JP2022062020A - ヒト胎盤灌流液およびヒト胎盤由来中間ナチュラルキラー細胞を使用した腫瘍抑制 - Google Patents
ヒト胎盤灌流液およびヒト胎盤由来中間ナチュラルキラー細胞を使用した腫瘍抑制 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022062020A JP2022062020A JP2022001651A JP2022001651A JP2022062020A JP 2022062020 A JP2022062020 A JP 2022062020A JP 2022001651 A JP2022001651 A JP 2022001651A JP 2022001651 A JP2022001651 A JP 2022001651A JP 2022062020 A JP2022062020 A JP 2022062020A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- natural killer
- placental
- perfusate
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 543
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 title claims abstract description 503
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 title claims abstract description 198
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 title description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 1009
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 233
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 167
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 124
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims abstract description 29
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims description 157
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 157
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 83
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 83
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 claims description 78
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims description 77
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims description 77
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 claims description 65
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 61
- -1 hsa-miR-302c Proteins 0.000 claims description 52
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims description 43
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims description 43
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 24
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 23
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 18
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 claims description 18
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 claims description 18
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 18
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000011325 microbead Substances 0.000 claims description 17
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 claims description 16
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 claims description 16
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 16
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims description 16
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 claims description 16
- 101000971513 Homo sapiens Natural killer cells antigen CD94 Proteins 0.000 claims description 14
- 102100021462 Natural killer cells antigen CD94 Human genes 0.000 claims description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 claims description 14
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 13
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 101000945371 Homo sapiens Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL2 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100033599 Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL2 Human genes 0.000 claims description 11
- 108010004222 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 3 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 claims description 11
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 11
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 10
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 201000011186 acute T cell leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 10
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 206010038019 Rectal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 201000001281 rectum adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 claims description 8
- 102100026031 Beta-glucuronidase Human genes 0.000 claims description 8
- 101000964894 Bos taurus 14-3-3 protein zeta/delta Proteins 0.000 claims description 8
- 102100030385 Granzyme B Human genes 0.000 claims description 8
- 101000824278 Homo sapiens Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Proteins 0.000 claims description 8
- 101000933465 Homo sapiens Beta-glucuronidase Proteins 0.000 claims description 8
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 claims description 8
- 101001009603 Homo sapiens Granzyme B Proteins 0.000 claims description 8
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 8
- 101000589305 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 8
- 102100032851 Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Human genes 0.000 claims description 8
- FOCAHLGSDWHSAH-UHFFFAOYSA-N difluoromethanethione Chemical compound FC(F)=S FOCAHLGSDWHSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 claims description 7
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 claims description 7
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 claims description 7
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims description 6
- 108091067013 Homo sapiens miR-337 stem-loop Proteins 0.000 claims description 5
- 108091092303 Homo sapiens miR-497 stem-loop Proteins 0.000 claims description 5
- 108091064423 Homo sapiens miR-520h stem-loop Proteins 0.000 claims description 5
- 108091061645 Homo sapiens miR-618 stem-loop Proteins 0.000 claims description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 5
- 108091011896 CSF1 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100029112 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101000809594 Escherichia coli (strain K12) Shikimate kinase 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000841259 Homo sapiens Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000764535 Homo sapiens Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 101000863692 Homo sapiens Ski oncogene Proteins 0.000 claims description 4
- 101000713602 Homo sapiens T-box transcription factor TBX21 Proteins 0.000 claims description 4
- 108091067471 Homo sapiens miR-211 stem-loop Proteins 0.000 claims description 4
- 108091067011 Homo sapiens miR-326 stem-loop Proteins 0.000 claims description 4
- 108091058560 IL8 Proteins 0.000 claims description 4
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims description 4
- 101001089108 Lotus tetragonolobus Anti-H(O) lectin Proteins 0.000 claims description 4
- 102100026238 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 claims description 4
- 108091007773 MIR100 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100028467 Perforin-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100029969 Ski oncogene Human genes 0.000 claims description 4
- 102100036840 T-box transcription factor TBX21 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100021186 Granulysin Human genes 0.000 claims description 3
- 101001040751 Homo sapiens Granulysin Proteins 0.000 claims description 3
- 101001002634 Homo sapiens Interleukin-1 alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 101000987581 Homo sapiens Perforin-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 claims description 3
- 108091092274 Homo sapiens miR-512-1 stem-loop Proteins 0.000 claims description 3
- 108091092275 Homo sapiens miR-512-2 stem-loop Proteins 0.000 claims description 3
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 claims description 3
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 claims description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 102100027308 Apoptosis regulator BAX Human genes 0.000 claims description 2
- 108050006685 Apoptosis regulator BAX Proteins 0.000 claims description 2
- 108091063727 Homo sapiens miR-564 stem-loop Proteins 0.000 claims description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 claims 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 14
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 10
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 78
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 70
- 210000004991 placental stem cell Anatomy 0.000 description 66
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 61
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 47
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 46
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 33
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 33
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 33
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 32
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 32
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 31
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 27
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 24
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 18
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 18
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 18
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 17
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 15
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 15
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 15
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 15
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 15
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 description 14
- 101000881679 Homo sapiens Endoglin Proteins 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 229940088872 Apoptosis inhibitor Drugs 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 13
- 239000000158 apoptosis inhibitor Substances 0.000 description 13
- 210000002242 embryoid body Anatomy 0.000 description 13
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 12
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 12
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 12
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 11
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 210000001691 amnion Anatomy 0.000 description 11
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 10
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 10
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 10
- 210000001644 umbilical artery Anatomy 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 9
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 8
- 102100028967 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain G Human genes 0.000 description 8
- 108010024164 HLA-G Antigens Proteins 0.000 description 8
- 102100035423 POU domain, class 5, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 8
- 101710126211 POU domain, class 5, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000012799 strong cation exchange Methods 0.000 description 8
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 7
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 7
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 7
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 7
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 7
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 6
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 6
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 6
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QHNORJFCVHUPNH-UHFFFAOYSA-L To-Pro-3 Chemical compound [I-].[I-].S1C2=CC=CC=C2[N+](C)=C1C=CC=C1C2=CC=CC=C2N(CCC[N+](C)(C)C)C=C1 QHNORJFCVHUPNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 210000004993 mammalian placenta Anatomy 0.000 description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 6
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 210000001136 chorion Anatomy 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 5
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 4
- 108091069086 Homo sapiens miR-127 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091092284 Homo sapiens miR-515-1 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091092278 Homo sapiens miR-515-2 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 4
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 4
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 4
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 4
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012595 freezing medium Substances 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 210000003172 sustentacular cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000756632 Homo sapiens Actin, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 239000012825 JNK inhibitor Substances 0.000 description 3
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 3
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 3
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 3
- 108010026552 Proteome Proteins 0.000 description 3
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- COFJBSXICYYSKG-OAUVCNBTSA-N cph2u7dndy Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 COFJBSXICYYSKG-OAUVCNBTSA-N 0.000 description 3
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 238000002843 lactate dehydrogenase assay Methods 0.000 description 3
- 210000003810 lymphokine-activated killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 210000001939 mature NK cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 3
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 2
- 101710175516 14 kDa zinc-binding protein Proteins 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WENKGSGGXGQHSH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical class C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O WENKGSGGXGQHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCN(CCCl)CCCl)C(=O)NC11CCCCC1 QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 2
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical group C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPNJYPLJTAYAMP-UHFFFAOYSA-N 7a-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-3ah-isoindole-1,3-dione Chemical class C1=CC=CC2C(=O)NC(=O)C21C1CCC(=O)NC1=O FPNJYPLJTAYAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 2
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 2
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 2
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 2
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 2
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 2
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 2
- 241000193159 Hathewaya histolytica Species 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000945351 Homo sapiens Killer cell immunoglobulin-like receptor 3DL1 Proteins 0.000 description 2
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 2
- 229940118135 JNK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100033627 Killer cell immunoglobulin-like receptor 3DL1 Human genes 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 108010052014 Liberase Proteins 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 2
- 102000035092 Neutral proteases Human genes 0.000 description 2
- 108091005507 Neutral proteases Proteins 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 2
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010092262 T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 108090001109 Thermolysin Proteins 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 108700042768 University of Wisconsin-lactobionate solution Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710086987 X protein Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 2
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 229910010293 ceramic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 108010007093 dispase Proteins 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000409 histolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POCZBHBFCIWCCV-UHFFFAOYSA-N lamellarin n Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=C2C3=CC(OC)=C(O)C=C3C=CN2C2=C1C(C=C(OC)C(O)=C1)=C1OC2=O POCZBHBFCIWCCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003390 magnesium sulfate Drugs 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007885 magnetic separation Methods 0.000 description 2
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001453 nonthrombogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 2
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 2
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108010030416 proteoliposomes Proteins 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- BBNQQADTFFCFGB-UHFFFAOYSA-N purpurin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 BBNQQADTFFCFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- MOCVYVBNJQIVOV-TVQRCGJNSA-N rohitukine Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C)=CC2=O MOCVYVBNJQIVOV-TVQRCGJNSA-N 0.000 description 2
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 2
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [Na+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229950004225 sonermin Drugs 0.000 description 2
- 229950006050 spiromustine Drugs 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 2
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 2
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 2
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 2
- OPFTUNCRGUEPRZ-UHFFFAOYSA-N (+)-beta-Elemen Natural products CC(=C)C1CCC(C)(C=C)C(C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N (-)-beta-elemene Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CC[C@@](C)(C=C)[C@H](C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;tetrachloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 1
- GCPUVEMWOWMALU-HZMBPMFUSA-N (1s,3s)-1-hydroxy-8-methoxy-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[a]anthracene-7,12-dione Chemical compound C1[C@H](C)C[C@H](O)C2=C1C=CC1=C2C(=O)C(C=CC=C2OC)=C2C1=O GCPUVEMWOWMALU-HZMBPMFUSA-N 0.000 description 1
- MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-amino-4-carboxybutanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MXABZXILAJGOTL-AUYMZICSSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[(2S)-1-[(2S,3S)-1-[(2S)-1-[2-[(2S)-1,3-dihydroxy-1-[(E)-1-hydroxy-1-[(2S,3S)-1-hydroxy-3-methyl-1-[[(2Z,6S,9S,12R)-5,8,11-trihydroxy-9-(2-methylpropyl)-6-propan-2-yl-1-thia-4,7,10-triazacyclotrideca-2,4,7,10-tetraen-12-yl]imino]pentan-2-yl]iminobut-2-en-2-yl]iminopropan-2-yl]imino-2-hydroxyethyl]imino-1,5-dihydroxy-5-iminopentan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-methylpentan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl]-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(Z)-2-[[(2S)-2-[[(Z)-2-[[(2S)-2-[[[(2S)-1-[(Z)-2-[[(2S)-2-(dimethylamino)-1-hydroxypropylidene]amino]but-2-enoyl]pyrrolidin-2-yl]-hydroxymethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxybut-2-enylidene]amino]-1-hydroxy-3-phenylpropylidene]amino]-1-hydroxybut-2-enylidene]amino]-1-hydroxy-3-methylbutylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]pentanediimidic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](\N=C(/O)[C@@H](\N=C(/O)[C@H](Cc1ccccc1)\N=C(/O)[C@H](CCC(O)=N)\N=C(/O)[C@H](C)\N=C(/O)[C@@H](\N=C(/O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](Cc1ccccc1)\N=C(/O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](C)\N=C(/O)[C@@H]1CCCN1C(=O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C(\O)=N\[C@@H](CCC(O)=N)C(\O)=N\C\C(O)=N\[C@@H](CO)C(\O)=N\C(=C\C)\C(\O)=N\[C@@H]([C@@H](C)CC)C(\O)=N\[C@H]1CS\C=C/N=C(O)\[C@@H](\N=C(O)/[C@H](CC(C)C)\N=C1\O)C(C)C MXABZXILAJGOTL-AUYMZICSSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- BUSGWUFLNHIBPT-XYBORKQMSA-N (2e,4e,6e)-7-[(1r,5r,6s)-3-[[(2e,4e)-5-cyclohexylpenta-2,4-dienoyl]amino]-5-hydroxy-2-oxo-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en-5-yl]hepta-2,4,6-trienoic acid Chemical compound C([C@]([C@H]1O[C@H]1C1=O)(O)/C=C/C=C/C=C/C(=O)O)=C1NC(=O)\C=C\C=C\C1CCCCC1 BUSGWUFLNHIBPT-XYBORKQMSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 description 1
- CUCSSYAUKKIDJV-FAXBSAIASA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]-methylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-n-[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]-4-methylpent Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CUCSSYAUKKIDJV-FAXBSAIASA-N 0.000 description 1
- DSLBDPPHINVUID-REOHCLBHSA-N (2s)-2-aminobutanediamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DSLBDPPHINVUID-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HWMMBHOXHRVLCU-QOUANJGESA-N (2s,4s,5s)-4-[(1e,3e,5e)-7-[(2r,6r)-6-[(2r,3s,4ar,12bs)-2,3,4a,8,12b-pentahydroxy-3-methyl-1,7,12-trioxo-2,4-dihydrobenzo[a]anthracen-9-yl]-2-methyloxan-3-yl]oxy-7-oxohepta-1,3,5-trienyl]-2,5-dimethyl-1,3-dioxolane-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@@H]1O[C@](C)(C(O)=O)O[C@H]1\C=C\C=C\C=C\C(=O)OC1[C@@H](C)O[C@@H](C=2C(=C3C(=O)C4=C([C@]5(C(=O)[C@H](O)[C@@](C)(O)C[C@@]5(O)C=C4)O)C(=O)C3=CC=2)O)CC1 HWMMBHOXHRVLCU-QOUANJGESA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- FRCJDPPXHQGEKS-BCHFMIIMSA-N (4S,5R)-N-[4-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]butyl]-N-[3-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]propyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C[C@H]1OC(=N[C@@H]1C(=O)N(CCCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)CCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)c1ccccc1O FRCJDPPXHQGEKS-BCHFMIIMSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)O)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHZXNQKVFDBFIK-NBBHSKLNSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,16r)-16-fluoro-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C([C@H](F)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 VHZXNQKVFDBFIK-NBBHSKLNSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 1,5-bis[[(2r)-oxiran-2-yl]methyl]-3-[[(2s)-oxiran-2-yl]methyl]-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(C[C@H]2OC2)C(=O)N(C[C@H]2OC2)C(=O)N1C[C@H]1CO1 OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 0.000 description 1
- RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[2-(dimethylsulfamoyl)ethyl]-1-nitrosourea Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CCNC(=O)N(N=O)CCCl RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)-4-[1-(oxiran-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]piperidine Chemical compound C1CC(C2CCN(CC3OC3)CC2)CCN1CC1CO1 SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLGYDNGWRRGLFE-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]methyl]-3-octylurea Chemical compound O=C1C=2C(CNC(=O)NCCCCCCCC)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O CLGYDNGWRRGLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-phenylmethyl phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCAULFRGWRHHIG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-henicosafluorodecane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br JCAULFRGWRHHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWJDKMFZNZKFEZ-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]methyl]urea Chemical compound O=C1C=2C(CNC(=O)NCCCC)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O OWJDKMFZNZKFEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYHJFNXFVPGMBI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]-methylamino]acetamide Chemical compound NC(=O)CN(C)C(=O)N(CCCl)N=O HYHJFNXFVPGMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCSKNASZPVZHEG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione;1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1.CC1OC(=O)C(C)OC1=O LCSKNASZPVZHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWBYARISMFKTSP-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)-3-fluoropiperidine-2,6-dione Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CN1C1(F)CCC(=O)NC1=O MWBYARISMFKTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTOKHGASSRJDQX-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)-4-(pentylamino)pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(NCCCCC)=C1C1=CNC2=CC=CC=C12 XTOKHGASSRJDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKAYAFBLGLCWSY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2CN1C1CCC(=O)NC1=O XKAYAFBLGLCWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAGNQECGHYBSCQ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C2=CC(N)=CC=C2CN1C1CCC(=O)NC1=O LAGNQECGHYBSCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLUIQUZGNPAKRL-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C2=CC(N)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O WLUIQUZGNPAKRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMOHMMOTIMUSJR-UHFFFAOYSA-N 3-(7-methyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O BMOHMMOTIMUSJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCKKKKCZBNKQZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloroquinoxaline-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2N=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=NC2=C1 XSCKKKKCZBNKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNHYEPANFMRYAK-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1(F)CCC(=O)NC1=O QNHYEPANFMRYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYQCGLMICPOSQ-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C(=CC=C2)NCC=3C=CC=CC=3)=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O JBYQCGLMICPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-FXILSDISSA-N 4-hydroxyphenyl retinamide Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-FXILSDISSA-N 0.000 description 1
- RQQJJXVETXFINY-UHFFFAOYSA-N 5-(N,N-hexamethylene)amiloride Chemical compound N1=C(N)C(C(=O)N=C(N)N)=NC(Cl)=C1N1CCCCCC1 RQQJJXVETXFINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IICWMVJMJVXCLY-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC(N)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O IICWMVJMJVXCLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVYMXRZSOURPSE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-(4-amino-1,3-dioxoisoindol-2-yl)-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC(N)=C2C(=O)N(C(CCC(O)=O)C(=O)N)C(=O)C2=C1 JVYMXRZSOURPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPYZPGRGYJYDBQ-UHFFFAOYSA-N 5-anilino-2-[4-(furan-2-ylmethylamino)-1,3-dioxoisoindol-2-yl]-5-oxopentanoic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC(NCC=3OC=CC=3)=C2C(=O)N1C(C(=O)O)CCC(=O)NC1=CC=CC=C1 GPYZPGRGYJYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PXBZKHOQHTVCSQ-QZTJIDSGSA-N 5-nitro-2-[(2r)-1-[2-[[(2r)-2-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propyl]amino]ethylamino]propan-2-yl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N([C@@H](CNCCNC[C@@H](C)N2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 PXBZKHOQHTVCSQ-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- 108020005075 5S Ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- ATCGGEJZONJOCL-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-dichlorophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=N1 ATCGGEJZONJOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYNNCPGHOBFCK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)-5-[(2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl)oxy]-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(OC3OC(C)C(OC4OC(C)C5OC6OC(C)C(=O)CC6OC5C4)C(C3)N(C)C)CC(CC)(O)C(O)C1=C2O GOYNNCPGHOBFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 7-sulfamoyloxyheptyl sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OCCCCCCCOS(N)(=O)=O GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005416 ATP-Binding Cassette Transporters Human genes 0.000 description 1
- 108010006533 ATP-Binding Cassette Transporters Proteins 0.000 description 1
- 241000585703 Adelphia <angiosperm> Species 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108700032558 Aspergillus restrictus MITF Proteins 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- YOZSEGPJAXTSFZ-ZETCQYMHSA-N Azatyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=N1 YOZSEGPJAXTSFZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 108700013048 CCL2 Proteins 0.000 description 1
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 1
- 102000049320 CD36 Human genes 0.000 description 1
- 108010045374 CD36 Antigens Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 102100025470 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Human genes 0.000 description 1
- 241000219321 Caryophyllaceae Species 0.000 description 1
- 229940122537 Casein kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123169 Caspase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102000000018 Chemokine CCL2 Human genes 0.000 description 1
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 1
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 241000270722 Crocodylidae Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- PQNNIEWMPIULRS-UHFFFAOYSA-N Cytostatin Natural products CC=CC=CC=CC(O)C(C)C(OP(O)(O)=O)CCC(C)C1OC(=O)C=CC1C PQNNIEWMPIULRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N D-asperlin Natural products CC1OC1C1C(OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000002845 Dianthus plumarius Nutrition 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N Didemnin B Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)O KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWMMBHOXHRVLCU-UHFFFAOYSA-N Dioxamycin Natural products CC1OC(C)(C(O)=O)OC1C=CC=CC=CC(=O)OC1C(C)OC(C=2C(=C3C(=O)C4=C(C5(C(=O)C(O)C(C)(O)CC5(O)C=C4)O)C(=O)C3=CC=2)O)CC1 HWMMBHOXHRVLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-UHFFFAOYSA-N Duocarmycin SA Natural products COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C(C64CC6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTLYEAJONXGNFG-DCAQKATOSA-N E64 Chemical compound NC(=N)NCCCCNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(O)=O LTLYEAJONXGNFG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEALWAVEGMZQY-UHFFFAOYSA-N Enpromate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#C)(C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NC1CCCCC1 NBEALWAVEGMZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N Epristeride Chemical compound C1C=C2C=C(C(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033962 GTP-binding protein RAD Human genes 0.000 description 1
- 108050007570 GTP-binding protein Rad Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 102000028180 Glycophorins Human genes 0.000 description 1
- 108091005250 Glycophorins Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 108010011593 Healos Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000914320 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000938676 Homo sapiens Liver carboxylesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101001109508 Homo sapiens NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000582950 Homo sapiens Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000666340 Homo sapiens Tenascin Proteins 0.000 description 1
- 108091067572 Homo sapiens miR-221 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108050009363 Hyaluronidases Proteins 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000055031 Inhibitor of Apoptosis Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700022013 Insecta cecropin B Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 108010062867 Lenograstim Proteins 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- LMVRPBWWHMVLPC-KBPJCXPTSA-N Leptolstatin Natural products CC(CC=CC(=CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CC(=CCO)C)C)C=C(C)/C=C/C1CC=CC(=O)O1 LMVRPBWWHMVLPC-KBPJCXPTSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLOFGONIVNXZME-UHFFFAOYSA-N Mannostatin A Natural products CSC1C(N)C(O)C(O)C1O BLOFGONIVNXZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124183 Matrilysin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 102100030173 Muellerian-inhibiting factor Human genes 0.000 description 1
- 101000866908 Mus musculus EF-hand domain-containing protein D1 Proteins 0.000 description 1
- 101000825162 Mus musculus Transcription factor Spi-C Proteins 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-8-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC(=O)N2C WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N N-3,4-tridhydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039435 NK Cell Lectin-Like Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015223 NK Cell Lectin-Like Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100022682 NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- UOSXYBMDZALCQG-UHFFFAOYSA-N N[C][N+]([O-])=O Chemical compound N[C][N+]([O-])=O UOSXYBMDZALCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008730 Nestin Human genes 0.000 description 1
- 108010088225 Nestin Proteins 0.000 description 1
- BUSGWUFLNHIBPT-UHFFFAOYSA-N Nisamycin Natural products O=C1C2OC2C(C=CC=CC=CC(=O)O)(O)C=C1NC(=O)C=CC=CC1CCCCC1 BUSGWUFLNHIBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- YZGWZVBLCHHZSG-UHFFFAOYSA-N O=C1NC(CCC1N1C(C2=CC=CC(=C2C1=O)CNC(=O)C=1C=NC=CC1)=O)=O.C(CC)(=O)NCC1=C2C(N(C(C2=CC=C1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O)=O Chemical compound O=C1NC(CCC1N1C(C2=CC=CC(=C2C1=O)CNC(=O)C=1C=NC=CC1)=O)=O.C(CC)(=O)NCC1=C2C(N(C(C2=CC=C1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O)=O YZGWZVBLCHHZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- VTAZRSXSBIHBMH-UHFFFAOYSA-N Ophiocordin Natural products OC1=CC(C(=O)O)=CC(O)=C1C(=O)C1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC1C(OC(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)CCCNC1 VTAZRSXSBIHBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N Oxaunomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C2C(O)C(CC)(O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- VYOQBYCIIJYKJA-UHFFFAOYSA-N Palauamine Natural products C1N2C(=O)C3=CC=CN3C3N=C(N)NC32C2C1C(CN)C(Cl)C12NC(N)=NC1O VYOQBYCIIJYKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- FRCJDPPXHQGEKS-UHFFFAOYSA-N Parabactin Natural products CC1OC(=NC1C(=O)N(CCCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)CCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)c1ccccc1O FRCJDPPXHQGEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010056995 Perforin Proteins 0.000 description 1
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229940122294 Phosphorylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 1
- 102100030304 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 102100037935 Polyubiquitin-C Human genes 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- PICZCWCKOLHDOJ-UHFFFAOYSA-N Pseudoaxinellin Natural products N1C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 PICZCWCKOLHDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010037544 Purging Diseases 0.000 description 1
- VSWDORGPIHIGNW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine dithiocarbamic acid Chemical compound SC(=S)N1CCCC1 VSWDORGPIHIGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 108090000231 Ras GTPase-activating proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003901 Ras GTPase-activating proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- GCPUVEMWOWMALU-UHFFFAOYSA-N Rubiginone B1 Natural products C1C(C)CC(O)C2=C1C=CC1=C2C(=O)C(C=CC=C2OC)=C2C1=O GCPUVEMWOWMALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- YADVRLOQIWILGX-MIWLTHJTSA-N Sarcophytol A Chemical compound CC(C)C/1=C/C=C(C)/CC\C=C(C)\CC\C=C(C)\C[C@@H]\1O YADVRLOQIWILGX-MIWLTHJTSA-N 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229940123582 Telomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100038126 Tenascin Human genes 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- WXZSUBHBYQYTNM-UHFFFAOYSA-N Tetrazomine Natural products C1=CC=2CC(N34)C(N5C)C(CO)CC5C4OCC3C=2C(OC)=C1NC(=O)C1NCCCC1O WXZSUBHBYQYTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 101000998548 Yersinia ruckeri Alkaline proteinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- MHDDZDPNIDVLNK-ZGIWMXSJSA-N Zanoterone Chemical compound C1C2=NN(S(C)(=O)=O)C=C2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 MHDDZDPNIDVLNK-ZGIWMXSJSA-N 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N [(2r,3s)-2-[(2s,3r)-3-methyloxiran-2-yl]-6-oxo-2,3-dihydropyran-3-yl] acetate Chemical compound C[C@H]1O[C@@H]1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N 0.000 description 1
- PQNNIEWMPIULRS-SUTYWZMXSA-N [(8e,10e,12e)-7-hydroxy-6-methyl-2-(3-methyl-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl)tetradeca-8,10,12-trien-5-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C\C=C\C=C\C=C\C(O)C(C)C(OP(O)(O)=O)CCC(C)C1OC(=O)C=CC1C PQNNIEWMPIULRS-SUTYWZMXSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N [1-(azanidylmethyl)cyclohexyl]methylazanide;platinum(2+);sulfuric acid Chemical compound [Pt+2].OS(O)(=O)=O.[NH-]CC1(C[NH-])CCCCC1 KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJULHOZRTCDZOH-JGJFOBQESA-N [1-[[[(2r,3s,4s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-3-octadecylsulfanylpropan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(CSCCCCCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 JJULHOZRTCDZOH-JGJFOBQESA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N acivicin Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H]1CC(Cl)=NO1 QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N 0.000 description 1
- 229950008427 acivicin Drugs 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- MGSKVZWGBWPBTF-UHFFFAOYSA-N aebsf Chemical compound NCCC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 MGSKVZWGBWPBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229950004821 ambomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003503 anal sac Anatomy 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-YQRHFANHSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-YQRHFANHSA-N 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229950006345 antramycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055530 arginyl-tryptophyl-N-methylphenylalanyl-tryptophyl-leucyl-methioninamide Proteins 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- 229950006933 atrimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 108010093161 axinastatin 1 Proteins 0.000 description 1
- PICZCWCKOLHDOJ-GHTSNYPWSA-N axinastatin 1 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1)=O)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PICZCWCKOLHDOJ-GHTSNYPWSA-N 0.000 description 1
- 108010093000 axinastatin 2 Proteins 0.000 description 1
- OXNAATCTZCSVKR-AVGVIDKOSA-N axinastatin 2 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1)C(C)C)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 OXNAATCTZCSVKR-AVGVIDKOSA-N 0.000 description 1
- UZCPCRPHNVHKKP-UHFFFAOYSA-N axinastatin 2 Natural products CC(C)CC1NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(NC(=O)C(CC(=O)N)NC(=O)C3CCCN3C(=O)C(Cc4ccccc4)NC(=O)C(NC1=O)C(C)C)C(C)C UZCPCRPHNVHKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092978 axinastatin 3 Proteins 0.000 description 1
- ANLDPEXRVVIABH-WUUSPZRJSA-N axinastatin 3 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1)C(C)C)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 ANLDPEXRVVIABH-WUUSPZRJSA-N 0.000 description 1
- RTGMQVUKARGBNM-UHFFFAOYSA-N axinastatin 3 Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(NC(=O)C(CC(=O)N)NC(=O)C3CCCN3C(=O)C(Cc4ccccc4)NC1=O)C(C)C RTGMQVUKARGBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L azane;cyclopentanamine;2-hydroxybutanedioate;platinum(2+) Chemical compound N.[Pt+2].NC1CCCC1.[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GRHLMSBCOPRFNA-UHFFFAOYSA-M azanide 2-oxidoacetate platinum(4+) Chemical compound N[Pt]1(N)OCC(=O)O1 GRHLMSBCOPRFNA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950005951 azasetron Drugs 0.000 description 1
- HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N azatepa Chemical compound C1CN1P(=O)(N1CC1)N(CC)C1=NN=CS1 HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXLRUYCYZPSOQ-HXPMCKFVSA-N azatoxin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H]3N2C(OC3)=O)=C1 MIXLRUYCYZPSOQ-HXPMCKFVSA-N 0.000 description 1
- 229950004295 azotomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XYUFCXJZFZPEJD-PGRDOPGGSA-N balanol Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(=O)O[C@H]2[C@H](CNCCC2)NC(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1O XYUFCXJZFZPEJD-PGRDOPGGSA-N 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- 229950005567 benzodepa Drugs 0.000 description 1
- MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-2,6-dinitro-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C(Br)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000005312 bioglass Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002370 bisnafide Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L calcium difluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ca+2] WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001634 calcium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- KMQAPZBMEMMKSS-UHFFFAOYSA-K calcium;magnesium;phosphate Chemical compound [Mg+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O KMQAPZBMEMMKSS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LSUTUUOITDQYNO-UHFFFAOYSA-N calphostin C Chemical compound C=12C3=C4C(CC(C)OC(=O)C=5C=CC=CC=5)=C(OC)C(O)=C(C(C=C5OC)=O)C4=C5C=1C(OC)=CC(=O)C2=C(O)C(OC)=C3CC(C)OC(=O)OC1=CC=C(O)C=C1 LSUTUUOITDQYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 1
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N chembl2105946 Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)CC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N 0.000 description 1
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 1
- ZWVZORIKUNOTCS-OAQYLSRUSA-N chembl401930 Chemical compound C1([C@H](O)CNC2=C(C(NC=C2)=O)C=2NC=3C=C(C=C(C=3N=2)C)N2CCOCC2)=CC=CC(Cl)=C1 ZWVZORIKUNOTCS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N chlorin Chemical compound C\1=C/2\N/C(=C\C3=N/C(=C\C=4NC(/C=C\5/C=CC/1=N/5)=CC=4)/C=C3)/CC\2 SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N 0.000 description 1
- 229940094517 chondroitin 4-sulfate Drugs 0.000 description 1
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229950011359 cirolemycin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000003703 cisterna magna Anatomy 0.000 description 1
- JKNIRLKHOOMGOJ-UHFFFAOYSA-N cladochrome D Natural products COC1=C(CC(C)OC(=O)Oc2ccc(O)cc2)c3c4C(=C(OC)C(=O)c5c(O)cc(OC)c(c45)c6c(OC)cc(O)c(C1=O)c36)CC(C)OC(=O)c7ccc(O)cc7 JKNIRLKHOOMGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJYZPCBWDVSGO-UHFFFAOYSA-N cladochrome E Natural products COC1=CC(O)=C(C(C(OC)=C(CC(C)OC(=O)OC=2C=CC(O)=CC=2)C2=3)=O)C2=C1C1=C(OC)C=C(O)C(C(C=2OC)=O)=C1C=3C=2CC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 SRJYZPCBWDVSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical class C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004814 combretastatins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical class C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 108010041566 cypemycin Proteins 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 238000003568 cytokine secretion assay Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J dexormaplatin Chemical compound Cl[Pt](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 1
- 229950001640 dexormaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N dexverapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCC[C@@](C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950005878 dexverapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N didemnin B Natural products CC1OC(=O)C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)CC(O)C(C(C)CC)NC(=O)C1NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C1CCCN1C(=O)C(C)O KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- SVJSWELRJWVPQD-KJWOGLQMSA-L disodium;(2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 SVJSWELRJWVPQD-KJWOGLQMSA-L 0.000 description 1
- XRKMNJXYOFSTBE-UHFFFAOYSA-N disodium;iron(4+);nitroxyl anion;pentacyanide;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Fe+4].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].O=[N-] XRKMNJXYOFSTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229960005510 duocarmycin SA Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000004177 elastic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 229950004926 epipropidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950009537 epristeride Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical class ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229910052587 fluorapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methyl-n-[4-[(7-methyl-3h-imidazo[4,5-f]quinolin-9-yl)amino]phenyl]acetamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(N(C(C)=O)C)=CC=C1NC1=CC(C)=NC2=CC=C(NC=N3)C3=C12 SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(C)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 1
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 230000017306 interleukin-6 production Effects 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000534 ion trap mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- 229950000855 iroplact Drugs 0.000 description 1
- 229950010984 irsogladine Drugs 0.000 description 1
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWXRJSRJIITQAK-ZSBIGDGJSA-N itasetron Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1C(=O)N[C@H](C1)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C RWXRJSRJIITQAK-ZSBIGDGJSA-N 0.000 description 1
- 229950007654 itasetron Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960002618 lenograstim Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007898 magnetic cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- BLOFGONIVNXZME-YDMGZANHSA-N mannostatin A Chemical compound CS[C@@H]1[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O BLOFGONIVNXZME-YDMGZANHSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003846 melengestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 108091089950 miR-517c stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091041877 miR-519d stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091047658 miR-564 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091076732 miR-99a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091064318 miR-99a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091086202 miR-99a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical class CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000911 mitogillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229950001745 mitonafide Drugs 0.000 description 1
- 229950005715 mitosper Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J molecular oxygen;tetrachlorite;hydrate Chemical compound O.O=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 108010032806 molgramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960003063 molgramostim Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- 230000001002 morphogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 210000004457 myocytus nodalis Anatomy 0.000 description 1
- RRSCVDMNAXVDSV-UHFFFAOYSA-N n-(acetamidomethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCNC(C)=O RRSCVDMNAXVDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOFBWOWGDIJWCR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]pentanamide Chemical compound O=C1C=2C(NC(=O)CCCC)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O AOFBWOWGDIJWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- JZGDNMXSOCDEFQ-UHFFFAOYSA-N napavin Chemical compound C1C(CC)(O)CC(C2)CN1CCC(C1=CC=CC=C1N1)=C1C2(C(=O)OC)C(C(=C1)OC)=CC2=C1N(C)C1C2(C23)CCN3CC=CC2(CC)C(O)C1(O)C(=O)NCCNC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1[N+]([O-])=O JZGDNMXSOCDEFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000005055 nestin Anatomy 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 210000004967 non-hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000000082 organ preservation Substances 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229950008017 ormaplatin Drugs 0.000 description 1
- ZLLOIFNEEWYATC-XMUHMHRVSA-N osaterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)OC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 ZLLOIFNEEWYATC-XMUHMHRVSA-N 0.000 description 1
- 229950006466 osaterone Drugs 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229950006960 peliomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N phenyl acetate Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 108010086652 phytohemagglutinin-P Proteins 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920003226 polyurethane urea Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229960001586 procarbazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N prostaglandin J2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)C=CC1=O UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N puromycin dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N ramosetron Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229950001588 ramosetron Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- YADVRLOQIWILGX-UHFFFAOYSA-N sarcophytol N Natural products CC(C)C1=CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CC1O YADVRLOQIWILGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 229950009641 sparsomycin Drugs 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N sparsomycin Chemical compound CSC[S@](=O)C[C@H](CO)NC(=O)\C=C\C1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N sparsomycin Natural products CSCS(=O)CC(CO)NC(=O)C=CC1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBZRLMLGUBIIDN-NZSGCTDASA-N spicamycin Chemical compound O1[C@@H](C(O)CO)[C@H](NC(=O)CNC(=O)CCCCCCCCCCCCC(C)C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1NC1=NC=NC2=C1N=CN2 YBZRLMLGUBIIDN-NZSGCTDASA-N 0.000 description 1
- YBZRLMLGUBIIDN-UHFFFAOYSA-N spicamycin Natural products O1C(C(O)CO)C(NC(=O)CNC(=O)CCCCCCCCCCCCC(C)C)C(O)C(O)C1NC1=NC=NC2=C1NC=N2 YBZRLMLGUBIIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229950004330 spiroplatin Drugs 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAOCRCFHEPRQOY-JKTUOYIXSA-N spongistatin-1 Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](C[C@@]2(C[C@@H](O)C[C@@H](C2)\C=C/CCC[C@@H]2[C@H](C)[C@@H](O)C[C@](O2)(O)[C@H]2O)O1)OC)C(=O)[C@@H](C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)C(=C)C[C@H](O1)C[C@](C)(O)C[C@@]1(O1)C[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]1CC(=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CC(=C)C(C)[C@H](O)\C=C\C(Cl)=C)O[C@@H]2[C@@H]1C HAOCRCFHEPRQOY-JKTUOYIXSA-N 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical group OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229960005566 swainsonine Drugs 0.000 description 1
- FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N swainsonine Natural products C1CCC(O)C2C(O)C(O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N swainsonine Chemical compound C1CC[C@H](O)[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229950010168 tauromustine Drugs 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950008703 teroxirone Drugs 0.000 description 1
- UMLXMDSGUCNRJE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]methyl]carbamate Chemical compound O=C1C=2C(CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UMLXMDSGUCNRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBNXLQPMFAUCOI-UHFFFAOYSA-H tetracalcium;oxygen(2-);diphosphate Chemical compound [O-2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GBNXLQPMFAUCOI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXZSUBHBYQYTNM-WMDJANBXSA-N tetrazomine Chemical compound C=1([C@@H]2CO[C@@H]3[C@H]4C[C@@H](CO)[C@H](N4C)[C@@H](N23)CC=1C=C1)C(OC)=C1NC(=O)C1NCCC[C@H]1O WXZSUBHBYQYTNM-WMDJANBXSA-N 0.000 description 1
- ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N thalicarpine Chemical compound CN1CCC2=CC(OC)=C(OC)C3=C2[C@@H]1CC1=C3C=C(OC)C(OC2=C(C[C@H]3C4=CC(OC)=C(OC)C=C4CCN3C)C=C(C(=C2)OC)OC)=C1 ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 108010013515 thymopoietin receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- WMPQMBUXZHMEFZ-YJPJVVPASA-N turosteride Chemical compound CN([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)N(C(C)C)C(=O)NC(C)C)[C@@]2(C)CC1 WMPQMBUXZHMEFZ-YJPJVVPASA-N 0.000 description 1
- 229950007816 turosteride Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N uredepa Chemical compound C1CN1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1 SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006929 uredepa Drugs 0.000 description 1
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- XLQGICHHYYWYIU-UHFFFAOYSA-N veramine Natural products O1C2CC3C4CC=C5CC(O)CCC5(C)C4CC=C3C2(C)C(C)C21CCC(C)CN2 XLQGICHHYYWYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229950005561 zanoterone Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/48—Reproductive organs
- A61K35/50—Placenta; Placental stem cells; Amniotic fluid; Amnion; Amniotic stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4613—Natural-killer cells [NK or NK-T]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0646—Natural killers cells [NK], NKT cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K2035/124—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells the cells being hematopoietic, bone marrow derived or blood cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/49—Breast
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/52—Intestine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
号、および2008年8月21日に出願された米国特許仮出願第61/090,555号
の利益を請求するものであり、この開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ
る。
胎盤灌流液、胎盤灌流液由来細胞、胎盤に由来する、例えば胎盤灌流液に由来するナチ
ュラルキラー細胞、ならびに/または胎盤に由来する、例えば胎盤灌流液に由来するナチ
ュラルキラー細胞、および臍帯血に由来するナチュラルキラー細胞を含む混合ナチュラル
キラー細胞と、腫瘍細胞を接触させることにより腫瘍細胞の成長または増殖を抑制する方
法が本明細書で提示される。胎盤に由来する、例えば胎盤灌流液、例えばヒト胎盤灌流液
に由来するナチュラルキラー細胞の固有の集団を産生する方法も本明細書で提供される。
胎盤灌流液およびそれに由来するナチュラルキラー細胞を使用して腫瘍細胞の増殖を抑制
する方法がさらに本明細書で提供される。
胎盤灌流液は、胎盤脈管構造に灌流溶液を通過させることによって取得される胎盤細胞
の回収物、および胎盤の脈管構造、胎盤の母体表面、またはその両方に由来する灌流液体
の回収物を含む。哺乳動物の胎盤を灌流する方法は、例えば、米国特許第7,045,1
46号および米国特許第7,255,879号に記載されている。灌流によって取得され
る胎盤細胞の集団は異種性であり、造血性(CD34+)細胞、顆粒球、単球、およびマ
クロファージなどの有核細胞、少ないパーセンテージ(1%未満)の組織培養基質接着性
胎盤幹細胞、ならびにナチュラルキラー細胞が含まれている。現在に至るまで、腫瘍細胞
増殖の抑制における、胎盤灌流液の使用または灌流液に由来する胎盤細胞の集団の使用に
ついては誰も記述していない。
ンパ球である。NK細胞は、ヒトにおいては、T細胞抗原レセプター(TCR)、CD3
、または表面免疫グロブリン(Ig)B細胞受容体を発現しないが、通常は、表面マーカ
ーCD16(FcγRIII)およびCD56を発現する。NK細胞は細胞傷害性であり
、それらの細胞質中の小顆粒には、グランザイムとして知られているパーフォリンおよび
プロテアーゼなどの特殊なタンパク質が含有されている。パーフォリンは、死が予定され
ている細胞のすぐ近くに放出されると、標的細胞の細胞膜に孔を形成し、そこからグラン
ザイムおよび関連分子が進入可能になり、アポトーシスが誘導される。あるグランザイム
、グランザイムB(グランザイム2および細胞傷害性T-リンパ球関連セリンエステラー
ゼ1としても知られている)は、細胞性免疫反応において、標的細胞アポトーシスの急速
誘導に重要なセリンプロテアーゼである。
化される。活性化されたNK細胞は、リンホカイン活性化キラー(LAK)細胞と呼ばれ
る。NK細胞は、細胞の細胞傷害活性を制御する「活性化受容体」および「抑制性受容体
」と呼ばれる2つのタイプの表面受容体を保有している。
MHCの発現を低減するか、または発現しないため、NK細胞の標的になり得る。PBM
Cまたは骨髄から単離されたヒトNK細胞のハプロタイプ一致性移植は、検出可能な移植
片対宿主病(GVHD)を有することなく、強力な抗白血病効果を媒介することを示唆す
る臨床データが蓄積されている。Ruggeriら、Science 295:2097
~2100ページ(2002)を参照されたい。ナチュラルキラー細胞は、主要組織適合
複合体(MHC)タンパク質を欠如しているか、またはそのレベルの低減を示す細胞によ
って活性化され得る。活性化され増殖したNK細胞およびLAK細胞は、進行癌を有する
患者のex vivo療法またはin vivo治療の両方に使用されており、白血病な
どの骨髄関連疾患、乳癌、およびあるタイプのリンパ腫に対してある程度の成功を収めて
きた。LAK細胞治療では、患者はまずIL-2を、次いで白血球フェレーシスを受容し
、その後、回収された自己血液細胞を数日間IL-2の存在下でex vivoインキュ
ベーションおよび培養することが必要とされる。治療を完了するためには、LAK細胞を
比較的高用量のIL-2と一緒に再注入しなければならない。このパージ治療(purging
treatment)は高価であり、重篤な副作用を引き起こす場合がある。これらの副作用には
、体液貯留、肺水腫、血圧低下、および高熱が含まれる。
わらず、NK細胞は、主に培養および増殖中にそれらの腫瘍標的能力および殺腫瘍能力を
維持するのが困難であるため、依然として取扱いが難しく免疫療法に応用することが難し
いままである。したがって、当技術分野では、ナチュラルキラー細胞を便利に供給するこ
とが必要とされている。
腫瘍細胞増殖を抑制するための、胎盤灌流液;胎盤灌流液に由来する細胞、例えば胎盤
灌流液に由来する総有核細胞;胎盤灌流液細胞および臍帯血細胞の組合せ;および/また
は胎盤に由来するナチュラルキラー細胞、例えば胎盤灌流液に由来するナチュラルキラー
細胞もしくは胎盤組織の消化によって取得されるナチュラルキラー細胞の使用が本明細書
で提供される。
細胞または腫瘍細胞の集団をヒト胎盤灌流液と接触させることを含む方法が本明細書で提
供される。この方法の特定の実施形態では、腫瘍細胞は1つの血液癌細胞である。別の特
定の実施形態では、腫瘍細胞は複数の血液癌細胞である。別の特定の実施形態では、腫瘍
細胞は1つの固形腫瘍細胞である。別の特定の実施形態では、腫瘍細胞は複数の固形腫瘍
細胞である。別の実施形態では、腫瘍細胞は、原発性腺管癌細胞、白血病細胞、急性T細
胞白血病細胞、慢性骨髄リンパ腫(CML)細胞、急性骨髄性白血病細胞、慢性骨髄性白
血病(CML)細胞、肺癌細胞、大腸腺癌細胞、組織球性リンパ腫細胞、多発性骨髄腫細
胞、網膜芽細胞腫細胞、大腸直腸癌細胞、または大腸直腸腺癌細胞である。別の特定の実
施形態では、前記接触はin vitroで生じる。別の特定の実施形態では、前記接触
はin vivoで生じる。より特定の実施形態では、前記in vivo接触はヒトに
おいて生じる。
管構造のみを通過した灌流液である。別の特定の実施形態では、前記胎盤灌流液は、胎盤
脈管構造を通過し、胎盤の母体側から回収される。別の特定の実施形態では、前記胎盤灌
流液中の細胞のすべてまたは実質的にすべてが(例えば90%、95%、98%、または
99%を超えている)、胎児細胞である。別の特定の実施形態では、胎盤灌流液は、胎児
細胞および母体細胞を含む。より特定の実施形態では、前記胎盤灌流液中の胎児細胞は、
前記灌流液中の細胞の約90%、80%、70%、60%、または50%未満を占める。
別の特定の実施形態では、前記灌流液は、胎盤脈管構造に0.9%NaCl溶液を通過さ
せることによって取得される。別の特定の実施形態では、前記灌流液は培地を含む。別の
特定の実施形態では、前記灌流液は、複数の赤血球を取り除くように処理されている。
胞または複数の腫瘍細胞を複数の胎盤灌流液細胞と接触させることを含む方法が本明細書
で提供される。別の特定の実施形態では、前記複数の胎盤灌流液細胞は、胎盤灌流液に由
来する総有核細胞であるか、または胎盤灌流液に由来する総有核細胞を含む。別の特定の
実施形態では、前記胎盤灌流液または胎盤灌流液細胞、例えば胎盤灌流液に由来する総有
核細胞は、少なくとも1つのタイプの細胞を取り除くように処理されている。別の特定の
実施形態では、前記接触はin vitroで生じる。別の特定の実施形態では、前記接
触はin vivoで生じる。より特定の実施形態では、前記in vivo接触は、哺
乳動物、例えばヒトにおいて生じる。別の特定の実施形態では、前記胎盤灌流液細胞は、
少なくとも1つのタイプの細胞、例えばCD56+細胞を濃縮するように処理されている
。別の特定の実施形態では、前記胎盤灌流液細胞は、CD56+胎盤細胞である。より特
定の実施形態では、CD56+細胞は、CD56+CD16-ナチュラルキラー細胞、例
えば胎盤中間ナチュラルキラー(PINK、placental intermediate natural killer)
細胞であり、例えば、胎盤組織を機械的にまたは酵素的に破壊することによって取得され
る胎盤灌流液細胞または胎盤細胞から取得される。別の特定の実施形態では、前記CD5
6+細胞は、CD56コンジュゲートマイクロビーズによって選択される。別の特定の実
施形態では、前記CD56+細胞は、同等数のCD56+CD16+ナチュラルキラー細
胞よりも検出可能な程度に低いNKG2D、NKp46、またはCD94の発現を示す細
胞を含む。別の特定の実施形態では、PINK細胞はCD3-である。より特定の実施形
態では、前記胎盤灌流液細胞中の細胞の少なくとも50%は、前記CD56+細胞である
。CD56+細胞が前記胎盤灌流液細胞の少なくとも50%である、より特定の実施形態
では、腫瘍細胞は、原発性腺管癌細胞、白血病細胞、急性T細胞白血病細胞、慢性骨髄リ
ンパ腫(CML)細胞、急性骨髄性白血病細胞、慢性骨髄性白血病(CML)細胞、肺癌
細胞、大腸腺癌細胞、組織球性リンパ腫細胞、多発性骨髄腫細胞、網膜芽細胞腫細胞、大
腸直腸癌細胞、または大腸直腸腺癌細胞である。特定の実施形態では、前記接触は、in
vitroでの接触である。別の実施形態では、前記接触は、in vivoでの、例
えば哺乳動物、例えばヒトにおける接触である。
胞または複数の腫瘍細胞を胎盤、例えばPINK細胞に由来する複数のナチュラルキラー
細胞と接触させることを含む方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、胎盤に
由来するナチュラルキラー細胞は、胎盤灌流液から取得されるナチュラルキラー細胞であ
る。別の特定の実施形態では、ナチュラルキラー細胞は、胎盤組織の物理的な破壊および
/または酵素消化によって取得されるナチュラルキラー細胞である。別の特定の実施形態
では、ナチュラルキラー細胞は、CD56+CD16-ナチュラルキラー細胞、例えばP
INK細胞である。別の特定の実施形態では、前記ナチュラルキラー細胞は、例えば、胎
盤灌流液細胞、または胎盤組織の物理的な破壊および/もしくは酵素消化によって取得さ
れる細胞から、CD56コンジュゲートマイクロビーズによって選択される。別の特定の
実施形態では、ナチュラルキラー細胞はCD3-である。特定の実施形態では、複数のナ
チュラルキラー細胞は、ナチュラルキラー細胞を含む細胞集団中にある細胞の少なくとも
80%である。別の特定の実施形態では、前記接触はin vitroで生じる。別の特
定の実施形態では、前記接触はin vivoで生じる。より特定の実施形態では、前記
in vivo接触は、哺乳動物、例えばヒトにおいて生じる。
56+CD16+ナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に低いNKG2D、NKp
46、またはCD94の発現を示す細胞を含む。別の特定の実施形態では、前記複数のナ
チュラルキラー細胞、例えばPINK細胞は、マイクロRNA hsa-miR-100
、hsa-miR-127、hsa-miR-211、hsa-miR-302c、hs
a-miR-326、hsa-miR-337、hsa-miR-497、hsa-mi
R-512-3p、hsa-miR-515-5p、hsa-miR-517b、hsa
-miR-517c、hsa-miR-518a、hsa-miR-518e、hsa-
miR-519d、hsa-miR-520g、hsa-miR-520h、hsa-m
iR-564、hsa-miR-566、hsa-miR-618、および/またはhs
a-miR-99aのうち1つまたは複数を、末梢血ナチュラルキラー細胞よりも検出可
能な程度に高いレベルで発現する。
免疫調節化合物と接触しない同等数の前記ナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に
多くのグランザイムBを、前記複数のナチュラルキラー細胞が発現するのに十分な量およ
び十分な時間で、前記免疫調節化合物と接触される。より特定の実施形態では、前記免疫
調節化合物は、レナリドマイドまたはポマリドマイドである。別の特定の実施形態では、
前記複数のナチュラルキラー細胞、例えばPINK細胞は、免疫調節化合物、例えばレナ
リドマイドまたはポマリドマイドと接触しない同等数の前記ナチュラルキラー細胞よりも
検出可能な程度に大きな前記腫瘍細胞に対する細胞傷害性を、前記複数のナチュラルキラ
ー細胞が示すのに十分な量および十分な時間で、前記免疫調節化合物と接触される。別の
特定の実施形態では、前記複数のナチュラルキラー細胞、例えばPINK細胞は、前記免
疫調節化合物と接触しない同等数の前記ナチュラルキラー細胞より高いレベルでBAX、
CCL5、CCR5、CSF2、FAS、GUSB、IL2RA、またはTNFRSF1
8のうち1つまたは複数を発現する。別の特定の実施形態では、前記複数のナチュラルキ
ラー細胞、例えばPINK細胞は、前記免疫調節化合物と接触しない同等数の前記ナチュ
ラルキラー細胞より高いレベルでACTB、BAX、CCL2、CCL3、CCL5、C
CR5、CSF1、CSF2、ECE1、FAS、GNLY、GUSB、GZMB、IL
1A、IL2RA、IL8、IL10、LTA、PRF1、PTGS2、SKI、および
TBX21のうち1つまたは複数を発現する。
血および/または臍帯血に由来するナチュラルキラー細胞と混合され、例えば、混合ナチ
ュラルキラー細胞を形成する。本明細書中で使用される場合、「胎盤に由来する(1つま
たは複数の)ナチュラルキラー細胞」という語句は、臍帯血または胎盤血に由来するナチ
ュラルキラー細胞を含まない。より特定の実施形態では、胎盤に由来するナチュラルキラ
ー細胞は、約100:1、95:5、90:10、85:15、80:20、75:25
、70:30、65:35、60:40、55:45、50:50、45:55、40:
60、35:65、30:70、25:75、20:80、15:85、10:90、5
:95、100:1、95:1、90:1、85:1、80:1、75:1、70:1、
65:1、60:1、55:1、50:1、45:1、40:1、35:1、30:1、
25:1、20:1、15:1、10:1、5:1、1:1、1:5、1:10、1:1
5、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:5
5、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:9
5、または1:100などの比率で、別の供給源に由来するナチュラルキラー細胞と混合
される。
数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3-CD56+CD16-
ナチュラルキラー細胞;末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能
な程度に少数のCD3-CD56+CD16+ナチュラルキラー細胞;末梢血に由来する
同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3-CD56+KIR
2DL2/L3+ナチュラルキラー細胞;末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細
胞よりも検出可能な程度に少数のCD3-CD56+NKp46+ナチュラルキラー細胞
;末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3
-CD56+NKp30+ナチュラルキラー細胞;末梢血に由来する同等数のナチュラル
キラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3-CD56+2B4+ナチュラルキラー
細胞;または末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも出可能な程度により
多数のCD3-CD56+CD94+ナチュラルキラー細胞を含む。他の特定の実施形態
では、混合ナチュラルキラー細胞は培養され、末梢血に由来する同等数のナチュラルキラ
ー細胞よりも検出可能な程度に少数のCD3-CD56+KIR2DL2/L3+ナチュ
ラルキラー細胞;末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度
に多数のCD3-CD56+NKp46+ナチュラルキラー細胞;末梢血に由来する同等
数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3-CD56+NKp44
+ナチュラルキラー細胞;末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可
能な程度に多数のCD3-CD56+NKp30+ナチュラルキラー細胞を含む。
の実施形態では、腫瘍細胞は、液性腫瘍細胞、例えば血液腫瘍細胞である。より特定の実
施形態では、腫瘍細胞は、原発性腺管癌細胞、白血病細胞、急性T細胞白血病細胞、慢性
骨髄リンパ腫(CML)細胞、急性骨髄性白血病細胞、慢性骨髄性白血病(CML)細胞
、肺癌細胞、大腸腺癌細胞、組織球性リンパ腫細胞、多発性骨髄腫細胞、網膜芽細胞腫細
胞、大腸直腸癌細胞、または大腸直腸腺癌細胞である。
PINK細胞を含む組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態では、前記胎盤ナチ
ュラルキラー細胞は、胎盤灌流液から単離される。別の特定の実施形態では、前記胎盤ナ
チュラルキラー細胞は、胎盤組織の物理的な破壊および/または酵素消化によって胎盤か
ら単離される。別の特定の実施形態では、前記ナチュラルキラー細胞は、組成物中にある
細胞の少なくとも50%を占める。特定の実施形態では、前記ナチュラルキラー細胞は、
組成物中にある細胞の少なくとも80%を占める。別の特定の実施形態では、前記組成物
は、単離されたCD56+、CD16+ナチュラルキラー細胞を含む。より特定の実施形
態では、前記CD56+、CD16+ナチュラルキラー細胞は、前記CD56+、CD1
6-ナチュラルキラー細胞とは異なる個体に由来する。別の特定の実施形態では、前記単
離されたCD56+、CD16-ナチュラルキラー細胞は、単一の個体に由来する。より
特定の実施形態では、前記単離されたCD56+、CD16-ナチュラルキラー細胞は、
少なくとも2つの異なる個体に由来するナチュラルキラー細胞を含む。別の特定の実施形
態では、前記胎盤のナチュラルキラー細胞、例えば前記PINK細胞は、増殖される。
来するナチュラルキラー細胞を含む。特定の実施形態では、前記他の供給源は、臍帯血(
cord blood)および/または臍帯血(umbilical cord blood)である。別の特定の実施形
態では、前記他の供給源は末梢血である。より特定の実施形態では、胎盤に由来するナチ
ュラルキラー細胞は、約100:1、95:5、90:10、85:15、80:20、
75:25、70:30、65:35、60:40、55:45、50:50、45:5
5、40:60、35:65、30:70、25:75、20:80、15:85、10
:90、5:95、100:1、95:1、90:1、85:1、80:1、75:1、
70:1、65:1、60:1、55:1、50:1、45:1、40:1、35:1、
30:1、25:1、20:1、15:1、10:1、5:1、1:1、1:5、1:1
0、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:5
0、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:9
0、1:95、または1:100などの比率で、別の供給源に由来するナチュラルキラー
細胞と混合される。
態では、前記胎盤灌流液は、前記ナチュラルキラー細胞と同じ個体に由来する。別のより
特定の実施形態では、前記胎盤灌流液は、前記ナチュラルキラー細胞とは異なる個体に由
来する胎盤灌流液を含む。別の特定の実施形態では、前記胎盤灌流液中の細胞のすべてま
たは実質的にすべてが(例えば90%、95%、98%、または99%を超えている)、
胎児細胞である。別の特定の実施形態では、胎盤灌流液は、胎児細胞および母体細胞を含
む。より特定の実施形態では、前記胎盤灌流液中の胎児細胞は、前記灌流液中にある細胞
の約90%、80%、70%、60%、または50%未満を占める。別の特定の実施形態
では、前記灌流液は、胎盤脈管構造に0.9%NaCl溶液を通過させることによって取
得される。別の特定の実施形態では、前記灌流液は培地を含む。別の特定の実施形態では
、前記灌流液は、複数の赤血球を取り除くように処理されている。
前記胎盤灌流液細胞は、前記ナチュラルキラー細胞と同じ個体に由来する。別のより特定
の実施形態では、前記胎盤灌流液細胞は、前記ナチュラルキラー細胞とは異なる個体に由
来する。別の特定の実施形態では、組成物は、単離された胎盤灌流液および単離された胎
盤灌流液細胞を含み、前記単離された灌流液および前記単離された胎盤灌流液細胞は、異
なる個体に由来する。胎盤灌流液を含む上記実施形態のいずれかの、別のより特定の実施
形態では、前記胎盤灌流液は、少なくとも2つの個体に由来する胎盤灌流液を含む。胎盤
灌流液細胞を含む上記実施形態のいずれかの、別のより特定の実施形態では、前記単離さ
れた胎盤灌流液細胞は、少なくとも2つの個体に由来する。組成物は、単離されたPIN
K細胞をさらに含むことができ、PINK細胞は、前記胎盤灌流液または前記灌流液細胞
とは異なる個体に由来する。
取得することと、前記複数の胎盤細胞に由来するナチュラルキラー細胞を単離することと
を含む方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、胎盤細胞は、胎盤灌流液細胞
、例えば胎盤灌流液に由来する総有核細胞であるか、またはそれらを含む。別の特定の実
施形態では、前記複数の胎盤細胞は、胎盤組織の機械的および/または酵素的な消化によ
って取得される胎盤細胞であるか、またはそれらを含む。別の実施形態では、前記単離は
、1つまたは複数の抗体を使用して実施される。より特定の実施形態では、前記1つまた
は複数の抗体は、CD3、CD16、またはCD56に対する抗体のうち1つまたは複数
を含む。より特定の実施形態では、前記単離は、前記複数の胎盤細胞中のCD56-細胞
からCD56+細胞を単離することを含む。より特定の実施形態では、前記単離は、CD
56-またはCD16+である胎盤細胞からCD56+、CD16-胎盤細胞を単離する
ことを含む。より特定の実施形態では、前記単離は、CD56-、CD16+、またはC
D3+である胎盤細胞からCD56+、CD16-、CD3-胎盤細胞を単離することを
含む。別の実施形態では、胎盤ナチュラルキラー細胞を単離する前記方法は、少なくとも
50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、
98%、または少なくとも99%がCD56+、CD16-ナチュラルキラー細胞である
胎盤細胞の集団に帰着する。
実施形態では、細胞は、少なくとも、約、または多くとも1、2、3、4、5、6、7、
8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、
22、23、24、25、26、27、28、29、または30日間増殖されている。特
定の実施形態では、前記胎盤灌流液細胞は、支持細胞層の存在下でおよび/または少なく
とも1つのサイトカインの存在下で増殖されている。より特定の実施形態では、前記支持
細胞層は、K562細胞または末梢血単核細胞を含む。別のより特定の実施形態では、前
記少なくとも1つのサイトカインは、インターロイキン2である。
本明細書中で使用される場合、「混合ナチュラルキラー細胞」は、例えば、胎盤灌流液
は臍帯血と同じ胎盤から取得されている一致した臍帯およびヒト胎盤灌流液に由来するナ
チュラルキラー細胞である。両方に由来するナチュラルキラー細胞は、別々にまたは同時
に単離されて、混合される。
えばヒト胎盤灌流液または機械的および/または酵素的に破壊された胎盤組織から取得さ
れる胎盤中間ナチュラルキラー細胞を指す。細胞は、CD56+およびCD16-であり
、例えば、フローサイトメトリー、例えばCD56およびCD16に対する抗体を使用し
た蛍光活性化細胞ソーティングによって決定される。PINK細胞は、臍帯血または末梢
血から取得されない。
一部、例えば胎盤脈管構造を通過し、胎盤を通過中に灌流溶液によって回収される複数の
細胞を含む灌流溶液を意味する。
たは単離可能な有核細胞、例えば総有核細胞を意味する。
、例えば腫瘍細胞の前記集団中の腫瘍細胞のうち1つまたは複数を死滅させることによっ
て、例えば腫瘍細胞の集団を、PINK細胞、PINK細胞を含む細胞の集団、混合ナチ
ュラルキラー細胞、混合ナチュラルキラー細胞を含む細胞の集団、またはヒト胎盤灌流液
などと接触させることによって、腫瘍細胞の集団の成長を遅延させることを含む。
腫瘍細胞または複数の腫瘍細胞の成長または増殖を抑制するための、胎盤から取得され
る胎盤灌流液、胎盤灌流液細胞、および/または胎盤灌流液由来ナチュラルキラー(「P
INK」)細胞の使用が本明細書で提供される。特に、胎盤灌流液、例えばヒト胎盤灌流
液から単離された、または機械的および/もしくは酵素的に破壊された胎盤組織から単離
されたナチュラルキラー(NK)細胞およびNK細胞の集団、NK細胞を取得する方法、
ならびに上記細胞を使用する方法が本明細書で提供される。ナチュラルキラー細胞を含む
細胞の集団、例えば胎盤細胞の集団も本明細書で提供される。胎盤灌流液を取得する方法
および胎盤灌流液から細胞を取得する方法は、下記の5.1節に記述されている。胎盤灌
流液由来ナチュラルキラー細胞、および上記細胞を取得する方法は、下記の5.2節に記
述されている。腫瘍細胞の増殖を抑制するために、胎盤灌流液、胎盤灌流液由来細胞、ま
たは胎盤灌流液由来ナチュラルキラー細胞、例えば中間ナチュラルキラー細胞を使用する
方法は、下記の5.3節に記述されている。
5.1.1.細胞回収組成物
本明細書で提供される胎盤灌流液、灌流液細胞、および胎盤灌流液由来ナチュラルキラ
ー細胞は、胎盤細胞回収組成物を使用して、哺乳動物、例えばヒトの分娩後胎盤を灌流す
ることによって回収することができる。灌流液は、任意の生理学的に許容される溶液、例
えば生理食塩水、培地、またはより複雑な細胞回収組成物を用いて胎盤を灌流することに
より、胎盤から回収することができる。胎盤の灌流に好適であり、灌流液細胞、例えば総
有核胎盤灌流液細胞またはPINK細胞の回収および保存に好適な細胞回収組成物は、関
連する米国特許出願公開第2007/0190042号に詳細に記述されており、それら
は参照によりそれらの全体が本明細書中に組み込まれる。
れる溶液、例えば、生理食塩水(例えば、リン酸緩衝生理食塩水、クレブス溶液、改良ク
レブス溶液、イーグル溶液、0.9%NaClなど)、および培地(例えば、DMEM、
H.DMEMなど)を含むことができる。
たは胎盤細胞の死滅を遅延させ、回収時から培養時までに死滅するかまたはそれに近い状
態にある細胞集団中の胎盤細胞の数を低減する傾向のある1つまたは複数の成分を含むこ
とができる。そのような成分は、例えばアポトーシス阻害剤(例えば、カスパーゼ阻害剤
またはJNK阻害剤);血管拡張剤(例えば、硫酸マグネシウム、抗高血圧薬、心房性ナ
トリウム利尿ペプチド(ANP)、副腎皮質刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホ
ルモン、ニトロプルシドナトリウム、ヒドララジン、アデノシン三リン酸、アデノシン、
インドメタシンまたは硫酸マグネシウム、ホスホジエステラーゼ阻害薬など);ネクロー
シス阻害剤(例えば、2-(1H-インドール-3-イル)-3-ペンチルアミノ-マレ
イミド、ピロリジンジチオカルバマート、またはクロナゼパム);TNF-α阻害剤;お
よび/または酸素運搬ペルフルオロカーボン(例えば、臭化ペルフルオロオクチル、臭化
ペルフルオロデシルなど)であり得る。
ンプロテアーゼ、中性プロテアーゼ、ヒアルロニダーゼ、RNase、またはDNase
などを含むことができる。そのような酵素には、これらに限定されないが、コラゲナーゼ
(例えば、コラゲナーゼI、II、III、またはIV、クロストリジウム・ヒストリチ
クム(Clostridium histolyticum)に由来するコラゲナーゼなど);ディスパーゼ、サー
モリシン、エラスターゼ、トリプシン、リベラーゼ、およびヒアルロニダーゼなどが含ま
れる。
る非制限的な実施形態では、抗生物質は、マクロライド(例えば、トブラマイシン)、セ
ファロスポリン(例えば、セファレキシン、セフラジン、セフロキシム、セフプロジル、
セファクロル、セフィキシム、またはセファドロキシル)、クラリスロマイシン、エリス
ロマイシン、ペニシリン(例えば、ペニシリンV)、またはキノロン(例えば、オフロキ
サシン、シプロフロキサシン、またはノルフロキサシン)、テトラサイクリン、ストレプ
トマイシンなどである。特定の実施形態では、抗生物質は、グラム(+)および/または
グラム(-)細菌、例えば、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)および黄色ブドウ球菌(
Staphylococcus aureus)などに対して活性である。
ン(約1mM~約50mM);D-グルコース(約20mM~約100mM);マグネシ
ウムイオン(約1mM~約50mM);1つの実施形態では、内皮完全性および細胞生存
性を維持するのに十分な量で存在する、分子量が20,000ダルトンを超える巨大分子
(例えば、約25g/l~約100g/l、または約40g/l~約60g/lで存在す
る、合成または天然のコロイド、デキストランまたはポリエチレングリコールなどのポリ
サッカライド);酸化防止剤(例えば、約25μM~約100μMで存在するブチル化ヒ
ドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、グルタチオン、ビタミンC、または
ビタミンE);還元剤(例えば、約0.1mM~約5mMで存在するN-アセチルシステ
イン);細胞へのカルシウム進入を防止する作用剤(例えば、約2μM~約25μMで存
在するベラパミル);ニトログリセリン(例えば、約0.05g/L~約0.2g/L)
;1つの実施形態では、残血凝固の防止に役立つのに十分な量で存在する抗凝血剤(例え
ば、約1000単位/l~約100,000単位/lの濃度で存在するヘパリンまたはヒ
ルジン);またはアミロライド含有化合物(例えば、約1.0μM~約5μMで存在する
アミロライド、エチルイソプロピルアミロライド、ヘキサメチレンアミロライド、ジメチ
ルアミロライド、またはイソブチルアミロライド)。
一般的に、ヒト胎盤は、出産後に胎盤が娩出した直後に回収される。好ましい実施形態
では、胎盤は、インフォームドコンセントの後、および患者の完全な病歴を取得し、胎盤
に関連づけた後で、患者から回収される。好ましくは、病歴は分娩後も継続する。そのよ
うな病歴は、そこから回収された胎盤または細胞のその後の使用を調整するために使用す
ることができる。例えば、ヒト胎盤細胞は、病歴に照らして、胎盤に関連する幼児、また
は幼児の親、幼児の兄弟、もしくは幼児の他の親類の個別化医療のために使用することが
できる。
、分娩後に、胎盤中の臍帯血を回収する。胎盤は、従来の臍帯血回収処理に供することが
できる。典型的には、針またはカニューレを使用し、重力の助けを借りて胎盤を放血する
(例えば、Andersonの米国特許第5,372,581号;Hesselらの米国
特許第5,415,665号を参照)。針またはカニューレは通常臍帯静脈に設置され、
胎盤を穏やかにマッサージして胎盤からの臍帯血の排血を支援する。そのような臍帯血回
収は商業的に実施されており、例えば、LifeBank Inc.社、Cedar K
nolls、N.J.、ViaCord社、Cord Blood Registry社
、およびCryoCell社がある。好ましくは、胎盤は、臍帯血回収中の組織破壊を最
小限にするために、それ以上の操作をせずに重力で排血される。
から別の場所、例えば実験室に移送される。好ましくは、胎盤は、例えば近位臍帯をクラ
ンプして無菌ジップロックビニール袋に入れ、次いで断熱容器の中に置くことにより、無
菌の断熱移送デバイス(胎盤の温度を20~28℃の間に維持する)で移送する。別の実
施形態では、胎盤は、米国特許第7,147,626号に実質的に記載されているように
、臍帯血回収キットで移送される。好ましくは、胎盤は、分娩の4~24時間後に実験室
に移送される。ある種の実施形態では、近位臍帯は、臍帯血を回収する前にクランプされ
ており、好ましくは胎盤の盤中4~5cm(センチメートル)以内に挿入されている。他
の実施形態では、近位臍帯は、臍帯血を回収した後だが胎盤をさらに処理する前にクラン
プされる。
いずれかで保管することができる。胎盤は、胎盤を灌流して任意の残留臍帯血を取り除く
前に、48時間を超える期間および好ましくは4~24時間の期間保管することができる
。胎盤は、好ましくは5℃~25℃(摂氏)の温度で抗凝固溶液中で保管される。好適な
抗凝固溶液は、当技術分野で周知である。例えば、ヘパリンまたはワルファリンナトリウ
ムの溶液を使用することができる。好ましい実施形態では、抗凝固溶液は、ヘパリンの溶
液(例えば、1:1000溶液中に1%w/w)を含む。放血された胎盤は、好ましくは
、保管後36時間以内に胎盤灌流液を回収する。
哺乳動物胎盤を灌流する方法は、例えば、Haririの米国特許第7,045,14
8号および第7.255,879号、および「Improved Compositio
n for Collecting and Preserving Organs」と
題する米国特許出願公開第2007/0190042号に開示されており、それらの開示
は参照によりそれらの全体がこれによって本明細書中に組み込まれる。
脈管構造に通過させることによって取得することができる。1つの実施形態では、哺乳動
物胎盤は、臍帯動脈および臍帯静脈のいずれかまたは両方に灌流溶液を通過させることに
より灌流される。胎盤を通る灌流溶液の流れは、例えば胎盤への重力流を使用して達成す
ることができる。好ましくは、ポンプ、例えば蠕動ポンプを使用して、強制的に灌流溶液
を胎盤に流す。臍帯静脈には、例えば、無菌チューブなどの無菌接続器具に接続されてい
るカニューレ、例えばTEFLON(登録商標)またはプラスチックカニューレを用いて
カニューレ挿入する。無菌接続器具は、灌流マニフォールドに接続される。
するように胎盤を配置する。胎盤は、胎盤脈管構造にまたは胎盤脈管構造および周辺組織
に灌流溶液を通過させることによって灌流することができる。1つの実施形態では、臍帯
動脈および臍帯静脈は、可撓性コネクターを介して灌流溶液の貯蔵容器に接続されている
ピペットに同時に接続される。灌流溶液は、臍帯静脈および動脈を通過する。灌流溶液は
、血管の壁面から滲出および/またはそれを通って胎盤の周辺組織へと通過し、妊娠中に
母体の子宮に付着していた胎盤表面から好適な開放容器に回収される。灌流溶液は、臍帯
開口部を介して導入することもでき、母体子宮壁と接触していた胎盤壁の開口部から流出
または浸出させることもできる。別の実施形態では、灌流溶液は、臍帯静脈を通過させて
臍帯動脈から回収するか、または臍帯動脈を通過させて臍帯静脈から回収し、すなわち、
胎盤脈管構造(胎児組織)のみを通過させる。
介して灌流溶液の貯蔵容器に接続されているピペットに同時に接続される。灌流溶液は、
臍帯静脈および動脈を通過させる。灌流溶液は、血管の壁面から滲出および/またはそれ
を通って胎盤の周辺組織へと通過し、妊娠中に母体の子宮に付着していた胎盤表面から好
適な開放容器に回収される。灌流溶液は、臍帯開口部を介して導入することもでき、母体
子宮壁と接触していた胎盤壁の開口部から流出または浸出させることもできる。「受け皿
」法("pan" method)と呼ぶことができるこの方法によって回収される胎盤細胞は、典型
的には胎児細胞および母体細胞の混合物である。
たは臍帯動脈を通過させて臍帯静脈から回収される。「閉回路」法("closed circuit" m
ethod)と呼ぶことができるこの方法によって回収される胎盤細胞は、典型的には、ほと
んど独占的に胎児性である。
胎盤は、出産後約48時間以内に取得される。臍帯は、クランプされ、そのクランプ上部
で切断される。臍帯は廃棄してもよく、または例えば臍帯幹細胞を回収するように処理し
てもよく、および/または生体材料の生産用に臍帯膜を加工するように処理してもよい。
羊膜は、灌流中保持されていてもよく、または例えば指を用いた鈍的剥離を使用して絨毛
膜から分離してもよい。羊膜は、灌流前に絨毛膜から分離する場合は、例えば廃棄しても
よく、または例えば酵素消化によって幹細胞を取得するために、もしくは例えば羊膜生体
材料、例えば米国特許出願公開第2004/0048796号に記載の生体材料を生産す
るように処理してもよい。目に見える凝血および残血を、例えば滅菌ガーゼを使用して胎
盤からすべて取り除いた後、例えば臍帯膜を部分的に切断して臍帯断面を露出させること
により臍帯導管を露出させる。例えば閉じたワニ型クランプを各導管の切断末端まで進め
ることによって、導管を特定し開口させることができる。その後、灌流デバイスまたは蠕
動ポンプに接続された器具、例えばプラスチックチューブを、胎盤動脈の各々に挿入する
。ポンプは、この目的に好適な任意のポンプ、例えば蠕動ポンプであり得る。その後、無
菌回収貯蔵容器、例えば250mLの回収バッグなどの血液バッグに接続されているプラ
スチックチューブを、胎盤静脈に挿入する。あるいは、ポンプに接続されたチューブを胎
盤静脈に挿入し、(1つまたは複数の)回収貯蔵容器へのチューブを胎盤動脈の一方また
は両方に挿入する。その後、胎盤を、大量の灌流溶液、例えば約750mlの灌流溶液で
灌流する。その後、灌流液中の細胞を、例えば遠心分離によって回収する。
の盤中4~5cm(センチメートル)以内に挿入されてクランプされている。
血および/または胎盤血の残留赤血球で着色されている。灌流が進行し残留臍帯血細胞が
胎盤から洗い流されると共に、灌流液体はより無色になる。一般的に、胎盤から血液を最
初に洗い流すのには、30~100mLの灌流液体が適当であるが、観察結果次第ではよ
り多くのまたはより少ない灌流液体を使用してもよい。
きさ、単一胎盤でなされる回収回数などに依存して異なっていてもよい。種々の実施形態
では、灌流液体の容積は、50mLから5000mLまで、50mL~4000mL、5
0mL~3000mL、100mL~2000mL、250mL~2000mL、500
mL~2000mL、または750mL~2000mLであってもよい。典型的には、胎
盤は、放血後に700~800mLの灌流液体で灌流される。
流する場合、胎盤は、容器または他の好適な入れ物の中で無菌状態で維持または培養する
ことができ、細胞回収組成物または標準的灌流溶液(例えば、抗凝血剤(例えば、ヘパリ
ン、ワルファリンナトリウム、クマリン、ビスヒドロキシクマリン)を有するまたは有し
ない、および/または抗菌剤(例えば、β-メルカプトエタノール(0.1mM);スト
レプトマイシン(例えば40~100μg/ml)、ペニシリン(例えば40U/mlの
)、アムホテリシンB(例えば0.5μg/mlの)などの抗生物質を有するまたは有し
ないリン酸緩衝生理食塩水(「PBS」)などの通常の生理食塩水)を用いて灌流するこ
とができる。1つの実施形態では、単離された胎盤は、灌流液の灌流および回収前に1、
2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、
18、19、20、21、22、23、もしくは24時間、または2日間もしくは3日間
以上、胎盤を維持または培養するように、灌流液を回収せずにある期間維持および培養さ
れる。灌流した胎盤は、1または複数の追加的な(1または複数の)時間、例えば1、2
、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、1
8、19、20、21、22、23、または24時間以上維持することができ、例えば7
00~800mLの灌流液体で2回目の灌流を行うことができる。胎盤は、例えば1、2
、3、4、5、または6時間に1回、1、2、3、4、または5回以上灌流することがで
きる。好ましい実施形態では、胎盤の灌流、および灌流溶液、例えば胎盤細胞回収組成物
の回収は、回収された有核細胞の数が100細胞/ml未満に減少するまで繰り返される
。様々な時点における灌流液をさらに個別に処理して、時間依存的な細胞の集団、例えば
総有核細胞を回収することができる。異なる時点の灌流液を貯留することもできる。
胎盤灌流液は、異種性の細胞回収物を含む。典型的には、胎盤灌流液は使用前に赤血球
を取り除く。そのような除去は、有核血液細胞から赤血球を分離する公知の方法によって
実行することができる。ある種の実施形態では、灌流液または灌流液細胞は凍結保存され
る。ある種の他の実施形態では、胎盤灌流液または灌流液細胞は、胎児細胞のみを、また
は胎児細胞および母体細胞の組合せを含む。
含んでいる。ある種の実施形態では、胎盤灌流液または灌流液細胞は、CD34+細胞、
例えば造血性幹細胞または前駆細胞を含んでいる。そのような細胞は、より特定の実施形
態では、CD34+CD45-幹細胞もしくは前駆細胞、CD34+CD45+幹細胞も
しくは前駆細胞、骨髄前駆細胞、リンパ球前駆細胞、および/または赤血球前駆細胞を含
むことができる。他の実施形態では、胎盤灌流液および胎盤灌流液細胞は、接着性胎盤幹
細胞、例えば、CD34-幹細胞を含んでいる。他の実施形態では、胎盤灌流液および胎
盤灌流液細胞は、例えば内皮前駆細胞、骨前駆細胞、およびナチュラルキラー細胞を含ん
でいる。ある種の実施形態では、胎盤から回収し赤血球を取り除いたような胎盤灌流液、
またはそのような灌流液から単離された灌流液細胞は、約6~7%のナチュラルキラー細
胞(CD3-、CD56+);約21~22%のT細胞(CD3+);約6~7%のB細
胞(CD19+);約1~2%の内皮前駆細胞(CD34+、CD31+);約2~3%
の神経前駆細胞(ネスチン+);約2~5%の造血性前駆細胞(CD34+);および約
0.5~1.5%接着性胎盤幹細胞(例えば、CD34-、CD117-、CD105+
、およびCD44+)を含んでおり、それらは、例えばフローサイトメトリー、例えばF
ACS分析によって決定される。
胎盤ナチュラルキラー細胞、例えばPINK細胞は、機械的および/または酵素的に破
壊された胎盤組織から取得することができる。
テアーゼ、中性プロテアーゼ、RNase、またはDNaseなどを使用して破壊するこ
とができる。そのような酵素には、これらに限定されないが、コラゲナーゼ(例えば、コ
ラゲナーゼI、II、III、またはIV、クロストリジウム・ヒストリチクムに由来す
るコラゲナーゼなど);ディスパーゼ、サーモリシン、エラスターゼ、トリプシン、リベ
ラーゼ、およびヒアルロニダーゼなどが含まれる。消化した後、典型的には、消化された
組織をストレーナーまたはフィルターに通して、部分的に消化された細胞集塊を取り除き
、実質的に単一細胞化された懸濁液が後に残る。
6に対する抗体を使用して単離することができる。特定の実施形態では、胎盤ナチュラル
キラー細胞は、CD56+である細胞を選択して第1の細胞集団を産生し、前記第1の細
胞集団をCD3および/またはCD16に特異的な抗体と接触させ、前記第1の細胞集団
からCD3+またはCD56+である細胞を取り除き、それによって実質的にCD56+
およびCD3-、CD56+およびCD16-、またはCD56+、CD3-、およびC
D16-である第2の細胞集団を産生することにより、単離することができる。
ラー細胞を単離する。例えば、磁気活性化細胞ソーティング(MACS)技術、1つまた
は複数の特異的抗体、例えば抗CD56抗体を含む磁気ビーズ(例えば、直径が約0.5
~100μm)に結合するそれらの能力に基づく粒子分離法を使用して、細胞を単離して
もよい。特定の細胞表面分子またはハプテンを特異的に認識する抗体の共有結合による付
加を含めて、種々の有用な修飾を磁気マイクロスフェアに対して実施することができる。
その後、ビーズは、結合を可能にするために細胞と混合される。次いで、細胞を磁界に通
して、特異的細胞表面マーカーを有する細胞を分離する。1つの実施形態では、その後、
これらの細胞を単離し、追加的細胞表面マーカーに対する抗体を結合させた磁気ビーズと
再び混合する。細胞を再び磁界に通して、両方の抗体に結合した細胞を単離する。その後
、そのような細胞は、クローン単離用のマイクロタイター皿などの別々の皿に希釈するこ
とができる。
1つの態様では、胎盤から、例えば胎盤灌流液から、ならびに/または機械的および/
もしくは酵素的に破壊された胎盤組織から取得可能なナチュラルキラー細胞の単離、特徴
付け、および使用、ならびにそのようなナチュラルキラー細胞を含む組成物の単離、特徴
付け、および使用が本明細書で提供される。特定の実施形態では、胎盤ナチュラルキラー
細胞は、「胎盤中間ナチュラルキラー細胞」または「PINK」細胞であり、CD56+
CD16-であることが特徴であり、つまりCD56細胞マーカーを提示しCD16細胞
マーカーを欠如しており、それは、例えばCD16およびCD56に対する抗体を使用し
て、フローサイトメトリー、例えば蛍光活性化細胞ソーティングによって上述のように決
定される。そのため、単離されたPINK細胞および単離された複数の複数PINK細胞
が本明細書で提供されている。CD56+CD16+ナチュラルキラー細胞と組み合わせ
てCD56+CD16-PINK細胞を含む単離された複数の細胞も本明細書で提供され
ている。より特定の実施形態では、CD56+CD16+ナチュラルキラー細胞は、胎盤
から、または別の供給源、例えば末梢血、臍帯血、または骨髄などから単離することがで
きる。したがって、種々の他の実施形態では、PINK細胞は、例えば約1:10、2:
9、3:8、4:7:、5:6、6:5、7:4、8:3、9:2、1:10、1:9、
1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、
4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、または約9:1の比率で、CD56+CD1
6+ナチュラルキラー細胞と混合することができる。この状況で使用される場合、「単離
された」とは、細胞がそれらの通常環境、例えば胎盤から取り除かれていることを意味す
る。
)によって提示される1つまたは複数の細胞マーカーを提示しないか、または完全成熟ナ
チュラルキラー細胞と比較して検出可能な程度に低減したレベルでそのような1つまたは
複数のマーカーを提示するか、またはナチュラルキラー細胞前駆体に付随するが完全成熟
ナチュラルキラー細胞には付随しない1つまたは複数の細胞マーカーを提示する。特定の
実施形態では、本明細書で提供されるPINK細胞は、NKG2D、CD94、および/
またはNKp46を、完全成熟NK細胞よりも検出可能な程度に低いレベルで発現する。
別の特定の実施形態では、本明細書で提供される複数のPINK細胞は、全部で、NKG
2D、CD94、および/またはNKp46を、同等数の完全成熟NK細胞よりも検出可
能な程度に低いレベルで発現する。
hsa-miR-127、hsa-miR-211、hsa-miR-302c、hsa
-miR-326、hsa-miR-337、hsa-miR-497、hsa-miR
-512-3p、hsa-miR-515-5p、hsa-miR-517b、hsa-
miR-517c、hsa-miR-518a、hsa-miR-518e、hsa-m
iR-519d、hsa-miR-520g、hsa-miR-520h、hsa-mi
R-564、hsa-miR-566、hsa-miR-618、および/またはhsa
-miR-99aのうち1つまたは複数を、末梢血ナチュラルキラー細胞よりも検出可能
な程度に高いレベルで発現する。
で増殖されている。ある種の他の実施形態では、胎盤灌流液細胞は、培養液中で増殖され
ている。特定の実施形態では、前記胎盤灌流液細胞は、支持細胞層の存在下でおよび/ま
たは少なくとも1つのサイトカインの存在下で増殖されている。より特定の実施形態では
、前記支持細胞層は、K562細胞または末梢血単核細胞を含む。別のより特定の実施形
態では、前記少なくとも1つのサイトカインは、インターロイキン2である。
れる。別の特定の実施形態では、単離された細胞の集団は、CD56マイクロビーズによ
り細胞を胎盤灌流液から単離することによって産生される。種々の特定の実施形態では、
集団は、少なくとも約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85
%、90%、95%、98%、または少なくとも約99%のPINK細胞を含む。別の実
施形態では、複数のPINK細胞は、増殖されていないPINK細胞、例えば胎盤灌流液
から回収されたままのPINK細胞を含むか、またはそれらからなる。別の実施形態では
、複数のPINK細胞は、増殖されているPINK細胞を含むか、またはそれらからなる
。ナチュラルキラー細胞を増殖させる方法は、例えば、Ohnoらの米国特許出願公開第
2003/0157713号に記載されており、Ysselら、J.Immunol.M
ethods 72(1):219~227ページ(1984)およびLitwinら、
J.Exp.Med.178(4):1321~1326ページ(1993)および下記
実施例1のナチュラルキラー細胞増殖の記述も参照されたい。
(例えばCD16)によって提示される1つまたは複数の細胞マーカーを提示しないか、
または完全成熟ナチュラルキラー細胞と比較して検出可能な程度に低減したレベルでその
ような1つまたは複数のマーカーを提示するか、またはナチュラルキラー細胞前駆体に付
随するが、完全成熟ナチュラルキラー細胞には付随しない1つまたは複数の細胞マーカー
を提示する。特定の実施形態では、本明細書で提供されるPINK細胞は、NKG2D、
CD94、および/またはNKp46を、完全成熟NK細胞よりも検出可能な程度に低い
レベルで発現する。別の特定の実施形態では、本明細書で提供される複数のPINK細胞
は、全部で、NKG2D、CD94、および/またはNKp46を、同等数の完全成熟N
K細胞よりも検出可能な程度に低いレベルで発現する。
00、hsa-miR-127、hsa-miR-211、hsa-miR-302c、
hsa-miR-326、hsa-miR-337、hsa-miR-497、hsa-
miR-512-3p、hsa-miR-515-5p、hsa-miR-517b、h
sa-miR-517c、hsa-miR-518a、hsa-miR-518e、hs
a-miR-519d、hsa-miR-520g、hsa-miR-520h、hsa
-miR-564、hsa-miR-566、hsa-miR-618、および/または
hsa-miR-99aのうち1つまたは複数を、末梢血ナチュラルキラー細胞よりも検
出可能な程度に高いレベルで発現する。別の特定の実施形態では、PINK細胞の集団は
、同等数の末梢血ナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多量のグランザイムBを
発現する。
。種々の特定の実施形態では、PINK細胞は、少なくとも、約、または多くとも1、2
、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、1
8、19、20、21、22、23、24、25、26、27、または28日間培養され
ており、例えば培養液中で増殖されている。特定の実施形態では、PINK細胞は、約2
1日間培養される。
細書で提供される。特定の実施形態では、単離された細胞の集団は、胎盤灌流液、例えば
胎盤灌流液細胞に由来する、自己由来の単離されたPINK細胞を含む総有核細胞である
。別の特定の実施形態では、単離された細胞の集団は、CD56マイクロビーズにより細
胞を胎盤灌流液から単離することによって産生される単離された細胞の集団である。種々
の特定の実施形態では、集団は、少なくとも約50%、55%、60%、65%、70%
、75%、80%、85%、90%、95%、98%、または少なくとも約99%のPI
NK細胞を含む。
盤灌流液に由来する組織および細胞を含むため、胎児細胞のみまたは実質的に大多数の胎
児細胞(例えば、約90%、95%、98%、または99%を超えている)を含むことが
できるか、または胎児細胞および母体細胞の混合物(例えば、胎児細胞は、灌流液の総有
核細胞の約90%、80%、70%、60%、または50%未満を占める)を含むことが
できる。1つの実施形態では、PINK細胞は、胎児胎盤細胞、例えば胎盤の閉回路灌流
から取得される細胞のみに由来しており(上記を参照)、この灌流では、実質的に大多数
の胎児胎盤細胞、または胎児胎盤細胞のみを含む灌流液がもたらされる。別の実施形態で
は、PINK細胞は、胎児細胞および母体細胞、例えば受け皿法(上記参照)による灌流
によって取得される細胞に由来しており、受け皿法では、灌流によって胎児細胞および母
体胎盤細胞の混合物を含む灌流液がもたらされる。したがって、1つの実施形態では、胎
盤由来中間ナチュラルキラー細胞の集団が本明細書で提供され、それらの実質的な大多数
は胎児の遺伝子型を有する。別の実施形態では、胎児の遺伝子型を有するナチュラルキラ
ー細胞および母体の表現型を有するナチュラルキラー細胞を含む胎盤由来中間ナチュラル
キラー細胞の集団が本明細書で提供される。
細胞の集団も、本明細書で提供される。例えば、1つの実施形態では、臍帯血、末梢血、
骨髄、または先述の2つ以上の組合せに由来するナチュラルキラー細胞も含むPINK細
胞の集団が本明細書で提供される。PINK細胞を含むナチュラルキラー細胞の集団およ
び非胎盤性供給源に由来するナチュラルキラー細胞の集団は、例えば、約1:10、2:
9、3:8、4:7:5:6、6:5、7:4、8:3、9:2、10:1、1:9、1
:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4
:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、100:1、95:5、90:10、
85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:4
5:50:50、45:55、40:60、35:65、30:70、25:75、20
:80、15:85、10:90、5:95、100:1、95:1、90:1、85:
1、80:1、75:1、70:1、65:1、60:1、55:1、50:1、45:
1、40:1、35:1、30:1、25:1、20:1、15:1、10:1、5:1
、1:1、1:5、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1
:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1
:80、1:85、1:90、1:95、または約1:100などの比率で細胞を含むこ
とができる。
実施形態では、臍帯血は、臍帯血1ミリリットル当たりのPINK細胞が約1×104、
5×104、1×105、5×105、1×106、5×106、1×107、5×10
7、1×108、または5×108個以上のPINK細胞と混合される。
液を取得し、次いで胎盤灌流液をCD56+細胞に特異的に結合する組成物、例えばCD
56に対する抗体と接触させ、その後前記結合に基づいてCD56+細胞を分離すること
によってPINK細胞を回収し、CD56+細胞の集団を形成する。CD56+細胞の集
団は、単離されたナチュラルキラー細胞の集団を含む。特定の実施形態では、CD56+
細胞を、CD16+細胞と特異的に結合する組成物、例えばCD16およびCD56+細
胞の集団に由来するCD16+細胞に対する抗体と接触させる。別の特定の実施形態では
、CD3+細胞も、CD56+細胞の集団から除外される。
後のヒト胎盤を放血し、例えば約200~800mLの灌流溶液を用いて胎盤脈管構造の
みを灌流させる。特定の実施形態では、前記灌流前に胎盤から臍帯血を排血し、例えば灌
流溶液を用いて胎盤脈管構造を洗い流して残血を取り除く。灌流液を回収および処理して
、あらゆる残留赤血球を取り除く。灌流液中にある総有核細胞中のナチュラルキラー細胞
は、CD56およびCD16の発現に基づいて単離することができる。ある種の実施形態
では、PINK細胞の単離は、CD56に対する抗体を使用した単離を含み、この単離で
は、単離された細胞はCD56+である。別の実施形態では、PINK細胞の単離は、C
D16に対する抗体を使用した単離を含み、この単離では、単離された細胞はCD16-
である。別の実施形態では、PINK細胞の単離は、CD56に対する抗体を使用した単
離、およびCD16に対する抗体を使用した複数の非PINK細胞の除外を含み、単離さ
れた細胞はCD56+、CD16-細胞である。
(FACS)、または好ましくは特異的抗体をコンジュゲートさせたマイクロビーズを使
用した磁気細胞ソーティングによって達成することができる。磁気細胞分離は、例えばA
UTOMACS(商標)分離器(Miltenyi社)を使用して実施および自動化する
ことができる。
取得することと、前記複数の胎盤細胞に由来するナチュラルキラー細胞を単離することと
を含む方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、胎盤細胞は、胎盤灌流液細胞
、例えば胎盤灌流液に由来する総有核細胞であるか、またはそれらを含む。別の特定の実
施形態では、前記複数の胎盤細胞は、胎盤組織の機械的および/または酵素的消化によっ
て取得される胎盤細胞であるか、またはそれらを含む。別の実施形態では、前記単離は、
1つまたは複数の抗体を使用して実施される。より特定の実施形態では、前記1つまたは
複数の抗体は、CD3、CD16、またはCD56に対する抗体のうち1つまたは複数を
含む。より特定の実施形態では、前記単離は、前記複数の胎盤細胞中のCD56-細胞か
らCD56+細胞を単離することを含む。より特定の実施形態では、前記単離は、CD5
6-またはCD16+である胎盤細胞からCD56+、CD16-胎盤細胞、例えば胎盤
ナチュラルキラー細胞、例えばPINK細胞を単離することを含む。より特定の実施形態
では、前記単離は、CD56-、CD16+、またはCD3+である胎盤細胞からCD5
6+、CD16-、CD3-胎盤細胞を単離することを含む。別の実施形態では、胎盤ナ
チュラルキラー細胞を単離する前記方法は、少なくとも50%、55%、60%、65%
、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、または少なくとも99%
がCD56+、CD16-ナチュラルキラー細胞である、胎盤細胞の集団に帰着する。
本明細書中で混合ナチュラルキラー細胞と呼ばれる一致したユニットの胎盤灌流液およ
び臍帯血の組合せから取得されるか、または取得可能なナチュラルキラー細胞が本明細書
中でさらに提供される。本明細書中で使用される場合、「一致したユニット」とは、NK
細胞が胎盤灌流液細胞および臍帯血細胞から取得され、臍帯血細胞が、胎盤灌流液が取得
される胎盤に由来する臍帯血から取得され、つまり胎盤灌流液細胞および臍帯血細胞、な
らびに従って各々に由来するナチュラルキラー細胞が、同じ個体に由来することを示す。
チュラルキラー細胞のみ、または実質的それらのみを含む。ある種の他の実施形態では、
混合胎盤キラー細胞は、CD56+およびCD16-であるNK細胞、ならびにCD56
+およびCD16+であるNK細胞を含む。ある種の特定の実施形態では、混合胎盤キラ
ー細胞は、少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97
%、98%、99%、または99.5%のCD56+CD16-ナチュラルキラー細胞(
PINK細胞)を含む。
では、混合ナチュラルキラー細胞は、末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よ
りも検出可能な程度に多数のCD3-CD56+CD16-ナチュラルキラー細胞を含む
。別の特定の実施形態では、混合ナチュラルキラー細胞は、末梢血に由来する同等数のナ
チュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に少数のCD3-CD56+CD16-ナチュ
ラルキラー細胞を含む。別の特定の実施形態では、混合ナチュラルキラー細胞は、末梢血
に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3-CD5
6+KIR2DL2/L3+ナチュラルキラー細胞を含む。別の特定の実施形態では、混
合ナチュラルキラー細胞は、末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出
可能な程度に少数のCD3-CD56+NKp46+ナチュラルキラー細胞を含む。別の
特定の実施形態では、混合ナチュラルキラー細胞は、末梢血に由来する同等数のナチュラ
ルキラー細胞よりも検出可能な程度に少数のCD3-CD56+NKp30+ナチュラル
キラー細胞を含む。別の特定の実施形態では、混合ナチュラルキラー細胞は、末梢血に由
来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に少数のCD3-CD56+
2B4+ナチュラルキラー細胞を含む。別の特定の実施形態では、混合ナチュラルキラー
細胞は、末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に少数の
CD3-CD56+CD94+ナチュラルキラー細胞を含む。
定の実施形態では、混合ナチュラルキラー細胞は、末梢血に由来する同等数のナチュラル
キラー細胞よりも検出可能な程度に少数のCD3-CD56+KIR2DL2/L3+ナ
チュラルキラー細胞を含む。別の実施形態では、混合ナチュラルキラー細胞は培養されて
いない。別の特定の実施形態では、混合ナチュラルキラー細胞は、末梢血に由来する同等
数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3-CD56+NKp44
+ナチュラルキラー細胞を含む。特定の実施形態では、混合ナチュラルキラー細胞は、末
梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3-C
D56+NKp30+ナチュラルキラー細胞を含む。
胞よりも検出可能な程度に多量なグランザイムBを発現する。
々の実施形態では、臍帯血は、臍帯血1ミリリットル当たりの混合ナチュラルキラー細胞
が約1×104、5×104、1×105、5×105、1×106、5×106、1×
107、5×107、1×108、または5×108個の混合ナチュラルキラー細胞と混
合される。
胎盤灌流液、胎盤灌流液細胞、混合ナチュラルキラー細胞、および胎盤ナチュラルキラ
ー細胞、例えば胎盤中間ナチュラルキラー細胞に加えて、腫瘍細胞または複数の腫瘍細胞
の増殖抑制に使用するための灌流液または細胞を含む組成物が本明細書で提供される。
せ
胎盤灌流液、胎盤灌流液細胞、胎盤中間ナチュラルキラー細胞、および/または上記の
5.1、5.3、または5.4節に記述されている混合ナチュラルキラー細胞の組合せを
含む組成物が本明細書中でさらに提供される。1つの実施形態では、例えば、例えば機械
的にまたは酵素的に破壊された胎盤灌流液細胞または胎盤組織から取得される複数の胎盤
灌流液細胞および/または複数の胎盤ナチュラルキラー細胞、例えば胎盤中間ナチュラル
キラー細胞を補充したある容積の胎盤灌流液が本明細書で提供される。特定の実施形態で
は、例えば各1ミリリットルの胎盤灌流液は、約1×104、5×104、1×105、
5×105、1×106、5×106、1×107、5×107、1×108、または5
×108個以上の胎盤灌流液細胞、胎盤中間ナチュラルキラー細胞、および/または混合
ナチュラルキラー細胞を補充している。別の実施形態では、複数の胎盤灌流液細胞は、胎
盤灌流液、胎盤中間ナチュラルキラー細胞、および/または混合ナチュラルキラー細胞を
補充している。別の実施形態では、複数の胎盤中間ナチュラルキラー細胞は、胎盤灌流液
、胎盤灌流液細胞、および/または混合ナチュラルキラー細胞を補充している。ある種の
実施形態では、灌流液が補完に使用される場合、灌流液の容積は、細胞(溶液中)の全容
積+灌流液の約50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、1
0%、8%、6%、4%、2%、もしくは1%、それらを超える%、またはそれら未満で
ある。ある種の他の実施形態では、胎盤灌流液細胞が複数PINK細胞および/または混
合ナチュラルキラー細胞と混合される場合、胎盤灌流液細胞は、一般的に、細胞総数の約
50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、8%、6
%、4%、2%、もしくは1%、それらを超える%、またはそれら未満を占める。ある種
の他の実施形態では、PINK細胞が複数の胎盤灌流液細胞および/または混合ナチュラ
ルキラー細胞と混合される場合、PINK細胞は、一般的に、細胞総数の約50%、45
%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、8%、6%、4%、2
%、もしくは1%、それらを超える%、またはそれら未満を占める。ある種の他の実施形
態では、混合ナチュラルキラー細胞がPINK細胞および/または胎盤灌流液細胞と混合
される場合、混合ナチュラルキラー細胞は、一般的に、細胞総数の約50%、45%、4
0%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、8%、6%、4%、2%、も
しくは1%、それらを超える%、またはそれら未満を占める。ある種の他の実施形態では
、PINK細胞、混合ナチュラルキラー細胞、または胎盤灌流液細胞が胎盤灌流液に補充
するために使用される場合、その中に細胞が懸濁される溶液(例えば、生理食塩水または
培地など)の容積は、灌流液+細胞の総容積の約50%、45%、40%、35%、30
%、25%、20%、15%、10%、8%、6%、4%、2%、もしくは1%、それら
を超える%、またはそれら未満を占め、PINK細胞は、補充前の1ミリリットル当たり
の細胞が約1×104、5×104、1×105、5×105、1×106、5×106
、1×107、5×107、1×108、または5×108個以上になるように懸濁され
ている。
有核細胞と混合される。
、貯留された胎盤灌流液が本明細書でさらに提供される。そのような貯留された灌流液は
、各供給源からほぼ等容積の灌流液を含んでいてもよく、または各供給源から異なる容積
を含んでいてもよい。各供給源からの相対的な容積は、無作為に選択してもよく、あるい
は例えば1つもしくは複数の細胞性因子、例えばサイトカイン、増殖因子、もしくはホル
モンなどの濃度もしくは量;各供給源に由来する灌流液中の胎盤細胞の数;または各供給
源に由来する灌流液の他の特徴に基づいていてもよい。同一胎盤の複数回の灌流からの灌
流液は、同様に貯留することができる。
細胞および胎盤由来中間ナチュラルキラー細胞が本明細書で提供される。そのような貯留
された細胞は、2つ以上の供給源からほぼ等しい数の細胞を含んでいてもよく、または貯
留された供給源のうち1つまたは複数から異なった数の細胞を含んでいてもよい。各供給
源からの細胞の相対数は、例えば、貯留される細胞中にある1つまたは複数の特定細胞タ
イプの数、例えばCD34+細胞の数、CD56+細胞の数などに基づいて選択すること
ができる。
ー(PINK)細胞を補充した胎盤灌流液;胎盤灌流液細胞およびPINK細胞の両方を
補充した胎盤灌流液;胎盤灌流液を補充した胎盤灌流液細胞;PINK細胞を補充した胎
盤灌流液細胞;胎盤灌流液およびPINK細胞の両方を補充した胎盤灌流液細胞;胎盤灌
流液を補充したPINK細胞;胎盤灌流液細胞を補充したPINK細胞;または胎盤灌流
液細胞および胎盤灌流液の両方を補充したPINK細胞を含んでいてもよい。
期待される腫瘍抑制(すなわち効力)の程度または量を決定するためにアッセイされた胎
盤灌流液、胎盤灌流液細胞、および胎盤中間ナチュラルキラー細胞、ならびにその貯留物
またはその組合せが本明細書でさらに提供される。例えば、細胞の等量またはサンプル数
を、そうでなければ腫瘍細胞が増殖するであろう条件下で既知数の腫瘍細胞と接触させ、
胎盤灌流液、灌流液細胞、胎盤ナチュラルキラー細胞、またはそれらの組合せの存在下に
おける経時的な(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10週以上)腫瘍
細胞の増殖速度を、灌流液、灌流液細胞、胎盤ナチュラルキラー細胞、またはそれらの組
合せの非存在下における同等数の腫瘍細胞の増殖と比較する。胎盤灌流液、胎盤灌流液細
胞、および/もしくはPINK細胞、またはその組合せもしくは貯留物の効力は、例えば
腫瘍細胞増殖を、例えば、約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%
、45%、または50%等抑制するために必要とされる細胞の数または溶液の容積として
表すことができる。
級の投与可能なユニットとして提供される。そのようなユニットは、個々の容積、例えば
100mL、150mL、200mL、250mL、300mL、350mL、400m
L、450mL、または500mLなどで提供することができる。そのようなユニットは
、指定された数の、例えば1ミリリットル当たりの細胞が1×104、5×104、1×
105、5×105、1×106、5×106、1×107、5×107、1×108、
または5×108個以上の、または例えば1ユニット当たりの細胞が1×104、5×1
04、1×105、5×105、1×106、5×106、1×107、5×107、1
×108、5×108、1×109、5×109、1×1010、5×1010、または
1×1011個以上の、例えば胎盤灌流液細胞、胎盤中間ナチュラルキラー細胞、または
その両方を含有するように提供することができる。そのようなユニットは、指定された数
の胎盤灌流液、胎盤灌流液細胞、および/またはPINK細胞の任意の2つまたは3つす
べてを含有するように提供することができる。
灌流液、胎盤灌流液細胞、および/またはPINK細胞のいずれか1つ、いずれか2つ、
または3つすべては、受容個体の自己由来(すなわち、受容個体から取得される)であっ
てもよく、または受容個体に同種性(すなわち、前記受容個体に由来する1つの他の個体
からついに取得される)であってもよい。
物のいずれかは、例えば胎盤灌流液、末梢血、臍帯血、または骨髄などに由来するCD5
6+CD16+ナチュラルキラー細胞を含むことができる。特定の実施形態では、その組
合せは、1ミリリットル当たり約、少なくとも約、または多くとも約1×104、5×1
04、1×105、5×105、1×106、もしくは5×106個以上のそのようなナ
チュラルキラー細胞、または1ユニット当たり1×104、5×104、1×105、5
×105、1×106、5×106、1×107、5×107、1×108、5×108
、1×109、5×109、1×1010、5×1010、もしくは1×1011個以上
の細胞を含む。CD56+CD16+ナチュラルキラー細胞は、天然供給源から単離して
使用してもよく、または上記の組合せまたは貯留物の1つに含有させる前に増殖させても
よい。CD56+CD16+NK細胞は、自己由来(すなわち、胎盤灌流液、胎盤灌流液
細胞、および/またはPINK細胞と同じ個体から取得されるか、または受容個体から取
得される)であってもよく、同種性(すなわち、胎盤灌流液、胎盤灌流液細胞、および/
またはPINK細胞とは異なる個体から取得されるか、または受容個体ではない個体に由
来する)であってもよい。
プの細胞について濃縮されているかどうかを指定するための表示が付けられており、かつ
/またはユニット中の所与の細胞数もしくはユニットの所与のミリリットル数の効力は、
特定の(1つまたは複数の)タイプの腫瘍細胞の増殖の測定可能な抑制を引き起こす。
ュラルキラー細胞を含む組成物も、本明細書で提供される。したがって、別の態様では、
単離されたCD56+、CD16-ナチュラルキラー細胞を含む組成物が本明細書で提供
され、前記ナチュラルキラー細胞は胎盤灌流液から単離されており、前記ナチュラルキラ
ー細胞は、組成物中にある細胞の少なくとも50%を占める。特定の実施形態では、前記
ナチュラルキラー細胞は、組成物中にある細胞の少なくとも80%を占める。別の特定の
実施形態では、前記組成物は、単離されたCD56+、CD16+ナチュラルキラー細胞
を含む。より特定の実施形態では、前記CD56+、CD16+ナチュラルキラー細胞は
、前記CD56+、CD16-ナチュラルキラー細胞とは異なる個体に由来する。別の特
定の実施形態では、前記ナチュラルキラー細胞は、単一の固体に由来する。より特定の実
施形態では、前記単離されたナチュラルキラー細胞は、少なくとも2つの異なる個体に由
来するナチュラルキラー細胞を含む。別の特定の実施形態では、組成物は、単離された胎
盤灌流液を含む。より特定の実施形態では、前記胎盤灌流液は、前記ナチュラルキラー細
胞と同じ個体に由来する。別のより特定の実施形態では、前記胎盤灌流液は、前記ナチュ
ラルキラー細胞とは異なる個体に由来する胎盤灌流液を含む。別の特定の実施形態では、
組成物は胎盤灌流液細胞を含む。より特定の実施形態では、前記胎盤灌流液細胞は、前記
ナチュラルキラー細胞と同じ個体に由来する。別のより特定の実施形態では、前記胎盤灌
流液細胞は、前記ナチュラルキラー細胞とは異なる個体に由来する。別の特定の実施形態
では、組成物は、単離された胎盤灌流液および単離された胎盤灌流液細胞を含み、前記単
離された灌流液および前記単離された胎盤灌流液細胞は、異なる個体に由来する。胎盤灌
流液を含む上記の実施形態のいずれかの、別のより特定の実施形態では、前記胎盤灌流液
は、少なくとも2つの個体に由来する胎盤灌流液を含む。胎盤灌流液細胞を含む上記の実
施形態のいずれかの、別のより特定の実施形態では、前記単離された胎盤灌流液細胞は、
少なくとも2つの個体に由来する。
他の実施形態では、胎盤灌流液、複数の胎盤灌流液細胞、および/もしくは複数のPI
NK細胞、または前述のいずれかの組合せもしくは貯留物は、接着性胎盤幹細胞を補充し
ている。そのような幹細胞は、例えばHaririの米国特許第7,045,148号お
よび第7,255,879号に記載されている。接着性胎盤幹細胞は栄養芽細胞ではない
。
述のいずれかの組合せもしくは貯留物は、例えば1ミリリットル当たり1×104、5×
104、1×105、5×105、1×106、5×106、1×107、5×107、
1×108、または5×108個以上の細胞、または1×104、5×104、1×10
5、5×105、1×106、5×106、1×107、5×107、1×108、5×
108、1×109、5×109、1×1010、5×1010、または1×1011個
以上の接着性胎盤細胞を補充することができる。例えば、組合せ中の接着性胎盤幹細胞は
、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、
22、24、26、28、30、32、34、36、38、または40集団以上に倍増す
るように培養された接着性胎盤幹細胞であり得る。
、例えば組織培養容器表面(例えば組織培養プラスチック)に接着する。培養液中の接着
性胎盤幹細胞は、一般的には、中央細胞体から伸長する多数の細胞質突起を有する、線維
芽細胞様の星状外観をしていると仮定されている。しかしながら、胎盤幹細胞は線維芽細
胞が示すよりも多数のそのような突起を示すため、接着性胎盤幹細胞は、同じ条件下で培
養された線維芽細胞とは形態学的に区別可能である。胎盤幹細胞は、培養液中ではより円
形または丸石形の形態であると一般的に仮定されている造血性幹細胞とも、形態学的に区
別可能である。
の集団は、幹細胞または幹細胞を含む細胞の集団を識別および/または単離するために使
用することができる複数のマーカーを発現する。本明細書で提供される組成物および方法
に有用な接着性胎盤幹細胞および接着性幹細胞集団には、幹細胞、および胎盤またはその
任意の一部(例えば、羊膜、絨毛膜、羊膜-絨毛膜板、胎盤葉、および臍帯など)から直
接的に取得される幹細胞含有細胞集団が含まれる。1つの実施形態では、接着性胎盤幹細
胞集団は、培養液中の接着性胎盤幹細胞の集団(すなわち2つ以上)、例えば容器、例え
ばバッグの中の集団である。
-G、および/またはOCT-4を発現し、CD34、CD38、またはCD45を発現
しない。接着性胎盤幹細胞は、HLA-ABC(MHC-1)およびHLA-DRも発現
することができる。これらのマーカーを使用すると、接着性胎盤幹細胞を識別し、胎盤幹
細胞を他の幹細胞タイプと区別することができる。胎盤幹細胞は、CD73およびCD1
05を発現することができるため、間葉系幹細胞様の特徴を示すことができる。しかしな
がら、接着性胎盤幹細胞は、CD200およびHLA-G、胎児特異的マーカーを発現す
ることができるため、CD200もHLA-Gも発現しない間葉系幹細胞、例えば骨髄由
来間葉系幹細胞と区別することができる。同様に、CD34、CD38、および/または
CD45発現の欠如により、接着性胎盤幹細胞は非造血性幹細胞として識別される。
幹細胞は癌細胞増殖または腫瘍成長を検出可能な程度抑制する。特定の実施形態では、前
記接着性幹細胞は、CD73+およびCD105+でもある。別の特定の実施形態では、
前記接着性幹細胞は、CD34-、CD38-、またはCD45-でもある。より特定の
実施形態では、前記接着性幹細胞は、CD34-、CD38-、CD45-、CD73+
、およびCD105+でもある。別の実施形態では、前記接着性幹細胞は、胚様体の形成
を可能にする条件下で培養されると、1つまたは複数の胚様体を産生する。
あり、この幹細胞は癌細胞増殖または腫瘍成長を検出可能な程度抑制する。前記集団の特
定の実施形態では、前記接着性幹細胞はHLA-G+である。別の特定の実施形態では、
前記接着性幹細胞は、CD34-、CD38-、またはCD45-である。別の特定の実
施形態では、前記接着性幹細胞は、CD34-、CD38-、およびCD45-である。
より特定の実施形態では、前記接着性幹細胞は、CD34-、CD38-、CD45-、
およびHLA-G+である。別の特定の実施形態では、前記接着性胎盤幹細胞は、胚様体
の形成を可能にする条件下で培養されると、1つまたは複数の胚様体を産生する。
細胞は癌細胞増殖または腫瘍成長を検出可能な程度抑制する。特定の実施形態では、前記
接着性幹細胞は、CD73+およびCD105+である。別の特定の実施形態では、前記
接着性幹細胞はHLA-G+である。別の特定の実施形態では、前記接着性幹細胞は、C
D34-、CD38-、およびCD45-である。より特定の実施形態では、前記接着性
幹細胞は、CD34-、CD38-、CD45-、CD73+、CD105+、およびH
LA-G+である。別の特定の実施形態では、前記接着性胎盤幹細胞は、胚様体の形成を
可能にする条件下で培養されると、1つまたは複数の胚様体を産生する。
G+であり、この接着性幹細胞は癌細胞増殖または腫瘍成長を検出可能な程度抑制する。
上記複数の特定の実施形態では、前記接着性幹細胞は、CD34-、CD38-、または
CD45-でもある。別の特定の実施形態では、前記接着性幹細胞は、CD34-、CD
38-、およびCD45-でもある。別の特定の実施形態では、前記接着性幹細胞は、O
CT-4+でもある。別の特定の実施形態では、前記接着性幹細胞は、CD200+でも
ある。より特定の実施形態では、前記接着性幹細胞は、CD34-、CD38-、CD4
5-、OCT-4+、およびCD200+でもある。
幹細胞は胚様体の形成を可能にする条件下で1つまたは複数の胚様体を産生し、前記接着
性幹細胞は癌細胞増殖または腫瘍成長を検出可能な程度抑制する。別の特定の実施形態で
は、前記接着性幹細胞は、CD34-、CD38-、またはCD45-でもある。別の特
定の実施形態では、前記接着性幹細胞は、CD34-、CD38-、およびCD45-で
もある。別の特定の実施形態では、前記接着性幹細胞は、OCT-4+でもある。より特
定の実施形態では、前記接着性幹細胞は、OCT-4+、CD34-、CD38-、およ
びCD45-でもある。
細胞は、胚様体の形成を可能にする条件下で培養されると、1つまたは複数の胚様体を産
生し、前記幹細胞は、癌細胞増殖または腫瘍成長を検出可能な程度抑制することが確認さ
れている。
、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なく
とも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%がOCT-
4+幹細胞である。上記集団の特定の実施形態では、前記幹細胞はCD73+およびCD
105+である。別の特定の実施形態では、前記幹細胞は、CD34-、CD38-、ま
たはCD45-である。別の特定の実施形態では、前記幹細胞は、CD200+である。
より特定の実施形態では、前記幹細胞は、CD73+、CD105+、CD200+、C
D34-、CD38-、およびCD45-である。別の特定の実施形態では、前記集団は
増殖されており、例えば、少なくとも1回、少なくとも3回、少なくとも5回、少なくと
も10回、少なくとも15回、または少なくとも20回継代されている。
p(胎盤特異的ABC輸送体タンパク質;例えばAllikmetsら、Cancer
Res.58(23):5337~9ページ(1998)を参照)を発現する。
90+、CD105+、CD200+、CD34-、およびCD133-である。別の実
施形態では、接着性胎盤幹細胞、胎盤幹細胞は、IL-6、IL-8、および単球走化性
タンパク質(MCP-1)を構成的に分泌する。
される胎盤幹細胞、または培養されており、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8
、9、10、12、14、16、18、20、25、または30回以上継代された胎盤幹
細胞、またはそれらの組合せを含むことができる。上述した腫瘍細胞抑制性の複数の接着
性胎盤幹細胞は、約、少なくとも、または多くとも1×105、5×105、1×106
、5×106、1×107、5×107、1×108、5×108、1×109、5×1
09、1×1010、5×1010、または1×1011個以上の接着性胎盤幹細胞を含
むことができる。
PINK細胞、胎盤灌流液、および/または胎盤灌流液、ならびに追加的な馴化培地を
含む腫瘍抑制性組成物の使用も本明細書で提供される。接着性胎盤幹細胞、胎盤灌流液細
胞、および/または胎盤中間ナチュラルキラー細胞を使用して、腫瘍細胞抑制性である馴
化培地、すなわち1つまたは複数のタイプの複数の免疫細胞に対して検出可能な腫瘍細胞
抑制効果を有する幹細胞によって分泌または排泄される1つまたは複数の生体分子を含む
培地を産生することができる。種々の実施形態では、馴化培地は、胎盤細胞(例えば、幹
細胞、胎盤灌流液細胞、PINK細胞)を、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8
、9、10、11、12、13または14日以上その中で成長させた培地を含む。他の実
施形態では、馴化培地は、胎盤細胞を少なくとも30%、40%、50%、60%、70
%、80%、90%コンフルエンス、または100%コンフルエンスにまでその中で成長
させた培地を含む。そのような馴化培地は、胎盤細胞または別の種類の細胞の別々の集団
の培養を支援するために使用することができる。別の実施形態では、本明細書で提供され
る馴化培地は、接着性胎盤幹細胞および非胎盤性幹細胞がその中で培養された培地を含む
。
ラルキラー細胞のいずれか、またはそれらの任意の組合せと混合されて、腫瘍細胞抑制性
組成物を形成することができる。ある種の実施形態では、組成物は、容積が半分未満の、
例えば容積が約50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、1
0%、5%、4%、3%、2%、もしくは1%、またはそれら未満の馴化培地を含む。
あって、前記胎盤幹細胞が、(a)基質に接着し、(b)CD200およびHLA-Gを
発現するか、またはCD73、CD105、およびCD200を発現するか、またはCD
200およびOCT-4を発現するか、またはCD73、CD105、およびHLA-G
を発現するか、またはCD73およびCD105を発現し、胎盤幹細胞を含む胎盤細胞の
集団中で、前記集団を胚様体の形成を可能にする条件下で培養した際に、1つまたは複数
の胚様体の形成を容易にし、あるいは、OCT-4を発現し、胎盤幹細胞を含む胎盤細胞
の集団中で、前記集団を胚様体の形成を可能にする条件下で培養した際に、1つまたは複
数の胚養体の形成を容易にし、(c)腫瘍細胞または腫瘍細胞の集団の成長または増殖を
検出可能な程度抑制する組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態では、組成物は
複数の前記胎盤幹細胞をさらに含む。別の特定の実施形態では、組成物は複数の非胎盤細
胞を含む。より特定の実施形態では、前記非胎盤細胞は、CD34+細胞、例えば末梢血
造血性前駆細胞、臍帯血造血性前駆細胞、または胎盤血造血性前駆細胞などの造血性前駆
細胞を含む。非胎盤細胞は、間葉系幹細胞、例えば骨髄由来間葉系幹細胞などの他の幹細
胞も含むことができる。非胎盤細胞は、1つまたは複数のタイプの成体細胞または細胞系
でもあり得る。別の特定の実施形態では、組成物は、抗増殖剤、例えば抗MIP-1α、
抗MIP-1β抗体を含む。
、約4:1、約5:1の胎盤幹細胞対腫瘍細胞の比率で、複数の腫瘍細胞と共培養された
複数の胎盤幹細胞から取得される。例えば、馴化培地または上清は、約1×105個の胎
盤幹細胞、約1×106個の胎盤幹細胞、約1×107個の胎盤幹細胞、または約1×1
08個以上の胎盤幹細胞を含む培養から取得することができる。別の特定の実施形態では
、馴化培地または上清は、約1×105~約5×105個の胎盤幹細胞および約1×10
5個の腫瘍細胞;約1×106~約5×106個の胎盤幹細胞および約1×106個の腫
瘍細胞;約1×107~約5×107個の胎盤幹細胞および約1×107個の腫瘍細胞;
または約1×108~約5×108個の胎盤幹細胞および約1×108個の腫瘍細胞の共
培養から取得される。
地中に約7000万個の胎盤幹細胞によって馴化された上清を含む。
ば、馴化培地は、水を除去することによって、例えば蒸発または凍結乾燥などによって、
約90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、または10%以
上まで濃縮することができる。特定の実施形態では、例えば、約7000万個の胎盤幹細
胞からの200mLの馴化培地は、約180mL、160mL、140mL、120mL
、100mL、80mL、60mL、40mL、または20mL以下に濃縮することがで
きる。馴化培地は、例えば蒸発または凍結乾燥などにより実質的に乾燥させ、例えば粉末
にすることもできる。
胎盤灌流液または胎盤細胞、例えば灌流液細胞、混合ナチュラルキラー細胞、およびP
INK細胞は保存することができる、すなわち、長期保管を可能にする条件下または細胞
死、例えばアポトーシスもしくはネクローシスを阻害する条件下に置くことができる。
過させることによって産生することができる。胎盤細胞回収組成物は、灌流液内に含有さ
れている細胞を保存するように作用する1つまたは複数の化合物を含む。そのような胎盤
細胞回収組成物は、上記の5.1節に記述されており、例えば、2006年12月28日
に提出された「Improved Composition for Collecti
ng and Preserving Placental Stem Cells a
nd Methods of Using the Composition」と題する
関連米国特許出願第11/648,812号に記載されているような、アポトーシス阻害
剤、ネクローシス阻害剤、および/または酸素運搬ペルフルオロカーボンを含む組成物で
ある。1つの実施形態では、胎盤または胎盤組織を通過させた胎盤細胞回収組成物は、下
記の5.4節に記述されている方法に有用な胎盤灌流液である。
び酸素運搬ペルフルオロカーボンを含む胎盤細胞回収組成物に細胞を接触させることによ
り、哺乳動物、例えばヒトの分娩後胎盤から回収され、前記アポトーシス阻害剤は、アポ
トーシス阻害剤と接触させなかった幹細胞の集団と比較して、幹細胞の集団におけるアポ
トーシスを低減または防止するのに十分な量で十分な時間存在する。例えば、胎盤は、胎
盤細胞回収組成物で灌流することができ、胎盤細胞、例えば総有核胎盤細胞はそこから単
離される。特定の実施形態では、アポトーシス阻害剤はカスパーゼ阻害剤である。別の特
定の実施形態では、アポトーシス阻害剤はJNK阻害剤である。より特定の実施形態では
、前記JNK阻害剤は、前記幹細胞の分化または増殖を調節しない。別の実施形態では、
胎盤細胞回収組成物は、前記アポトーシス阻害剤および前記酸素運搬ペルフルオロカーボ
ンを別々の相に含む。別の実施形態では、胎盤細胞回収組成物は、前記アポトーシス阻害
剤および前記酸素運搬ペルフルオロカーボンをエマルジョン中に含む。別の実施形態では
、胎盤細胞回収組成物は、乳化剤、例えばレシチンをさらに含む。別の実施形態では、前
記アポトーシス阻害剤および前記ペルフルオロカーボンは、胎盤細胞と接触する時には約
0℃から約25℃の間にある。別のより特定の実施形態では、前記アポトーシス阻害剤お
よび前記ペルフルオロカーボンは、胎盤細胞と接触する時には約2℃から10℃の間、ま
たは約2℃から約5℃の間にある。別のより特定の実施形態では、前記接触は、幹細胞の
前記集団の輸送中に実施される。別のより特定の実施形態では、前記接触は、幹細胞の前
記集団の冷凍および解凍中に実施される。
を、アポトーシス阻害剤および臓器保存化合物と接触させることによって回収および保存
することができ、前記アポトーシス阻害剤は、アポトーシス阻害剤と接触しなかった灌流
液または胎盤細胞と比較して、細胞のアポトーシスを低減または防止するのに十分な量で
十分な時間存在する。
4号に記載されている;VIASPAN(登録商標)としても知られている;South
ardら、Transplantation 49(2):251~257ページ(19
90)、またはSternらの米国特許第5,552,267号に記載の溶液も参照され
たい)。別の実施形態では、前記臓器保存組成物は、ヒドロキシエチルデンプン、ラクト
ビオン酸、ラフィノース、またはそれらの組合せである。別の実施形態では、胎盤細胞回
収組成物は、酸素運搬ペルフルオロカーボンを2つの相中にかまたはエマルジョンとして
かのいずれかでさらに含む。
剤および酸素運搬ペルフルオロカーボンを含む胎盤細胞回収組成物、臓器保存化合物、ま
たはそれらの組合せと灌流中に接触させる。別の実施形態では、胎盤細胞を、灌流により
回収した後に前記幹細胞回収化合物と接触させる。
よる細胞ストレスを最小限にするかまたは排除することが望ましい。したがって、本方法
の別の実施形態では、胎盤灌流液、胎盤細胞、または胎盤細胞の集団は、前記保存中、回
収、濃縮、または単離中に6時間未満の間低酸素状態に曝されており、低酸素性状態とは
正常血液酸素濃度未満の酸素濃度である。より特定の実施形態では、前記胎盤細胞の集団
は、前記保存中に2時間未満の間前記低酸素状態に曝される。別のより特定の実施形態で
は、前記胎盤細胞の集団は、1時間未満または30分未満の間前記低酸素状態に曝される
か、または回収、濃縮、または単離中に低酸素状態に曝されない。別の特定の実施形態で
は、前記胎盤細胞の集団は、回収、濃縮、または単離中にせん断ストレスに曝されない。
中で凍結保存することができる。好適な凍結保存培地は、これらに限定されないが、例え
ば増殖培地を含む培地、または細胞凍結培地、例えば市販の細胞凍結培地、例えばC26
95、C2639、またはC6039(Sigma社)を含む。凍結保存培地は、好まし
くは、例えば約10%(v/v)の濃度でDMSO(ジメチルスルホキシド)を含む。凍
結保存培地は、追加的な作用剤、例えばメチルセルロースおよび/またはグリセロールを
含んでいてもよい。胎盤細胞は、凍結保存中は約1℃/分で冷却されるのが好ましい。好
ましい凍結保存温度は、約-80℃~-約180℃、好ましくは約-125℃~約-14
0℃である。凍結保存された胎盤細胞は、使用するための解凍に先立って液体窒素に移さ
れてもよい。幾つかの実施形態では、例えば、いったんアンプルが約-90℃に達すると
、アンプルは液体窒素保管区域に移される。凍結保存された細胞は、好ましくは約25℃
~約40℃の温度で、好ましくは約37℃までの温度で解凍される。
チュラルキラー細胞の使用
胎盤灌流液、胎盤灌流液から単離された細胞、単離された混合ナチュラルキラー細胞、
または単離された胎盤ナチュラルキラー細胞、例えば胎盤由来中間ナチュラルキラー細胞
を使用して、腫瘍細胞の成長、例えば増殖を抑制する方法も本明細書で提供される。
腫瘍細胞または複数の腫瘍細胞を、胎盤灌流液、胎盤灌流液細胞、単離された混合ナチュ
ラルキラー細胞、および/またはPINK細胞と接触させることを含み、腫瘍細胞または
複数の腫瘍細胞の増殖が、胎盤灌流液、胎盤細胞、単離された混合ナチュラルキラー細胞
、および/またはPINK細胞と接触させなかった同じタイプの腫瘍細胞または複数の腫
瘍細胞と比較して、検出可能な程度低減される方法が本明細書で提供される。
流液細胞、胎盤ナチュラルキラー細胞、例えば胎盤中間ナチュラルキラー細胞、および/
または単離された混合ナチュラルキラー細胞と、腫瘍細胞または複数の腫瘍細胞との、直
接的物理的接触、例えば細胞間接触を包含する。別の実施形態では、「接触」とは、同じ
物理的空間に存在すること、例えば胎盤灌流液、胎盤灌流液細胞、胎盤ナチュラルキラー
細胞、例えば胎盤中間ナチュラルキラー細胞、および/または単離された混合ナチュラル
キラー細胞が、腫瘍細胞または複数の腫瘍細胞と同じ容器、例えば培養皿、多ウェル空間
に配置されていることを包含する。別の実施形態では、胎盤灌流液、胎盤灌流液細胞、混
合ナチュラルキラー細胞、または胎盤中間ナチュラルキラー細胞と、腫瘍細胞または複数
の腫瘍細胞との「接触」は、例えば、胎盤灌流液または細胞、例えば胎盤灌流液細胞、混
合ナチュラルキラー細胞、または胎盤中間ナチュラルキラー細胞を、腫瘍細胞または複数
の腫瘍細胞を含む個体、例えばヒト、例えば癌患者に注射または注入することによって達
成される。
えば癌患者に、検出可能な治療上の有益性をもたらす結果となる任意の量で使用される。
ある種の他の実施形態中では、胎盤灌流液細胞、胎盤中間ナチュラルキラー細胞、および
/または混合ナチュラルキラー細胞は、腫瘍細胞または複数の腫瘍細胞を含む個体に、検
出可能な治療上の有益性をもたらす結果となる任意の量で使用される。したがって、別の
実施形態では、腫瘍細胞または複数の腫瘍細胞の増殖を抑制する方法であって、腫瘍細胞
または複数の腫瘍細胞を、個体内で胎盤灌流液、胎盤灌流液細胞、および/または胎盤由
来中間ナチュラルキラー細胞、または複数のPINK細胞に接触させることを含み、前記
接触が前記個体にとって検出可能な程度にまたは明らかに治療上有益である方法が本明細
書で提供される。
えば、腫瘍サイズの縮小;腫瘍増殖の軽減または休止;単位容積当たりの組織試料、例え
ば血液試料中の癌細胞数の低減;前記個体が有する特定の癌の任意の症状の臨床的改善、
個体が有する特定の癌の任意の症状の悪化の軽減または休止などが含まれる。そのような
治療上の有益性の任意のうち1つまたは複数を達成する、胎盤灌流液、胎盤灌流液細胞、
および/またはPINK細胞の接触は、治療上有益であると言われる。
ナチュラルキラー細胞、および/または胎盤中間ナチュラルキラー細胞は、腫瘍細胞また
は複数の腫瘍細胞を含む個体、例えば癌患者に、検出可能な治療上の有益性をもたらす結
果となる任意の量または数で使用される。胎盤灌流液細胞、混合ナチュラルキラー細胞、
および/または胎盤ナチュラルキラー細胞、例えば胎盤中間ナチュラルキラー細胞は、あ
る数の細胞をそのような個体に投与することができ、例えば、前記個体には、約、少なく
とも約、または多くとも約1×105、5×105、1×106、5×106、1×10
7、5×107、1×108、5×108、1×109、5×109、1×1010、ま
たは5×1010個の胎盤灌流液細胞、混合ナチュラルキラー細胞、および/またはナチ
ュラルキラー細胞を投与することができる。他の実施形態では、胎盤灌流液細胞、混合ナ
チュラルキラー細胞、および/または胎盤由来中間ナチュラルキラー細胞は、ある数の細
胞をそのような個体に投与することができ、例えば、前記個体には、個体の1キログラム
当たり、約、少なくとも約、または多くとも約1×105、5×105、1×106、5
×106、1×107、5×107、1×108、5×108、1×109、5×109
、1×1010、または5×1010個の胎盤灌流液細胞、混合ナチュラルキラー細胞、
および/またはナチュラルキラー細胞を投与することができる。胎盤灌流液細胞および/
または胎盤由来中間ナチュラルキラー細胞は、胎盤灌流液細胞および/または胎盤ナチュ
ラルキラー細胞、例えば胎盤中間ナチュラルキラー細胞と、前記個体中の腫瘍細胞とのあ
る近似的な比率で、そのような個体に投与することができる。例えば、胎盤灌流液細胞お
よび/または胎盤ナチュラルキラー細胞、例えば胎盤中間ナチュラルキラー細胞は、個体
中の腫瘍細胞の数に対して、約、少なくとも約、多くとも約1:1、1:1、3:1、4
:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、25
:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、65
:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1、または100:
1の比率で、前記個体に投与することができる。そのような個体中の腫瘍細胞の数は、例
えば、個体に由来する組織試料中、例えば血液試料または生検中などの腫瘍細胞の数を計
数することによって推定することができる。特定の実施形態では、前記計数は、例えば固
形腫瘍の場合、(1つまたは複数の)腫瘍の画像診断と組み合わせて実施され、近似的な
腫瘍容積が取得される。
盤灌流液細胞、混合ナチュラルキラー細胞、および/または胎盤由来中間ナチュラルキラ
ー細胞の組合せを使用する方法が本明細書中でさらに提供される。種々の実施形態では、
腫瘍細胞または複数の腫瘍細胞の増殖を抑制する方法であって、(1つまたは複数の)前
記腫瘍細胞を、複数の胎盤灌流液細胞またはPINK細胞を補充した胎盤灌流液;胎盤灌
流液または複数のPINK細胞を補充した胎盤灌流液細胞;胎盤灌流液および胎盤灌流液
細胞、複数のPINK細胞および複数の混合ナチュラルキラー細胞を補充したPINK細
胞;複数の混合ナチュラルキラー細胞および複数の胎盤灌流液細胞;混合ナチュラルキラ
ー細胞を補充した胎盤灌流液;または胎盤灌流液、胎盤灌流液細胞、混合ナチュラルキラ
ー細胞、およびPINK細胞のすべての組合せと接触させることを含む方法が本明細書で
提供される。
胎盤灌流液細胞、混合ナチュラルキラー細胞、および/または複数の胎盤中間ナチュラル
キラー細胞を補充した胎盤灌流液によって抑制される。特定の実施形態では、例えば、胎
盤灌流液の各1ミリリットルは、約1×104、5×104、1×105、5×105、
1×106、または5×106個以上の胎盤灌流液細胞または胎盤中間ナチュラルキラー
細胞を補充している。他の特定の実施形態では、胎盤灌流液、例えば1ユニット(つまり
、単一胎盤に由来する回収物)の灌流液、または約100、150、200、250、3
00、350、400、450、500、550、600、650、700、750、8
00、850、900、950、もしくは1000mLの灌流液は、1ミリリットル当た
り約1×104、5×104、1×105、5×105、1×106、5×106、1×
107、5×107、1×108、または5×108個以上のPINK細胞、混合ナチュ
ラルキラー細胞、および/または胎盤灌流液細胞を補充しているか、または1×104、
5×104、1×105、5×105、1×106、5×106、1×107、5×10
7、1×108、5×108、1×109、5×109、1×1010、5×1010、
もしくは1×1011個以上のPINK細胞、混合ナチュラルキラー細胞、および/また
は胎盤灌流液細胞を補充している。
ナチュラルキラー細胞、および/または胎盤中間ナチュラルキラー細胞を補充した複数の
胎盤灌流液細胞によって抑制される。より特定の実施形態では、1ミリリットル当たり約
1×104、5×104、1×105、5×105、1×106、5×106、1×10
7、5×107、1×108、もしくは5×108個以上の胎盤灌流液細胞、または1×
104、5×104、1×105、5×105、1×106、5×106、1×107、
5×107、1×108、5×108、1×109、5×109、1×1010、5×1
010、もしくは1×1011個以上の胎盤灌流液細胞は、1ミリリットル当たり、約、
または少なくとも約1×104、5×104、1×105、5×105、1×106、5
×106、1×107、5×107、1×108、もしくは5×108個以上のPINK
細胞および/または混合ナチュラルキラー細胞、または1×104、5×104、1×1
05、5×105、1×106、5×106、1×107、5×107、1×108、5
×108、1×109、5×109、1×1010、5×1010、もしくは1×101
1個以上のPINK細胞を補充している。他のより特定の実施形態では、1ミリリットル
当たり約1×104、5×104、1×105、5×105、1×106、5×106、
1×107、5×107、1×108、もしくは5×108個以上の胎盤灌流液細胞、P
INK細胞、および/または混合ナチュラルキラー細胞、または1×104、5×104
、1×105、5×105、1×106、5×106、1×107、5×107、1×1
08、5×108、1×109、5×109、1×1010、5×1010、もしくは1
×1011個以上の胎盤灌流液細胞は、約、または少なくとも約1、2、3、4、5、6
、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、
65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300
、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800
、850、900、950、もしくは1000mLの灌流液、または約1ユニットの灌流
液を補充している。
灌流液細胞、および/または混合ナチュラルキラー細胞を補充した複数の胎盤中間ナチュ
ラルキラー細胞によって抑制される。より特定の実施形態では、約1×104、5×10
4、1×105、5×105、1×106、5×106、1×107、5×107、1×
108、もしくは5×108個以上の胎盤中間ナチュラルキラー細胞、または1×104
、5×104、1×105、5×105、1×106、5×106、1×107、5×1
07、1×108、5×108、1×109、5×109、1×1010、5×1010
、もしくは1×1011個以上のPINK細胞は、1ミリリットル当たり約1×104、
5×104、1×105、5×105、1×106、5×106、1×107、5×10
7、1×108、もしくは5×108個以上の胎盤灌流液細胞および/または混合ナチュ
ラルキラー細胞、または1×104、5×104、1×105、5×105、1×106
、5×106、1×107、5×107、1×108、5×108、1×109、5×1
09、1×1010、5×1010、もしくは1×1011個以上の胎盤灌流液細胞およ
び/または混合ナチュラルキラー細胞を補充している。他のより特定の実施形態では、1
ミリリットル当たり約1×104、5×104、1×105、5×105、1×106、
5×106、1×107、5×107、1×108、もしくは5×108個以上の胎盤灌
流液細胞および/または混合ナチュラルキラー細胞、または1×104、5×104、1
×105、5×105、1×106、5×106、1×107、5×107、1×108
、5×108、1×109、5×109、1×1010、5×1010、もしくは1×1
011個以上の胎盤中間ナチュラルキラー細胞および/または混合ナチュラルキラー細胞
は、約、または少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、
25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、9
0、95、100、150、200、250、300、350、400、450、500
、550、600、650、700、750、800、850、900、950、もしく
は1000mLの灌流液、または約1ユニットの灌流液を補充している。
瘍細胞を、接着性胎盤幹細胞を補充した胎盤灌流液、灌流液細胞、PINK細胞、および
/または混合ナチュラルキラー細胞と接触させることにより抑制される。特定の実施形態
では、胎盤灌流液、灌流液細胞、またはPINK細胞は、1ミリリットル当たり約1×1
04、5×104、1×105、5×105、1×106、5×106、1×107、5
×107、1×108、もしくは5×108個以上の接着性胎盤幹細胞、または1×10
4、5×104、1×105、5×105、1×106、5×106、1×107、5×
107、1×108、5×108、1×109、5×109、1×1010、5×101
0、もしくは1×1011個以上の接着性胎盤幹細胞を補充している。
瘍細胞を、接着性胎盤幹細胞馴化培地で、例えば灌流液、灌流液細胞、混合ナチュラルキ
ラー細胞、および/またはPINK細胞の1ユニット当たり、または104、105、1
06、107、108、109、もしくは1010個の細胞当たり、0.1、0.2、0
.3、0.4、0.5、0.6、0.1、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7
、8、9、10mLの幹細胞馴化培地を補充した胎盤灌流液、灌流液細胞、混合ナチュラ
ルキラー細胞、および/またはPINK細胞と接触させることによって抑制される。
PINK細胞、混合ナチュラルキラー細胞、ならびにそれらを含む組合せおよび貯留物は
、最初に取得されたままで使用することができ、すなわち、灌流中に取得されたままの灌
流液、そのような灌流液から単離されたままの胎盤灌流液細胞、そのような灌流液および
一致した臍帯血に由来する混合ナチュラルキラー細胞、またはそのような灌流液からもし
くはそのような胎盤灌流液細胞から単離されたPINK細胞である。他の実施形態では、
胎盤灌流液、胎盤灌流液細胞、PINK細胞、ならびにそれらの組合せおよび貯留物は、
使用前に処理される。例えば、胎盤灌流液は、胎盤から回収されたままの、未加工で未処
理の形態で使用することができる。胎盤灌流液は、例えば1つまたは複数の細胞タイプの
ネガティブ選択によって、脱水による容積の低減によって;凍結乾燥および再水和などに
よって、使用前に処理することもできる。同様に、灌流液細胞の集団は、例えば胎盤灌流
液に由来する総有核細胞のように、胎盤灌流液から最初に単離されたままで使用してもよ
く、または例えば1つまたは複数の細胞タイプ(例えば赤血球)を取り除くように処理し
てもよい。PINK細胞は、例えばCD56マイクロビーズを使用して胎盤灌流液から最
初に単離されたままで使用してもよく、または例えば1つまたは複数の非キラー細胞タイ
プを取り除くように処理してもよい。
1つまたは複数の)腫瘍細胞を、胎盤灌流液、胎盤灌流液細胞、PINK細胞、混合ナチ
ュラルキラー細胞、またはそれらを含む貯留物もしくは組合せと接触させることを含み、
前記胎盤灌流液、胎盤灌流液細胞、PINK細胞、混合ナチュラルキラー細胞、またはそ
れらを含む貯留物もしくは組合せが、前記接触前のある期間インターロイキン2(IL-
2)と接触している方法が本明細書で提供される。ある種の実施形態では、前記期間は、
前記接触前の、約、短くとも、または長くとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、1
0、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36
、38、40、42、44、46、または48である。
物および/もしくは組合せは、抗癌療法の経過中の癌を有する個体に、または腫瘍細胞を
有する個体に対して一度に投与してもよく、あるいは複数回、例えば1、2、3、4、5
、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、2
0、21、22、もしくは23時間に1回、または1、2、3、4、5、6、もしくは7
日に1回、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10週間以上に1回投
与してもよい。灌流液、灌流液細胞、PINK細胞、それらの貯留物および/または組合
せは、灌流液、灌流液細胞、PINK細胞、それらの貯留物および/または組合せが、癌
を有する個人または腫瘍細胞を有する個人に過去に投与されたことがあるかどうかに関わ
らず投与することができる。したがって、本明細書で提供される方法は、癌を有する個人
または腫瘍細胞を有する個人に対する、胎盤灌流液、灌流液細胞、PINK細胞、それら
を含む貯留物および/または組合せの任意の組合せの投与を包含する。
細胞は、原発性腺管癌細胞、白血病細胞、急性T細胞白血病細胞、慢性骨髄リンパ腫(C
ML)細胞、急性骨髄性白血病細胞、慢性骨髄性白血病(CML)細胞、肺癌細胞、大腸
腺癌細胞、組織球性リンパ腫細胞、多発性骨髄腫細胞、網膜芽細胞腫細胞、大腸直腸癌細
胞、または大腸直腸腺癌細胞である。
留物および/または組合せは、1つまたは複数の他の抗癌剤を含む抗癌治療レジメンの一
部であってもよい。そのような抗癌剤は当技術分野で周知である。灌流液、灌流液細胞、
PINK細胞、それらの貯留物および/または組合せに加えて、癌を有する個体に投与で
きる具体的な抗癌剤には、これらに限定されないが、アシビシン;アクラルビシン;塩酸
アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボ
マイシン(ambomycin);酢酸アメタントロン;アムサクリン;アナストロゾール;アン
トラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイ
シン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ビスナフィドジ
メシラート;ビセレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;
ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー(carbetim
er);カルボプラチン;カルマスティン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴ
ール;セレコキシブ(COX-2阻害剤);クロラムブシル;シロレマイシン(cirolemy
cin);シスプラチン;クラドリビン;クリスナトールメシラート;シクロホスファミド
;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デ
キソルマプラチン(dexormaplatin);デザグアニン;デザグアニンメシラート;ジアジ
コン;ドセタセル;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸
ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;ジュアゾマイシン;エダトレキサー
ト;塩酸エフロミチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロマート;エピプロ
ピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;リ
ン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エ
トプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リ
ン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;フォストリエシン
ナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イ
ホスファミド;イルモホシン;イプロプラチン(iproplatin);イリノテカン;塩酸イリ
ノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロ
メトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイ
タンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルフ
ァラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウ
ム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン
(mitogillin);ミトマルシン;ミトマイシン;ミトスペル(mitosper);ミトタン;塩
酸ミトキサントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチ
ン(ormaplatin);オキシスラン;パクリタキセル;ペグアスパルガーゼ;ペリオマイシ
ン(peliomycin);ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロ
マン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフ
ィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピュ
ーロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;サフィンゴール;塩
酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルホサートナトリウム;スパルソマ
イシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン(spiromustine);スピロプラスチン
(spiroplatin);ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイ
シン;テコガランナトリウム(tecogalan sodium);タキソテール;テガフール;塩酸テ
ロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン(teroxirone);テストラ
クトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン
酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキサート;グルク
ロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;
ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン
;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシナート;硫酸ビンロイ
ロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニ
プラチン;ジノスタチン;および塩酸ゾルビシンが含まれる。
ミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;ア
デシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TKアンタゴニスト;アルト
レタミン;アンバムスチン;アミドックス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビ
シン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラフォリド;血管形
成阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリクス;抗背方化形態形成タ
ンパク質-1;抗アンドロゲン、前立腺癌;抗エストロゲン剤;アンチネオプラストン;
アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィジコリングリシナート;アポトーシス遺伝子修
飾因子;アポトーシス調節因子;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギ
ニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1
;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシ
ン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニ
スト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータ-
アレチン;ベタクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサント
レン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビセレシン;ブレ
フラート;ブロピリミン;ブドチタン(budotitane);ブチオニンスルホキシミン;カル
シポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カペシタビン;カルボキサミ
ド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CA
RN700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カ
スタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロルリン;クロロキノキサリンス
ルホンアミド;シカプロスト;シス-ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体
;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;
コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クランベシジン816;クリスナトール;クリ
プトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタアントラキノン
(cyclopentanthraquinone);シクロプラタム(cycloplatam);シペマイシン;シタラ
ビンオクホスファート;細胞溶解因子;シトスタチン;ダクリキシマブ(dacliximab);
デシタビン;デヒドロジデンミンB(dehydrodidenmin B);デスロレリン;デキサメタ
ゾン;デキシホスファミド(dexifosfamide);デクスラゾキサン;デクスベラパミル;
ジアジコン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザ
シチジン;ジヒドロタキソール、9-;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;
ドセタセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドキソルビシン;ドロロ
キシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エ
デルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフル;エピルビシン;
エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアン
タゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;フ
ァザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;
フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルシン;ホルフェ
ニメックス;ホルメスタン;フォストリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィ
リン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン
;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド
;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イル
モホシン;イロマスタット;イマチニブ(例えば、GLEEVEC(登録商標))、イミ
キモド;免疫賦活剤ペプチド;インスリン様増殖因子-1受容体阻害剤;インターフェロ
ンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソル
ビシン;イポメアノール、4-;イロプラクト(iroplact);イルソグラジン;イソベン
ガゾール;イソホモハリコンドリンB(isohomohalicondrin B);イタセトロン;ジャス
プラキノリド;カハラリドF;ラメラリン-Nトリアセテート;ランレオチド;レイナマ
イシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトルスタチン;レトロゾール;白血病阻
害因子;白血球アルファインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロ
ン;リュープロレリン;レバミソール;リアロゾール;直鎖ポリアミン類似体;脂溶性二
糖ペプチド;脂溶性白金化合物;リッソクリナミド7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロ
メトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロキソリビン;ルルトテカン;ルテチ
ウムテキサフィリン;リソフィリン(lysofylline);細胞溶解性ペプチド;マイタンシ
ン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリライシン阻
害剤;マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;
メチオニナーゼ(methioninase);メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン
;ミルテホシン;ミリモスチム;ミトグアゾン;ミトラクトール;ミトマイシン類似体;
ミトナフィド;ミトトキシン線維芽細胞増殖因子-サポリン(mitotoxin fibroblast gro
wth factor-saporin);ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;エルビタ
ックス、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン;モノホスホリルリピドA+マイオバクテリア(my
obacterium)細胞壁sk;モピダモール;マスタード抗癌剤;ミカペルオキシドB;ミコ
バクテリウム細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N-置換ベンズアミ
ド;ナファレリン;ナグレスチプ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン
(napavin);ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリド
ロン酸;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素調節剤;窒素酸化物酸化防止剤;ニトル
リン(nitrullyn);オブリメルセン(GENASENSE(登録商標));O6-ベン
ジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オ
ンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導因子;オルマプラ
チン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタ
キセル類似体;パクリタキセル誘導体;パラウアミン(palauamine);パルミトイルリゾ
キシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチ
ン;ペグアスパルガーゼ;ペルデシン;ペントサンポリ硫酸ナトリウム;ペントスタチン
;ペントロゾール(pentrozole);ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコ
ール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニール;塩酸
ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA(placetin A);プラセチ
ンB;プラスミノーゲン活性化因子阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金トリアミン錯体
;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビスアクリド
ン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAに基づく免疫修飾因
子;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤、微細藻類性;チロシン
ホスファターゼタンパク質阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリ
ン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシレート化(pyridoxylated)ヘモグロビンポリオキ
シエチレン抱合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasフ
ァルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤
;脱メチル化レテリプチン;レニウムRe186エチドロネート;リゾキシン;リボザイ
ム;RIIレチンアミド;ロヒツキン(rohitukine);ロムルチド;ロキニメックス;ル
ビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィ
トールA;サルグラモスチム;Sdi1模倣剤;セムスチン;老化由来阻害剤1(senesc
ence derived inhibitor 1);センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シゾフ
ィラン;ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテイト(sodium borocaptate);酢酸フェニ
ルナトリウム;ソルベロール(solverol);ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン(
sonermin);スパルホス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;ス
ポンギスタチン1;スクアラミン;スチピアミド;ストロメライシン阻害剤;スルフィノ
シン;超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ(suradista);スラ
ミン;スワインソニン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タ
ザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム(tellurapyrylium)
;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テト
ラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポイエチン;トロンボポイエチン模
倣剤;チマルファシン;チモポイエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホ
ルモン;スズエチルエチオプルプリン;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン
;トレミフェン;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;ト
リメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ
阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖洞由来増殖阻害因子;ウロ
キナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベラレソール;ベラミン
;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾー
ル;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;およびジノスタチンスチマラマーが含ま
れる。
本明細書中の他所に記述されているような単離されたナチュラルキラー細胞、例えばP
INK細胞、混合ナチュラルキラー細胞は、免疫調節化合物で処理して、例えば免疫調節
化合物と接触させて、細胞の抗腫瘍活性を増強させることができる。したがって、腫瘍細
胞に対するナチュラルキラー細胞の細胞傷害性を増加させる方法であって、ナチュラルキ
ラー細胞が、免疫調節化合物と接触しなかったナチュラルキラー細胞と比較して、腫瘍細
胞に対する細胞傷害性の増加を実証するのに十分な時間および濃度で、ナチュラルキラー
細胞を免疫調節化合物と接触させることを含む方法が本明細書で提供される。別の実施形
態では、ナチュラルキラー細胞におけるグランザイムBの発現を増加させる方法であって
、ナチュラルキラー細胞が、免疫調節化合物と接触しなかったナチュラルキラー細胞と比
較して、グランザイムBの発現増加を実証するのに十分な時間および濃度で、ナチュラル
キラー細胞を免疫調節化合物と接触させることを含む方法が本明細書で提供される。免疫
調節化合物は、下記に記述されている任意の化合物、例えばレナリドマイドまたはポマリ
ドマイドであってもよい。
、複数の腫瘍細胞に対する細胞傷害性を増加させる方法であって、ナチュラルキラー細胞
の集団が、免疫調節化合物と接触しなかった同等数のナチュラルキラー細胞と比較して、
前記複数の腫瘍細胞に対する細胞傷害性の検出可能な程度の増加を実証するのに十分な時
間および濃度で、ナチュラルキラー細胞の集団を免疫調節化合物と接触させることを含む
方法も本明細書で提供される。別の実施形態では、ナチュラルキラー細胞の集団における
グランザイムBの発現を増加させる方法であって、ナチュラルキラー細胞の集団が、免疫
調節化合物と接触しなかった同等数のナチュラルキラー細胞と比較して、検出可能な程度
増加した量のグランザイムBを発現させるのに十分な時間および濃度で、ナチュラルキラ
ー細胞の集団を免疫調節化合物と接触させることを含む方法が本明細書で提供される。特
定の実施形態では、前記ナチュラルキラー細胞の集団は、胎盤灌流液細胞、例えば胎盤灌
流液に由来する総有核細胞内に含有されている。
6-胎盤中間ナチュラルキラー細胞(PINK細胞)である。上記の実施形態の別の特定
の実施形態では、ナチュラルキラー細胞は、混合ナチュラルキラー細胞、つまり一致した
胎盤灌流液および臍帯血に由来するナチュラルキラー細胞である。
ルキラー細胞、例えばPINK細胞または混合ナチュラルキラー細胞は、前記免疫調節化
合物と接触しなかった同等数の前記ナチュラルキラー細胞より高いレベルでBAX、CC
L5、CCR5、CSF2、FAS、GUSB、IL2RA、またはTNFRSF18の
うち1つまたは複数を発現する。別の特定の実施形態では、前記免疫調節化合物を接触さ
せた前記複数のナチュラルキラー細胞、例えばPINK細胞は、前記免疫調節化合物と接
触しなかった同等数の前記ナチュラルキラー細胞より高いレベルでACTB、BAX、C
CL2、CCL3、CCL5、CCR5、CSF1、CSF2、ECE1、FAS、GN
LY、GUSB、GZMB、IL1A、IL2RA、IL8、IL10、LTA、PRF
1、PTGS2、SKI、およびTBX21のうち1つまたは複数を発現する。
胞に対する細胞傷害性を増加させる方法であって、胎盤灌流液細胞が、免疫調節化合物と
接触しなかった同等数の胎盤灌流液細胞と比較して、前記複数の腫瘍細胞に対する細胞傷
害性の検出可能な程度の増加を実証するのに十分な時間および濃度で、胎盤灌流液細胞を
免疫調節化合物と接触させることを含む方法も本明細書中に提供される。別の実施形態で
は、胎盤灌流液細胞の集団におけるグランザイムBの発現を増加させる方法であって、胎
盤灌流液細胞の集団が、免疫調節化合物と接触しなかった同等数の胎盤灌流液細胞と比較
して、検出可能な程度増加した量のグランザイムBを発現させるのに十分な時間および濃
度で、胎盤灌流液細胞の集団を免疫調節化合物と接触させることを含む方法が本明細書で
提供される。
、それらのすべてが参照により組み込まれる特許もしくは特許広報に記載の方法により調
製することができるかのいずれかである。さらに、光学的に純粋な組成物は、非対称的に
合成してもよく、または公知の分離剤もしくはキラルカラムならびに他の標準的合成有機
化学技術を使用して分離してもよい。免疫調節化合物は、ラセミ性であってもよく、立体
化学的に濃縮されていてもよく、または立体化学的に純粋であってもよく、薬学的に許容
される塩、溶媒和物、およびそのプロドラッグを包含してもよい。
化合物」という用語は、TNF-α、LPS誘導性単球IL-1β、およびIL-12を
著しく阻害し、IL-6産生を部分的に阻害する小有機分子を包含する。具体的な例では
、免疫調節化合物は、レナリドマイド、ポマリドマイド、またはサリドマイドである。
117号で開示されているものなどの置換スチレンのシアノおよびカルボキシ誘導体;1
-オキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3イル)イソインドリン
、ならびに米国特許第5,874,448号および第5,955,476号に記載されて
いるものなどの1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-
3-イル)イソインドリン;米国特許第5,798,368号に記載されているテトラ置
換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン;これら
に限定されないが、米国特許第5,635,517号、第6,476,052号、第6,
555,554号、および第6,403,613号で開示されているものを含む1-オキ
ソおよび1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインド
リン(例えば、サリドマイドの4-メチル誘導体);米国特許第6,380,239号に
記載されているインドリン環の4位または5位で置換されている1-オキソおよび1、3
-ジオキソイソインドリン(例えば、4-(4-アミノ-1,3-ジオキソイソインドリ
ン-2-イル)-4-カルバモイル酪酸);米国特許第6,458,810号に記載され
ている2,6-ジオキソ-3-ヒドロキシピペリジン-5-イルで2位が置換されている
イソインドリン-1-オンおよびイソインドリン-1,3-ジオン(例えば、2-(2,
6-ジオキソ-3-ヒドロキシ-5-フルオロピペリジン-5-イル)-4-アミノイソ
インドリン-1-オン);米国特許第5,698,579号および第5,877,200
号に開示されている非ポリペプチド環状アミドのクラス;アミノサリドマイドならびにア
ミノサリドマイドの類似体、加水分解産物、代謝産物、誘導体、および前駆体、ならびに
米国特許第6,281,230号および第6,316,471号に記載されているものな
どの、置換された2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フタルイミドおよび置
換された2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドール;
ならびに米国特許公開第2003/0045552A1号、米国特許第7,091,35
3号およびWO02/059106に記載されているものなどのイソインドール-イミド
化合物が含まれる。本明細書中で特定されている特許および特許出願の各々の全体は、参
照により本明細書中に組み込まれる。免疫調節化合物はサリドマイドを含んでいない。
まれる米国特許第5,635,517号に記載されているような、ベンゾ環がアミノによ
り置換されている1-オキソおよび1,3ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン
-3-イル)イソインドリンである。これらの化合物は構造Iを有し、
り、R2は、水素、または低級アルキル、特にメチルである。具体的な免疫調節化合物に
は、これらに限定されないが、
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインド
リン、
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アミノイソインド
リン、
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-アミノイソインド
リン、
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-アミノイソインド
リン、
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソ
インドリン、および
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アミノイソ
インドリンが含まれる。
特許第6,281,230号、第6,316,471号、第6,335,349号、およ
び第6,476,052号、ならびにWO98/03502に記載されているものなどの
、置換された2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)フタルイミドおよび置換さ
れた2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドールのクラ
スに属する。代表的な化合物は以下の式であり、
XおよびYの一方はC=Oであり、XおよびYの他方はC=OまたはCH2であり、
(i)R1、R2、R3、およびR4の各々は、互いに独立して、ハロ、炭素原子が1
~4個のアルキル、または炭素原子が1~4個のアルコキシであるか、または(ii)R
1、R2、R3、およびR4の1つは-NHR5であり、残りのR1、R2、R3、およ
びR4は水素であり、
R5は、水素、または炭素原子が1~8個のアルキルであり、
R6は、水素、炭素原子が1~8個のアルキル、ベンジル、またはハロであり、
XおよびYがC=Oの場合、R6が水素以外ならば、(i)R1、R2、R3、および
R4の各々はフルオロであるか、または(ii)R1、R2、R3、もしくはR4の1つ
はアミノである。
このクラスを代表する化合物は、以下の式であり、
まれる米国特許出願公開第2003/0096841号および第2003/004555
2号、ならびにWO02/059106に記載されているイソインドール-イミドのクラ
スに属する。代表的な化合物は、以下の式II、
マー、ジアステレオマー、ラセミ体、および立体異性体の混合物であり、
式中、XおよびYの一方はC=Oであり、他方はCH2またはC=Oであり、
R1は、H、(C1~C8)アルキル、(C3~C7)シクロアルキル、(C2~C8
)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0~C4)アルキ
ル-(C1~C6)ヘテロシクロアルキル、(C0~C4)アルキル-(C2~C5)へ
テロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1~C8)アルキル
-N(R6)2、(C1~C8)アルキル-OR5、(C1~C8)アルキル-C(O)
OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3’、C(S)NR3
R3’、または(C1~C8)アルキル-O(CO)R5であり;
R2は、H、F、ベンジル、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、ま
たは(C2~C8)アルキニルであり、
R3およびR3’は、独立して、(C1~C8)アルキル、(C3~C7)シクロアル
キル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(
C0~C4)アルキル-(C1~C6)ヘテロシクロアルキル、(C0~C4)アルキル
-(C2~C5)へテロアリール、(C0~C8)アルキル-N(R6)2、(C1~C
8)アルキル-OR5、(C1~C8)アルキル-C(O)OR5、(C0~C8)アル
キル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であり、
R4は、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキ
ニル、(C1~C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0~C4)アルキル
-(C1~C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0~C4)アルキル-(C2~C5
)へテロアリールであり、
R5は、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキ
ニル、ベンジル、アリール、または(C2~C5)へテロアリールであり、
R6の各出現は、独立して、H、(C1~C8)アルキル、(C2~C8)アルケニル
、(C2~C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2~C5)へテロアリール、も
しくは(C0~C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、またはR6基は結合してヘ
テロシクロアルキル基を形成してもよく、
nは0または1であり、
*はキラル炭素中心を表す。
式IIの具体的な化合物では、nが0の場合、R1は、(C3~C7)シクロアルキル
、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0
~C4)アルキル-(C1~C6)ヘテロシクロアルキル、(C0~C4)アルキル-(
C2~C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(O)OR4、(C1~C8)アルキル
-N(R6)2、(C1~C8)アルキル-OR5、(C1~C8)アルキル-C(O)
OR5、C(S)NHR3、または(C1~C8)アルキル-O(CO)R5であり、
R2は、Hまたは(C1~C8)アルキルであり、
R3は、(C1~C8)アルキル、(C3~C7)シクロアルキル、(C2~C8)ア
ルケニル、(C2~C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0~C4)アルキル-
(C1~C6)ヘテロシクロアルキル、(C0~C4)アルキル-(C2~C5)へテロ
アリール、(C5~C8)アルキル-N(R6)2;(C0~C8)アルキル-NH-C
(O)O-R5;(C1~C8)アルキル-OR5、(C1~C8)アルキル-C(O)
OR5、(C1~C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であり;他の
変数は同じ定義を有する。
ある。
CH2OCH3、CH2CH2OCH3、または以下の式である。
ル、(C3~C7)シクロアルキル、(C2~C8)アルケニル、(C2~C8)アルキ
ニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0~C4)アルキル-(C1~C6)ヘテロ
シクロアルキル、(C0~C4)アルキル-(C2~C5)へテロアリール、(C0~C
8)アルキル-N(R6)2、(C1~C8)アルキル-OR5、(C1~C8)アルキ
ル-C(O)OR5、(C1~C8)アルキル-O(CO)R5、もしくはC(O)OR
5であり、または隣接するR7の出現は、互いに一緒になって二環式アルキルまたはアリ
ール環を形成してもよい。
-へテロアリール、(C1~C8)アルキル、アリール、または(C0~C4)アルキル
-OR5である。
ニルである。
キル、アリール、またはベンジルで置換されていてもよい。
オキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイ
ンドール-4-イルメチル]-アミド;(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イ
ル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル)
-カルバミン酸tert-ブチルエステル;4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオ
キソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン;N-(2-(2,6-ジ
オキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイ
ンドール-4イルメチル)-アセトアミド;N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペ
リジル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}シクロプロピル-カル
ボキサミド;2-クロロ-N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,
3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}アセトアミド;N-(2-(2、6-
ジオキソ(3-ピペリジル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-3-ピリ
ジルカルボキサミド;3-{1-オキソ-4-(ベンジルアミノ)イソインドリン-2-
イル}ピペリジン-2,6-ジオン;2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-4
-(ベンジルアミノ)イソインドリン-1,3-ジオン;N-{(2-(2,6-ジオキ
ソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}プロパ
ンアミド;N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイ
ソインドリン-4-イル)メチル}-3-ピリジルカルボキサミド;N-{(2-(2,
6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチ
ル}ヘプタンアミド;N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-
ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}-2-フリルカルボキサミド;{N-(2
-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イ
ル)カルバモイル}メチルアセテート;N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル
))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ペンタンアミド;N-(2-(2,
6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-2
-チエニルカルボキサミド;N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1
,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ブチルアミノ)カルボキサミド;
N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリ
ン-4-イル]メチル}(オクチルアミノ)カルボキサミド;およびN-{[2-(2,
6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチ
ル}(ベンジルアミノ)カルボキサミドが含まれる。
まれる米国特許出願公開第2002/0045643号、WO98/54170、および
米国特許第6,395,754号に記載されているイソインドール-イミドのクラスに属
する。代表的な化合物は、以下の式III、
オマー、ジアステレオマー、ラセミ体、および立体異性体の混合物であり、
式中、XおよびYの一方はC=Oであり、他方はCH2またはC=Oであり、
Rは、HまたはCH2OCOR’であり、
(i)R1、R2、R3、またはR4の各々は、互いに独立して、ハロ、炭素原子が1
~4個のアルキル、または炭素原子が1~4個のアルコキシであるか、または(ii)R
1、R2、R3、またはR4の1つは、ニトロまたは-NHR5であり、残りのR1、R
2、R3、またはR4は水素であり、
R5は、水素、または炭素原子が1~8個のアルキルであり、
R6は、水素、炭素原子が1~8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、またはフルオロであ
り、
R’は、R7-CHR10-N(R8R9)であり、
R7は、m-フェニレンもしくはp-フェニレン、またはnの値が0~4である-(C
nH2n)-であり、
互いに独立して選択されるR8およびR9の各々は、水素、または炭素原子が1~8個
のアルキルであるか、あるいは一緒に選択されるR8およびR9は、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン、またはX1が-O-、-S-、もしくは-NH-である
-CH2CH2X1CH2CH2-であり、
R10は、水素、炭素原子が1~8個のアルキル、またはフェニルであり、
*はキラル炭素中心を表す。
XおよびYの一方はC=Oであり、XおよびYの他方はC=OまたはCH2であり、
(i)R1、R2、R3、またはR4の各々は、互いに独立して、ハロ、炭素原子が1
~4個のアルキル、または炭素原子が1~4個のアルコキシであるか、または(ii)R
1、R2、R3、およびR4の1つは、-NHR5であり、残りのR1、R2、R3、お
よびR4は水素であり、
R5は、水素、または炭素原子が1~8個のアルキルであり、
R6は、水素、炭素原子が1~8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、またはフルオロであ
り、
R7は、m-フェニレンもしくはp-フェニレン、またはnの値が0~4である-(C
nH2n)-であり、
互いに独立して選択されるR8およびR9の各々は、水素、または炭素原子が1~8個
のアルキルであるか、あるいは一緒に選択されるR8およびR9は、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン、またはX1が-O-、-S-、もしくは-NH-である
-CH2CH2X1CH2CH2-であり、
R10は、水素、炭素原子が1~8個のアルキル、またはフェニルである。
他の代表的な化合物は、以下の式であり、
XおよびYの一方はC=Oであり、XおよびYの他方はC=OまたはCH2であり、
R1、R2、R3、およびR4の各々は、互いに独立して、ハロ、炭素原子が1~4個
のアルキル、または炭素原子が1~4個のアルコキシであるか、または(ii)R1、R
2、R3、およびR4の1つは、ニトロまたは保護アミノであり、残りのR1、R2、R
3、およびR4は水素であり、
R6は、水素、炭素原子が1~8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、またはフルオロであ
る。
XおよびYの一方はC=Oであり、XおよびYの他方はC=OまたはCH2であり、
(i)R1、R2、R3、およびR4の各々は、互いに独立して、ハロ、炭素原子が1
~4個のアルキル、または炭素原子が1~4個のアルコキシであるか、または(ii)R
1、R2、R3、およびR4の1つは、-NHR5であり、残りのR1、R2、R3、お
よびR4は水素であり、
R5は、水素、炭素原子が1~8個のアルキル、またはR7、R8、R9、およびR1
0の各々が本明細書中で定義されているようなCO-R7-CH(R10)NR8R9で
あり、
R6は、炭素原子が1~8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、またはフルオロである。
化合物の具体的な例は、以下の式であり、
XおよびYの一方はC=Oであり、XおよびYの他方はC=OまたはCH2であり、
R6は、水素、炭素原子が1~8個のアルキル、ベンゾ、クロロ、またはフルオロであ
り、
R7は、m-フェニレン、p-フェニレン、またはnの値が0~4である-(CnH2
n)-であり、
互いに独立して選択されるR8およびR9の各々は、水素、または炭素原子が1~8個
のアルキルであるか、あるいは一緒に選択されるR8およびR9は、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン、またはX1が-O-、-S-、もしくは-NH-である
-CH2CH2X1CH2CH2-であり、
R10は、水素、炭素原子が1~8個のアルキル、またはフェニルである。
ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオンおよび3-(4-アミノ-1-オキソ
-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンである
。上記の化合物は、標準的な合成法(例えば、米国特許第5,635,517号を参照、
これは参照により本明細書中に組み込まれる)により取得することができる。上記の化合
物は、Celgene Corporation社、Warren、NJから入手可能で
ある。4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン
-1,3-ジオンは、以下の化学構造を有する。
米国特許公開第2005/0096351A1に開示されているA、B、C、D、E、F
、G、およびH型などの3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イル)-ピペリデン-2,6-ジオンの多形型を包含する。例えば、3-(4-
アミノ-1-オキソ-1,3ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリデン-2,
6-ジオンのA型は、非水性溶媒系から取得することができる非溶媒和性の結晶性物質で
ある。A型は、およそ8、14.5、16、17.5、20.5、24、および26度2
θの有意なピークを含むX線粉末回折パターンを有し、約270℃の示差走査熱量測定融
解温度最大値を示す。A型は、吸湿性が弱いかまたは吸湿性ではなく、これまで発見され
ている3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-
ピペリジン-2,6-ジオンの中でもっとも熱力学的に安定した無水多形型であると考え
られる。
リデン-2,6-ジオンのB型は、これらに限定されないが、ヘキサン、トルエン、およ
び水を含む種々の溶媒系から取得することができる半水和性の結晶性物質である。B型は
、およそ16、18、22、および27度2θの有意なピークを含むX線粉末回折パター
ンを有し、約146および268℃のDSC曲線から吸熱性を示し、これらは、ホットス
テージ顕微鏡実験により脱水および融解であることが特定されている。B型は、水性溶媒
系中ではE型に変換し、アセトンおよび他の無水系では他の型に変換することが、相互変
換研究により示されている。
リデン-2,6-ジオンのC型は、これに限定されないが、アセトンなどの溶媒から取得
することができる半溶媒和性の結晶性物質である。C型は、およそ15.5および25度
2θの有意なピークを含むX線粉末回折パターンを有し、約269℃の示差走査熱量測定
融解温度最大値を示す。C型は、約85%RH未満では吸湿性ではないが、より高い相対
湿度ではB型に変換する場合がある。
リデン-2,6-ジオン)のD型は、アセトニトリルおよび水の混合物から調製される結
晶性の溶媒和性多形型である。D型は、およそ27および28度2θの有意なピークを含
むX線粉末回折パターンを有し、約270℃の示差走査熱量測定融解温度最大値を示す。
D型は、吸湿性が弱いかまたは吸湿性ではないかのいずれかであるが、より高い相対湿度
でストレスをかけられると典型的にはB型に変換するであろう。
リデン-2,6-ジオンのE型は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3ジヒドロ-イ
ソインドール-2-イル)-ピペリデン-2,6-ジオンを水中でスラリー化させること
により、および約9:1のアセトン:水の比率を有する溶媒系で3-(4-アミノ-1-
オキソ-1,3ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリデン-2,6-ジオンを
ゆっくりと蒸発させることにより取得することができる。E型は、およそ20、24.5
、および29度2θの有意なピークを含むX線粉末回折パターンを有し、約269℃の示
差走査熱量測定融解温度最大値を示す。E型は、アセトン溶媒系中ではC型に変換し、T
HF溶媒系中ではG型に変換する場合がある。水性溶媒系中では、E型がもっとも安定し
ていると考えられる。E型に対して実施される脱溶媒和実験により、約125℃で約5分
間加熱すると、E型はB型に変換する場合があることが示されている。約175℃で約5
分間加熱すると、B型はF型に変換する場合がある。
リデン-2,6-ジオンのF型は、E型を脱水することにより取得することができる非溶
媒和性の結晶性物質である。F型は、およそ19、19.5、および25度2θの有意な
ピークを含むX線粉末回折パターンを有し、約269℃の示差走査熱量測定融解温度最大
値を示す。
リデン-2,6-ジオンのG型は、B型およびE型を、これに限定されないが、テトラヒ
ドロフラン(THF)などの溶媒中でスラリー化することにより取得することができる非
溶媒和性の結晶性物質である。G型は、およそ21、23、および24.5度2θの有意
なピークを含むX線粉末回折パターンを有し、約267℃の示差走査熱量測定融解温度最
大値を示す。
リデン-2,6-ジオンのH型は、E型を0%相対湿度に曝すことにより取得することが
できる、部分的に水和性(約0.25モル)の結晶性物質である。H型は、およそ15、
26、および31度2θの有意なピークを含むX線粉末回折パターンを有し、約269℃
の示差走査熱量測定融解温度最大値を示す。
定されないが、それらの各々が参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第5,87
4,448号および第5,955,476号に記載されているものなどの、1-オキソ-
2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3イル)イソインドリンおよび1,
3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソ-3-フルオロピペリジン-3-イル)イソイン
ドリンが含まれる。代表的な化合物は、以下の式であり、
されないが、参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第5,798,368号に記
載されているテトラ置換2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリンが含まれる。代表的な化合物は、以下の式であり、
これらに限定されないが、参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第6,403,
613号に開示されている1-オキソおよび1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソ
ピペリジン-3-イル)イソインドリンが含まれる。代表的な化合物は、以下の式であり
、
Yは酸素またはH2であり、
第1のR1およびR2は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、第2のR1およびR2は、第1とは独立し
て、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、
またはカルバモイルであり、
R3は、水素、アルキル、またはベンジルである。
化合物の具体的例は、以下の式であり、
~4個のアルコキシ、各アルキルが1~4個の炭素原子であるジアルキルアミノ、シアノ
、またはカルバモイルであり、
第2のR1およびR2は、第1とは独立して、水素、ハロ、炭素原子が1~4個のアル
キル、炭素原子が1~4個のアルコキシ、アルキルが1~4個の炭素原子であるアルキル
アミノ、各アルキルが1~4個の炭素原子であるジアルキルアミノ、シアノ、またはカル
バモイルであり、
R3は、水素、炭素原子が1~4個のアルキル、またはベンジルである。具体的な例に
は、これに限定されないが、1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル
)-4-メチルイソインドリンが含まれる。
~4個のアルコキシ、各アルキルが1~4個の炭素原子であるジアルキルアミノ、シアノ
、またはカルバモイルであり、
第2のR1およびR2は、第1とは独立して、水素、ハロ、炭素原子が1~4個のアル
キル、炭素原子が1~4個のアルコキシ、アルキルが1~4個の炭素原子であるアルキル
アミノ、各アルキルが1~4個の炭素原子であるジアルキルアミノ、シアノ、またはカル
バモイルであり、
R3は、水素、炭素原子が1~4個のアルキル、またはベンジルである。
これらに限定されないが、参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第6,380,
239号および米国特許出願公開第2006/0084815号に記載されている、イン
ドリン環の4位または5位が置換されている1-オキソおよび1,3-ジオキソイソイン
ドリンが含まれる。代表的な化合物は、以下の式およびその塩であり、
ではない場合)を構成し、X1およびX2の一方は、アミノ、ニトロ、炭素が1~6個の
アルキル、またはNH-Zであり、X1またはX2の他方は水素であり、R1およびR2
の各々は、互いに独立してヒドロキシまたはNH-Zであり、R3は水素、炭素が1~6
個のアルキル、ハロ、またはハロアルキルであり、Zは、水素、アリール、炭素が1~6
個のアルキル、ホルミル、または炭素が1~6個のアシルであり、nは0、1、または2
の値を有し、X1がアミノであり、nが1または2である場合、R1およびR2は両方と
もヒドロキシではない。
、
ル中心を構成し、X1およびX2の一方は、アミノ、ニトロ、炭素が1~6個のアルキル
、またはNH-Zであり、X1またはX2の他方は水素であり、R1およびR2の各々は
、互いに独立してヒドロキシまたはNH-Zであり、R3は、炭素が1~6個のアルキル
、ハロ、または水素であり、Zは、水素、アリール、または炭素が1~6個のアルキルも
しくはアシルであり、nは0、1、または2の値を有する。
限定されないが、それぞれ以下の構造を有する2-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-
ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-4-カルバモイル-酪酸および4-(4-アミ
ノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-4-カバモイル-酪
酸、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性
体が含まれる。
ル中心を構成し、X1およびX2の一方は、アミノ、ニトロ、炭素が1~6個のアルキル
、またはNH-Zであり、X1またはX2の他方は水素であり、R1およびR2の各々は
、互いに独立してヒドロキシまたはNH-Zであり、R3は、炭素が1~6個のアルキル
、ハロ、または水素であり、Zは、水素、アリール、または炭素が1~6個のアルキルも
しくはアシルであり、nは、0、1、または2の値を有する。
イル-4-{4-[(フラン-2-イル-メチル)-アミノ]-1,3-ジオキソ-1,
3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-酪酸、4-カルバモイル-2-{4-[(
フラン-2-イル-メチル)-アミノ]-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソイ
ンドール-2-イル}-酪酸、2-{4-[(フラン-2-イル-メチル)-アミノ]-
1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-4-フェニルカル
バモイル-酪酸、および2-{4-[(フラン-2-イル-メチル)-アミノ]-1,3
-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル}-ペンタン二酸、ならびに
それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体が含まれる
。
水素であり、
R1およびR2の各々は、互いに独立してヒドロキシまたはNH-Zであり、
R3は、炭素が1~6個のアルキル、ハロ、または水素であり、
Zは、水素、フェニル、炭素が1~6個のアシル、または炭素が1~6個のアルキルで
あり、ならびに
nは、0、1、または2の値を有し、
X1およびX2の一方がニトロでありnが1または2である場合、R1およびR2は、
ヒドロキシ以外であり、ならびに
-COR2および-(CH2)nCOR1が異なる場合、C*と指定される炭素原子は
キラル中心を構成する。他の代表的な化合物は、以下の式であり、
R1およびR2の各々は、互いに独立してヒドロキシまたはNH-Zであり、
R3は、炭素が1~6個のアルキル、ハロ、または水素であり、
Zは、水素、フェニル、炭素が1~6個のアシル、または炭素が1~6個のアルキルで
あり、
nは、0、1、または2の値を有し、および
-COR2および-(CH2)nCOR1が異なる場合、C*と指定される炭素原子は
キラル中心を構成する。
書中に組み込まれる米国特許第6,458,810号に記載されている、2位が2,6-
ジオキソ-3-ヒドロキシピペリジン-5-イルで置換されているイソインドリン-1-
オンおよびイソインドリン-1,3-ジオンが含まれる。代表的な化合物は、以下の式で
あり、
*で指定された炭素原子は、キラリティーの中心を構成し、
Xは、-C(O)-、または-CH2-であり、
R1は、炭素原子が1~8個のアルキル、または-NHR3であり、
R2は、水素、炭素原子が1~8個のアルキル、またはハロゲンであり、
および
R3は、水素、
炭素原子が1~8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、または炭素原子が1~4個のアルキ
ルアミノで置換されているかまたは置換されていない、炭素原子が1~8個のアルキル、
炭素原子が3~18個のシクロアルキル、
炭素原子が1~8個のアルキル、炭素原子が1~8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、ま
たは炭素原子が1~4個のアルキルアミノで置換されているかまたは置換されていないフ
ェニル、
炭素原子が1~8個のアルキル、炭素原子が1~8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、も
しくは炭素原子が1~4個のアルキルアミノ、または-COR4で置換されているかまた
は置換されていないベンジル、
式中のR4は、水素であり、
炭素原子が1~8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、または炭素原子が1~4個のアルキ
ルアミノ、炭素原子が3~18個のシクロアルキルで置換されているかまたは置換されて
いない、炭素原子が1~8個のアルキル、
炭素原子が3~18個のシクロアルキル、
炭素原子が1~8個のアルキル、炭素原子が1~8個のアルコキシ、ハロ、アミノ、ま
たは炭素原子が1~4個のアルキルアミノで置換されているかまたは置換されていないフ
ェニル、
または、炭素原子が1~8個のアルキル、炭素原子が1~8個のアルコキシ、ハロ、ア
ミノ、または炭素原子が1~4個のアルキルアミノで置換されているかまたは置換されて
いないベンジルである。
で開示された特許もしくは特許広報に記載の方法により調製することができるかのいずれ
かである。さらに、光学的に純粋な組成物は、非対称的に合成してもよく、または公知の
分離剤もしくはキラルカラムならびに他の標準的合成有機化学技術を使用して分離しても
よい。
ーのラセミ混合物またはジアステレオマーの混合物として存在してもよい。そのような化
合物の立体化学的に純粋な形態の使用、ならびにそれらの形態の混合物の使用が包含され
る。例えば、本明細書で提供される方法および組成物には、特定の免疫調節化合物の同じ
量または異なる量のエナンチオマーを含む混合物を使用することができる。これらの異性
体は、非対称的に合成してもよく、またはキラルカラムもしくはキラル分離剤などの標準
的技術を使用して分離してもよい。例えば、Jacques,J.ら、Enantiom
ers,Racemates and Resolutions(Wiley-Inte
rscience、New York、1981);Wilen,S.H.ら、Tetr
ahedron 33:2725ページ(1977);Eliel,E.L.、Ster
eochemistry of Carbon Compounds(McGraw-H
ill、NY、1962);およびWilen,S.H.、Tables of Res
olving Agents and Optical Resolutions 26
8ページ(E.L.Eliel編、Univ.of Notre Dame Press
、Notre Dame、IN、1972)を参照されたい。
れている構造により重きが置かれることになることに留意すべきである。加えて、構造ま
たは構造の一部の立体化学が、例えば太線または破線で示されない場合、その構造または
構造の一部は、その立体異性体をすべて包含すると解釈されるべきである。
PINK細胞、ヒト胎盤灌流液細胞、混合ナチュラルキラー細胞、そのような細胞を含
む細胞の集団、またはそれらの組合せは、個体、例えば腫瘍細胞を有する個体、例えば癌
患者に、当技術分野で公知な生細胞の投与に好適な医学的に許容される任意の経路で投与
することができる。種々の実施形態では、本明細書で提供される細胞は、外科的に移植さ
れてもよく、例えばカテーテルまたは注射器により注射、注入されてもよく、またはその
他の形で修復または増強を必要とする部位へ直接的にまたは間接的に投与されてもよい。
1つの実施形態では、細胞は、個体の静脈内に投与される。別の実施形態では、細胞は、
個体の腫瘍例えば固形腫瘍の部位に投与される。個体が1つを超える部位に腫瘍を有する
特定の実施形態では、細胞は、少なくとも2つまたはすべての腫瘍部位に投与される。あ
る種の他の実施形態では、本明細書で提供される細胞またはその細胞を含む組成物は、経
口的に、経鼻的に、動脈内に、非経口的に、眼動脈的に、筋肉内に、皮下に、腹腔内に、
脳内に、脳室内に、側脳室内に、髄腔内に、大槽内に、脊髄内に、および/または脊髄周
囲に投与することができる。ある種の特定の実施形態では、細胞は、頭蓋内または脊椎内
の針および/またはカテーテルにより、ポンプデバイスを用いてまたは用いないで送達さ
れる。
合せ、またはそのような細胞を含む細胞集団は、上記細胞を含む組成物、例えばマトリッ
クス、ヒドロゲル、またはスキャフォールドなどで個体に投与することができる。
料などの胎盤性生体材料に接種される。そのような羊膜材料は、例えば哺乳動物胎盤から
直接切り取られた羊膜;固定または熱処理された羊膜、実質的に乾燥された(つまり<2
0%H2O)羊膜、絨毛膜、実質的に乾燥された絨毛膜、ならびに実質的に乾燥した羊膜
膜および絨毛膜などであり得る。胎盤幹細胞を接種することができる好ましい胎盤性生体
材料は、その開示が参照によりその全体がここに組み込まれるHaririの米国特許出
願公開第2004/0048796号に記載されている。
もしくはそれらの組合せ、またはそのような細胞を含む細胞集団は、例えば注射に好適な
ヒドロゲル溶液に懸濁されている。そのような組成物に好適なヒドロゲルには、RAD1
6などの自己集合性ペプチドが含まれる。1つの実施形態では、上記細胞を含むヒドロゲ
ル溶液は、例えば鋳型中で硬化させて、その中に細胞を分散させた移植用のマトリックス
を形成することが可能である。そのようなマトリックス中の細胞は、移植前に細胞が有系
分裂的に増殖されるように培養することもできる。ヒドロゲルは、例えば、共有結合、イ
オン結合、または水素結合により架橋され、水分子を閉じ込めてゲルを形成する三次元開
格子構造を生成する有機ポリマー(天然または合成)であり得る。ヒドロゲル形成性物質
には、イオン的に架橋されるアルギン酸およびその塩などのポリサッカライド、ペプチド
、ポリホスファジン(polyphosphazine)、およびポリアクリレート、またはそれぞれ温
度またはpHによって架橋されるポリエチレン酸化物-ポリプロピレングリコールブロッ
クコポリマーなどのブロックポリマーが含まれる。幾つかの実施形態では、本発明のヒド
ロゲルまたはマトリックスは生分解性である。
えば、米国特許出願公開第2002/0022676号;Ansethら、J.Cont
rol Release、78(1-3):199~209ページ(2002);Wan
gら、Biomaterials、24(22):3969~80ページ(2003)を
参照)。
またはそれらの単価イオン塩などの、荷電側鎖基を有する水溶液に少なくとも部分的に可
溶性である。陽イオンと反応することができる酸性側鎖基を有するポリマーの例は、ポリ
(ホスファゼン)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、アクリル酸およびメタ
クリル酸のコポリマー、ポリ(酢酸ビニル)、ならびにスルホン化ポリスチレンなどのス
ルホン化ポリマーである。アクリル酸またはメタクリル酸と、ビニルエーテルモノマーま
たはポリマーとの反応によって形成される酸性側鎖基を有するコポリマーも使用すること
ができる。酸性基の例は、カルボン酸基、スルフォン酸基、ハロゲン化(好ましくはフッ
化)アルコール基、フェノールのOH基、および酸のOH基である。
ルドに接種され、in vivoで移植することができる。そのようなフレームワークは
、組織形成を刺激するか、またはその他の形で本発明の実行を増強または向上させる任意
のうち1つまたは複数の増殖因子、細胞、薬物、または他の成分と組み合わせて移植する
ことができる。
体、または自己集合性ペプチドが含まれる。不織布マットは、グリコール酸および乳酸の
合成吸収性コポリマー(例えば、PGA/PLA)(VICRYL、Ethicon,I
nc.社、Somerville、N.J.)で構成された繊維を使用して形成すること
ができる。例えばポリ(ε-カプロラクトン)/poly(グリコール酸)(PCL/P
GA)コポリマーで構成され、フリーズドライまたは凍結乾燥などの工程により形成され
る発泡体(例えば米国特許第6,355,699号を参照)も、スキャフォールドとして
使用することができる。
トリ-、ベータ-トリ-、およびテトラ-リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、フ
ルオロアパタイト、硫酸カルシウム、フッ化カルシウム、酸化カルシウム、炭酸カルシウ
ム、マグネシウムリン酸カルシウム、BIOGLASS(登録商標)などの生物学的に活
性なガラス、ならびにそれらの混合物を含む、生理学的に許容されるセラミック材料に接
種または接触させることができる。現在市販されている多孔性の生体適合性セラミック材
料には、SURGIBONE(登録商標)(CanMedica Corp.社、カナダ
)、ENDOBON(登録商標)(Merck Biomaterial France
社、フランス)、CEROS(登録商標)(Mathys,AG社、Bettlach、
スイス)、ならびにHEALOS(商標)(DePuy,Inc.社、Raynham、
MA)およびVITOSS(登録商標)、RHAKOSS(商標)、およびCORTOS
S(登録商標)(Orthovita社、Malvern、Pa.)などの石灰化コラー
ゲン骨移植製品が含まれる。フレームワークは、天然および/または合成材料の混合物、
配合物、または複合体であり得る。
は配合物またはヒアルロン酸などの生体吸収性材料で作られている多繊維性糸で構成され
得るフェルトに接種または接触させることができる。
ールドに接種することができる。そのような発泡体スキャフォールドは、修復、交換、ま
たは増強しようとする体の特定の構造の一部の形態などの、有用な形態に成型することが
できる。幾つかの実施形態では、フレームワークは、細胞接着を増強するために、本発明
の細胞の接種に先立って、例えば0.1Mの酢酸で処理され、その後ポリリシン、PBS
、および/またはコラーゲン中でインキュベーションされる。マトリックスの外部表面は
、細胞の接着または増殖、組織の分化を向上させるように、マトリックスを血漿コーティ
ングすることによって、または1つまたは複数のタンパク質(例えば、コラーゲン、弾性
繊維、細網繊維)、糖タンパク質、グリコサミノグリカン(例えば、ヘパリン硫酸塩、コ
ンドロイチン-4-硫酸塩、コンドロイチン-6-硫酸塩、デルマタン硫酸塩、ケラチン
硫酸塩など)、細胞マトリックス、および/またはこれらに限定されないが、ゼラチン、
アルギン酸塩、寒天、アガロース、および植物ゴムなどのような他の物質の付加などによ
って修飾することができる。
、またはそれを非血栓形成性にする物質で処理される。これらの処理および物質は、内皮
増殖、遊走、および細胞外マトリックス沈着を増進および持続することもできる。これら
の物質および処理の例には、これらに限定されないが、ラミニンおよびIV型コラーゲン
などの基底膜タンパク質などの天然材料、EPTFEなどの合成材料、およびPURSP
AN(商標)(The Polymer Technology Group, Inc
.社、Berkeley、Calif.)などの分割型ポリウレタンウレアシリコンが含
まれる。スキャフォールドは、ヘパリンなどの抗血栓剤を含むこともでき、スキャフォー
ルドは、胎盤幹細胞を接種する前に、表面電荷を変更するように処理(例えば、血漿によ
るコーティング)することもできる。
本実施例は、ヒト胎盤灌流液由来のナチュラルキラー細胞の単離および培養を示す。
ユニットのヒト胎盤灌流液(HPP)、および4ユニットの臍帯血(UCB)からナチュ
ラルキラー細胞を単離した。PINK細胞の単離は、磁気ビーズ選択(Miltenyi
Biotec)によって行われた。産後の胎盤を脱血し、約200~約750mLの灌
流溶液(0.9%NaCl注射液USPグレード(Cat No.68200-804、
VWR)で灌流した。未処理の灌流液を回収し、処理して赤血球を除去した。HPPまた
はUCB由来の単核細胞を蛍光活性化細胞ソーティング(FACS)緩衝液(RPMI1
640、フェノールレッド不含、プラス5%FBS)で1回洗浄し、次に1500rpm
で6分間遠心分離した。細胞数をカウントし、20μLのCD3マイクロビーズ(カタロ
グNo.130-050-101、Miltenyi)を含む80μLの緩衝液/107
個の全細胞に細胞ペレットを再懸濁させた。このシステムを十分に混合し、15分間、4
~8℃でインキュベートした。1~2mLの緩衝液/107個の全細胞を添加し、次に混
合物を300gで10分間遠心分離した。上清をピペットによって完全に取り除いた。5
00μLの緩衝液に108個の細胞となるように細胞ペレットを再懸濁させ、磁気分離用
に調製した。MIDIMACS(商標)セパレーター(Miltenyi Biotec
)の磁場にLSカラム(Miltenyi Biotec)を設置し、3mLの緩衝液を
用いてカラムをリンスし、細胞/マイクロビーズ懸濁液をカラムに添加した。カラムを通
過し、ナチュラルキラー細胞を含むであろう非標識CD3-細胞を2×3mLの洗浄緩衝
液とともに回収した。CD3-細胞をカウントし、1回洗浄し、次にCD56マイクロビ
ーズ(Cat#:130-050-401、Miltenyi)で染色し、上述したCD
3マイクロビーズ分離と同じプロトコールを用いて分離/単離した。このようにして、C
D56+CD3-集団を回収し、さらなる分析に備えた。ナチュラルキラー細胞の百分率
の範囲は、HPPでは3.52~11.6(中央値6.04、平均5.22)、UCBで
は1.06~8.44(中央値:3.42、平均:4.2)であった。HPP由来のナチ
ュラルキラー細胞のCD56マイクロビーズ選択によって、約80%純度の集団が産生さ
れた。図1を参照されたい。全CD56+、CD3-ナチュラルキラー細胞集団の中には
、CD56+、CD16-ナチュラルキラー細胞(すなわち、PINK細胞)の百分率の
範囲は、HPP由来で56.6~87.2(中央値74.2、平均65.5)であり、U
CB由来で53.7~96.6(中央値72.8)であった。CD56+、CD16+ナ
チュラルキラー細胞の百分率の範囲は、HPP由来で12.8~43.3(中央値25.
8、平均34.5)であり、UCBで3.4~46.3(中央値27.3、平均33.4
)であった。
、CD20、CD36、CD66b、CD123、HLA-DR、グリコフォリンA)を
標的とする磁気ネガティブ選択キットを用いてナチュラルキラー細胞を単離した。HPP
およびUCB凍結保存ユニットを解凍し、解凍培地(RPMI培地1640(カタログ#
22400、Gibco)+20%ウシ胎児血清-熱不活性化(カタログ#SH3007
0.03、Hyclone))を用いて1:1に希釈し、1500rpmで8分間遠心分
離した。上清を除去し、塩化アンモニウム処理を施し、さらに赤血球を枯渇させた;各ユ
ニットは、約30mLの氷冷FACS緩衝液(RPMI1640、フェノールレッド不含
、プラス5%FBS)に再懸濁させ、次に60mLの氷冷塩化アンモニウム(カタログ#
07850、Stem Cell)を添加し、溶液をボルテックスし、その後、氷上で5
分間インキュベートした。次に、単核細胞をFACS緩衝液で3回洗浄し、その後、15
00rpmで8分間遠心分離した。細胞数をカウントし、RoboSep緩衝液(カタロ
グ#20104、Stem Cell)の1ml当たり5×107個の生細胞となるよう
に細胞ペレットを再懸濁させ、プラス0.1mg/mLのDNAaseI溶液(カタログ
#07900、Stem Cell)を細胞懸濁液に添加し、ピペットによって穏やかに
混合し、単離前に15分間室温でインキュベートした。続けて単離する前に、40μmの
メッシュナイロンストレーナー(カタログ#352340、BD Falcon)でろ過
することによって細胞懸濁液から塊を取り出した。装置RoboSep(カタログ#20
000、Stem Cell)およびプログラム「Human NK Negative
Selection 19055 and high recovery」(50μL
/mLカクテル添加、100μL/mL微粒子添加、10分と5分のインキュベーション
、1×2.5分の分離)、ならびにEasySepネガティブ選択ヒトNK細胞濃縮カク
テルおよびEasySep磁気微粒子を含むヒトNK細胞濃縮キット(カタログ#190
55、Stem Cell)によって自動的に単離する。このようにして、CD56+C
D3-集団を回収し、さらなる分析に備えた。
。ナチュラルキラー細胞培養用の開始培地は、Ysselら、J.Immunol.Me
thods 72(1):219-227(1984)およびLitwinら、J.Ex
p.Med.178(4):1321-1326(1993)に報告されているプロトコ
ールの修飾に基づいて調製した。要約すると、開始培地は、IMDM(Invitrog
en)および10%FCS(Hyclone)を含み、以下の最終濃度を有する試薬であ
る35μg/mLトランスフェリン(Sigma-Aldrich)、5μg/mLイン
スリン(Sigma-Aldrich)、2×10-5Mエタノールアミン(Sigma
-Aldrich)、1μg/mLオレイン酸(Sigma-Aldrich)、1μg
/mLリノール酸(Sigma-Aldrich)、0.2μg/mLパルミチン酸(S
igma-Aldrich)、2.5μg/mL BSA(Sigma-Aldrich
)および0.1μg/mLフィトヘムアグルチニン(PHA-P、Sigma-Aldr
ich)を含む。細胞培養処置された24ウェルプレートまたはTフラスコに2.5×1
05個の生細胞/mL開始培地+200iu/mL IL-2(R&D Systems
)でCD56+CD3-のNK細胞を再懸濁した。マイトマイシンC処理された同種異系
のPBMCおよびK562細胞(慢性骨髄性白血病細胞株)をともにフィーダー細胞とし
て開始培地に添加し、最終濃度を1×106/mLにした。NK細胞を5~6日間、37
℃、5%CO2で培養した。5~6日後、次に3~4日ごとに等量の維持培地(10%F
CS、2%ヒトAB血清、抗生物質、L-グルタミンおよび400ユニットのIL-2/
mLを含むIMDM)を培養物に添加した。NK細胞を第21日に回収した。
解凍し、細胞をFACS緩衝液(5%FBSを含むRPMI-1640)で洗浄した。次
にナチュラルキラー細胞は、製造業者によって指示されるように、ROBOSEP(登録
商標)磁気分離システム(StemCell Technologies)を用いたCD
56マイクロビーズにより濃縮された。CD56が濃縮されたナチュラルキラー細胞集団
は、免疫表現型の特徴付けのために以下の抗体(他に指示がなければBD Biosci
ence)を用いて染色された:PE-Cy-7にコンジュゲートされた抗CD56、抗
CD3 APC Cy7、抗CD16 FITC、抗NKG2D APC、抗NKp46
APC、抗CD94 PE(R&D)、抗NKB1 PE、および抗KIR-NKAT
2 PE。CD94、NKG2DおよびNKp46は、NK細胞前躯体においては存在し
ないか、または発現が減少していることを示すが、完全に分化したNK細胞上では存在す
るマーカーである。Freudら、「Evidence for Discrete S
tates of Human Natural Killer Cell Diffe
rentiation In Vivo」、J.Exp.Med.203(4):103
3-1043(2006);EagleおよびTrowsdale、「Promiscu
ity and the Single Receptor:NKG2D」、オンライン
で公開されたNature Reviews Immunology、2007年8月3
日;Walzerら、「Natural Killer Cells:From CD3
-NKp46+ to Post-Genomics Meta-Analyses」、
Curr.Opinion Immunol.19:365-372(2007)を参照
されたい。表1に示されるように、KIR3DL1、KIR2DL2/L3、NKG2D
、NKp46およびCD94の発現は、HPP由来の濃縮されたCD56+細胞集団と臍
帯血(CB)由来のHLAに合致したCD56+細胞集団との間で有意に相違していなか
った。
け
臍帯血および胎盤灌流(コンボ)のドナーが合致した単核細胞を混合し、FACS緩衝
液(5%FBSを含むRPMI-1640)で1回洗浄し、BD FACSCanto(
BD Biosciences)で、表2に列挙された抗体を用いて免疫表現型的に特徴
付けた。FlowJoソフトウェア(Tree Star)によってデータを分析した。
2つの主なグループに分けることができる:CD56+CD16+NK細胞、およびCD
56+CD16-細胞。CD56+CD16+NK細胞は、豊富な細胞溶解性顆粒を有し
、CDの発現が高く、したがって、抗体に依存した細胞を媒介にした細胞傷害性(ADC
C)を発揮することができる。CD56+CD16-NK細胞は、反対に、非常に少ない
細胞溶解性顆粒を有し、CD16の発現が低いかまたはないが、活性化によりサイトカイ
ンおよびケモカインを生産することができる。個々のNK細胞は、キラー免疫グロブリン
様受容体(KIR、例えばKIR3DL1およびKIR2DL2/3)、天然の細胞傷害
性受容体NCR(例えばNKp30、NKp44、およびNKp46)、キラー細胞レク
チン様受容体(KLR、例えばCD94、NKG2D)、2B4およびCD226を含む
活性および阻害性受容体の多様なレパートリーを表示する。
および末梢血NK細胞上でFACS分析を行った。特徴付けられた11個のNK小集団で
、11個のNK小集団のうちの7個(CD3-CD56+CD16-、CD3-CD56
+CD16+、CD3-CD56+KIR2DL2/3+、CD3-CD56+NKp4
6+、CD3-CD56+NKp30+、CD3-CD56+2B4+およびCD3-C
D56+CD94+)における細胞数は、胎盤NKと末梢血NK細胞の間で有意差(p<
0.05)を示した(64%の相違を占める)(表3A;表3Bおよび3Cも参照された
い)。
ボ)ならびに13ユニットの末梢血(PB)におけるCD3-CD56+NK細胞の表現
型の特徴付け。2試料のt検定を用いて、集団の平均が胎盤および末梢血単位において等
しいかどうかを決定する。
帯血およびヒト胎盤灌流液(コンボ)ならびに13ユニットの末梢血(PB)におけるC
D3-CD56+CD16-NK細胞およびCD3-CD56+CD16+NK細胞の表
現型の特徴付けを示す。
PINK)細胞)であり、たった21.4%の末梢血NK細胞がCD56+CD16-で
ある。21日間の培養後、11個のNK小集団のうちの4個(CD3-CD56+KIR
2DL2/3+、CD3-CD56+NKp46+、CD3-CD56+NKp44+お
よびCD3-CD56+NKp30+)の百分率は、胎盤NK細胞と末梢血NK細胞との
間に有意差(p<0.05)を示した(表4)。
)、および9ユニットの末梢血(PB)由来の21日培養したNK細胞の表現型の特徴付
け。2試料のt検定を用いて、集団平均がコンボユニットと末梢血ユニットにおいて等し
いかどうかを決定する。
ミネックスアッセイによって測定されるように、特にIL-8に関して固有のサイトカイ
ンプロフィールを示すことが分かった(表5)。
A(商標)miRNA単離キット(Ambion、Cat#1560)を用いて、単離さ
れたNK細胞または増殖させたNK細胞をマイクロRNA(miRNA)調製に供した。
NK細胞(0.5~1.5×106細胞)を変性溶解緩衝液中で崩壊させた。次に、試料
を酸性フェノール+クロロホルム抽出に供し、低分子RNA種に関して非常に濃縮したR
NAを単離した。100%エタノールを添加し、試料を25%エタノールにした。この溶
解物/エタノール混合物をガラスファイバーフィルターに通過させると、高分子RNAが
固定化され、低分子RNA種はろ過物中に回収される。次に、ろ過物のエタノール濃度を
55%に増加させ、混合物を第2のガラスファイバーフィルターに通過させた。この場合
、低分子RNAが固定化されるようになった。このRNAを数回洗浄し、低イオン強度溶
液で溶出した。回収した低分子RNAの濃度および純度は、260nmおよび280nm
のその吸光度を測定することによって決定した。
iR-199bと示された1つのmiRNAは、末梢血NK細胞に対して固有であること
が分かった。
養されたPINK細胞の全体の特性は、広範囲の免疫表現型試験および細胞傷害性アッセ
イによって評価された。増殖させたNK細胞の表現型を決定するために、KIR、NKG
2D、NKp46、NKp44および2B4などのNK受容体(NKR)の発現を分析し
た。細胞傷害性アッセイは、PKH26で腫瘍細胞(K562細胞)を標識し、次にPI
NK細胞と4時間、共培養することによって行った。第0日から第21日まで、NKG2
Dの発現は、60.9%±4.8%から86%±17.4%(p値は0.024)に増加
した;NKp46は、10.5%±5.4%から82.8%±9.0%(p値は0.00
002)に増加した;NKp44は、9.6%±6.5%から51.6%±27.5%(
p値は0.022)に増加した;2B4は、13.0%±7.1%から0.65%±0.
5%(p値は0.009%)に減少した(表7)。これらの培養条件下では、KIR3D
L1(キラー細胞免疫グロブリン様受容体、3つのドメイン、長鎖細胞質テール1、阻害
性受容体)およびKIR2DL2/L3(キラー細胞免疫グロブリン様受容体、2つのド
メイン、長鎖細胞質テール2および長鎖細胞質テール3;阻害性受容体)を含む阻害性K
IRは、21日間の増殖では影響されないままであった。発現NKRにおける変化は、K
562細胞に対する第21日対第14日での細胞溶解活性(63%±15%対45%±4
%、p値は0.0004)における顕著な増加とさらに相関していた。これらの所見は、
NK細胞の細胞傷害性活性と十分に相関するNK細胞の推定上のマーカーの同定へと導い
た。
標準偏差(Stdev)は5人のドナーについて集団平均に関して計算した。
胎盤NK細胞および培養された末梢血NK細胞の膜プロテオームプロフィーリング。膜タ
ンパク質精製:21日間培養した、組み合わせた胎盤灌流液と臍帯血細胞由来の胎盤ナチ
ュラルキラー細胞、およびPB NK細胞は、細胞溶解前に、プロテアーゼインヒビター
カクテル溶液(P8340、Sigma Aldrich、St.Louis、MO;4
-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホニルフロリド(AEBSF)、ペプスタチンA、
E-64、ベスタチン、ロイペプチン、およびアプロチニンを含み、金属キレートは含ま
ない)とともに15分間インキュベートされた。次に、界面活性剤なしに、10mM H
Cl溶液を添加して細胞を溶解し、10分間、400gで遠心分離し、ペレットにし、核
を除去した。核除去後の上清を超遠心分離管に移し、T-1270ローターを有するWX
80超遠心分離器(Thermo Fisher Scientific、Ashevi
lle、NC)で、100,000g、150分間遠心分離し、膜タンパク質ペレットを
生じさせた。
10mM Tris、300mM NaCl、pH8)を用いて、膜タンパク質ペレット
を数回洗浄した。膜タンパク質ペレットを1.5mLのNANOXIS(登録商標)緩衝
液に懸濁させ、次にVIBRA-CELL(商標)VC505超音波プロセッサー(So
nics & Materials,Inc.、Newtown、CT)を用いて、20
分間、氷上でチップ超音波処理した。プロテオリポソームの大きさは、FM1-43色素
(Invitrogen、Carlsbad、CA)で染色し、蛍光顕微鏡で視覚化する
ことによって決定した。プロテオリポソーム懸濁液のタンパク質濃度は、BCAアッセイ
(Thermo Scientific)によって決定した。次に、標準的なピペットチ
ップを用いて、プロテオリポソームをLPI(商標)フローセル(Nanoxis AB
、Gothenburg、Sweden)上に注入し、1時間固定した。固定後、一連の
洗浄工程を行い、5μg/mLのトリプシン(Princeton Separatio
ns、Adelphi、NJ)をLPI(商標)フローセルに直接注入した。チップを一
晩、37℃でインキュベートした。次にトリプシンペプチドをチップから溶出し、その後
、Sep-Pakカートリッジ(Waters Corporation、Milfor
d、MA)を用いて脱塩した。
再構成し、強力な陽イオン交換(SCX)TOP-TIP(商標)カラム(PolyLC
、Columbia、MD)上に装填し、ピペットチップを30μmのポリスホエチルア
スパルトアミドSCX充填材料とともに充填した。ギ酸アンモニウム緩衝液、pH2.8
(10mM-500mM)の段階勾配を用いて、SCX TOP-TIP(商標)からペ
プチドを溶出した。各SCX画分を即時真空システムで乾燥し、下流のLC/MS分析の
準備において、5%アセトニトリル、0.1%ギ酸を用いて再構成した。
0mmの3μm 200Å MAGIC C18カラム(Michrom Biores
ources,Inc.、Auburn、CA)上で分離した。このカラムは、180分
の勾配(緩衝液A:水、0.1%ギ酸;緩衝液B:アセトニトリル、0.1%ギ酸)を用
いて、軸脱溶媒和真空支援ナノキャピラリーエレクトロスプレイイオン化(ADVANC
E)源(Michrom Bioresources,Inc.)に直接接続された。A
DVANCE源は、3μL/分という非常に高い流速で操作しながら、従来のナノESI
に匹敵する感度に到達する。溶出されたペプチドは、各々の完全なスキャン質量スペクト
ルの後に10回のデータに依存したMS/MSスキャンを使用するLTQ線形イオントラ
ップ質量分析(Thermo Fisher Scientific、San Jose
、CA)上で分析された。
の塩画分に対応する6個のRAWファイルは、SORCERER(商標)SOLO(商標
)ワークステーション(Sage-N Research、San Jose、CA)の
SEQUESTアルゴリズムの実施を用いて、IPI Human Databaseに
対して単一サーチとしてサーチされた。1.2amuのペプチド質量寛容を特定し、メチ
オニンの酸化を特異的修飾として特定し、カルバミドメチル化は静的修飾として特定され
た。トランス-プロテオミックパイプライン(TPP)のScaffoldソフトウェア
実施を用いて、膜プロテオームデータをソートし、解析した。タンパク質は、ペプチド可
能性が95%、タンパク質可能性が95%であり、1つの固有のペプチドであると同定さ
れた場合には、分析用と考えられた。膜プロテオームデータセット間の比較は、社内で開
発されたカスタムPerlスクリプトを用いてなされた。
れた胎盤NK細胞由来の8個の膜タンパク質の同定を示した。表8を参照されたい。さら
に、8個の膜タンパク質は、培養された胎盤NK細胞に関して固有である末梢血NK細胞
から同定された。表8を参照されたい。同定されたほんの10個の膜タンパク質は、培養
された胎盤NK細胞と末梢血NK細胞の間で共有されることが分かった。
本実施例は、胎盤中間ナチュラルキラー細胞が腫瘍細胞に対して細胞傷害性であること
を示す。HPP由来のPINK細胞は、細胞傷害性アッセイにおいて示されるように、お
よびNK細胞サイトカイン分泌のルミネックス分析によって、急性骨髄性白血病細胞に細
胞傷害性である。
NK細胞は、KG-1a急性骨髄性白血病細胞と1:1の比率で混合された。24時間の
インキュベーション後、上清を回収し、IFN-γおよびGM-CSF分泌のルミネック
ス分析に供した。IFN-γおよびGM-CSFのレベル増加は、図2に示されるように
、CD56に富んだHPP細胞とKG-1a細胞の24時間のインキュベーション後に観
察された。
PINK細胞を利用する細胞傷害性アッセイでは、標的腫瘍細胞は、カルボキシフルオ
ロセインスクシンイミジルエステル(CFSE)で標識した。CFSEは、細胞に無毒で
ある生体染色法であり、細胞分裂中に娘細胞間で分割される。次に、これらの細胞は、9
6ウェルのU底組織培養プレートに置かれ、10%FBSを補充したRPMI1640中
で、新鮮に単離したCD56+CD16-PINK細胞とともに20:1、10:1、5
:1および1:1のエフェクター:標的(E:T)比でインキュベートされた。4時間の
インキュベーション時間後、細胞を回収し、CFSEの存在についてフローサイトメトリ
ーによって試験した。NK細胞を含まない培養物から回収された標的細胞の数を参照とし
て使用した。細胞傷害性は、(1-CFSE試料/CFSEコントロール)*100%と
して定義される。有意な腫瘍細胞の細胞傷害性は20:1比で観察された。図3を参照さ
れたい。
乳酸脱水素酵素(LDH)-放出アッセイ。LDH-放出アッセイは、CYTOTOX
96(登録商標)比色分析細胞傷害性アッセイキット(Promega、Cat#G17
80)を用いて行った。このアッセイでは、合致したHPP/UCB由来のCD56+C
D16-細胞とCD56+CD16+細胞の組合せを含む、培養されたNK細胞がエフェ
クター細胞であり、腫瘍細胞が標的細胞であった。エフェクター細胞および標的細胞を9
6ウェルのU底組織培養プレートに置き、2%ヒトAB血清(Gemini、Cat#1
00-512)を補充した、フェノールレッド不含の100μlのRPMI1640(I
nvitrogen、Cat#11835-030)中で種々のエフェクター-標的(E
:T)比でインキュベートした。培養物を4時間、37℃、5%CO2でインキュベート
した。インキュベーション後、50μlの上清を酵素アッセイプレートに移し、製造業者
によって与えられるようにLDH活性を検出し、吸収をELISAリーダー(Syner
gy HT、Biotek)において490nmで測定した。細胞傷害性の程度は、以下
の式:
細胞傷害性%=(試料-エフェクター自然-標的自然)/(標的最大-標的自然)*10
0
に従って計算された。
PINK細胞に対する腫瘍細胞の感受性を分析するために、12種の異なる腫瘍細胞株を
PINK細胞と共培養し、LDH放出アッセイにおいて分析した。12種の腫瘍細胞株に
は、ヒト慢性骨髄性白血病(CML)、リンパ腫、網膜芽腫(RB)、および多発性骨髄
腫(MM)が含まれた(表9)。NK細胞の細胞傷害性は、4時間の共培養後にLDH放
出アッセイによって測定された。
傷害性が見られ、K562細胞(CML)では88.6%±5.6%、U937細胞(リ
ンパ種)では89.2%±9.8%、WERI-RB-1細胞(RB)では73.3%±
11.8%、RPMI8226細胞(MM)では61.3%±1.3%、およびU266
細胞(MM)では57.4%±4.7%であった(表10)。
加
RNA単離および精製。RNAQUEOUS(登録商標)-4PCRキット(Ambi
on、Cat#AM1914)を用いて、単離されたかまたは増殖したNK細胞をRNA
調製に供した。要約すると、NK細胞(0.5~1.5×106細胞)をグアニジン溶解
溶液に溶解した。次に、試料溶解物をエタノール溶液と混合し、mRNAおよびより大き
なリボソームRNAに選択的かつ定量的に結合するシリカ系フィルターに添加した;tR
NAおよび5SリボソームRNAなどの非常に小さなRNAは定量的に結合しなかった。
その後、フィルターを洗浄し、残ったDNA、タンパク質、および他の汚染物を除去し、
重金属をキレートするための微量のEDTAを含むヌクレアーゼ不含の水にRNAを溶出
した。シリカフィルターは、キットとともに供給されるRNase不含の微量遠心管に合
う小さなカートリッジに収納された。試料溶解物、洗浄溶液、および溶出溶液は、遠心分
離または減圧により、フィルターを介して移動させた。フィルターから溶出後、キットと
ともに提供される超純粋なDNase 1でRNAを処理し、微量のDNAを除去した。
最後に、キットにさらに提供される試薬によって、DNaseおよび二価陽イオンを除去
した。回収されたRNAの濃度および純度は、260nmおよび280nmの吸光度を測
定することによって決定した。
N(登録商標)逆転写酵素試薬(Applied Biosystems、Cat#N8
080234)を用いたcDNA合成のために、続くHuman Immune Arr
ay(Applied Biosystems、Cat#4370573)およびHum
an MicroRNA Array(Applied Biosystems、Cat
#4384792)を用いて、7900HT Fast Real-Time PCR
SystemによってリアルタイムPCR分析のために使用することができる。
サリドマイドの化学的類似体である。レナリドマイドおよびポマリドマイドがPINK細
胞の細胞傷害性を増加させ得るかどうかを試験するために、エクスビボで培養された(第
19日)PINK細胞をレナリドマイドおよびポマリドマイドを用いて、24時間、前処
理し、その後、標的大腸直腸癌腫細胞株HCT-116と共培養させた。レナリドマイド
処置されたNK細胞は、42.1%の細胞傷害性を示し、ポマリドマイド処理されたNK
細胞は47.4%の細胞傷害性を示したが、コントロールの未処理PINK細胞は、たっ
た24.3%の細胞傷害性を示した。
マリドマイドによって引き出された、NK細胞の細胞傷害性の増強がグランザイムB(G
ZMB)遺伝子発現の増加(60%±1.7%増加)(表11)およびGZMB-陽性N
K細胞の百分率の増加(25%増加)と相関していることを示した。さらに、GM-CS
Fの発現は、レナリドマイド(232%±1.6%増加)処理およびポマリドマイド(3
96%±0.3%増加)処理されたPINK細胞において増加した(表11A、11B)
。
された培養PINK細胞のqRT-PCR分析。11A:列挙された遺伝子についてのレ
ナリドマイド処理およびレナリドマイド未処理の試料間の遺伝子発現の倍数変化。対応の
あるt検定を用いて、倍数変化がレナリドマイド処理および未処理の試料において等しい
かどうかを決定する。11B:列挙された25個の遺伝子について、ポマリドマイド処理
およびポマリドマイド未処理試料間の遺伝子発現の倍数変化。対応するt検定を用いて、
倍数変化が処理および未処理の試料において等しいかどうかを決定する。
BAX-BCL2関連Xタンパク質
CCL5-ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド5
CCR5-ケモカイン(C-Cモチーフ)受容体5
CSF2-コロニー刺激因子2(顆粒球-マクロファージ)
FAS-TNF受容体スーパーファミリー、メンバー6
GUSB-βグルクロニダーゼβ
IL2RA-αインターロイキン2受容体
TNFRSF18-腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー18
ACTB-β-アクチン
BAX-BCL2関連Xタンパク質
CCL2-ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド2
CCL3-ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド3
CCL5-ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド5
CCR5-ケモカイン(C-Cモチーフ)受容体5
CSF1-コロニー刺激因子1(マクロファージ)
CSF2-コロニー刺激因子2(顆粒球-マクロファージ)
ECE1-エンドセリン変換酵素1
FAS-TNF受容体スーパーファミリー、メンバー6
GNLY-グラニュライシン
GUSB-グルクロニダーゼ-β
GZMB-グランザイムB(グランザイム2、細胞傷害性T-リンパ球関連セリンエステラーゼ1)
IL1A-αインターロイキン1
IL2RA-インターロイキン2受容体-α
IL8-インターロイキン8
IL10-インターロイキン10
LTA-リンホトキシンα(TNFスーパーファミリー、メンバー1)
PRF1-パーフォリン1(孔形成タンパク質)
PTGS2-プロスタグランジン-エンドペルオキシドシンターゼ2(プロスタグランジンG/Hシン
ターゼおよびシクロオキシゲナーゼ)
SKI-v-ski肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ(トリ)
TBX21-T-box 21
別々の細胞傷害性アッセイでは、ドナーが合致した臍帯血および胎盤灌流液由来の培養
されたNK細胞はエフェクター細胞であり、腫瘍細胞は標的細胞であった。脂溶性脂肪族
残基により細胞の原形質膜に挿入するPKH26(Sigma-Aldrich カタロ
グ#PKH26-GL)(例えば、Lee-MacAryら、J.Immunol.Me
th.252(1-2):83-92(2001)を参照)で腫瘍細胞を標識し、次に9
6ウェルのU底組織培養プレートに入れ、10%FBSを補充した200μlのRPMI
1640中、種々のエフェクター:標的(E:T)比で培養されたNK細胞とともにイン
キュベートされた。培養物は、4時間、37℃、5%CO2でインキュベートされた。イ
ンキュベーション後、細胞を回収し、膜不浸透性のDNA染色であるTO-PRO-3(
Invitrogenカタログ#T3605)は1μMの最終濃度で培養物に添加され、
その後、BD FACSCantoを用いてFACS分析を行った。細胞傷害性は、全P
KH26+標的腫瘍細胞内の死細胞(PKH26+TO-PRO-3+)の百分率として
表された。
胞の原形質膜に挿入するPKH26で標識し、96ウェルのU底組織培養プレートに入れ
た。21日間培養された胎盤(コンボ)または末梢血NK細胞は、10%v/v FBS
を補充したRPMI1640中、エフェクター対標的(E:T)比が10:1、5:1、
2.5:1および1.25:1でK562細胞と混合された。4時間のインキュベーショ
ン時間後、細胞を回収し、TO-PRO-3を細胞培養物に添加し、その後、PKH26
およびTO-PRO-3の存在についてフローサイトメトリーを行った。細胞傷害性は、
全PKH26+腫瘍標的細胞内のPKH26+TO-PRO-3+の死細胞の百分率とし
て表された。胎盤NK細胞と末梢血NK細胞の両方は、試験されたすべてのE:T比でK
562細胞に対する実質的な毒性を示した(図4)。K562細胞に対する末梢血NK細
胞よりも有意に高い、胎盤NK細胞の毒性は、10:1と5:1の2つのE:T比で観察
された(図4)。
本実施例は、ヒト胎盤灌流液細胞が腫瘍細胞に細胞傷害性であり、KG-1a上でHP
P由来の総有核細胞(TNC-HPP)の細胞傷害性は、合致したUCB由来のTNCの
細胞傷害性よりも高かったことを示す。HPPまたは臍帯血(UCB)由来の総有核細胞
は、1:1、5:1、10:1、20:1または100:1の比率でKG-1a細胞と混
合された。24時間または48時間のインキュベーション後、細胞を回収し、FACS分
析(BD FACSCanto、BD Bioscience)によってCFSEの存在
について調べた。単独で培養された腫瘍細胞をコントロールとして用いた。細胞傷害性は
、(1-CFSE試料/CFSEコントロール)*100%として定義した。有意な細胞
傷害性は、100:1の比で示された。図5を参照されたい。
胞の細胞傷害性と比較された。合致したTNC-HPPまたはUCBは、0.78:1、
1.56:1、3.12:1、6.25:1、12.5:1、25:1、50:1または
100:1の比率でKG-1a細胞と混合された。TNC-HPPは、UCBと比較して
、すべての比率で一定により高い細胞傷害性を示した。図6を参照されたい。
PPを100U/mL、または1000U/mLのIL-2で刺激し、RPMI培地で培
養されたHPPをコントロールとして用いた。KG-1a細胞当たり6.25NK細胞お
よびそれを超える比率では、IL-2は、TNC-HPPの細胞傷害性を増加させるよう
である。図7を参照されたい。
腫瘍細胞型の幅広いアレイを使用して実験を繰り返した。
、HPP細胞は、腫瘍細胞に対して実質的な毒性を示した。両方の時間について、共培養
は、50%を超える腫瘍細胞の死滅をもたらした。図8Aおよび8Bを参照されたい。
HPP細胞の強力な抗白血病効果の媒介に関与する作用の一次機構を決定するために、
腫瘍細胞株と共培養されたHPP細胞のサイトカイン放出プロフィールは、多重ルミネッ
クスアッセイによって種々の時間で分析され、UCB細胞のプロフィールと比較された。
TNF-α、およびGM-CSF(Cat#HCYTO-60K-03、Millipo
re)の濃度を決定した。これらの3つのサイトカインはNK細胞傷害性と関連している
。(例えば、Imaiら、Blood、2005.106(1):376-83を参照さ
れたい)。また、Applied Biosystems FAST 7900HT機器
およびプライマーを用いて定量的RT-PCRを行って、IFN-γ、TNF-α、およ
びGM-CSFの発現を調べた。培養条件は、上述される共培養の細胞傷害性アッセイの
場合と同じであった。サイトカインの濃度は、ルミネックスアッセイを用いて決定された
。
Fの分泌は、UCB細胞の分泌よりも有意に高いことが分かった。1つの実験では、HP
P細胞は、100UのIL-2の存在または不存在において、0.78:1、1.56:
1、3.12:1、6.25:1、12.5:1、25:1、50:1または100:1
の比率でKG-1a細胞と混合された。IL-2の不存在と比較して、IL-2の存在下
では、TNC-HPPはIFN-γの産生が一貫して増加していることが示された。24
時間でのIFN-γレベルは、約5~26倍(中央値:16倍)に増加し;48時間では
約3~65倍(中央値:27倍)に増加することが分かり、細胞傷害性試験の結果と一致
していた。図9を参照されたい。
は100U/mL、または1000U/mLのIL-2で刺激され、RPMI培地で培養
されたHPPをコントロールとして使用した。HPPまたは合致したUCB細胞は、KG
-1a細胞と共培養される前に、IL-2がある場合またはIL-2がない場合で24時
間インキュベートされた。IFN-γの分泌は、K562およびKG-1aと共培養され
たHPP細胞において、48時間で最大に増加した。HPP細胞を100U/mLのIL
-2で処理すると、24時間および48時間でのKG-1aに対するHPP細胞の細胞傷
害性が増加した。HPP細胞におけるIFN-γの分泌レベルは、IL-2処理による、
合致したUCB細胞の分泌レベルよりも高かった。IFN-γの高発現は、合致したHP
PおよびUCB由来の細胞のRT-PCR分析によって確認された。これらの結果は、H
PP細胞はUCB細胞と比較してより高い抗白血病活性を示し、この高い活性は、IFN
-γ産生における有意な増加と関係していることを示す。
N-γ産生は、上述される表1に列挙された腫瘍細胞株を用いて分析された。HPP細胞
および腫瘍細胞は、104個の腫瘍細胞および5×105個のHPP細胞を用いて、50
:1の比率で24時間または48時間共培養された。CCRF-CEM、J.RT3-T
3.5、K562、KG1、KG-1a、KU812、NC1-H1417、U-937
およびWER1-RB-1細胞株については、24時間の共培養でHPP細胞におけるI
FN-γ産生の増加は、同時間のこれらの細胞株と共培養された臍帯血細胞の増加を超え
ていた。図10Aを参照されたい。48時間の共培養では、HPP細胞におけるIFN-
γ産生の増加は、すべての腫瘍細胞株について臍帯血におけるIFN-γの産生の増加を
超えていた。図10Bを参照されたい。腫瘍細胞株のうちK562細胞は、24時間およ
び48時間の両方でHPP細胞におけるIFN-γ産生の最大増加を誘導した。類似の結
果は、TNF-αおよびGM-CSFについて観察された。
た場合と比較して、HPPと共培養した場合に30%減少したことが示された。HPPの
異なる濃縮画分を用いて行ったさらなる共培養実験は、HPPの抗白血病活性がCD56
+の高発現、CD16の発現の欠如によって特徴付けられる固有の未成熟ナチュラルキラ
ー細胞の高濃度に非常に寄与していることを示した。
6.6.1.材料および方法
本実施例は、NOD/SCIDマウス異種移植片腫瘍モデルを用いた、腫瘍細胞に対す
るin vivoでのヒト胎盤灌流液の有効性を示す。
ダルベッコ培地(増殖培地)中に37℃、95%空気/5%CO2および100%湿度で
維持された。培養の培地は1日おきに交換し、細胞を毎週継代した。KG-1細胞は懸濁
物として増殖させる。したがって、培地交換または細胞継代に関しては、細胞懸濁液を遠
心管中に回収し、SORVALL(登録商標)HERAEUS(登録商標)ローター(品
番75006434)で2,000rpm、10分間遠心した。上清を捨て、適量の細胞
ペレットが培養の継続のために増殖培地に再懸濁された。
によって細胞を回収した。細胞ペレットを回収し、リン酸緩衝食塩水に再懸濁した。マウ
スに移植されるべき細胞の数を決定するために、細胞懸濁液のアリコートを血球計を用い
てカウントした。トリパンブルー色素を用いて、懸濁液の生存していない細胞を排除した
。
中で試料を凍結させた。2007年2月7日に解凍するまでユニットを断熱容器に保存し
た。解凍当日、HPPユニットを冷凍フリーザーから(一度につき1回)取り出し、ジッ
プトップ式のプラスチックバッグに入れた。次に、大部分が解凍するまで(小さな凍結片
はバッグ中に残る)、穏やかに撹拌しながらバッグを37℃の水浴に置いた。その後、水
浴からバッグを取り出し、ユニットをジップトップ式のバッグから取り出し、完全に解凍
するまでユニットを穏やかに逆さにした。次に、層流フードにユニットを置き、血液バッ
グの外面を70%エタノールを噴霧して滅菌した。滅菌したハサミで血液バッグを開封し
、滅菌したピペットによって、滅菌した50mlの円錐管(各HPPユニットについて1
つの管;各UCBユニットについて2つの管)に細胞を移した。次に、10mLの解凍緩
衝液(2.5%ヒトアルブミン、5%デキストラン40)を穏やかに混合しながら(2.
2~2.9分の時間をかけて)各管にゆっくり添加した。その後、各血液バッグを10m
Lの解凍緩衝液でリンスし、その後、50mlの円錐管にゆっくり添加した(0.7~1
.3分の時間をかけた)。
0分(440×g、10℃)遠心分離し、上清を滅菌したピペットで吸引除去し、管を振
とうすることによってペレットを穏やかにバラバラにした。ビヒクル(PBS+1%ウシ
胎児血清)の1mlアリコートを管の1つに添加し、管を穏やかに旋回して混合した。2
mlピペットを用いて、内容物を2番目の管に移し、次に3番目、その後4番目の管に移
した。空の管を0.2mlの希釈緩衝液で洗浄した。
15mlの円錐管に移された。次に、赤血球は、4mlの冷塩化アンモニウム溶解試薬を
添加し、氷上で10分間インキュベートすることによって溶解させた。インキュベーショ
ン後、5mlの冷PBSを各管に添加し、管を遠心分離した(10分、400×g、10
℃)。RBC溶解後、生存率を評価するためのトリパンブルーを用いて、血球計によって
細胞をカウントした。カウントの結果は、希釈について補正され、次に溶解因子(0.4
6)で割って、RBC溶解前に存在していた細胞数を予測した。
8細胞/mlに希釈した。次に、シリンジを装填するまで氷上でHPP細胞を保存した。
第1ユニットの解凍と用量調製の完了の間の時間経過は3時間未満であった。
トすることによって、投与後の検証のために確保された。投与後、残りの投与材料を投与
検証のために評価した。
oratories)は、脇腹領域で500万個の生存KG-1細胞S/Cを移植された
。4~5匹のマウスが木片ベッドを備えたミクロ隔離ケージシステムに収納されるように
マウスを分離した。滅菌した齧歯類用の食餌および水を自由に与えた。腫瘍増殖について
1週間に2回、マウスを詳しくモニターした。最初の測定可能な腫瘍は第25日に観察さ
れた。次に体重を週に1回記録し、週に2回、腫瘍の測定値をキャリパーを用いて記録し
た。移植後の第52日に、動物を3つの別々のグループに無作為に抽出し、腫瘍体積は平
均して約300~350mm3であった。以下の表13を参照されたい。第1のグループ
は、平均の腫瘍体積が312mm3である4匹のコントロールマウスからなっていた。こ
れらのマウスのうちの2匹は、それぞれ200μlおよび50μlのビヒクル溶液を静脈
内(IV)、および2回、腫瘍内(IT)に注入された。平均の腫瘍体積が345mm3
である第2のグループは、マウス当たり200μlのHPP細胞(2×107細胞)で静
脈内に注射された4匹のマウスからなっていた。また、最後のグループは、マウス当たり
50μlのHPP細胞でIT注入され、平均の腫瘍体積が332mm3である4匹のマウ
スからなっていた。
腫瘍体積(TV)は、コントロールグループのTVが平均2921mm3に到達した第
66日(HPP細胞移植後の第14日)まで測定された。研究の終わりにIV処置群は平
均TVが2076mm3であり、ITグループはTVが2705mm3であった。処理後
のTVにおける増加%に関して、ITグループは穏当に20%阻害を示したのに対し、I
Vグループは、コントロールグループと比較した腫瘍増殖の35%阻害よりも大きいこと
を示した。ITグループの阻害は実証可能であった。図11を参照されたい。
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態による範囲に限定されるべきではない。実
際に、記載された変更に加えて、本発明の様々な変更は、前述の説明および添付の図面か
ら当業者に明確となるであろう。このような変更は、添付された特許請求の範囲に含まれ
ることが意図される。
まれ、ならびに、各々の個々の刊行物、特許または特許出願がすべての目的でその全体と
して参照により、具体的かつ個別に組み込まれるように指示されているのと同程度にすべ
ての目的で組み込まれる。いずれかの刊行物の引用は、出願日前のその開示を目的とし、
本発明が従来の発明のためにこのような刊行物に先行する資格がないという承認として解
釈されるべきではない。
本発明は次の実施態様を含む。
[1]
腫瘍細胞の増殖を抑制する方法であって、前記腫瘍細胞をヒト胎盤灌流液細胞と接触させることを含む方法。
[2]
前記腫瘍細胞が血液癌細胞である、上記[1]に記載の方法。
[3]
前記腫瘍細胞が固形癌細胞である、上記[1]に記載の方法。
[4]
前記腫瘍細胞が、原発性腺管癌細胞、白血病細胞、急性T細胞白血病細胞、慢性骨髄リンパ腫(CML)細胞、急性骨髄性白血病細胞、慢性骨髄性白血病(CML)細胞、肺癌細胞、大腸腺癌細胞、組織球性リンパ腫細胞、大腸直腸癌細胞、大腸直腸腺癌細胞、または網膜芽細胞腫細胞である、上記[1]に記載の方法。
[5]
前記胎盤灌流液が、胎盤脈管構造のみを通過した灌流液である、上記[1]に記載の方法。
[6]
前記胎盤灌流液が、前記胎盤脈管構造を通過し、前記胎盤の母体側から回収される、上記[1]に記載の方法。
[7]
前記灌流液が、前記胎盤脈管構造に0.9%NaCl溶液を通過させることによって取得される、上記[1]に記載の方法。
[8]
前記灌流液が培地を含む、上記[1]に記載の方法。
[9]
前記灌流液が、複数の赤血球を取り除くように処理されている、上記[1]に記載の方法。
[10]
前記接触が、in vitroでの接触である、上記[1]に記載の方法。
[11]
前記接触が、in vivoでの接触である、上記[1]に記載の方法。
[12]
前記接触が、ヒトにおける接触である、上記[11]に記載の方法。
[13]
前記複数の胎盤灌流液細胞が、胎盤灌流液に由来する総有核細胞である、上記[1]に記載の方法。
[14]
前記胎盤灌流液細胞が、少なくとも1つのタイプの細胞を取り除くように処理されている、上記[1]に記載の方法。
[15]
前記胎盤灌流液細胞が、少なくとも1つのタイプの細胞を濃縮するように処理されている、上記[1]に記載の方法。
[16]
前記胎盤灌流液細胞が、少なくとも約50%のCD56 + 胎盤細胞を含む、上記[1]に記載の方法。
[17]
前記CD56 + 細胞が、CD56コンジュゲートマイクロビーズによって選択される、上記[16]に記載の方法。
[18]
前記灌流液細胞および前記腫瘍細胞が、腫瘍細胞1個当たり約5個の灌流液細胞の比率で接触される、上記[1]に記載の方法。
[19]
前記灌流液細胞および前記腫瘍細胞が、腫瘍細胞1個当たり約10個の灌流液細胞の比率で接触される、上記[1]に記載の方法。
[20]
腫瘍細胞の増殖を抑制する方法であって、前記腫瘍細胞を複数のCD56 + 、CD16 - 胎盤中間ナチュラルキラー(PINK)細胞と接触させることを含む方法。
[21]
前記接触が、in vitroで生じる、上記[20]に記載の方法。
[22]
前記接触が、in vivoで生じる、上記[20]に記載の方法。
[23]
前記接触が、ヒトにおいて生じる、上記[22]に記載の方法。
[24]
前記腫瘍細胞が、原発性腺管癌細胞、白血病細胞、急性T細胞白血病細胞、慢性骨髄リンパ腫(CML)細胞、急性骨髄性白血病細胞、慢性骨髄性白血病(CML)細胞、肺癌細胞、大腸腺癌細胞、組織球性リンパ腫細胞、多発性骨髄腫細胞、大腸直腸癌細胞、大腸直腸腺癌細胞、または網膜芽細胞腫細胞である、上記[20]に記載の方法。
[25]
前記PINK細胞が、マイクロRNA hsa-miR-100、hsa-miR-127、hsa-miR-211、hsa-miR-302c、hsa-miR-326、hsa-miR-337、hsa-miR-497、hsa-miR-512-3p、hsa-miR-515-5p、hsa-miR-517b、hsa-miR-517c、hsa-miR-518a、hsa-miR-518e、hsa-miR-519d、hsa-miR-520g、hsa-miR-520h、hsa-miR-564、hsa-miR-566、hsa-miR-618、および/またはhsa-miR-99aのうち1つまたは複数を、末梢血ナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に高いレベルで発現する、上記[20]に記載の方法。
[26]
免疫調節化合物と接触しなかった同等数のPINK細胞よりも検出可能な程度に多くのグランザイムBを前記PINK細胞が発現するのに十分な量で十分な時間、前記PINK細胞を前記免疫調節化合物と接触させる、上記[20]に記載の方法。
[27]
前記免疫調節化合物が、レナリドマイドまたはポマリドマイドである、上記[26]に記載の方法。
[28]
免疫調節化合物と接触しなかった同等数のPINK細胞よりも検出可能な程度に大きな前記腫瘍細胞に対する細胞傷害性を前記PINK細胞が示すのに十分な量で十分な時間、前記PINK細胞を前記免疫調節化合物と接触させる、上記[20]に記載の方法。
[29]
前記免疫調節化合物が、レナリドマイドまたはポマリドマイドである、上記[28]に記載の方法。
[30]
前記PINK細胞が、前記免疫調節化合物と接触しなかった同等数のPINK細胞より高いレベルで、BAX、CCL5、CCR5、CSF2、FAS、GUSB、IL2RA、またはTNFRSF18のうち1つまたは複数を発現する、上記[26]または[26]に記載の方法。
[31]
前記PINK細胞が、前記免疫調節化合物と接触しなかった同等数のPINK細胞より高いレベルで、ACTB、BAX、CCL2、CCL3、CCL5、CCR5、CSF1、CSF2、ECE1、FAS、GNLY、GUSB、GZMB、IL1A、IL2RA、IL8、IL10、LTA、PRF1、PTGS2、SKI、およびTBX21のうち1つまたは複数を発現する、上記[26]または上記[28]に記載の方法。
[32]
腫瘍細胞の増殖を抑制する方法であって、前記腫瘍細胞を混合ナチュラルキラー細胞と接触させることを含み、前記混合ナチュラルキラー細胞が、胎盤灌流液から単離されたナチュラルキラー細胞、および臍帯血から単離されたナチュラルキラー細胞を含み、前記臍帯血が、前記胎盤灌流液が取得された胎盤から単離される方法。
[33]
前記接触が、in vitroで生じる、上記[32]に記載の方法。
[34]
前記接触が、in vivoで生じる、上記[32]に記載の方法。
[35]
前記接触が、ヒトにおいて生じる、上記[34]に記載の方法。
[36]
前記腫瘍細胞が、原発性腺管癌細胞、白血病細胞、急性T細胞白血病細胞、慢性骨髄リンパ腫(CML)細胞、急性骨髄性白血病細胞、慢性骨髄性白血病(CML)細胞、肺癌細胞、大腸腺癌細胞、組織球性リンパ腫細胞、多発性骨髄腫細胞、大腸直腸癌細胞、大腸直腸腺癌細胞、または網膜芽細胞腫細胞である、上記[32]に記載の方法。
[37]
前記混合ナチュラルキラー細胞が、
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3 - CD56 + CD16 - ナチュラルキラー細胞、
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に少数のCD3 - CD56 + CD16 + ナチュラルキラー細胞、
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3 - CD56 + KIR2DL2/L3 + ナチュラルキラー細胞、
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に少数のCD3 - CD56 + NKp46 + ナチュラルキラー細胞、
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3 - CD56 + NKp30 + ナチュラルキラー細胞、
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3 - CD56 + 2B4 + ナチュラルキラー細胞、または
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3 - CD56 + CD94 + ナチュラルキラー細胞
を含む、上記[32]に記載の方法。
[38]
前記ナチュラルキラー細胞が培養されていない、上記[37]に記載の方法。
[39]
前記混合ナチュラルキラー細胞が、
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に少数のCD3 - CD56 + KIR2DL2/L3 + ナチュラルキラー細胞、
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3 - CD56 + NKp46 + ナチュラルキラー細胞、
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3 - CD56 + NKp44 + ナチュラルキラー細胞、
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3 - CD56 + NKp30 + ナチュラルキラー細胞を含む、上記[32]に記載の方法。
[40]
前記ナチュラルキラー細胞が培養されている、上記[39]に記載の方法。
[41]
前記ナチュラルキラー細胞が、約21日間培養されている、上記[40]に記載の方法。
[42]
単離されたCD56 + 、CD16 - ナチュラルキラー細胞を含む組成物であって、前記ナチュラルキラー細胞が胎盤灌流液から単離され、前記ナチュラルキラー細胞が前記組成物中の細胞の少なくとも50%を占める組成物。
[43]
前記ナチュラルキラー細胞が、前記組成物中の細胞の少なくとも80%を占める、上記[42]に記載の組成物。
[44]
前記組成物が、単離されたCD56 + 、CD16 + ナチュラルキラー細胞を含む、上記[42]に記載の組成物。
[45]
前記CD56 + 、CD16 + ナチュラルキラー細胞が、前記CD56 + 、CD16 - ナチュラルキラー細胞とは異なる個体に由来する、上記[32]に記載の組成物。
[46]
前記ナチュラルキラー細胞が、単一の個体に由来する、上記[30]に記載の組成物。
[47]
前記単離されたナチュラルキラー細胞が、少なくとも2つの異なる個体に由来するナチュラルキラー細胞を含む、上記[30]に記載の組成物。
[48]
単離された胎盤灌流液を含む、上記[30]に記載の組成物。
[49]
前記胎盤灌流液が、前記ナチュラルキラー細胞と同じ個体に由来する、上記[36]に記載の組成物。
[50]
前記胎盤灌流液が、前記ナチュラルキラー細胞とは異なる個体に由来する胎盤灌流液を含む、上記[36]に記載の組成物。
[51]
胎盤灌流液細胞を含む、上記[30]に記載の組成物。
[52]
前記胎盤灌流液細胞が、前記ナチュラルキラー細胞と同じ個体に由来する、上記[39]に記載の組成物。
[53]
前記胎盤灌流液細胞が、前記ナチュラルキラー細胞とは異なる個体に由来する、上記[39]に記載の組成物。
[54]
単離された胎盤灌流液および単離された胎盤灌流液細胞を含み、前記単離された灌流液および前記単離された胎盤灌流液細胞が異なる個体に由来する、上記[30]に記載の組成物。
[55]
前記胎盤灌流液が、少なくとも2つの個体に由来する胎盤灌流液を含む、上記[36]に記載の組成物。
[56]
前記胎盤灌流液細胞が、少なくとも2つの個体に由来する、上記[39]に記載の組成物。
Claims (56)
- 腫瘍細胞の増殖を抑制する方法であって、前記腫瘍細胞をヒト胎盤灌流液細胞と接触さ
せることを含む方法。 - 前記腫瘍細胞が血液癌細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が固形癌細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、原発性腺管癌細胞、白血病細胞、急性T細胞白血病細胞、慢性骨髄リ
ンパ腫(CML)細胞、急性骨髄性白血病細胞、慢性骨髄性白血病(CML)細胞、肺癌
細胞、大腸腺癌細胞、組織球性リンパ腫細胞、大腸直腸癌細胞、大腸直腸腺癌細胞、また
は網膜芽細胞腫細胞である、請求項1に記載の方法。 - 前記胎盤灌流液が、胎盤脈管構造のみを通過した灌流液である、請求項1に記載の方法
。 - 前記胎盤灌流液が、前記胎盤脈管構造を通過し、前記胎盤の母体側から回収される、請
求項1に記載の方法。 - 前記灌流液が、前記胎盤脈管構造に0.9%NaCl溶液を通過させることによって取
得される、請求項1に記載の方法。 - 前記灌流液が培地を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記灌流液が、複数の赤血球を取り除くように処理されている、請求項1に記載の方法
。 - 前記接触が、in vitroでの接触である、請求項1に記載の方法。
- 前記接触が、in vivoでの接触である、請求項1に記載の方法。
- 前記接触が、ヒトにおける接触である、請求項11に記載の方法。
- 前記複数の胎盤灌流液細胞が、胎盤灌流液に由来する総有核細胞である、請求項1に記
載の方法。 - 前記胎盤灌流液細胞が、少なくとも1つのタイプの細胞を取り除くように処理されてい
る、請求項1に記載の方法。 - 前記胎盤灌流液細胞が、少なくとも1つのタイプの細胞を濃縮するように処理されてい
る、請求項1に記載の方法。 - 前記胎盤灌流液細胞が、少なくとも約50%のCD56+胎盤細胞を含む、請求項1に
記載の方法。 - 前記CD56+細胞が、CD56コンジュゲートマイクロビーズによって選択される、
請求項16に記載の方法。 - 前記灌流液細胞および前記腫瘍細胞が、腫瘍細胞1個当たり約5個の灌流液細胞の比率
で接触される、請求項1に記載の方法。 - 前記灌流液細胞および前記腫瘍細胞が、腫瘍細胞1個当たり約10個の灌流液細胞の比
率で接触される、請求項1に記載の方法。 - 腫瘍細胞の増殖を抑制する方法であって、前記腫瘍細胞を複数のCD56+、CD16
-胎盤中間ナチュラルキラー(PINK)細胞と接触させることを含む方法。 - 前記接触が、in vitroで生じる、請求項20に記載の方法。
- 前記接触が、in vivoで生じる、請求項20に記載の方法。
- 前記接触が、ヒトにおいて生じる、請求項22に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、原発性腺管癌細胞、白血病細胞、急性T細胞白血病細胞、慢性骨髄リ
ンパ腫(CML)細胞、急性骨髄性白血病細胞、慢性骨髄性白血病(CML)細胞、肺癌
細胞、大腸腺癌細胞、組織球性リンパ腫細胞、多発性骨髄腫細胞、大腸直腸癌細胞、大腸
直腸腺癌細胞、または網膜芽細胞腫細胞である、請求項20に記載の方法。 - 前記PINK細胞が、マイクロRNA hsa-miR-100、hsa-miR-1
27、hsa-miR-211、hsa-miR-302c、hsa-miR-326、
hsa-miR-337、hsa-miR-497、hsa-miR-512-3p、h
sa-miR-515-5p、hsa-miR-517b、hsa-miR-517c、
hsa-miR-518a、hsa-miR-518e、hsa-miR-519d、h
sa-miR-520g、hsa-miR-520h、hsa-miR-564、hsa
-miR-566、hsa-miR-618、および/またはhsa-miR-99aの
うち1つまたは複数を、末梢血ナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に高いレベル
で発現する、請求項20に記載の方法。 - 免疫調節化合物と接触しなかった同等数のPINK細胞よりも検出可能な程度に多くの
グランザイムBを前記PINK細胞が発現するのに十分な量で十分な時間、前記PINK
細胞を前記免疫調節化合物と接触させる、請求項20に記載の方法。 - 前記免疫調節化合物が、レナリドマイドまたはポマリドマイドである、請求項26に記
載の方法。 - 免疫調節化合物と接触しなかった同等数のPINK細胞よりも検出可能な程度に大きな
前記腫瘍細胞に対する細胞傷害性を前記PINK細胞が示すのに十分な量で十分な時間、
前記PINK細胞を前記免疫調節化合物と接触させる、請求項20に記載の方法。 - 前記免疫調節化合物が、レナリドマイドまたはポマリドマイドである、請求項28に記
載の方法。 - 前記PINK細胞が、前記免疫調節化合物と接触しなかった同等数のPINK細胞より
高いレベルで、BAX、CCL5、CCR5、CSF2、FAS、GUSB、IL2RA
、またはTNFRSF18のうち1つまたは複数を発現する、請求項26または請求項2
6に記載の方法。 - 前記PINK細胞が、前記免疫調節化合物と接触しなかった同等数のPINK細胞より
高いレベルで、ACTB、BAX、CCL2、CCL3、CCL5、CCR5、CSF1
、CSF2、ECE1、FAS、GNLY、GUSB、GZMB、IL1A、IL2RA
、IL8、IL10、LTA、PRF1、PTGS2、SKI、およびTBX21のうち
1つまたは複数を発現する、請求項26または請求項28に記載の方法。 - 腫瘍細胞の増殖を抑制する方法であって、前記腫瘍細胞を混合ナチュラルキラー細胞と
接触させることを含み、前記混合ナチュラルキラー細胞が、胎盤灌流液から単離されたナ
チュラルキラー細胞、および臍帯血から単離されたナチュラルキラー細胞を含み、前記臍
帯血が、前記胎盤灌流液が取得された胎盤から単離される方法。 - 前記接触が、in vitroで生じる、請求項32に記載の方法。
- 前記接触が、in vivoで生じる、請求項32に記載の方法。
- 前記接触が、ヒトにおいて生じる、請求項34に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、原発性腺管癌細胞、白血病細胞、急性T細胞白血病細胞、慢性骨髄リ
ンパ腫(CML)細胞、急性骨髄性白血病細胞、慢性骨髄性白血病(CML)細胞、肺癌
細胞、大腸腺癌細胞、組織球性リンパ腫細胞、多発性骨髄腫細胞、大腸直腸癌細胞、大腸
直腸腺癌細胞、または網膜芽細胞腫細胞である、請求項32に記載の方法。 - 前記混合ナチュラルキラー細胞が、
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3
-CD56+CD16-ナチュラルキラー細胞、
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に少数のCD3
-CD56+CD16+ナチュラルキラー細胞、
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3
-CD56+KIR2DL2/L3+ナチュラルキラー細胞、
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に少数のCD3
-CD56+NKp46+ナチュラルキラー細胞、
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3
-CD56+NKp30+ナチュラルキラー細胞、
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3
-CD56+2B4+ナチュラルキラー細胞、または
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3
-CD56+CD94+ナチュラルキラー細胞
を含む、請求項32に記載の方法。 - 前記ナチュラルキラー細胞が培養されていない、請求項37に記載の方法。
- 前記混合ナチュラルキラー細胞が、
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に少数のCD3
-CD56+KIR2DL2/L3+ナチュラルキラー細胞、
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3
-CD56+NKp46+ナチュラルキラー細胞、
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3
-CD56+NKp44+ナチュラルキラー細胞、
末梢血に由来する同等数のナチュラルキラー細胞よりも検出可能な程度に多数のCD3
-CD56+NKp30+ナチュラルキラー細胞を含む、請求項32に記載の方法。 - 前記ナチュラルキラー細胞が培養されている、請求項39に記載の方法。
- 前記ナチュラルキラー細胞が、約21日間培養されている、請求項40に記載の方法。
- 単離されたCD56+、CD16-ナチュラルキラー細胞を含む組成物であって、前記
ナチュラルキラー細胞が胎盤灌流液から単離され、前記ナチュラルキラー細胞が前記組成
物中の細胞の少なくとも50%を占める組成物。 - 前記ナチュラルキラー細胞が、前記組成物中の細胞の少なくとも80%を占める、請求
項42に記載の組成物。 - 前記組成物が、単離されたCD56+、CD16+ナチュラルキラー細胞を含む、請求
項42に記載の組成物。 - 前記CD56+、CD16+ナチュラルキラー細胞が、前記CD56+、CD16-ナ
チュラルキラー細胞とは異なる個体に由来する、請求項32に記載の組成物。 - 前記ナチュラルキラー細胞が、単一の個体に由来する、請求項30に記載の組成物。
- 前記単離されたナチュラルキラー細胞が、少なくとも2つの異なる個体に由来するナチ
ュラルキラー細胞を含む、請求項30に記載の組成物。 - 単離された胎盤灌流液を含む、請求項30に記載の組成物。
- 前記胎盤灌流液が、前記ナチュラルキラー細胞と同じ個体に由来する、請求項36に記
載の組成物。 - 前記胎盤灌流液が、前記ナチュラルキラー細胞とは異なる個体に由来する胎盤灌流液を
含む、請求項36に記載の組成物。 - 胎盤灌流液細胞を含む、請求項30に記載の組成物。
- 前記胎盤灌流液細胞が、前記ナチュラルキラー細胞と同じ個体に由来する、請求項39
に記載の組成物。 - 前記胎盤灌流液細胞が、前記ナチュラルキラー細胞とは異なる個体に由来する、請求項
39に記載の組成物。 - 単離された胎盤灌流液および単離された胎盤灌流液細胞を含み、前記単離された灌流液
および前記単離された胎盤灌流液細胞が異なる個体に由来する、請求項30に記載の組成
物。 - 前記胎盤灌流液が、少なくとも2つの個体に由来する胎盤灌流液を含む、請求項36に
記載の組成物。 - 前記胎盤灌流液細胞が、少なくとも2つの個体に由来する、請求項39に記載の組成物
。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US99576307P | 2007-09-28 | 2007-09-28 | |
US60/995,763 | 2007-09-28 | ||
US9055508P | 2008-08-20 | 2008-08-20 | |
US61/090,555 | 2008-08-20 | ||
JP2019124571A JP2019206532A (ja) | 2007-09-28 | 2019-07-03 | ヒト胎盤灌流液およびヒト胎盤由来中間ナチュラルキラー細胞を使用した腫瘍抑制 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019124571A Division JP2019206532A (ja) | 2007-09-28 | 2019-07-03 | ヒト胎盤灌流液およびヒト胎盤由来中間ナチュラルキラー細胞を使用した腫瘍抑制 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022062020A true JP2022062020A (ja) | 2022-04-19 |
Family
ID=40526873
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010526968A Active JP5795476B2 (ja) | 2007-09-28 | 2008-09-29 | ヒト胎盤灌流液およびヒト胎盤由来中間ナチュラルキラー細胞を使用した腫瘍抑制 |
JP2015003222A Active JP6148262B2 (ja) | 2007-09-28 | 2015-01-09 | ヒト胎盤灌流液およびヒト胎盤由来中間ナチュラルキラー細胞を使用した腫瘍抑制 |
JP2016119378A Active JP6616248B2 (ja) | 2007-09-28 | 2016-06-15 | ヒト胎盤灌流液およびヒト胎盤由来中間ナチュラルキラー細胞を使用した腫瘍抑制 |
JP2019124571A Withdrawn JP2019206532A (ja) | 2007-09-28 | 2019-07-03 | ヒト胎盤灌流液およびヒト胎盤由来中間ナチュラルキラー細胞を使用した腫瘍抑制 |
JP2022001651A Pending JP2022062020A (ja) | 2007-09-28 | 2022-01-07 | ヒト胎盤灌流液およびヒト胎盤由来中間ナチュラルキラー細胞を使用した腫瘍抑制 |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010526968A Active JP5795476B2 (ja) | 2007-09-28 | 2008-09-29 | ヒト胎盤灌流液およびヒト胎盤由来中間ナチュラルキラー細胞を使用した腫瘍抑制 |
JP2015003222A Active JP6148262B2 (ja) | 2007-09-28 | 2015-01-09 | ヒト胎盤灌流液およびヒト胎盤由来中間ナチュラルキラー細胞を使用した腫瘍抑制 |
JP2016119378A Active JP6616248B2 (ja) | 2007-09-28 | 2016-06-15 | ヒト胎盤灌流液およびヒト胎盤由来中間ナチュラルキラー細胞を使用した腫瘍抑制 |
JP2019124571A Withdrawn JP2019206532A (ja) | 2007-09-28 | 2019-07-03 | ヒト胎盤灌流液およびヒト胎盤由来中間ナチュラルキラー細胞を使用した腫瘍抑制 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8263065B2 (ja) |
EP (3) | EP2783692B1 (ja) |
JP (5) | JP5795476B2 (ja) |
KR (10) | KR20220119515A (ja) |
CN (3) | CN103599132A (ja) |
AU (1) | AU2008307633C1 (ja) |
BR (1) | BRPI0817751A2 (ja) |
CA (2) | CA3018281C (ja) |
DK (2) | DK2203176T3 (ja) |
ES (2) | ES2530995T3 (ja) |
HK (2) | HK1139876A1 (ja) |
HR (1) | HRP20150220T1 (ja) |
HU (1) | HUE024286T2 (ja) |
IL (2) | IL204860A (ja) |
MX (2) | MX2010003291A (ja) |
NZ (3) | NZ584458A (ja) |
PL (1) | PL2203176T3 (ja) |
PT (1) | PT2203176E (ja) |
RS (1) | RS53841B1 (ja) |
RU (1) | RU2536242C2 (ja) |
SI (1) | SI2203176T1 (ja) |
WO (1) | WO2009045360A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201002304B (ja) |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7311905B2 (en) * | 2002-02-13 | 2007-12-25 | Anthrogenesis Corporation | Embryonic-like stem cells derived from post-partum mammalian placenta, and uses and methods of treatment using said cells |
CA2678490A1 (en) | 2000-12-06 | 2002-06-13 | Robert J. Hariri | Isolated placental perfusate and placental cells isolated therefrom |
KR101132545B1 (ko) | 2001-02-14 | 2012-04-02 | 안트로제네시스 코포레이션 | 산후 포유류의 태반, 이의 용도 및 태반 줄기세포 |
US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
BR0316695A (pt) * | 2002-11-26 | 2005-10-18 | Anthrogenesis Corp | Unidade citoterapêutica, kit para tratamento, método de tratamento de uma enfermidade, biblioteca de unidades citoterapêuticas e método de tratamento de um paciente |
BRPI0509141A (pt) * | 2004-03-26 | 2007-09-04 | Celgene Corp | método para manter um registro de células-tronco, produto de programa de computação para uso junto com um sistema de computador, sistema de computador, e, meio legìvel por computador |
ZA200803929B (en) * | 2005-10-13 | 2009-08-26 | Anthrogenesis Corp | Production of oligodendrocytes from placenta-derived stem cells |
PE20070771A1 (es) | 2005-10-13 | 2007-08-11 | Anthrogenesis Corp | Inmunomodulacion mediante el uso de celulas madres de la placenta |
ZA200804717B (en) | 2005-12-29 | 2010-02-24 | Anthrogenesis Corp | Improved composition for collecting and preserving a placental stem cells and methods of using the composition |
ES2708933T3 (es) | 2005-12-29 | 2019-04-12 | Celularity Inc | Poblaciones de células madre placentarias |
CN101389754A (zh) * | 2005-12-29 | 2009-03-18 | 人类起源公司 | 胎盘干细胞和第二来源干细胞的联合培养 |
EP2013331A2 (en) | 2006-04-14 | 2009-01-14 | Advanced Cell Technology, Inc. | Hemangio-colony forming cells |
US7993918B2 (en) | 2006-08-04 | 2011-08-09 | Anthrogenesis Corporation | Tumor suppression using placental stem cells |
PT2084268T (pt) | 2006-10-23 | 2019-01-28 | Celularity Inc | Métodos e composições para o tratamento de defeitos ósseos com populações de células placentárias |
EP2129775A1 (en) | 2007-02-12 | 2009-12-09 | Anthrogenesis Corporation | Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations |
RS52921B (en) | 2007-02-12 | 2014-02-28 | Anthrogenesis Corporation | TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES USING PLACENTAL CELL CELLS |
US9200253B1 (en) | 2007-08-06 | 2015-12-01 | Anthrogenesis Corporation | Method of producing erythrocytes |
ES2530995T3 (es) | 2007-09-28 | 2015-03-09 | Anthrogenesis Corp | Supresión de tumor usando perfusato placentario humano y células asesinas naturales intermediarias que provienen de placenta humana |
TWI490214B (zh) * | 2008-05-30 | 2015-07-01 | 艾德克 上野股份有限公司 | 苯或噻吩衍生物及該等作為vap-1抑制劑之用途 |
NZ591292A (en) | 2008-08-20 | 2012-10-26 | Anthrogenesis Corp | Improved cell composition and methods of making the same |
EP2329012B1 (en) | 2008-08-20 | 2020-05-20 | Celularity, Inc. | Treatment of stroke using isolated placental cells |
CA2734446C (en) | 2008-08-22 | 2017-06-20 | Anthrogenesis Corporation | Methods and compositions for treatment of bone defects with placental cell populations |
JP5869342B2 (ja) | 2008-11-19 | 2016-02-24 | アンスロジェネシス コーポレーション | 羊膜由来接着細胞 |
WO2010111631A1 (en) * | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Anthrogenesis Corporation | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds |
US20100323446A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-23 | Jill Renee Barnett | Method of collecting placental cells |
NZ597436A (en) | 2009-07-02 | 2014-08-29 | Anthrogenesis Corp | Method of producing erythrocytes without feeder cells |
CA2780998C (en) * | 2009-11-24 | 2016-07-12 | Celgene Corporation | Immunomodulatory compounds for the restoration of vitamin d sensitivity in vitamin d resistant tumor cells |
KR101947588B1 (ko) * | 2009-12-04 | 2019-02-14 | 스템 셀 앤드 리제너러티브 메디신 인터내셔날, 인크. | 인간 배아줄기세포 유래된 혈액모세포로부터 자연 살해 세포 및 수지상 세포를 생성하는 방법 |
EP3284818B1 (en) | 2010-01-26 | 2022-03-09 | Celularity Inc. | Treatment of bone-related cancers using placental stem cells |
EP3345998A1 (en) | 2010-02-18 | 2018-07-11 | Osiris Therapeutics, Inc. | Immunocompatible chorionic membrane products |
US20110280849A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-11-17 | Anthrogenesis Corporation | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds |
TW202011974A (zh) | 2010-04-07 | 2020-04-01 | 美商安瑟吉納西斯公司 | 利用胎盤幹細胞之血管新生 |
TW201138792A (en) | 2010-04-08 | 2011-11-16 | Anthrogenesis Corp | Treatment of sarcoidosis using placental stem cells |
US10130736B1 (en) | 2010-05-14 | 2018-11-20 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Tissue-derived tissuegenic implants, and methods of fabricating and using same |
US8883210B1 (en) | 2010-05-14 | 2014-11-11 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Tissue-derived tissuegenic implants, and methods of fabricating and using same |
US9352003B1 (en) | 2010-05-14 | 2016-05-31 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Tissue-derived tissuegenic implants, and methods of fabricating and using same |
WO2012009422A1 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-19 | Anthrogenesis Corporation | Methods of generating natural killer cells |
AR093183A1 (es) | 2010-12-31 | 2015-05-27 | Anthrogenesis Corp | Aumento de la potencia de celulas madre de placenta usando moleculas de arn moduladoras |
TWI602570B (zh) | 2011-06-01 | 2017-10-21 | 安瑟吉納西斯公司 | 使用胎盤幹細胞之疼痛治療 |
JP5572863B2 (ja) | 2011-06-24 | 2014-08-20 | 国立大学法人九州大学 | Nk細胞の増幅方法 |
WO2013055476A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-04-18 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis using placental stem cells |
ES2967272T3 (es) * | 2011-11-30 | 2024-04-29 | Bullerdiek Joern | Expresión de miARNs en tejido placentario |
EP2793912B1 (en) * | 2011-12-23 | 2020-03-18 | Celularity, Inc. | Organoids comprising decellularized and repopulated placental vascular scaffold |
EP2816894B1 (en) | 2012-02-23 | 2018-01-03 | Anthrogenesis Corporation | Identification of antitumor compounds using placenta |
AU2013204922B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-05-14 | Celgene Corporation | Chimeric antigen receptors |
ES2896354T3 (es) | 2012-12-21 | 2022-02-24 | Astellas Inst For Regenerative Medicine | Métodos para la producción de plaquetas a partir de células madre pluripotentes |
WO2014123879A1 (en) | 2013-02-05 | 2014-08-14 | Anthrogenesis Corporation | Natural killer cells from placenta |
NZ716610A (en) * | 2013-07-30 | 2019-10-25 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hydroxyalkyl starch for the treatment of hematological neoplasms |
EP3038630B1 (en) | 2013-08-30 | 2020-03-18 | MIMEDX Group Inc. | Micronized placental compositions comprising a chelator |
RU2016116816A (ru) * | 2013-10-03 | 2017-11-13 | Антродженезис Корпорейшн | Терапия с использованием клеток из плаценты человека и гематопоэтических клеток |
EP3068432A4 (en) * | 2013-11-15 | 2017-04-19 | Anthrogenesis Corporation | Compositions comprising human placental perfusate cells, subpopulations thereof, and their uses |
CN106456669A (zh) * | 2014-02-11 | 2017-02-22 | 人类起源公司 | 微类器官以及制造和使用它们的方法 |
JP6754761B2 (ja) | 2014-07-11 | 2020-09-16 | セルジーン コーポレイション | Tリンパ球へのベクター導入効率の改善方法 |
WO2016034679A1 (en) * | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Drk Blutspendedienst Baden-Württemberg-Hessen Ggmbh | Micro rna for the suppression of blood group antigens |
WO2016149492A1 (en) * | 2015-03-18 | 2016-09-22 | Anthrogenesis Corporation | Methods of banking placental tissue and cells |
CA3177726A1 (en) | 2015-05-21 | 2016-11-24 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Modified demineralized cortical bone fibers |
US10137144B2 (en) | 2016-01-15 | 2018-11-27 | American Gene Technologies International Inc. | Methods and compositions for the activation of gamma-delta T-cells |
IL310925A (en) | 2016-01-15 | 2024-04-01 | American Gene Tech Int Inc | Methods and preparations for activating GAMMA-DELTA T cells |
RU2613884C1 (ru) * | 2016-02-08 | 2017-03-21 | Андрей Николаевич Николаенко | Способ адоптивной иммунотерапии злокачественных опухолей |
CA3012741A1 (en) * | 2016-02-18 | 2017-08-24 | Pluristem Ltd. | Methods and compositions for treating cancer and neoplasms |
CN106047806B (zh) * | 2016-08-19 | 2019-07-16 | 上海逍鹏生物科技有限公司 | 一种适用于高密度细胞培养体系的外周血细胞培养基 |
JP6590081B2 (ja) | 2016-11-04 | 2019-10-16 | 株式会社Ihi | 流量可変バルブ機構及び過給機 |
MX2019007840A (es) * | 2016-12-30 | 2020-08-03 | Celularity Inc | Celulas asesinas naturales modificadas geneticamente. |
CN108324945B (zh) * | 2017-01-19 | 2020-09-08 | 首都医科大学附属北京妇产医院 | 用于抑制纳米药物粒子透过胎盘屏障的抑制剂 |
US20200246393A1 (en) | 2017-09-28 | 2020-08-06 | Celularity, Inc. | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody |
WO2022159775A1 (en) * | 2021-01-21 | 2022-07-28 | American Gene Technologies International, Inc. | Engineered nk cells and methods of treating cancer |
CN113699107B (zh) * | 2021-10-27 | 2022-02-01 | 东莞再立健生物科技有限公司 | 一种外周血nkt细胞培养液及培养方法 |
Family Cites Families (313)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US187337A (en) * | 1877-02-13 | Improvement in fence-posts | ||
US846765A (en) * | 1905-12-01 | 1907-03-12 | Betty Vogel | Fruit and vegetable peeling machine. |
US848007A (en) * | 1906-10-31 | 1907-03-26 | Fred A Brusseau | Clamp for base-ball covers. |
US3862002A (en) | 1962-05-08 | 1975-01-21 | Sanfar Lab Inc | Production of physiologically active placental substances |
US4829000A (en) | 1985-08-30 | 1989-05-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Reconstituted basement membrane complex with biological activity |
US4798824A (en) | 1985-10-03 | 1989-01-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Perfusate for the preservation of organs |
US5266480A (en) | 1986-04-18 | 1993-11-30 | Advanced Tissue Sciences, Inc. | Three-dimensional skin culture system |
US5863531A (en) | 1986-04-18 | 1999-01-26 | Advanced Tissue Sciences, Inc. | In vitro preparation of tubular tissue structures by stromal cell culture on a three-dimensional framework |
US5902741A (en) | 1986-04-18 | 1999-05-11 | Advanced Tissue Sciences, Inc. | Three-dimensional cartilage cultures |
NZ226750A (en) | 1987-10-29 | 1990-09-26 | Amrad Corp Ltd | Immortalisation of neural precursor cells by introducing a retrovirus vector containing a myc-oncogene |
US5192553A (en) | 1987-11-12 | 1993-03-09 | Biocyte Corporation | Isolation and preservation of fetal and neonatal hematopoietic stem and progenitor cells of the blood and methods of therapeutic use |
US5004681B1 (en) | 1987-11-12 | 2000-04-11 | Biocyte Corp | Preservation of fetal and neonatal hematopoietic stem and progenitor cells of the blood |
GB8803697D0 (en) | 1988-02-17 | 1988-03-16 | Deltanine Research Ltd | Clinical developments using amniotic membrane cells |
US5284766A (en) | 1989-02-10 | 1994-02-08 | Kao Corporation | Bed material for cell culture |
FR2646438B1 (fr) | 1989-03-20 | 2007-11-02 | Pasteur Institut | Procede de remplacement specifique d'une copie d'un gene present dans le genome receveur par l'integration d'un gene different de celui ou se fait l'integration |
US5763266A (en) | 1989-06-15 | 1998-06-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods, compositions and devices for maintaining and growing human stem and/or hematopoietics cells |
US5635386A (en) | 1989-06-15 | 1997-06-03 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods for regulating the specific lineages of cells produced in a human hematopoietic cell culture |
US5605822A (en) | 1989-06-15 | 1997-02-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods, compositions and devices for growing human hematopoietic cells |
US5437994A (en) | 1989-06-15 | 1995-08-01 | Regents Of The University Of Michigan | Method for the ex vivo replication of stem cells, for the optimization of hematopoietic progenitor cell cultures, and for increasing the metabolism, GM-CSF secretion and/or IL-6 secretion of human stromal cells |
US5399493A (en) | 1989-06-15 | 1995-03-21 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions for the optimization of human hematopoietic progenitor cell cultures |
JPH04501510A (ja) | 1989-07-25 | 1992-03-19 | セル ジェネシス,インコーポレイティド | 普遍的なドナー細胞及びキメラ性哺乳類宿主のための相同性組換え |
US5464764A (en) | 1989-08-22 | 1995-11-07 | University Of Utah Research Foundation | Positive-negative selection methods and vectors |
CA2045175C (en) | 1989-11-06 | 2003-03-18 | Arthur I. Skoultchi | Production of proteins using homologous recombination |
US5272071A (en) | 1989-12-22 | 1993-12-21 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Method for the modification of the expression characteristics of an endogenous gene of a given cell line |
US5061620A (en) | 1990-03-30 | 1991-10-29 | Systemix, Inc. | Human hematopoietic stem cell |
US5635387A (en) | 1990-04-23 | 1997-06-03 | Cellpro, Inc. | Methods and device for culturing human hematopoietic cells and their precursors |
US6326198B1 (en) | 1990-06-14 | 2001-12-04 | Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions for the ex vivo replication of stem cells, for the optimization of hematopoietic progenitor cell cultures, and for increasing the metabolism, GM-CSF secretion and/or IL-6 secretion of human stromal cells |
US6010696A (en) | 1990-11-16 | 2000-01-04 | Osiris Therapeutics, Inc. | Enhancing hematopoietic progenitor cell engraftment using mesenchymal stem cells |
US5197985A (en) | 1990-11-16 | 1993-03-30 | Caplan Arnold I | Method for enhancing the implantation and differentiation of marrow-derived mesenchymal cells |
US5486359A (en) | 1990-11-16 | 1996-01-23 | Osiris Therapeutics, Inc. | Human mesenchymal stem cells |
US5226914A (en) | 1990-11-16 | 1993-07-13 | Caplan Arnold I | Method for treating connective tissue disorders |
US5811094A (en) | 1990-11-16 | 1998-09-22 | Osiris Therapeutics, Inc. | Connective tissue regeneration using human mesenchymal stem cell preparations |
US5733542A (en) | 1990-11-16 | 1998-03-31 | Haynesworth; Stephen E. | Enhancing bone marrow engraftment using MSCS |
US5837539A (en) | 1990-11-16 | 1998-11-17 | Osiris Therapeutics, Inc. | Monoclonal antibodies for human mesenchymal stem cells |
US5190556A (en) | 1991-03-19 | 1993-03-02 | O.B. Tech, Inc. | Cord cutter sampler |
US5744361A (en) | 1991-04-09 | 1998-04-28 | Indiana University | Expansion of human hematopoietic progenitor cells in a liquid medium |
WO1993003139A1 (en) | 1991-08-08 | 1993-02-18 | Kao Corporation | Cell culture support, production thereof, and production of cell cluster using same |
EP0529751A1 (en) | 1991-08-09 | 1993-03-03 | W.R. Grace & Co.-Conn. | Cell culture substrate, test material for cell culture and preparations thereof |
WO1993004169A1 (en) | 1991-08-20 | 1993-03-04 | Genpharm International, Inc. | Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs |
US5356373A (en) | 1991-11-15 | 1994-10-18 | Miles Inc. | Method and apparatus for autologous transfusions in premature infants |
JPH07502404A (ja) | 1991-12-23 | 1995-03-16 | ブリティッシュ バイオ−テクノロジー リミテッド | 幹細胞阻害タンパク質 |
CA2110283A1 (en) | 1992-03-31 | 1993-10-14 | Tatsutoshi Nakahata | Physiologically active protein and hemotopoietic stem cell growth agent |
US5460964A (en) | 1992-04-03 | 1995-10-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Method for culturing hematopoietic cells |
US5436151A (en) | 1992-04-03 | 1995-07-25 | Regents Of The University Of Minnesota | Method for culturing human hematopoietic stem cells in vitro |
US5552267A (en) | 1992-04-03 | 1996-09-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Solution for prolonged organ preservation |
WO1994000484A1 (en) | 1992-06-22 | 1994-01-06 | Young Henry E | Scar inhibitory factor and use thereof |
US5849553A (en) | 1992-07-27 | 1998-12-15 | California Institute Of Technology | Mammalian multipotent neural stem cells |
US5672346A (en) | 1992-07-27 | 1997-09-30 | Indiana University Foundation | Human stem cell compositions and methods |
US5672499A (en) | 1992-07-27 | 1997-09-30 | California Institute Of Technology | Immoralized neural crest stem cells and methods of making |
CA2148715A1 (en) | 1992-11-16 | 1994-05-26 | John E. Wagner | Pluripotential quiescent stem cell population |
US5772992A (en) | 1992-11-24 | 1998-06-30 | G.D. Searle & Co. | Compositions for co-administration of interleukin-3 mutants and other cytokines and hematopoietic factors |
US5654186A (en) | 1993-02-26 | 1997-08-05 | The Picower Institute For Medical Research | Blood-borne mesenchymal cells |
RU2155066C2 (ru) | 1993-03-31 | 2000-08-27 | Про-Ньюрон, Инк. | Ингибитор пролиферации стволовых клеток и его использование |
GB9308271D0 (en) | 1993-04-21 | 1993-06-02 | Univ Edinburgh | Method of isolating and/or enriching and/or selectively propagating pluripotential animal cells and animals for use in said method |
US5709854A (en) | 1993-04-30 | 1998-01-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Tissue formation by injecting a cell-polymeric solution that gels in vivo |
US5698579A (en) | 1993-07-02 | 1997-12-16 | Celgene Corporation | Cyclic amides |
US5372581A (en) | 1993-07-21 | 1994-12-13 | Minneapolis Children's Services Corporation | Method and apparatus for placental blood collection |
IL107483A0 (en) | 1993-11-03 | 1994-02-27 | Yeda Res & Dev | Bone marrow transplantation |
US5591625A (en) | 1993-11-24 | 1997-01-07 | Case Western Reserve University | Transduced mesenchymal stem cells |
US6288030B1 (en) | 1993-12-22 | 2001-09-11 | Amgen Inc. | Stem cell factor formulations and methods |
US6001654A (en) | 1994-01-28 | 1999-12-14 | California Institute Of Technology | Methods for differentiating neural stem cells to neurons or smooth muscle cells using TGT-β super family growth factors |
US5942496A (en) | 1994-02-18 | 1999-08-24 | The Regent Of The University Of Michigan | Methods and compositions for multiple gene transfer into bone cells |
US6174333B1 (en) | 1994-06-06 | 2001-01-16 | Osiris Therapeutics, Inc. | Biomatrix for soft tissue regeneration using mesenchymal stem cells |
DE69531638T2 (de) | 1994-06-06 | 2004-06-17 | Osiris Therapeutics, Inc. | Biomatrix für geweberegenaration |
DE4422667A1 (de) | 1994-06-30 | 1996-01-04 | Boehringer Ingelheim Int | Verfahren zur Herstellung und Züchtung hämatopoetischer Vorläuferzellen |
US6103522A (en) | 1994-07-20 | 2000-08-15 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Human marrow stromal cell lines which sustain hematopoiesis |
US5516532A (en) | 1994-08-05 | 1996-05-14 | Children's Medical Center Corporation | Injectable non-immunogenic cartilage and bone preparation |
US5827742A (en) | 1994-09-01 | 1998-10-27 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Method of selecting pluripotent hematopioetic progenitor cells |
US5665557A (en) | 1994-11-14 | 1997-09-09 | Systemix, Inc. | Method of purifying a population of cells enriched for hematopoietic stem cells populations of cells obtained thereby and methods of use thereof |
PT793714E (pt) | 1994-11-16 | 2002-12-31 | Amgen Inc | Utilizacao do factor de celulas estaminais e do receptor de interleucina 6 soluvel para a expansao ex vivo de celulas hematopoieticas multipotentes |
US5914268A (en) | 1994-11-21 | 1999-06-22 | National Jewish Center For Immunology & Respiratory Medicine | Embryonic cell populations and methods to isolate such populations |
US5874301A (en) | 1994-11-21 | 1999-02-23 | National Jewish Center For Immunology And Respiratory Medicine | Embryonic cell populations and methods to isolate such populations |
US5789147A (en) | 1994-12-05 | 1998-08-04 | New York Blood Center, Inc. | Method for concentrating white cells from whole blood by adding a red cell sedimentation reagent to whole anticoagulated blood |
US5736396A (en) | 1995-01-24 | 1998-04-07 | Case Western Reserve University | Lineage-directed induction of human mesenchymal stem cell differentiation |
US5695998A (en) | 1995-02-10 | 1997-12-09 | Purdue Research Foundation | Submucosa as a growth substrate for islet cells |
US6011000A (en) | 1995-03-03 | 2000-01-04 | Perrine; Susan P. | Compositions for the treatment of blood disorders |
US5906934A (en) | 1995-03-14 | 1999-05-25 | Morphogen Pharmaceuticals, Inc. | Mesenchymal stem cells for cartilage repair |
US5716616A (en) | 1995-03-28 | 1998-02-10 | Thomas Jefferson University | Isolated stromal cells for treating diseases, disorders or conditions characterized by bone defects |
US5733541A (en) | 1995-04-21 | 1998-03-31 | The Regent Of The University Of Michigan | Hematopoietic cells: compositions and methods |
US5677139A (en) | 1995-04-21 | 1997-10-14 | President And Fellows Of Harvard College | In vitro differentiation of CD34+ progenitor cells into T lymphocytes |
AU698551B2 (en) | 1995-04-27 | 1998-10-29 | Procter & Gamble Company, The | Carrier substrate treated with high internal water phase inverse emulsion made with an organopolysiloxane- polyoxyalkylene emulsifier |
US5925567A (en) | 1995-05-19 | 1999-07-20 | T. Breeders, Inc. | Selective expansion of target cell populations |
US5908782A (en) | 1995-06-05 | 1999-06-01 | Osiris Therapeutics, Inc. | Chemically defined medium for human mesenchymal stem cells |
US5830708A (en) | 1995-06-06 | 1998-11-03 | Advanced Tissue Sciences, Inc. | Methods for production of a naturally secreted extracellular matrix |
AU6223296A (en) | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Novartis Ag | Methods for obtaining compositions enriched for hematopoieti c stem cells and antibodies for use therein |
US5654381A (en) | 1995-06-16 | 1997-08-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Functionalized polyester graft copolymers |
US5877299A (en) | 1995-06-16 | 1999-03-02 | Stemcell Technologies Inc. | Methods for preparing enriched human hematopoietic cell preparations |
US6306575B1 (en) | 1995-06-16 | 2001-10-23 | Stemcell Technologies, Inc. | Methods for preparing enriched human hematopoietic cell preparations |
US5935576A (en) | 1995-09-13 | 1999-08-10 | Fordham University | Compositions and methods for the treatment and prevention of neoplastic diseases using heat shock proteins complexed with exogenous antigens |
US5858782A (en) | 1995-11-13 | 1999-01-12 | Regents Of The University Of Michigan | Functional human hematopoietic cells |
AU1119397A (en) | 1995-11-14 | 1997-06-05 | Regents Of The University Of Minnesota | Ex vivo culture of stem cells |
WO1997018299A1 (en) | 1995-11-16 | 1997-05-22 | Case Western Reserve University | In vitro chondrogenic induction of human mesenchymal stem cells |
WO1997019172A1 (fr) | 1995-11-17 | 1997-05-29 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Polypeptide suppresseur et de differenciation |
US5716794A (en) | 1996-03-29 | 1998-02-10 | Xybernaut Corporation | Celiac antigen |
CA2251983C (en) | 1996-04-19 | 2003-12-16 | Sudhakar Kadiyala | Regeneration and augmentation of bone using mesenchymal stem cells |
US6497875B1 (en) | 1996-04-26 | 2002-12-24 | Case Western Reserve University | Multilayer skin or dermal equivalent having a layer containing mesenchymal stem cells |
US5919176A (en) | 1996-05-14 | 1999-07-06 | Children's Hospital Medical Center Of Northern California | Apparatus and method for collecting blood from an umbilical cord |
DK0925294T6 (da) | 1996-07-24 | 2018-08-20 | Celgene Corp | Substituerede 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimider og -1-oxoisoindoliner samt fremgangsmåde til reduktion af tnf-alpha-niveauer |
US6281230B1 (en) | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
US5798368A (en) | 1996-08-22 | 1998-08-25 | Celgene Corporation | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels |
HU228769B1 (en) | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
US5635517B1 (en) | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
US5827740A (en) | 1996-07-30 | 1998-10-27 | Osiris Therapeutics, Inc. | Adipogenic differentiation of human mesenchymal stem cells |
ATE236872T1 (de) | 1996-08-12 | 2003-04-15 | Celgene Corp | Immunotherapeutische mittel und ihre anwendung in der reduzierung der cytokininwerte |
US5851984A (en) | 1996-08-16 | 1998-12-22 | Genentech, Inc. | Method of enhancing proliferation or differentiation of hematopoietic stem cells using Wnt polypeptides |
US5916202A (en) | 1996-08-30 | 1999-06-29 | Haswell; John N. | Umbilical cord blood collection |
US6227202B1 (en) | 1996-09-03 | 2001-05-08 | Maulana Azad Medical College | Method of organogenesis and tissue regeneration/repair using surgical techniques |
US5945337A (en) | 1996-10-18 | 1999-08-31 | Quality Biological, Inc. | Method for culturing CD34+ cells in a serum-free medium |
US5919702A (en) | 1996-10-23 | 1999-07-06 | Advanced Tissue Science, Inc. | Production of cartilage tissue using cells isolated from Wharton's jelly |
US5969105A (en) | 1996-10-25 | 1999-10-19 | Feng; Yiqing | Stem cell factor receptor agonists |
US6335195B1 (en) | 1997-01-28 | 2002-01-01 | Maret Corporation | Method for promoting hematopoietic and mesenchymal cell proliferation and differentiation |
US6152142A (en) | 1997-02-28 | 2000-11-28 | Tseng; Scheffer C. G. | Grafts made from amniotic membrane; methods of separating, preserving, and using such grafts in surgeries |
US6231880B1 (en) | 1997-05-30 | 2001-05-15 | Susan P. Perrine | Compositions and administration of compositions for the treatment of blood disorders |
US6261549B1 (en) | 1997-07-03 | 2001-07-17 | Osiris Therapeutics, Inc. | Human mesenchymal stem cells from peripheral blood |
US7514074B2 (en) | 1997-07-14 | 2009-04-07 | Osiris Therapeutics, Inc. | Cardiac muscle regeneration using mesenchymal stem cells |
AU8401498A (en) | 1997-07-14 | 1999-02-10 | Osiris Therapeutics, Inc. | Cardiac muscle regeneration using mesenchymal stem cells |
US6077708A (en) | 1997-07-18 | 2000-06-20 | Collins; Paul C. | Method of determining progenitor cell content of a hematopoietic cell culture |
US5879318A (en) | 1997-08-18 | 1999-03-09 | Npbi International B.V. | Method of and closed system for collecting and processing umbilical cord blood |
WO1999011287A1 (en) | 1997-09-04 | 1999-03-11 | Osiris Therapeutics, Inc. | Ligands that modulate differentiation of mesenchymal stem cells |
US5968829A (en) | 1997-09-05 | 1999-10-19 | Cytotherapeutics, Inc. | Human CNS neural stem cells |
US6093531A (en) | 1997-09-29 | 2000-07-25 | Neurospheres Holdings Ltd. | Generation of hematopoietic cells from multipotent neural stem cells |
US5955476A (en) | 1997-11-18 | 1999-09-21 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
US5874448A (en) | 1997-11-18 | 1999-02-23 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
US6248587B1 (en) | 1997-11-26 | 2001-06-19 | University Of Southern Cailfornia | Method for promoting mesenchymal stem and lineage-specific cell proliferation |
US6059968A (en) | 1998-01-20 | 2000-05-09 | Baxter International Inc. | Systems for processing and storing placenta/umbilical cord blood |
US6291240B1 (en) | 1998-01-29 | 2001-09-18 | Advanced Tissue Sciences, Inc. | Cells or tissues with increased protein factors and methods of making and using same |
WO1999046366A1 (en) | 1998-03-13 | 1999-09-16 | Osiris Therapeutics, Inc. | Uses for humane non-autologous mesenchymal stem cells |
KR100712573B1 (ko) | 1998-03-16 | 2007-05-02 | 셀진 코포레이션 | 염증성 사이토카인 억제제용 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린 유도체, 그 제조방법 및 그 용도 |
US6368636B1 (en) | 1998-03-18 | 2002-04-09 | Osiris Therapeutics, Inc. | Mesenchymal stem cells for prevention and treatment of immune responses in transplantation |
ATE316795T1 (de) | 1998-03-18 | 2006-02-15 | Osiris Therapeutics Inc | Mesenchymale stammzellen für die prävention und behandlung von immunantworten bei transplantationen |
DK1066060T3 (da) | 1998-04-03 | 2003-11-24 | Osiris Therapeutics Inc | Mesenkymale stamceller som immunsuppresive midler |
EP1075266A1 (en) | 1998-05-04 | 2001-02-14 | Point Therapeutics, Inc. | Hematopoietic stimulation |
US6835377B2 (en) | 1998-05-13 | 2004-12-28 | Osiris Therapeutics, Inc. | Osteoarthritis cartilage regeneration |
WO1999061588A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-12-02 | Osiris Therapeutics, Inc. | Production of megakaryocytes by co-culturing human mesenchymal stem cells with cd34+ cells |
DE69936720T2 (de) | 1998-05-29 | 2008-04-30 | Osiris Therapeutics, Inc. | Menschliche cd45+ und/oder fibroblasten+ mesenchymale stammzellen |
PT1084230E (pt) | 1998-06-08 | 2008-01-25 | Osiris Therapeutics Inc | Regulação da diferenciação de células estaminais hematopoiéticas através da utilização de células estaminais mesenquimatosas humanas |
JP4526186B2 (ja) | 1998-06-08 | 2010-08-18 | オシリス セラピューティクス,インコーポレイテッド | 造血幹細胞を試験管内で維持する方法と組成物 |
US6713245B2 (en) | 1998-07-06 | 2004-03-30 | Diacrin, Inc. | Methods for storing neural cells such that they are suitable for transplantation |
DK1100488T3 (da) | 1998-07-28 | 2003-08-11 | Synthes Ag | Anvendelse af creatinforbindelser til behandling af knogle- eller bruskceller og -væv |
US5958767A (en) | 1998-08-14 | 1999-09-28 | The Children's Medical Center Corp. | Engraftable human neural stem cells |
JP3517359B2 (ja) | 1998-09-14 | 2004-04-12 | テルモ株式会社 | 細胞分離・回収装置および細胞の分離・回収方法 |
WO2000017325A1 (en) | 1998-09-23 | 2000-03-30 | Mount Sinai Hospital | Trophoblast cell preparations |
EP1129176A4 (en) | 1998-11-09 | 2002-10-30 | Es Cell Int Pte Ltd | EMBRYONIC STEM CELLS |
US6548299B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-04-15 | Mark J. Pykett | Lymphoid tissue-specific cell production from hematopoietic progenitor cells in three-dimensional devices |
JP2002529073A (ja) | 1998-11-12 | 2002-09-10 | セル サイエンス セラピューティックス インコーポレーテッド | 三次元装置における造血前駆細胞からのリンパ様組織特異的細胞の生成 |
US6184035B1 (en) | 1998-11-18 | 2001-02-06 | California Institute Of Technology | Methods for isolation and activation of, and control of differentiation from, skeletal muscle stem or progenitor cells |
US6102871A (en) | 1998-11-23 | 2000-08-15 | Coe; Rosemarie O. | Blood collection funnel |
US6328765B1 (en) | 1998-12-03 | 2001-12-11 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Methods and articles for regenerating living tissue |
JP4514338B2 (ja) | 1998-12-24 | 2010-07-28 | ビオセフ エス・アー | 造血幹細胞の濃縮に特化した血液分離装置 |
HUP0200499A3 (en) | 1999-03-18 | 2002-12-28 | Celgene Corp Warren | Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use for preparation of pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels |
US20030007954A1 (en) | 1999-04-12 | 2003-01-09 | Gail K. Naughton | Methods for using a three-dimensional stromal tissue to promote angiogenesis |
KR100619611B1 (ko) | 1999-04-16 | 2006-09-01 | 더블유엠. 마쉬 라이스 유니버시티 | 작용화 폴리(프로필렌 푸마레이트) 및 폴리(프로필렌푸마레이트-코-에틸렌 글리콜 |
IN191359B (ja) | 1999-04-20 | 2003-11-29 | Nat Inst Immunology | |
WO2000073421A2 (en) | 1999-06-02 | 2000-12-07 | Lifebank Services, L.L.C. | Methods of isolation, cryopreservation, and therapeutic use of human amniotic epithelial cells |
US6355699B1 (en) | 1999-06-30 | 2002-03-12 | Ethicon, Inc. | Process for manufacturing biomedical foams |
US6333029B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-12-25 | Ethicon, Inc. | Porous tissue scaffoldings for the repair of regeneration of tissue |
US8075881B2 (en) | 1999-08-05 | 2011-12-13 | Regents Of The University Of Minnesota | Use of multipotent adult stem cells in treatment of myocardial infarction and congestive heart failure |
US7015037B1 (en) | 1999-08-05 | 2006-03-21 | Regents Of The University Of Minnesota | Multiponent adult stem cells and methods for isolation |
US8147824B2 (en) | 1999-08-05 | 2012-04-03 | Athersys, Inc. | Immunomodulatory properties of multipotent adult progenitor cells and uses thereof |
US6239157B1 (en) | 1999-09-10 | 2001-05-29 | Osiris Therapeutics, Inc. | Inhibition of osteoclastogenesis |
US6685936B2 (en) | 1999-10-12 | 2004-02-03 | Osiris Therapeutics, Inc. | Suppressor cells induced by culture with mesenchymal stem cells for treatment of immune responses in transplantation |
US6280718B1 (en) | 1999-11-08 | 2001-08-28 | Wisconsin Alumni Reasearch Foundation | Hematopoietic differentiation of human pluripotent embryonic stem cells |
DE19954421A1 (de) | 1999-11-12 | 2001-05-31 | Lohmann Therapie Syst Lts | Filmförmige Zubereitung zur biphasigen Freisetzung pharmakologisch wirksamer oder anderer Substanzen |
DE10001172A1 (de) | 2000-01-13 | 2001-07-26 | Max Planck Gesellschaft | Templatieren von Feststoffpartikeln mit Polymermultischichten |
EP2298858A1 (en) | 2000-03-16 | 2011-03-23 | Cellseed Inc. | Bed material for cell culture, method for co-culture of cell and co-cultured cell sheet obtainable therefrom |
WO2001075094A1 (en) | 2000-04-04 | 2001-10-11 | Thomas Jefferson University | Application of myeloid-origin cells to the nervous system |
AU2001275228A1 (en) | 2000-06-06 | 2001-12-17 | Glaxo Group Limited | Cancer treatment composition containing an anti-neoplastic agent and a pde4 inhibitor |
US20050009876A1 (en) | 2000-07-31 | 2005-01-13 | Bhagwat Shripad S. | Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith |
JP2002045174A (ja) | 2000-07-31 | 2002-02-12 | Inst Of Physical & Chemical Res | ナチュラルキラー細胞増殖法 |
US6458810B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
CA2678490A1 (en) | 2000-12-06 | 2002-06-13 | Robert J. Hariri | Isolated placental perfusate and placental cells isolated therefrom |
US20080152629A1 (en) | 2000-12-06 | 2008-06-26 | James Edinger | Placental stem cell populations |
US7311905B2 (en) | 2002-02-13 | 2007-12-25 | Anthrogenesis Corporation | Embryonic-like stem cells derived from post-partum mammalian placenta, and uses and methods of treatment using said cells |
US20030045552A1 (en) | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
US7091353B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
JP2004528021A (ja) | 2001-02-14 | 2004-09-16 | アンスロジェネシス コーポレーション | 分娩後の哺乳動物の胎盤、その使用およびそれに由来する胎盤幹細胞 |
KR101132545B1 (ko) | 2001-02-14 | 2012-04-02 | 안트로제네시스 코포레이션 | 산후 포유류의 태반, 이의 용도 및 태반 줄기세포 |
JP2004529621A (ja) | 2001-02-14 | 2004-09-30 | ティー ファークト,レオ | 多能性成体幹細胞、その起源、それを得る方法および維持する方法、それを分化させる方法、その使用法、ならびにそれ由来の細胞 |
US20020132343A1 (en) | 2001-03-19 | 2002-09-19 | Clark Lum | System and method for delivering umbilical cord-derived tissue-matched stem cells for transplantation |
US20030044977A1 (en) | 2001-08-10 | 2003-03-06 | Norio Sakuragawa | Human stem cells originated from human amniotic mesenchymal cell layer |
DE10139783C1 (de) | 2001-08-14 | 2003-04-17 | Transtissue Technologies Gmbh | Zellzusammensetzungen zur Behandlung von Osteoarthrose, sowie Verfahren zu deren Herstellung |
WO2003018780A1 (en) | 2001-08-27 | 2003-03-06 | Advanced Cell Technology, Inc. | De-differentiation and re-differentiation of somatic cells and production of cells for cell therapies |
EP1288293A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-03-05 | Norio Sakuragawa | Human neural stem cells originated from human amniotic mesenchymal cell layer |
CN1195055C (zh) | 2001-09-06 | 2005-03-30 | 周胜利 | 从胎盘组织中提取造血干细胞用于建立造血干细胞库的新方法 |
US20030068306A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-04-10 | Dilber Mehmet Sirac | Medium |
US9969980B2 (en) | 2001-09-21 | 2018-05-15 | Garnet Biotherapeutics | Cell populations which co-express CD49c and CD90 |
ATE438708T1 (de) | 2001-11-15 | 2009-08-15 | Childrens Medical Center | Verfahren zur isolierung, expansion und differenzierung fötaler stammzellen aus chorionzotte, fruchtwasser und plazenta und therapeutische verwendungen davon |
JP3728750B2 (ja) | 2001-11-22 | 2005-12-21 | ニプロ株式会社 | 培養皮膚及びその製造方法 |
US7799324B2 (en) | 2001-12-07 | 2010-09-21 | Geron Corporation | Using undifferentiated embryonic stem cells to control the immune system |
JP3934539B2 (ja) | 2001-12-12 | 2007-06-20 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 胎盤等由来の成体又は生後組織の前駆細胞 |
AU2003205266A1 (en) | 2002-01-22 | 2003-09-02 | Advanced Cell Technology, Inc. | Stem cell-derived endothelial cells modified to disrupt tumor angiogenesis |
NZ534643A (en) | 2002-02-13 | 2010-06-25 | Anthrogenesis Corp | Embryonic-like stem cells derived from post-partum mammalian placenta and uses and methods of treatment using said cells |
US20030161818A1 (en) | 2002-02-25 | 2003-08-28 | Kansas State University Research Foundation | Cultures, products and methods using stem cells |
US7736892B2 (en) | 2002-02-25 | 2010-06-15 | Kansas State University Research Foundation | Cultures, products and methods using umbilical cord matrix cells |
AU2003225791A1 (en) | 2002-03-15 | 2003-09-29 | Department Of Veterans Affairs, Rehabilitation R And D Service | Methods and compositions for directing cells to target organs |
US20030187515A1 (en) | 2002-03-26 | 2003-10-02 | Hariri Robert J. | Collagen biofabric and methods of preparing and using the collagen biofabric |
US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
EP1496878A4 (en) | 2002-04-12 | 2007-12-26 | Celgene Corp | TECHNIQUES FOR IDENTIFYING ANGIOGENESIS MODULATORS, COMPOUNDS DISCOVERED BY THESE TECHNIQUES AND TREATMENT TECHNIQUES USING THESE COMPOUNDS |
CA2481385A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Celgene Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
JP2005523328A (ja) | 2002-04-19 | 2005-08-04 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケーション | 胎盤由来の幹細胞及びその使用 |
US20040161419A1 (en) | 2002-04-19 | 2004-08-19 | Strom Stephen C. | Placental stem cells and uses thereof |
NZ563281A (en) * | 2002-05-17 | 2009-05-31 | Celgene Corp | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of cancers and other diseases |
JP2005528105A (ja) | 2002-05-30 | 2005-09-22 | セルジーン・コーポレーション | 細胞分化をモジュレートするため、並びに骨髄増殖性疾患及び骨髄異形成症候群を治療するためのjnk又はmkk阻害剤の使用方法 |
US7422736B2 (en) | 2002-07-26 | 2008-09-09 | Food Industry Research And Development Institute | Somatic pluripotent cells |
EP1527161B1 (fr) | 2002-07-31 | 2015-10-28 | Yves Saint-Laurent Parfums | Cellules souches issues de tissu adipeux et cellules differenciees issues de ces cellules |
US20060147424A1 (en) | 2002-08-23 | 2006-07-06 | Norio Sakuragawa | Human bone stem cells |
US20040062753A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-04-01 | Alireza Rezania | Composite scaffolds seeded with mammalian cells |
BR0316695A (pt) | 2002-11-26 | 2005-10-18 | Anthrogenesis Corp | Unidade citoterapêutica, kit para tratamento, método de tratamento de uma enfermidade, biblioteca de unidades citoterapêuticas e método de tratamento de um paciente |
DE602004028803D1 (de) | 2003-02-11 | 2010-10-07 | John E Davies | Vorläuferzellen aus der wharton sulze von humanen nabelschnüren |
BRPI0407427A (pt) | 2003-02-13 | 2006-01-24 | Anthrogenesis Corp | Método para tratar um paciente e para tratar a mielodisplasia |
WO2004087896A2 (en) | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Pfizer Products Inc. | Hepatocyte differentiation of stem cells |
CN1548529A (zh) | 2003-05-09 | 2004-11-24 | 中国人民解放军军事医学科学院基础医 | 一种人胎盘间充质干细胞的分离方法 |
PL1649013T3 (pl) | 2003-06-27 | 2016-07-29 | Depuy Synthes Products Inc | Regeneracja i naprawa chrząstki i kości z wykorzystaniem komórek poporodowych |
US7875272B2 (en) | 2003-06-27 | 2011-01-25 | Ethicon, Incorporated | Treatment of stroke and other acute neuraldegenerative disorders using postpartum derived cells |
US7569385B2 (en) | 2003-08-14 | 2009-08-04 | The Regents Of The University Of California | Multipotent amniotic fetal stem cells |
UA83504C2 (en) | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
CN1233822C (zh) * | 2003-09-05 | 2005-12-28 | 中国科学技术大学 | 白细胞介素-15基因修饰的自然杀伤细胞株及其制备方法 |
JP4152840B2 (ja) | 2003-09-11 | 2008-09-17 | 太陽誘電株式会社 | 通信装置 |
US20050089513A1 (en) | 2003-10-28 | 2005-04-28 | Norio Sakuragawa | Side population cells originated from human amnion and their uses |
US20050186182A1 (en) | 2003-11-10 | 2005-08-25 | Theresa Deisher | Methods of using G-CSF mobilized C-Kit+ cells in the production of embryoid body-like cell clusters for tissue repair and in the treatment of cardiac myopathy |
KR100560340B1 (ko) | 2003-11-11 | 2006-03-14 | 한훈 | 제대혈로부터 중간엽 줄기세포의 분리 및 배양 방법 |
JP2005151907A (ja) | 2003-11-27 | 2005-06-16 | Shigeo Saito | 胎盤又は羊膜由来ヒト幹細胞及びその樹立方法並びに臓器への分化誘導方法 |
EP1694328A4 (en) | 2003-12-02 | 2010-02-17 | Celgene Corp | METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT AND SUPPLY OF HEMOGLOBINOPATHY AND ANEMIA |
TWI338714B (en) | 2003-12-02 | 2011-03-11 | Cathay General Hospital | Method of isolation and enrichment of mesenchymal stem cells from amniotic fluid |
US20050176139A1 (en) | 2004-01-12 | 2005-08-11 | Yao-Chang Chen | Placental stem cell and methods thereof |
US20050266391A1 (en) | 2004-01-15 | 2005-12-01 | Bennett Brydon L | Methods for preserving tissue |
EP2298863B1 (en) | 2004-03-22 | 2015-07-22 | Mesoblast International Sàrl | Mesenchymal stem cells and uses therefor |
BRPI0509141A (pt) | 2004-03-26 | 2007-09-04 | Celgene Corp | método para manter um registro de células-tronco, produto de programa de computação para uso junto com um sistema de computador, sistema de computador, e, meio legìvel por computador |
WO2005105982A1 (de) | 2004-03-31 | 2005-11-10 | Reinhardt Schwartz-Albiez | Verfahren zur sequentiellen ex vivo expansion humaner postembryonaler stammzellen mit nachfolgender selektiver differenzierung |
WO2005105992A1 (en) | 2004-04-21 | 2005-11-10 | New York Eye & Ear Infirmary | Chondrocyte culture formulations |
JP2006006249A (ja) | 2004-06-28 | 2006-01-12 | Hiroshima Univ | 羊膜由来細胞の培養方法及びその利用 |
US7244759B2 (en) | 2004-07-28 | 2007-07-17 | Celgene Corporation | Isoindoline compounds and methods of making and using the same |
WO2006015214A2 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-09 | Steenblock Research Institute, Inc. | Umbilical cord stem cell composition & method of treating neurological diseases |
RU2416638C2 (ru) | 2004-08-16 | 2011-04-20 | Селлрисерч Корпорейшн Пте Лтд. | Выделение стволовых клеток/клеток-предшественников из амниотической мембраны пуповины |
US7147626B2 (en) | 2004-09-23 | 2006-12-12 | Celgene Corporation | Cord blood and placenta collection kit |
US7909806B2 (en) | 2004-09-23 | 2011-03-22 | Anthrogenesis Corporation | Cord blood and placenta collection kit |
US8039258B2 (en) | 2004-09-28 | 2011-10-18 | Ethicon, Inc. | Tissue-engineering scaffolds containing self-assembled-peptide hydrogels |
WO2006101548A2 (en) | 2004-12-21 | 2006-09-28 | Ethicon, Inc. | Postpartum cells derived from umbilical cord tissue, and methods of making, culturing, and using the same |
WO2006083394A2 (en) | 2004-12-21 | 2006-08-10 | Ethicon, Inc. | Postpartum cells derived from placental tissue, and methods of making, culturing, and using the same |
CA2589041C (en) | 2004-12-23 | 2019-08-20 | Ethicon, Incorporated | Postpartum cells derived from umbilical cord tissue, and methods of making and using the same |
JP5425399B2 (ja) | 2004-12-23 | 2014-02-26 | エシコン・インコーポレイテッド | 産褥由来細胞を用いたパーキンソン病および関連の障害の治療 |
US20070041943A1 (en) | 2004-12-29 | 2007-02-22 | Children's Hospital Research | Expression of virus entry inhibitors and recombinant AAV thereof |
US9056093B2 (en) | 2005-01-07 | 2015-06-16 | Wake Forest University Health Sciences | Regeneration of pancreatic islets by amniotic fluid stem cell therapy |
WO2006091766A2 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Jau-Nan Lee | Human trophoblast stem cells and use thereof |
GB0503918D0 (en) * | 2005-02-25 | 2005-04-06 | Erasmus University | Cell |
US20060222634A1 (en) | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Clarke Diana L | Amnion-derived cell compositions, methods of making and uses thereof |
AU2006238733A1 (en) | 2005-04-16 | 2006-10-26 | Axordia Limited | Cytotrophoblast stem cell |
AU2006202209B2 (en) | 2005-05-27 | 2011-04-14 | Lifescan, Inc. | Amniotic fluid derived cells |
NZ564563A (en) | 2005-06-10 | 2011-03-31 | Celgene Corp | Human placental collagen compositions, processes for their preparation, methods of their use and kits comprising the compositions |
MX2007016268A (es) | 2005-06-30 | 2009-02-23 | Anthrogenesis Corp | Reparacion de membrana timpanica utilizando biotela de colageno derivado de placenta. |
EP1919365A2 (en) | 2005-07-13 | 2008-05-14 | Anthrogenesis Corporation | Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric |
WO2007009062A2 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric |
WO2007011693A2 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-25 | Medistem Laboratories, Inc. | Compositions of placentally-derived stem cells for the treatment of cancer |
EP1915440A4 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-04 | Bio Regenerate Inc | COMPOSITIONS OF CELLS ENRICHED WITH COMBINATIONS OF VARIOUS STRAIN AND PRECURSOR CELL POPULATIONS, METHOD OF USE THEREOF, AND METHOD FOR THE PREPARATION OF PRIVATE BANKS THEREOF |
WO2007032634A1 (en) | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Industry Foundation Of Chonnam National University | A method for production of mature natural killer cell |
US9109202B2 (en) | 2005-09-28 | 2015-08-18 | Ipd-Therapeutics B.V. | Methods and means for stem cell proliferation and subsequent generation and expansion of progenitor cells, as well as production of effector cells as clinical therapeutics |
ZA200803929B (en) | 2005-10-13 | 2009-08-26 | Anthrogenesis Corp | Production of oligodendrocytes from placenta-derived stem cells |
PE20070771A1 (es) | 2005-10-13 | 2007-08-11 | Anthrogenesis Corp | Inmunomodulacion mediante el uso de celulas madres de la placenta |
CN100344757C (zh) | 2005-10-18 | 2007-10-24 | 天津昂赛细胞基因工程有限公司 | 人胎盘、脐带间充质干细胞库及其构建方法 |
CN101374946B (zh) | 2005-12-16 | 2017-07-18 | 伊西康公司 | 用于在组织相容性不匹配的移植中抑制有害的免疫反应的组合物和方法 |
US8741638B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-06-03 | DePuy Synthes Products, LLC | In vitro expansion of postpartum-derived cells in roller bottles |
AU2006329195B2 (en) | 2005-12-22 | 2012-09-20 | John E. Davies | Viable cells from frozen umbilical cord tissue |
ES2628129T3 (es) | 2005-12-28 | 2017-08-01 | DePuy Synthes Products, Inc. | Tratamiento de la enfermedad vascular periférica utilizando células derivadas del posparto |
CN101389754A (zh) | 2005-12-29 | 2009-03-18 | 人类起源公司 | 胎盘干细胞和第二来源干细胞的联合培养 |
ES2708933T3 (es) | 2005-12-29 | 2019-04-12 | Celularity Inc | Poblaciones de células madre placentarias |
ZA200804717B (en) | 2005-12-29 | 2010-02-24 | Anthrogenesis Corp | Improved composition for collecting and preserving a placental stem cells and methods of using the composition |
US20070253931A1 (en) | 2006-01-12 | 2007-11-01 | Osiris Therapeutics, Inc. | Use of mesenchymal stem cells for treating genetic diseases and disorders |
EP2463305B1 (en) * | 2006-01-12 | 2016-05-11 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies to OX-2/CD200 and uses thereof |
US9944900B2 (en) | 2006-01-18 | 2018-04-17 | Hemacell Perfusion | Pulsatile perfusion extraction method for non-embryonic pluripotent stem cells |
EP3345610A1 (en) | 2006-01-23 | 2018-07-11 | Athersys, Inc. | Mapc therapeutics without adjunctive immunosuppressive treatment |
AU2007258514A1 (en) | 2006-06-09 | 2007-12-21 | Anthrogenesis Corporation | Placental niche and use thereof to culture stem cells |
US20070287176A1 (en) | 2006-06-13 | 2007-12-13 | Alireza Rezania | Chorionic villus derived cells |
US7993918B2 (en) | 2006-08-04 | 2011-08-09 | Anthrogenesis Corporation | Tumor suppression using placental stem cells |
US8105634B2 (en) | 2006-08-15 | 2012-01-31 | Anthrogenesis Corporation | Umbilical cord biomaterial for medical use |
US8122763B2 (en) | 2006-09-01 | 2012-02-28 | Avair, Llc | Breathing gas supply visual broadcast apparatus |
WO2008042441A1 (en) | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Anthrogenesis Corporation | Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery |
WO2008060377A2 (en) | 2006-10-04 | 2008-05-22 | Anthrogenesis Corporation | Placental or umbilical cord tissue compositions |
KR20160093739A (ko) | 2006-10-06 | 2016-08-08 | 안트로제네시스 코포레이션 | 천연(텔로펩티드) 태반 콜라겐 조성물 |
PT2084268T (pt) | 2006-10-23 | 2019-01-28 | Celularity Inc | Métodos e composições para o tratamento de defeitos ósseos com populações de células placentárias |
CA2669589C (en) | 2006-11-13 | 2016-01-12 | Ethicon, Incorporated | In vitro expansion of postpartum-derived cells using microcarriers |
EP2129775A1 (en) | 2007-02-12 | 2009-12-09 | Anthrogenesis Corporation | Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations |
RS52921B (en) | 2007-02-12 | 2014-02-28 | Anthrogenesis Corporation | TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES USING PLACENTAL CELL CELLS |
WO2008118020A1 (en) | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Ipd-Therapeutics B.V. | Methods and means for stem cell proliferation and subsequent generation and expansion of progenitor cells, as well as production of effector cells as clinical therapeutics |
US20100172830A1 (en) | 2007-03-29 | 2010-07-08 | Cellx Inc. | Extraembryonic Tissue cells and method of use thereof |
US8385345B2 (en) | 2007-09-19 | 2013-02-26 | At&T Intellectual Property Ii, L.P. | Data forwarding in hybrid mesh networks |
KR20190050867A (ko) | 2007-09-26 | 2019-05-13 | 안트로제네시스 코포레이션 | 인간 태반 관류액으로부터의 혈관형성 세포 |
ES2530995T3 (es) * | 2007-09-28 | 2015-03-09 | Anthrogenesis Corp | Supresión de tumor usando perfusato placentario humano y células asesinas naturales intermediarias que provienen de placenta humana |
NO2217329T3 (ja) | 2007-11-07 | 2018-06-09 | ||
US20090123442A1 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Avaris Ab | Expanded nk cells |
WO2009086596A1 (en) | 2008-01-08 | 2009-07-16 | The University Of Queensland | Method of producing a population of cells |
KR101133185B1 (ko) | 2008-07-29 | 2012-04-06 | 서울대학교병원 | 자연살해세포의 증식방법 |
EP2329012B1 (en) | 2008-08-20 | 2020-05-20 | Celularity, Inc. | Treatment of stroke using isolated placental cells |
NZ591292A (en) | 2008-08-20 | 2012-10-26 | Anthrogenesis Corp | Improved cell composition and methods of making the same |
CA2734446C (en) | 2008-08-22 | 2017-06-20 | Anthrogenesis Corporation | Methods and compositions for treatment of bone defects with placental cell populations |
US8945922B2 (en) | 2008-09-08 | 2015-02-03 | Riken | Generating a mature NKT cell from a reprogrammed somatic cell with a T-cell antigen receptor α-chain region rearranged to uniform Va-Ja in a NKT-cell specific way |
JP5869342B2 (ja) | 2008-11-19 | 2016-02-24 | アンスロジェネシス コーポレーション | 羊膜由来接着細胞 |
NZ602569A (en) | 2008-11-21 | 2014-03-28 | Anthrogenesis Corp | Treatment of diseases, disorders or conditions of the lung using placental cells |
WO2010096746A1 (en) | 2009-02-20 | 2010-08-26 | Cellular Dynamics International, Inc. | Methods and compositions for the differentiation of stem cells |
WO2010111631A1 (en) | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Anthrogenesis Corporation | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds |
KR101881520B1 (ko) | 2009-03-26 | 2018-07-24 | 셀프로텍트 노딕 파머수티컬스 에이비 | Nk 세포의 증식 |
US20100323446A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-23 | Jill Renee Barnett | Method of collecting placental cells |
NZ597436A (en) | 2009-07-02 | 2014-08-29 | Anthrogenesis Corp | Method of producing erythrocytes without feeder cells |
EP3284818B1 (en) | 2010-01-26 | 2022-03-09 | Celularity Inc. | Treatment of bone-related cancers using placental stem cells |
US20110280849A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-11-17 | Anthrogenesis Corporation | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds |
TW202011974A (zh) | 2010-04-07 | 2020-04-01 | 美商安瑟吉納西斯公司 | 利用胎盤幹細胞之血管新生 |
TW201138792A (en) | 2010-04-08 | 2011-11-16 | Anthrogenesis Corp | Treatment of sarcoidosis using placental stem cells |
WO2012009422A1 (en) * | 2010-07-13 | 2012-01-19 | Anthrogenesis Corporation | Methods of generating natural killer cells |
US9862928B2 (en) | 2010-12-03 | 2018-01-09 | Regents Of The University Of Minnesota | Generation of natural killer cells and lymphoid tissue inducer-like (LTi-like) NK-22 cells |
US8415156B2 (en) | 2010-12-17 | 2013-04-09 | Biolamina Ab | Recombinant laminin-521 |
AU2011352154A1 (en) | 2010-12-30 | 2013-07-18 | Anthrogenesis Corporation | Methods for cryopreserving and encapsulating cells |
WO2012092458A2 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Anthrogenesis Corporation | Compositions comprising placental stem cells and platelet rich plasma, and methods of use thereof |
AR093183A1 (es) | 2010-12-31 | 2015-05-27 | Anthrogenesis Corp | Aumento de la potencia de celulas madre de placenta usando moleculas de arn moduladoras |
TWI602570B (zh) | 2011-06-01 | 2017-10-21 | 安瑟吉納西斯公司 | 使用胎盤幹細胞之疼痛治療 |
-
2008
- 2008-09-29 ES ES08834753T patent/ES2530995T3/es active Active
- 2008-09-29 MX MX2010003291A patent/MX2010003291A/es active IP Right Grant
- 2008-09-29 KR KR1020227028095A patent/KR20220119515A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-09-29 DK DK08834753.9T patent/DK2203176T3/en active
- 2008-09-29 EP EP13188706.9A patent/EP2783692B1/en active Active
- 2008-09-29 NZ NZ584458A patent/NZ584458A/xx unknown
- 2008-09-29 CN CN201310495664.5A patent/CN103599132A/zh active Pending
- 2008-09-29 PT PT08834753T patent/PT2203176E/pt unknown
- 2008-09-29 KR KR1020217033153A patent/KR20210127819A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-09-29 DK DK13188706.9T patent/DK2783692T3/en active
- 2008-09-29 CN CN201310145616.3A patent/CN103356702B/zh active Active
- 2008-09-29 RS RS20150132A patent/RS53841B1/en unknown
- 2008-09-29 KR KR1020217004990A patent/KR20210022148A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-09-29 WO PCT/US2008/011251 patent/WO2009045360A2/en active Application Filing
- 2008-09-29 KR KR1020177025849A patent/KR101955140B1/ko active IP Right Grant
- 2008-09-29 KR KR1020237014071A patent/KR20230065354A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-09-29 BR BRPI0817751A patent/BRPI0817751A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-09-29 KR KR1020107009228A patent/KR101648589B1/ko active IP Right Grant
- 2008-09-29 HU HUE08834753A patent/HUE024286T2/en unknown
- 2008-09-29 AU AU2008307633A patent/AU2008307633C1/en active Active
- 2008-09-29 CA CA3018281A patent/CA3018281C/en active Active
- 2008-09-29 KR KR1020197034127A patent/KR20190132556A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-09-29 KR KR1020167021613A patent/KR20160098527A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-09-29 NZ NZ599825A patent/NZ599825A/en unknown
- 2008-09-29 EP EP18215553.1A patent/EP3524253A1/en not_active Withdrawn
- 2008-09-29 JP JP2010526968A patent/JP5795476B2/ja active Active
- 2008-09-29 NZ NZ617412A patent/NZ617412A/en unknown
- 2008-09-29 US US12/240,956 patent/US8263065B2/en active Active
- 2008-09-29 ES ES13188706T patent/ES2719931T3/es active Active
- 2008-09-29 MX MX2013000346A patent/MX349144B/es unknown
- 2008-09-29 KR KR1020157019757A patent/KR20150088336A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-09-29 CA CA2700617A patent/CA2700617C/en active Active
- 2008-09-29 KR KR1020187027232A patent/KR20180107320A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-09-29 PL PL08834753T patent/PL2203176T3/pl unknown
- 2008-09-29 EP EP08834753.9A patent/EP2203176B1/en active Active
- 2008-09-29 RU RU2010116757/15A patent/RU2536242C2/ru active
- 2008-09-29 SI SI200831388T patent/SI2203176T1/sl unknown
- 2008-09-29 CN CN2008801183996A patent/CN101878034B/zh active Active
-
2010
- 2010-03-28 IL IL204860A patent/IL204860A/en active IP Right Grant
- 2010-03-31 ZA ZA2010/02304A patent/ZA201002304B/en unknown
- 2010-07-09 HK HK10106693.5A patent/HK1139876A1/zh unknown
-
2012
- 2012-08-13 US US13/584,612 patent/US9216200B2/en active Active
-
2015
- 2015-01-09 JP JP2015003222A patent/JP6148262B2/ja active Active
- 2015-02-26 HR HRP20150220AT patent/HRP20150220T1/hr unknown
- 2015-03-31 HK HK15103283.3A patent/HK1202460A1/xx unknown
- 2015-11-16 US US14/942,337 patent/US20160287635A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-06-15 JP JP2016119378A patent/JP6616248B2/ja active Active
-
2017
- 2017-01-26 IL IL250316A patent/IL250316A0/en unknown
-
2019
- 2019-07-03 JP JP2019124571A patent/JP2019206532A/ja not_active Withdrawn
-
2022
- 2022-01-07 JP JP2022001651A patent/JP2022062020A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022062020A (ja) | ヒト胎盤灌流液およびヒト胎盤由来中間ナチュラルキラー細胞を使用した腫瘍抑制 | |
JP2020196724A (ja) | 胎盤由来のナチュラルキラー細胞 | |
AU2021201896A1 (en) | Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells | |
AU2013203209A1 (en) | Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220204 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220204 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230307 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230531 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230804 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20231031 |