nature、402巻、255~262頁)。活性化したTCRは、今度はアクチベータータンパク質1(AP-1)、活性化T細胞の核因子(NFAT)、または活性化B細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー(NFκB)などの転写因子により駆動されるレポーター遺伝子によりモニタリングされうる、シグナル伝達イベントのカスケードを誘発する。T細胞の応答は、T細胞上で構成的または誘導的に発現する、共受容体の関与を介して精緻化される。1つのこのような受容体は、T細胞活性の負の調節因子である、LAG3である。LAG3は、そのリガンドであるMHCIIであって、APCまたはがん細胞を含む標的細胞上で発現するMHCIIと相互作用し、TCRシグナロソーム(signalosome)により誘発される正のシグナルを断絶させることにより、T細胞の活性化を阻害する(Workmanら、2002年、J Immunol、169巻:5392~5395頁)。
TCRヘテロ二量体は、MBP85-99ペプチド(ミエリン塩基性タンパク質:NP_001020272;配列番号583)と複合体形成させた、MHCIIタンパク質である、HLA-DR2ABと相互作用することが報告されている。
本実施例では、FACSを介して、選択された抗LAG3抗体が、LAG3を発現するカニクイザルCD4+および/またはCD8+ T細胞に結合する能力について評価した。
単独の抗マウスLAG3抗体および抗マウスPD-1抗体と組み合わせた抗マウスLAG3抗体の、in vivoにおける有効性について、Colon 26前臨床相乗作用腫瘍モデルにおいて研究した。
抗マウスPD-1遮断抗体および抗マウスLAG3遮断抗体を使用して、C57BL/6マウスにおいて確立されたMC38腫瘍に対する、PD-1およびLAG3の二重遮断の効果を検討した。
この実験では、本発明の例示的な抗ヒトLAG3抗体の、MC38腫瘍に対する有効性について研究した。抗ヒトLAG3 mAbは、マウスLAG3に結合しない。したがって、これらの抗体の、マウスのin vivoにおける抗腫瘍特性について研究するために、ヒトLAG3タンパク質を発現するようにヒト化されたマウスを使用した。本明細書の実験のために、VelociGene(登録商標)技術(Valenzuelaら、2003年、Nat. Biotechnol.、21巻:652~659頁)を使用して、ヒトPD-1およびヒトLAG3の細胞外部分、ならびにこれらのタンパク質のマウス形の膜貫通部分および細胞内部分を発現する二重ヒト化マウスを作出した。
この実験では、二重ヒト化LAG3hum/humPD-1hum/humマウスにおける、REGN2810(抗hPD-1)と組み合わせたmAb1(抗hLAG3)の、MC38.Ova腫瘍に対する有効性について研究した。二重ヒト化マウスについては、本明細書の実施例12に記載されている。
本実施例は、in vivoの二重ヒト化LAG3hum/humPD-1hum/humマウスにおける、MC38.Ova腫瘍に対する、抗ヒトPD-1と抗ヒトLAG3抗体との組み合わせの有効性を測定する用量設定実験のセットについて記載する。二重ヒト化マウスについては、本明細書の実施例12に記載されている。
この実験では、二重ヒト化LAG3hum/humPD-1hum/humマウスにおける、REGN2810(抗hPD-1)と組み合わせたmAb1(抗hLAG3)の、確立されたMC38.Ova腫瘍に対する有効性について検討した。二重ヒト化マウスについては、本明細書の実施例12に記載されている。
雌カニクイザル(用量群1つ当たりの動物5匹)への1.0、5.0、または15.0mg/kgの単回の静脈内(IV)用量の後で、抗LAG3抗体mAb1の薬物動態(PK)を特徴づけた。機能的なmAb1濃度を決定するための血液試料を、多様な時点において、全ての動物から回収した。血清中の機能的なmAb1の濃度は、酵素免疫測定アッセイ(ELISA)を使用して決定した。血清中の抗mAb1抗体は、電気化学発光ベースの架橋イムノアッセイを使用して解析した。PKパラメータは、ノンコンパートメント解析(NCA)を使用して推定した。平均値濃度-時間プロファイルは、短い初期分布相、その後の線形ベータ排出相により特徴づける(図12)。標的により媒介されるクリアランス相は、8週間の研究持続期間にわたり観察されなかった。平均値AUCinfは、被験用量レベルにわたり同等のAUCinf/用量値により裏付けられる通り、用量に比例して増大した。平均値全身クリアランス(CL)値が、3つの用量群について同等であったことは、この所見と符合する。加えて、3つの用量群のベータ相半減期(t1/2)も、10.8~11.5日間の範囲で同等であった。結果に基づき、最大で50mg/kgの無有害作用量(no-observed-adverse-effect level)(NOAEL)を確立することができた。これらの結果は、mAb1が、本研究の条件下で、線形動態を裏付けることを指し示した。
mAb1についての、in vivo毒物学および毒物動態学(toxicokinetic)プロファイルを、雄および雌のカニクイザルによる、4週間、反復用量、GLP準拠の毒物学研究時に評価した。サル(群1つ当たり性別当たりの動物5匹)には、IV注入により、毎週0、2、10、または50mg/kgのmAb1を施した。毒性の評価は、死亡、瀕死状態、臨床観察、体重、食物消費、眼科検査、ECGの評価、呼吸数、パルスオキシメトリー、体温、および血圧の評価、神経科検査に基づいた。臨床病理学パラメータ(血液学、凝固、臨床化学、および尿検査)および免疫表現型解析もまた評価した。肉眼的剖検検査(gross necropsy examination)、臓器重量の測定、および組織病理学的評価も行った。完全剖検は、投与期間の終了時、または8週間にわたる回復期間の終了時において実施した。選択された臓器を秤量し、組織を肉眼的に検討し、顕微鏡的にも検討した。
ヒトLAG3細胞外ドメイン(ヒトLAG3のアミノ酸Leu23~Leu450;UniProt受託番号:P18627;C末端にヒトIgG1タグを伴って作製された(「hLag3.Fc」)(R&D Systems、Minneapolis、MN)(配列番号587)であって、抗LAG3抗体H4sH15482Pが相互作用するヒトLAG3細胞外ドメインのアミノ酸残基を決定するように、実験を行った。この目的で、質量分析(HDX-MS)を伴う、水素/重水素(H/D)交換エピトープマッピングを活用した。HDX法についての一般的な記載は、Ehring(1999年)、Analytical Biochemistry、267巻(2号):252~259頁;およびEngenおよびSmith(2001年)、Anal. Chem.、73巻:256A~265A頁において明示されている。
HDX-MS実験は、重水素を標識化するためのLeaptec HDX PALシステム、試料の消化およびローディングのためのWaters Acquity M-Class(Auxiliary solvent manager)、解析用カラム勾配のためのWaters Acquity M-Class(μBinary solvent manager)、ならびに消化したペプチドの質量測定のためのSynapt G2-Si質量分析計からなる統合型Waters HDX/MSプラットフォーム(Waters Corporation、Milford、MA)上で実施した。
MSEデータの収集とカップリングさせた、オンラインのペプシン/プロテアーゼXIIIカラムを使用して、ヒトLAG3に由来する、合計123ペプチドを、抗体の非存在下または存在下で、再現可能に同定し、78.3%の配列カバレッジを表示した。4つのLag-3ペプチドは、H4sH15482Pに結合すると、重水素の取込みを著明に低減した(p値<0.05として、セントロイドデルタ値>0.8ダルトン)。記録されたペプチド質量は、3つの複製物に由来する、セントロイドMH+質量の平均値に対応する。hLAG3.Fc(配列番号587)のアミノ酸34~77に対応するこれらのペプチドは、H4sH15482Pに結合すると、重水素化速度を低下させた。これらの同定された残基はまた、Uniprot登録番号:P18627(LAG3_HUMAN;配列番号588)により規定され、表18でも例示される、ヒトLAG3の残基28~71にも対応する。
本実施例は、進行性悪性疾患を有する患者における、単剤療法としての抗LAG3抗体、および抗PD-1抗体と組み合わせた抗LAG3抗体の安全性、耐容性、および抗腫瘍活性について評価する臨床試験について記載する。
研究の主要目的は、以下の通りである。
J. Cancer、45巻:228~247頁)(充実性腫瘍)、およびルガノ基準(Chesonら、2014年、J. Clin. Oncol.、32巻:3059~3068頁)(リンパ腫)を含む。
T細胞、調節性T細胞、およびB細胞、骨髄由来細胞、NK細胞など、他の、組織透過性の亜型)の数および分布;(v)PD-1、PD-L1、LAG3、および、おそらく、他のチェックポイントモジュレーターの発現レベル(メッセンジャーRNAおよび/またはタンパク質);(vi)公知のがん遺伝子および潜在的な腫瘍ネオ抗原における変異;ならびに(vii)腫瘍の変異負荷を含みうるがこれらに限定されない、目的のバイオマーカーについて、予測可能性および臨床応答との相関について評価することである。
これは、進行性悪性疾患を有する患者において、単剤療法として投与されるmAb1またはREGN2810と組み合わせて投与されるmAb1の、安全性、耐容性、活性、およびPKについてのフェーズ1、ファースト・イン・ヒューマン(first-in-human)(FIH)、オープンラベル、多施設の用量漸増研究である。単剤療法としてのmAb1および3.0mg/kgの用量のREGN2810と組み合わせたmAb1の、3つの用量レベル(1.0、3.0、および10mg/kg)を調べる。
3つの、用量漸増による、単剤療法コホートおよび組み合わせ療法コホートを登録するように計画する(3mg/kgのREGN2810を伴うかまたは伴わない、1.0、3.0、および10mg/kgのmAb1)。登録される第1のコホートには、mAb1単剤療法を、1.0mg/kgで施す。その後における、さらなる各コホートの登録は、先行するコホート内で観察される用量制限毒性(DLT)の数により制限されうる。必要な場合は、用量漸減コホート(3mg/kgのREGN2810を伴うかまたは伴わない、0.3mg/kgのmAb1)を登録する。
mAb1単剤療法コホートおよびmAb1+REGN2810コホートの両方で、全ての用量レベルについて評価するために、従来の3+3デザインの改変形(「4+3」)を使用する。各用量レベルにおいて、最小で3例の患者は、DLTについて評価可能であることが要求されるが、患者が、DLTについて評価可能となる前に中止する場合、患者の安全性を維持しながら、フェーズ1における用量漸増の効率を最大化するには、各用量レベルにおいて、4例の患者を登録する。DLTの評価期間は、28日間である。用量レベルの耐容性は、全ての潜在的なDLT評価可能患者が、28日間のDLT期間を、DLTを伴わずに(3例中0例、または4例中0例)完了した場合に限り達成される。3例の患者が、DLTを経ずにDLT期間を完了したが、4例目の患者が、DLT評価期間内にある場合、用量レベルの耐容性は、4例目の患者が、DLT評価期間を完了するか、またはDLTについて評価可能となる前に治療を中断した場合に限り達成される。DLT評価可能患者3または4例のうち、1例にDLTが見られる場合は、合計7例の患者となるように、4または3例のさらなる患者(それぞれ)を登録する。同様に、6例中1例または7例中1例のDLTも、耐容性を示し得ると考えられる。評価可能患者2~7例中2例のDLTは、最大耐量(MTD)を超えているであろう。耐容性を示した最高用量レベルで、安全性についてさらに評価するために、DLT評価可能患者がのべ6~10例となるように、さらなる患者3~4例を登録する。6~8例中0~1例、または9~10例中2例のDLTは、許容可能であると考えられるであろう。安全性についてさらに評価するために、後援者の裁量(研究者による診察)により、さらなる患者3例を、任意の用量レベルで登録することができる。
用量漸増または新たな組み合わせ療法を開始するために、安全性を決定するためのDLT観察期間を、サイクル1、1日目から始まる28日間であって、研究薬(必要に応じて、REGN2810を伴うかまたは伴わないmAb1)の最初の2用量の安全性および耐容性をモニタリングすることを意図する28日間と規定する。DLTについて評価可能であるには、患者は、DLT期間を完了する前に、研究薬の、少なくとも最初の2用量(すなわち、1日目および22日目)を施され、初回の投与の後、少なくとも28日間にわたりモニタリングされ、2回目の投与から、またはDLT(下記で規定する)を経てから、少なくとも7日間にわたりモニタリングされなければならない。研究薬の2回目の用量の、35日目を越えた投与における遅延、および/または研究薬の中断は、研究薬関連であるならば、DLTと考えられる。したがって、その2回目の用量が遅延した患者、およびAEを経た患者では、DLT観察期間の持続期間が長くなり、事象がDLTであったのかどうかを決定するためには、持続期間も評価しなければならない。
・グレード≧2のブドウ膜炎
・グレード≧3の任意の非血液学的毒性(アミラーゼまたはリパーゼ無症状性の上昇など、臨床的に重要でない検査室異常を除く)
・>7日間にわたり持続する、グレード4の好中球減少症
・グレード4の血小板減少症
・出血を伴う、グレード3の血小板減少症
・グレード≧3の発熱性好中球減少症、または感染症の記録を伴う、グレード≧3の好中球減少症
MTDとは、評価可能患者6~7例中2例またはこれを超えるDLTに起因して、投与を停止させるレベルのすぐ下の用量レベルと規定され、単剤療法および組み合わせ療法について個別に決定される。しかし、REGN2810および他のPD-1/PD-L1抗体による単剤療法に起因して、AEの既知の発生のために、組み合わせコホートについて、MTDを決定し、用量レベルにおける、さらなる患者の追加を決定するときに、組み合わせ毒性の強度、頻度、および新規性を考慮することができる。DLTのために用量漸増を停止させない場合、MTDは、決定されていないと考えられる。最高用量レベルに耐容性を示すとみなされた単剤療法コホートおよび組み合わせコホートの各々には、さらに3例の患者を登録する(すなわち、これらのコホートの各々における患者は6~10例となる)。mAb1の単剤療法またはREGN2810との組み合わせ療法のための用量漸増を、DLTのために、1.0mg/kgで停止させる場合、コホートを、0.3mg/kgの用量で登録する。mAb1の単剤療法または組み合わせ療法のための用量漸増を、DLTのために、3.0または10mg/kgの用量レベルで停止させる場合、新たに登録された患者(それぞれ、単剤療法コホートまたは組み合わせ療法コホートにおける)には、mAb1の用量を、既に調べた用量レベルへと低減する。いかなる患者も、組み合わせ療法を、単剤療法として耐容性を示すことができなかったmAb1の用量で開始することを許容されない。
拡大コホートのためのRP2Dは、MTDまたは被験最高用量より高用量ではなく、単剤療法コホートおよび組み合わせ療法コホートで異なりうる。RP2Dの決定は、安全性データおよびPKデータに基づく。
mAb1の耐容性を、単独およびREGN2810との組み合わせで確立したら、えり抜きの適応[非小細胞肺がん(NSCLC)、明細胞腎臓がん(ccRCC)、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、黒色腫、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)]において、単剤療法または組み合わせ療法を使用する複数の拡大コホートを登録し、安全性についてさらに評価し、LAG3を発現または過剰発現することが公知であり;単独であるかまたはREGN2810と組み合わせたmAb1の抗腫瘍活性が生じうる腫瘍における抗腫瘍活性についての予備的な証拠を得る。拡大コホートへの登録は、用量漸増が完了した後で始める。RP2Dを確認した後で、サイモン(Simon、1989年、Controlled Clinical Trials、10巻:1~10頁)による2段階のデザインを活用する、さらなる、10の拡大コホート(表19)を登録する。患者を、患者の腫瘍型、既往の抗PD-1/抗プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)療法の存在または非存在、治療レジメンの、その患者への適切性についての研究者の評価、割りつけられた処置コホートにおける患者枠の利用可能性に基づき、具体的な処置コホートへと割りつける。サイモンによる2段階のデザインの第1段階で、個々の拡大コホートにおいて、安全性問題が発生した場合は、登録を中止することができる。研究者と、Regeneron社との議論の後、同用量または低用量のmAb1で、登録を再開することができる。中止を惹起する安全性問題は、早期の安全性事象を含む場合もあり、後期の安全性事象を含む場合もあろう。患者を、mAb1(用量漸増所見により決定された用量)の単剤療法またはmAb1と3mg/kgのREGN2810との組み合わせで、Q3Wで、最大で51週間にわたり処置する。各拡大コホートのための第2段階の登録は、第1段階で、最小数の腫瘍応答が観察された場合に限り行う。
用量漸増フェーズにおける研究集団:進行性悪性疾患を有する患者であって、抗LAG3薬および/またはPD-1/PD-L1阻害剤による既往の治療を施されておらず、かつ、標準治療の候補者ではないか、または臨床有益性をもたらすことが予測される実施可能な治療が存在しない患者、および治癒不能であり、標準治療(standard therapy)にも拘わらす、応答しなかったか、または腫瘍の進行を示した悪性疾患を伴う患者。
・過去に、抗PD-1/PD-L1による治療を施されていないが、抗PD-1ベースの治療を施すのに適切な候補者である患者(コホート1、3、5、6、および9);
または
・過去に、抗PD-1/PD-L1ベースの治療を施され、抗PD-1/PD-L1療法時の、少なくとも3カ月間にわたり、客観的応答(CRまたはPR)もしくはSDを確認したが、その後、その治療時に進行した患者、または最良の応答として、SDもしくはPRを示し、その後、6カ月間にわたり安定的応答を示した患者(コホート2、4、7、および10);
または
・標準治療の候補者ではないか、または臨床有益性をもたらすことが予測される実施可能な治療が存在せず、かつ、mAb1単剤療法に適切な患者(コホート8)。
1.≧18歳の男女であること;
2.用量漸増コホート:腫瘍の進行が実証された悪性疾患(リンパ腫を含む)についての、組織学的または細胞学的に確認された診断を伴う患者であって、標準治療(standard of care)による、代替的な治療的選択肢が存在しないか、または治癒の潜在的可能性を伴う、代替的な標準治療(standard of care)が存在せず(すなわち、標準治療(standard therapy)にも拘わらす、腫瘍進行に応答できなかったか、またはこれを発症し)、かつ、過去に、PD-1/PD-L1阻害剤で処置されていない患者。これらの患者は、RECIST 1.1基準またはルガノ基準に従う、測定可能な疾患を要求しない。
3.用量拡大コホート:RECIST 1.1基準またはルガノ基準に従う、測定可能な疾患を伴う以下の腫瘍のうちの1つについての、組織学的または細胞学的に確認された診断を伴う患者であって、以下の基準を満たす患者。
i.抗PD-1/PD-L1を経ていない、病期IIIBまたはIVのNSCLCを患う患者であって、転移性疾患のための既往の治療を伴わないか、または1つの白金含有レジメンの後で、疾患の進行/再発を伴う患者(コホート1);
ii.抗PD-1/PD-L1を経た*、病期IIIBまたはIVのNSCLCを患う患者であって、転移性疾患のための、2つを超えない既往の治療を伴う患者(コホート2);
iii.抗PD-1/PD-L1を経ていない、明細胞の構成要素を伴う、進行ccRCCまたは転移性ccRCCを患う患者であって、抗血管新生治療の、1つ~2つの既往のレジメンを施された患者(コホート3);
iv.抗PD-1/PD-L1を経た*、明細胞の構成要素を伴う、進行ccRCCまたは転移性ccRCCを患う患者であって、抗血管新生治療の、1つ~2つの既往のレジメンを施された患者(コホート4);
v.抗PD-1/PD-L1を経ていない、転移性TNBC(エストロゲン、プロゲステロン、およびヒト表皮増殖因子受容体2陰性である)を患う患者であって、5つまたはこれより少ない、既往の一連の治療を施された患者(コホート5);
vi.抗PD-1/PD-L1を経ていない、進行黒色腫または転移性黒色腫を患う患者であって、転移性疾患のための、2つを超えない既往のレジメンを施された患者(コホート6);
vii.抗PD-1/PD-L1を経た*、進行黒色腫または転移性黒色腫を患う患者であって、転移性疾患のための、2つを超えない既往のレジメンを施された患者(コホート7);
viii.抗PD-1/PD-L1を経ていない、再発性/不応性のDLBCLを患う患者であって、自家幹細胞移植の後で進行しているか、またはその候補者ではない患者(コホート8および9)
ix.抗PD-1/PD-L1を経た*、再発性/不応性のDLBCLを患う患者であって、自家幹細胞移植の後で進行しているか、またはその候補者ではない患者(コホート10);
注:*抗PD-1/PD-L1を経たとは、抗PD-1/PD-L1療法に耐容性を示したか、または耐容性を示しつつあり(すなわち、毒性のために中断せず)、
a.イメージングの反復により確認されるCR/PR、または疾患進行の前における、初回用量から、少なくとも12週間にわたるSD。疾患進行は、抗PD-1/PD-L1による治療中であるか、または最終回の用量から12週間以内に起こったものでなければならない。
b.抗PD-1/PD-L1療法中における、その後6カ月間にわたる安定的な応答(ベースラインから、70%を超えない低下)を伴う、最良の応答としてのSDまたはPRのいずれかにより病勢コントロールを示していることと規定される。
4.Eastern Cooperative Oncology Group performance statusが0または1であること;
5.平均余命が少なくとも3カ月間であること;
6.以下の通りの、十分な臓器機能および骨髄機能:(a)ヘモグロビン≧9.0g/dL;(b)1L当たりの絶対好中球カウント≧1.5×109個;(c)1L当たりの血小板カウント≧75×109個;(d)血清クレアチニン≦1.5×正常上限(ULN)または1.73m2当たり1分間当たりの推定糸球体濾過率>50mL;(e)総ビリルビン≦1.5×ULN;(f)アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)≦3×ULN、または肝転移の場合、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)≦5×ULN;および/または(g)アルカリホスファターゼ≦2.5×ULN(または肝転移または骨転移の場合、アルカリホスファターゼ≦5.0×ULN);
7.診療所への来院および研究に関連する手順を遵守する意思があり、そうすることが可能であること;
8.署名したインフォームドコンセントを提出すること
を満たさなければならない。
単剤療法:mAb1を、外来患者の状況において、以下の単剤療法用量:
・DL1:51週間にわたり、21日ごとに30分間にわたる、1.0mg/kgのmAb1のIV注入
・DL2:51週間にわたり、21日ごとに30分間にわたる、3.0mg/kgのmAb1のIV注入
・DL4:51週間にわたり、21日ごとに30分間にわたる、10mg/kgのmAb1のIV注入
・DL-1m:51週間にわたり、21日ごとに30分間にわたる、0.3mg/kgのmAb1のIV注入(必要な場合)
で、最大51週間まで、21日ごとに30分間にわたるmAb1の静脈内(IV)注入により投与する。
・DL3:51週間にわたり、21日ごとに30分間にわたる、1.0mg/kgのmAb1、および3.0mg/kgのREGN2810のIV注入
・DL5:51週間にわたり、21日ごとに30分間にわたる、3.0mg/kgのmAb1、および3.0mg/kgのREGN2810のIV注入
・DL6:51週間にわたり、21日ごとに30分間にわたる、10.0mg/kgのmAb1、および3.0mg/kgのREGN2810のIV注入
・DL-1c:51週間にわたり、21日ごとに30分間にわたる、0.3mg/kgのmAb1、および3.0mg/kgのREGN2810のIV注入(必要な場合)
を含む。
主要エンドポイント
用量漸増フェーズにおける主要エンドポイント:DLT率、有害事象(AE;免疫関連AEを含む)、重篤な有害事象(SAE)、死、および検査室異常(有害事象共通用語規準[CTCAE]にしたがってグレード3またはこれを超える)、ならびにPK
充実性腫瘍における免疫関連応答評価基準(irRECIST)に基づくORR;RECIST、irRECIST、およびルガノ基準に基づく、最良全奏効(BOR)、応答持続期間(DOR)、病勢コントロール率、および無増悪生存(PFS);AE(免疫関連AEを含む)、SAE、死、および検査室異常(CTCAEにしたがってグレード3またはこれを超える);PKおよびADA
mAb1単独またはREGN2810と組み合わせたmAb1の安全性および耐容性を、AEについての臨床評価、ならびにバイタルサイン(体温、血圧、脈、および呼吸)、身体検査(完全検査および限定検査)、12リード式心電図(ECG)、および標準的な血液学、化学、および尿検査を含む検査室評価を含む臨床評価の測定の繰り返しによりモニタリングする。
研究では、mAb1の投与は、安全であり、進行性悪性疾患を有する患者により、十分に耐容性を示すことが予測される。3mg/kgのREGN2810との組み合わせは、非小細胞肺がん、黒色腫、明細胞腎臓がん、B細胞リンパ腫、または乳がんなどの充実性腫瘍を伴う患者におけるORRにより評価される通り、腫瘍退縮をもたらすことが予測される。
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- 明細書に記載の発明。
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