JP2022023219A - 安全性および貯蔵安定性が向上した生分解性微粒球の製造方法 - Google Patents
安全性および貯蔵安定性が向上した生分解性微粒球の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022023219A JP2022023219A JP2021181687A JP2021181687A JP2022023219A JP 2022023219 A JP2022023219 A JP 2022023219A JP 2021181687 A JP2021181687 A JP 2021181687A JP 2021181687 A JP2021181687 A JP 2021181687A JP 2022023219 A JP2022023219 A JP 2022023219A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- continuous phase
- fine
- aqueous solution
- surfactant
- organic solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 67
- 238000003860 storage Methods 0.000 title abstract description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 94
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 79
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 72
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 65
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 138
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 55
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 55
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 25
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 9
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 4
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 3
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 claims description 3
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 3
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 claims description 3
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 claims description 3
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 3
- VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N pasireotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2C[C@@H](C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCN)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005415 pasireotide Drugs 0.000 claims description 3
- 108700017947 pasireotide Proteins 0.000 claims description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 claims description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 claims description 2
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 claims description 2
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 claims description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims 2
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 claims 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 claims 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 claims 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 claims 1
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 claims 1
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 claims 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 claims 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 claims 1
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 claims 1
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 claims 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 claims 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 claims 1
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 25
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 78
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 74
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 55
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 35
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 29
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 29
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 28
- 239000004503 fine granule Substances 0.000 description 26
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 22
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 21
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 12
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100022258 Disks large homolog 5 Human genes 0.000 description 7
- 101100063489 Homo sapiens DLG5 gene Proteins 0.000 description 7
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 3
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical group OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 230000003457 anti-vomiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003907 antipyretic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940124568 digestive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000002883 vasorelaxation effect Effects 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
- B01J13/12—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
- C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
- C08G63/08—Lactones or lactides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/88—Post-polymerisation treatment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/88—Post-polymerisation treatment
- C08G63/89—Recovery of the polymer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/12—Powdering or granulating
- C08J3/16—Powdering or granulating by coagulating dispersions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L71/02—Polyalkylene oxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2367/00—Characterised by the use of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Derivatives of such polymers
- C08J2367/04—Polyesters derived from hydroxy carboxylic acids, e.g. lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
- C08K5/16—Nitrogen-containing compounds
- C08K5/34—Heterocyclic compounds having nitrogen in the ring
- C08K5/3412—Heterocyclic compounds having nitrogen in the ring having one nitrogen atom in the ring
- C08K5/3432—Six-membered rings
- C08K5/3435—Piperidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2201/00—Properties
- C08L2201/06—Biodegradable
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2203/00—Applications
- C08L2203/02—Applications for biomedical use
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2017年11月30日付韓国特許出願第10-2017-0163105号に基づいた優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示されたすべての内容は本明細書の一部として含まれている。
(a)生分解性高分子単独、または生分解性高分子と薬物との混合物を有機溶媒に溶解させて生分解性高分子溶液を形成する段階;
(b)前記段階(a)で製造した生分解性高分子溶液を界面活性剤を含有した水溶液に均質に混合し、分散相として前記生分解性高分子溶液および連続相として前記界面活性剤を含有した水溶液を含むエマルションを形成する段階;
(c)前記段階(b)で製造したエマルション中の前記分散相から有機溶媒を前記連続相側に抽出および蒸発して微粒球を生成する段階であって、このとき、前記抽出した有機溶媒を含む連続相の一部を除去して新たな界面活性剤を含有した水溶液を供給する工程を含む段階;および、
(d)前記段階(c)のエマルションから微粒球を回収する段階を含む、生分解性高分子微粒球の製造方法を提供する。
本発明は、生分解性高分子溶液を分散相とし、連続相として界面活性剤を含むエマルションを製造し、有機溶媒を分散相から連続相に抽出および蒸発して微粒球を製造する方法において、前記抽出および蒸発段階で分散相中の有機溶媒が抽出された連続相の一部をシステムの外に除去して新たな界面活性剤を含む水溶液を除去された連続相を代替するようにシステムに供給する工程を含み、残留溶媒を顕著に低くして安全性が高く、微粒球の形態変形が少なく、貯蔵安定性が向上した生分解性微粒球を製造する方法に関するものである。
連続相の交換時間が異なる微粒球の製造
分散相は、生体適合性高分子であるResomer R203H(製造メーカー:Evonik、ドイツ;ポリ(D,L-ラクチド)Mw:18,000~28,000)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)9.2gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相460mLを直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpmで攪拌した。
連続相の交換時間が異なる微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)9.2gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相460mLを直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpmで攪拌した。
連続相の交換時間が異なる微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)9.2gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相460mLを直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpmで攪拌した。
連続相の交換量が異なる微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)9.2gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相460mLを直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpmで攪拌した。メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持し、分散相の注入が終わると調製容器で攪拌状態を30分間維持した。本段階では連続相230mL(全体連続相の50%体積)を除去して新たな連続相溶液230mLを追加した。温度を45℃で3時間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を3次蒸溜水で3回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球を凍結乾燥した。
エチルアセテート(Ethyl acetate)を使用した微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gを、エチルアセテート(製造メーカー:シグマアルドリッチ、米国)10.5gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相530mLを20μmメンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて300rpmで攪拌した。メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持し、分散相の注入が終わると調製容器で攪拌状態を30分間維持した。本段階では連続相5mLを残し、残りの連続相525mLを除去した後同量の新たな連続相溶液を追加した。温度を45℃で3時間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を3次蒸溜水で3回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球を凍結乾燥した。
RG502Hを用いた微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer RG502H(製造メーカー:Evonik、ドイツ;ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)50:50;Mw:7,000~17,000)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)7.8gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)水溶液を使用し、調製容器に連続相1750mLを入れて高速ミキサ(L4RT,Silverson、英国)を3000rpm速度で攪拌しながら分散相を分当り7mL流速で注入した。分散相の注入が終わると調製容器内の懸濁液を200rpm速度で攪拌しながら温度25℃で30分間維持した。本段階では連続相5mLを残し、残りの連続相1745mLを除去した後同量の新たな連続相溶液を追加した。温度を40℃で3時間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を3次蒸溜水で3回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球を凍結乾燥した。
RG653Hを用いた微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer RG653H(製造メーカー:Evonik、ドイツ;ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)65:35;Mw:24,000~38,000)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)17.5gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は2%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相880mLを直径30μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて180rpmで攪拌した。
RG752H高分子を用いた微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer RG752H(製造メーカー:Evonik、ドイツ;ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)75:25,Mw:4,000~15,000)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)10.0gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)水溶液を使用し、調製容器に連続相500mLを入れて高速ミキサ(L4RT,Silverson、英国)を3000rpm速度で攪拌しながら分散相を分当り15mL流速で注入した。分散相の注入が終わると調製容器内の懸濁液を200rpm速度で攪拌しながら温度25℃で30分間維持した。本段階では連続相5mLを残し、残りの連続相495mLを除去した後同量の新たな連続相溶液を追加した。温度を40℃で3時間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を3次蒸溜水で3回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球を凍結乾燥した。
RG757Sを用いた微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer RG757S(製造メーカー:Evonik、ドイツ;ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)75;25;Mw:110,000~180,000)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)26.9gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は4%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)水溶液を使用し、調製容器に連続相1400mLを入れて高速ミキサ(L4RT,Silverson、英国)を5000rpm速度で攪拌しながら分散相を分当り10mL流速で注入した。分散相の注入が終わると調製容器内の懸濁液を150rpm速度で攪拌しながら温度25℃で30分間維持した。本段階では連続相5mLを残し、残りの連続相1395mLを除去した後同量の新たな連続相溶液を追加した。温度を40℃で3時間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を3次蒸溜水で3回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球を凍結乾燥した。
RG858Sを用いた微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer RG858S(製造メーカー:Evonik、ドイツ;ポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)85:15;Mw:190,000~240,000)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)38.9gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は2.5%ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相2000mLを直径20μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて250rpmで攪拌した。
R202Hを用いた微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R202H(製造メーカー:Evonik、ドイツ;ポリ(D,L-ラクチド)Mw:10,000~18,000)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gをジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)7.8gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相390mLを直径50μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて250rpmで攪拌した。
R205Sを用いた微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R205S(製造メーカー:Evonik、ドイツ;ポリ(D,L-ラクチド)Mw:58000-89000)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)17.5gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相880mLを直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて100rpmで攪拌した。
PC04を用いた微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるPurasorb PC04(製造メーカー:Corbion、オランダ;ポリカプロラクトン;Mw:28000-38000)5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)20.0gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相700mLを直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpmで攪拌した。
エチルアルコールが混合された連続相を使用した微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)9.2gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)と30%(v/v)エチルアルコールが含まれた水溶液を使用し、直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて200rpmで攪拌した。メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持し、分散相の注入が終わると調製容器で攪拌状態を30分間維持した。本段階では連続相5mLを残し、残りの連続相455mLを除去した後同量の新たな連続相溶液を追加した。温度を40℃で3時間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を3次蒸溜水で3回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球を凍結乾燥した。
連続相を連続追加して除去する工程が追加された微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)9.2gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)が含まれた水溶液を使用し、調製容器に連続相460mLを入れて高速ミキサ(L4RT,Silverson、英国)を2000rpm速度で攪拌しながら分散相を分当り10mL流速で注入し、調製容器の温度は25℃を維持した。分散相の注入が終わると連続相を分当り13.8mL(全体連続相の3%)ずつ除去し、同時に同量の速度で新たな連続相を調製容器に1時間追加した。この後、調製容器の温度を45℃で3時間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を3次蒸溜水で3回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球を凍結乾燥した。
連続相を連続追加して除去する工程が追加された微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)9.2gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)が含まれた水溶液を使用し、調製容器に連続相460mLを入れて高速ミキサ(L4RT,Silverson、英国)を2000rpm速度で攪拌しながら分散相を分当り10mL流速で注入し、調製容器の温度は25℃を維持した。分散相の注入が終わると連続相を分当り27.6mL(全体連続相の6%)ずつ除去し、同時に同量の速度で新たな連続相を調製容器に1時間追加した。この後、調製容器の温度を45℃で3時間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を3次蒸溜水で3回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球を凍結乾燥した。
連続相を連続追加して除去する工程が追加された微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)9.2gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)が含まれた水溶液を使用し、調製容器に連続相460mLを入れて高速ミキサ(L4RT,Silverson、英国)を2000rpm速度で攪拌しながら分散相を分当り10mL流速で注入し、調製容器の温度は25℃を維持した。分散相の注入が終わると連続相を分当り27.6mL(全体連続相の6%)ずつ除去し、同時に同量の速度で新たな連続相を調製容器に0.5時間追加した。この後、調製容器の温度を45℃で3時間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を3次蒸溜水で3回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球を凍結乾燥した。
連続相を連続追加して除去する工程が追加された微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)9.2gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)が含まれた水溶液を使用し、調製容器に連続相460mLを入れて高速ミキサ(L4RT,Silverson、英国)を2000rpm速度で攪拌しながら分散相を分当り10mL流速で注入し、調製容器の温度は25℃を維持した。分散相の注入が終わると連続相を分当り920mL(全体連続相の200%)ずつ除去し、同時に同量の速度で新たな連続相を調製容器に10分間追加した。この後、調製容器の温度を45℃で3時間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を3次蒸溜水で3回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球を凍結乾燥した。
リバスチグミン微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)4.0gおよびリバスチグミンベース(製造メーカー:Hwail Pharm社、韓国)1.0gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)10.0gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)が含まれた水溶液を使用し、連続相500mLを直径30μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて200rpm速度で攪拌した。メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持し、分散相の注入が終わると調製容器で攪拌状態を30分間維持した。本段階では連続相5mLを残し、残りの連続相495mLを除去した後同量の新たな連続相溶液を追加した。温度を45℃で3時間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を3次蒸溜水で3回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球を凍結乾燥した。
デスロレリン微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)4.4gおよびデスロレリンアセテート(製造メーカー:Chengdu Kaijie Biopharm、中国)0.6gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)15.7gとメチルアルコール(製造メーカー:シグマアルドリッチ、米国)7.5gに混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)が含まれた水溶液を使用し、連続相790mLを直径30μmの多孔性メンブレンが含まれた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を分当り5mL注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて180rpmで攪拌した。メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持し、分散相の注入が終わると調製容器で攪拌状態を30分間維持した。本段階では連続相5mLを残し、残りの連続相785mLを除去した後同量の新たな連続相溶液を追加した。温度を40℃で3時間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を3次蒸溜水で3回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球を凍結乾燥した。
ブピバカイン微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)4.5gおよびブピバカインベース(製造メーカー:Dishman、インド)0.5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)12gに混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)が含まれた水溶液を使用し、調製容器に連続相600mLを入れて高速ミキサ(L4RT,Silverson、英国)を4000rpm速度で攪拌しながら分散相を分当り12mL流速で注入した。分散相の注入が終わると調製容器内の懸濁液を300rpm速度で攪拌しながら温度25℃で30分間維持した。本段階では連続相5mLを残し、残りの連続相595mLを除去した後同量の新たな連続相溶液を追加した。温度を45℃で3時間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を3次蒸溜水で3回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球を凍結乾燥した。
連続相の交換時間が異なる微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)9.2gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相460mLを直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpmで攪拌した。
連続相の交換量が異なる微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)9.2gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相460mLを直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpmで攪拌した。
連続相の交換量が異なる微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)9.2gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相460mLを直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて150rpmで攪拌した。
エチルアルコールが混合された連続相を使用した微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)9.2gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)と50%(v/v)エチルアルコールが含まれた水溶液を使用し、直径40μmの多孔性メンブレンを取り付けた乳化装置に連結すると同時に準備した分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて200rpmで攪拌した。メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持し、分散相の注入が終わると調製容器で攪拌状態を30分間維持した。本段階では連続相5mLを残し、残りの連続相455mLを除去した後同量の新たな連続相溶液を追加した。温度を40℃で3時間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を3次蒸溜水で3回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球を凍結乾燥した。
連続相を連続追加して除去する工程が追加された微粒球の製造
分散相は生体適合性高分子であるResomer R203H(製造メーカー:Evonik、ドイツ)3.5gおよびドネペジルベース(製造メーカー:Neuland Laboratories、インド)1.5gを、ジクロロメタン(製造メーカー:J.T Baker、米国)9.2gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解させた後使用した。連続相は1%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8~5.8mPa・s)が含まれた水溶液を使用し、調製容器に連続相460mLを入れて高速ミキサ(L4RT,Silverson、英国)を2000rpm速度で攪拌しながら分散相を分当り10mL流速で注入し、調製容器の温度は25℃を維持した。分散相の注入が終わると連続相を分当り4.6mL(全体連続相の1%)ずつ除去し、同時に同量の速度で新たな連続相を調製容器に1時間追加した。この後、調製容器の温度を45℃で3時間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を3次蒸溜水で3回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球を凍結乾燥した。
電子顕微鏡による微粒球の形態学的分析
本実験は製造された微粒球の形態学的特性の分析のために実施した。詳しい実験プロセスは、下記のとおりである。微粒球5mgをカーボンテープが付着したアルミニウムスタブに置きION-COATER(COXEM、韓国)を用いて白金コートした。アルミニウムスタブを走査電子顕微鏡(COXEM EM-30,韓国)に取り付けて加速電圧15kVで微粒球形態学特性を観察した。
残留有機溶媒の分析
凍結乾燥して製造が完了した微粒球内の残留溶媒量の測定により微粒球の安定性および貯蔵安定性を確認するために次のような試験を実施した。
加速貯蔵安定性の分析
製造された微粒球の貯蔵安定性を確認するため、苛酷貯蔵条件で保存した微粒球性能を比較確認するために下記の試験を実施した。
Claims (16)
- (a)生分解性高分子単独、または生分解性高分子と薬物とを有機溶媒に溶解させて生分解性高分子の溶液を形成する段階;
(b)前記段階(a)で製造した生分解性高分子溶液を界面活性剤を含有した水溶液に均質に混合し、分散相として前記生分解性高分子溶液、および連続相として前記界面活性剤を含有した水溶液を含むエマルションを形成する段階;
(c)前記段階(b)で製造したエマルション中の前記分散相から有機溶媒を前記連続相側に抽出および蒸発して微粒球を生成する段階であって、このとき、前記抽出した有機溶媒を含む連続相の一部を除去して新たな連続相を供給する工程を含む段階;および
(d)前記段階(c)のエマルションから微粒球を回収する段階を含み、
前記段階(c)で連続相は連続または不連続に除去され、
連続相が不連続に除去される場合、除去される連続相は、前記段階(c)の全体連続相の体積に対して40%(v/v)~99%(v/v)の体積比であるか、または微粒球重量の1倍だけの連続相を除いた残り重量の連続相を除去するのであり、このとき、連続相の一部を除去して新たな界面活性剤を含む水溶液を供給する工程は、微粒球表面の硬化開始時点から10分~60分に開始されるものであり、
連続相が連続して除去される場合、除去される連続相の除去速度は、分当たり全体連続相の体積に対して2%(v/v)~200%(v/v)の速度である、生分解性微粒球の製造方法。 - 前記生分解性高分子は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)グルコースおよびポリカプロラクトンからなる群より選ばれる1種以上である、請求項1に記載の生分解性微粒球の製造方法。
- 前記ポリ(ラクチド-co-グリコリド)中のグリコール酸に対する乳酸のモル比(乳酸:グリコール酸)は、99:1~50:50である、請求項2に記載の生分解性微粒球の製造方法。
- 前記有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、エチルアセテート、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトン、酢酸、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、ベンジルアルコールおよびこれらの混合物からなる群より選ばれる1種以上である、請求項1に記載の生分解性微粒球の製造方法。
- 前記段階(b)の前記界面活性剤を含有した水溶液は、
(i)溶媒として水、または水、およびメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコールおよびエチルアセテートからなる群より選ばれる1種以上の有機溶媒を含む混合溶媒;および
(ii)前記界面活性剤を含む、請求項1に記載の生分解性微粒球の製造方法。 - 前記段階(b)の前記界面活性剤は、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体およびこれらの混合物からなる群より選ばれる一つ以上である、請求項1に記載の生分解性微粒球の製造方法。
- 前記段階(b)の前記界面活性剤は、前記界面活性剤を含む水溶液の全体体積を基準に、0.01w/v%~20w/v%である、請求項1に記載の生分解性微粒球の製造方法。
- 前記段階(c)で新たな界面活性剤を含む水溶液を供給することは不連続または連続して行われる、請求項1に記載の生分解性微粒球の製造方法。
- 前記段階(c)の新たな界面活性剤を含む水溶液は、
(i)溶媒として水、または水、およびメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコールおよびエチルアセテートからなる群より選ばれる1種以上の有機溶媒を含む混合溶媒;および
(ii)前記界面活性剤を含むものである、請求項1に記載の生分解性微粒球の製造方法。 - 前記混合溶媒のうちメチルアルコール、エチルアルコールおよびプロピルアルコールからなる群より選ばれる1種以上は、全体混合溶媒の体積に対して0.1%(v/v)~40%(v/v)である、請求項9に記載の生分解性微粒球の製造方法。
- 前記段階(c)における前記連続相の除去と新たな界面活性剤を含む水溶液の供給が同時または異時に行われる、請求項1に記載の生分解性微粒球の製造方法。
- 前記段階(c)と(d)との間に、濾過および洗浄する段階をさらに含む、請求項1に記載の生分解性微粒球の製造方法。
- 前記段階(d)で生成された微粒球を乾燥させる段階をさらに含む、請求項1に記載の生分解性微粒球の製造方法。
- 前記段階(d)で生成された微粒球を容器に充填させる段階をさらに含む、請求項1に記載の生分解性微粒球の製造方法。
- 前記薬物は、ドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、エンテカビル、ラミブジン、ロチゴチン、ロピニロール、ブピバカイン、ロピバカイン、メロキシカム、ブプレノルフィン、フェンタニル、ニモジピン、グラニセトロン、トリアムシノロン、シタラビン、カルムスチン、タムスロシン、ポルマコキシブ、テストステロン、エストラジオール、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、ゴセレリン、リュープロリド、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、デスロレリン、オクトレオチド、パシレオチド、ランレオチド、バプレオチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、セマグルチドおよびこれらの塩から選ばれる1種以上である、請求項1に記載の生分解性微粒球の製造方法。
- 前記微粒球の残留溶媒の含有量は、600ppm以下である、請求項1に記載の生分解性微粒球の製造方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20170163105 | 2017-11-30 | ||
KR10-2017-0163105 | 2017-11-30 | ||
PCT/KR2018/015121 WO2019108030A1 (ko) | 2017-11-30 | 2018-11-30 | 안정성 및 저장 안정성이 향상된 생분해성 미립구의 제조방법 |
JP2019566734A JP2020521805A (ja) | 2017-11-30 | 2018-11-30 | 安全性および貯蔵安定性が向上した生分解性微粒球の製造方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019566734A Division JP2020521805A (ja) | 2017-11-30 | 2018-11-30 | 安全性および貯蔵安定性が向上した生分解性微粒球の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022023219A true JP2022023219A (ja) | 2022-02-07 |
JP7468909B2 JP7468909B2 (ja) | 2024-04-16 |
Family
ID=66665152
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019566734A Pending JP2020521805A (ja) | 2017-11-30 | 2018-11-30 | 安全性および貯蔵安定性が向上した生分解性微粒球の製造方法 |
JP2021181687A Active JP7468909B2 (ja) | 2017-11-30 | 2021-11-08 | 安全性および貯蔵安定性が向上した生分解性微粒球の製造方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019566734A Pending JP2020521805A (ja) | 2017-11-30 | 2018-11-30 | 安全性および貯蔵安定性が向上した生分解性微粒球の製造方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11311854B2 (ja) |
EP (1) | EP3586828B1 (ja) |
JP (2) | JP2020521805A (ja) |
KR (1) | KR102047983B1 (ja) |
CN (1) | CN110709067B (ja) |
AU (1) | AU2018271381B2 (ja) |
CA (1) | CA3058743C (ja) |
ES (1) | ES2915502T3 (ja) |
MX (1) | MX2019012021A (ja) |
RU (1) | RU2722358C1 (ja) |
WO (1) | WO2019108030A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201808116B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102527600B1 (ko) * | 2022-12-21 | 2023-05-02 | 주식회사 이오바이오 | 의료용 생분해성 고분자를 이용한 필러용 미립구의 제조방법 |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102181231B1 (ko) * | 2018-11-22 | 2020-11-20 | 주식회사 메디포럼제약 | 로티고틴 함유 고분자 미립자의 제조방법 |
KR102249104B1 (ko) * | 2019-04-30 | 2021-05-07 | (주)인벤티지랩 | 데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 |
CA3143471C (en) * | 2019-07-12 | 2023-10-31 | Heeyong Lee | Long-lasting formulation containing rivastigmine, and method for preparing same |
KR102212722B1 (ko) * | 2019-12-23 | 2021-02-08 | 환인제약 주식회사 | 로피니롤을 포함하는 마이크로스피어 및 이를 함유하는 주사제 조성물 |
MX2022010044A (es) * | 2020-02-14 | 2023-02-22 | G2Gbio Inc | Composicion farmaceutica que comprende microesferas de liberacion sostenida que incluyen analogo de glp-1 o sal farmaceuticamente aceptable del mismo. |
EP4138783A4 (en) * | 2020-04-22 | 2024-04-10 | Scienture, Inc. | LONG-ACTING BUPIVACAIN MICROSPHERE FORMULATIONS |
KR102583029B1 (ko) * | 2020-05-28 | 2023-09-26 | 주식회사 아울바이오 | 글루카곤 유사 펩타이드 1 작용제 함유 제어방출 미립구 및 이의 제조방법 |
KR20210158232A (ko) * | 2020-06-23 | 2021-12-30 | 주식회사 아울바이오 | 치매치료를 위한 장기지속형 주사제 |
CN111973561B (zh) * | 2020-08-31 | 2022-06-07 | 常州药物研究所有限公司 | 去除聚合物微球溶剂中有机溶剂残留方法 |
CN114225104A (zh) * | 2020-09-09 | 2022-03-25 | 北京渼颜空间生物医药有限公司 | 一种可生物降解的注射填充剂微球及其制备方法和其应用 |
CN112156170B (zh) * | 2020-11-03 | 2022-10-21 | 北京康欣东弘医药科技有限公司 | 可供皮下注射的曲普瑞林缓释微球及其制备方法和用途 |
KR102266385B1 (ko) | 2021-01-22 | 2021-06-21 | 주식회사 울트라브이 | 필러용 생분해성 고분자 미세입자, 그 제조방법 및 이를 포함하는 동결건조체 및 필러용 주사제 |
JP2024524987A (ja) * | 2021-06-23 | 2024-07-09 | ペプトロン インコーポレイテッド | セマグルチド又はその薬学的に許容可能な塩を含む徐放性製剤組成物 |
US11865213B2 (en) | 2021-07-05 | 2024-01-09 | Mapi Pharma Ltd. | Semaglutide depot systems and use thereof |
KR20230036886A (ko) * | 2021-09-08 | 2023-03-15 | 주식회사 아울바이오 | 생분해성 고분자를 이용한 서방형 미립구 및 이의 제조방법 |
KR102567292B1 (ko) * | 2021-11-05 | 2023-08-17 | 주식회사 지투지바이오 | 덱사메타손을 포함하는 서방형 주사제제 및 그 제조방법 |
CN114081867B (zh) * | 2021-11-08 | 2023-12-19 | 中国药科大学 | 一种提高微球载药量的方法 |
US20240180896A1 (en) * | 2021-11-18 | 2024-06-06 | Inventage Lab Inc. | Method for preparing microparticles containing poorly soluble drugs |
WO2024019596A1 (ko) * | 2022-07-21 | 2024-01-25 | 주식회사 지투지바이오 | 5-알파 환원효소 저해제를 포함하는 서방성 제제 |
WO2024101859A1 (ko) * | 2022-11-07 | 2024-05-16 | 주식회사 지투지바이오 | 덱사메타손 아세테이트를 포함하는 서방형 주사제제 및 그 제조방법 |
WO2024122991A1 (ko) * | 2022-12-05 | 2024-06-13 | (주)인벤티지랩 | 복합 수상 용액를 이용한 마이크로 입자에 잔류하는 유기 용매의 제거 방법 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001083594A1 (fr) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Procede de preparation d'une microsphere |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5945126A (en) * | 1997-02-13 | 1999-08-31 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Continuous microsphere process |
AU2001248825A1 (en) * | 2000-04-24 | 2001-11-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for producing microsphere |
DE60130917T2 (de) | 2000-12-21 | 2008-07-17 | Alrise Biosystems Gmbh | Induziertes phasenübergangsverfahren zur herstellung von hydrophile wirkstoffe enthaltenden mikropartikeln |
EP1629833A4 (en) * | 2003-06-03 | 2010-04-21 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | METHOD FOR PRODUCING A MICROPARTICLE |
KR100722607B1 (ko) | 2006-05-11 | 2007-05-28 | 주식회사 펩트론 | 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법 |
RU2326655C1 (ru) * | 2006-11-09 | 2008-06-20 | Федеральное государственное учреждение "48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации" | Способ инкапсулирования белоксодержащих веществ в микросферы из сополимера полилактид-полигликолид |
AU2008241699B2 (en) * | 2007-04-19 | 2011-02-03 | Dong-A Pharmaceutical. Co., Ltd | A biodegradable microsphere composition suitable for the controlled release of glucose controlling peptide and formulation thereof |
EP2222281B1 (en) * | 2007-12-20 | 2018-12-05 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
US8034382B2 (en) * | 2008-07-31 | 2011-10-11 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Preparation method for biodegradable micro-particles containing drugs |
KR101113044B1 (ko) * | 2008-08-29 | 2012-02-27 | 동국제약 주식회사 | 용매교류증발법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법 |
US20100086597A1 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-08 | Oakwood Laboratories LLC | Microspheres for the sustained release of octreotide with a low initial burst |
CN103386118B (zh) * | 2008-12-23 | 2015-04-08 | 成都地奥九泓制药厂 | 控制胸腺肽α1微球中有机溶剂残留的方法 |
KR101105292B1 (ko) | 2009-06-05 | 2012-01-17 | 주식회사 리젠 바이오텍 | 생분해성 고분자 미세입자와 그의 제조방법 |
CN101693179B (zh) * | 2009-11-06 | 2012-02-15 | 上海交通大学 | 可生物降解纳米微球的制备方法 |
KR101149809B1 (ko) * | 2010-09-09 | 2012-05-24 | 한국과학기술원 | 유아용 온도 패치 |
CN102670518B (zh) * | 2011-03-14 | 2014-08-20 | 齐鲁制药有限公司 | 一种难溶性药物球形颗粒的制备方法 |
WO2013005094A1 (en) | 2011-07-05 | 2013-01-10 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Acid addition salt of donepezil and pharmaceutical composition thereof |
CN102516565B (zh) * | 2011-12-13 | 2013-04-17 | 扬州大学 | 一种制备聚乳酸纳微米球的方法 |
CN102440964A (zh) * | 2011-12-16 | 2012-05-09 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 戈舍瑞林缓释微球制剂及其制备方法 |
CN103462901B (zh) * | 2012-06-08 | 2016-03-09 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种控制聚合物微球制剂中二氯甲烷残留的方法 |
KR101486132B1 (ko) * | 2013-03-20 | 2015-01-23 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 졸-겔 변환 특성을 갖는 고분자를 이용한 미립구의 제조방법 및 이로부터 제조된 미립구 |
KR101811797B1 (ko) * | 2013-04-03 | 2017-12-22 | 동국제약 주식회사 | 도네페질을 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물 |
PT3010962T (pt) | 2013-06-20 | 2017-09-05 | Pharmathen Sa | Preparação de micropartículas polilactida-poliglicolida com um perfil de libertação sigmoide |
CN105722503A (zh) * | 2013-08-06 | 2016-06-29 | 东国制药株式会社 | 恩替卡韦微球及包含其的非口服给药用药学组合物 |
KR101738127B1 (ko) * | 2014-08-08 | 2017-05-22 | (주)비씨월드제약 | 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법 |
KR101583351B1 (ko) | 2014-11-28 | 2016-01-07 | 동국제약 주식회사 | 초기 방출 억제 및 잔류용매 제거율을 향상시킨 서방출성 미립구 및 이의 제조방법 |
-
2018
- 2018-11-29 KR KR1020180151359A patent/KR102047983B1/ko active IP Right Grant
- 2018-11-30 CA CA3058743A patent/CA3058743C/en active Active
- 2018-11-30 AU AU2018271381A patent/AU2018271381B2/en active Active
- 2018-11-30 US US16/495,825 patent/US11311854B2/en active Active
- 2018-11-30 RU RU2019132377A patent/RU2722358C1/ru active
- 2018-11-30 MX MX2019012021A patent/MX2019012021A/es unknown
- 2018-11-30 ES ES18883786T patent/ES2915502T3/es active Active
- 2018-11-30 CN CN201880037391.0A patent/CN110709067B/zh active Active
- 2018-11-30 WO PCT/KR2018/015121 patent/WO2019108030A1/ko unknown
- 2018-11-30 JP JP2019566734A patent/JP2020521805A/ja active Pending
- 2018-11-30 EP EP18883786.8A patent/EP3586828B1/en active Active
- 2018-11-30 ZA ZA2018/08116A patent/ZA201808116B/en unknown
-
2021
- 2021-11-08 JP JP2021181687A patent/JP7468909B2/ja active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001083594A1 (fr) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Procede de preparation d'une microsphere |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102527600B1 (ko) * | 2022-12-21 | 2023-05-02 | 주식회사 이오바이오 | 의료용 생분해성 고분자를 이용한 필러용 미립구의 제조방법 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3586828A4 (en) | 2021-01-13 |
BR112019021791A2 (pt) | 2020-05-05 |
ES2915502T3 (es) | 2022-06-22 |
KR20190064509A (ko) | 2019-06-10 |
EP3586828B1 (en) | 2022-03-02 |
AU2018271381B2 (en) | 2020-04-09 |
US20200298196A1 (en) | 2020-09-24 |
MX2019012021A (es) | 2019-11-18 |
EP3586828A1 (en) | 2020-01-01 |
US11311854B2 (en) | 2022-04-26 |
RU2722358C1 (ru) | 2020-05-29 |
CA3058743C (en) | 2022-11-29 |
CN110709067B (zh) | 2022-10-14 |
AU2018271381A1 (en) | 2019-06-13 |
JP7468909B2 (ja) | 2024-04-16 |
CA3058743A1 (en) | 2019-06-06 |
WO2019108030A1 (ko) | 2019-06-06 |
ZA201808116B (en) | 2019-08-28 |
KR102047983B1 (ko) | 2019-11-22 |
JP2020521805A (ja) | 2020-07-27 |
CN110709067A (zh) | 2020-01-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022023219A (ja) | 安全性および貯蔵安定性が向上した生分解性微粒球の製造方法 | |
CA2805430C (en) | Method for preparing microspheres and microspheres produced thereby | |
Lu et al. | Microparticles produced by the hydrogel template method for sustained drug delivery | |
JP6905767B2 (ja) | ドネペジルを含有する徐放性注射製剤およびその製造方法 | |
KR102142026B1 (ko) | 방출제어가 용이한 서방성 약물 미립자의 제조방법 | |
KR20120130043A (ko) | 초기 약물 방출이 감소된 고분자 미립자의 제조방법 및 그 방법에 의해 제조된 고분자 미립자 | |
JP6249584B2 (ja) | 薬物含有徐放性微粒子の製造方法 | |
US20230346707A1 (en) | Solvent removing apparatus and method of producing microsphere using the same | |
Wei et al. | Recent research and development of local anesthetic-loaded microspheres | |
KR101307729B1 (ko) | 초기 약물 방출이 감소된 고분자 미립자를 포함하는 주사용 조성물 및 이의 제조방법 | |
CN106474070B (zh) | 一种克服停滞期、恒速释放疏水性药物的微球及制备方法 | |
US20180250231A1 (en) | Polymeric microspheres with spontaneous pore-closing functionality and methods for preparign the same | |
MX2010010278A (es) | Metodo para la preparacion de microparticulas biodegradables que contienen farmacos. | |
KR102185348B1 (ko) | 데슬로렐린을 함유하는 서방형 주사제 및 그 제조방법 | |
WO2014104822A1 (ko) | 메틸 프로피오네이트를 이용한 미립자의 제조방법 | |
BR112019021791B1 (pt) | Método para preparar microesferas biodegradáveis tendo melhor estabilidade e estabilidade de armazenamento | |
KR20240000405A (ko) | 약물과 파모산을 함유하는 서방성 미립구 | |
WO2017043494A1 (ja) | リスペリドンを含有するマイクロカプセル、その製造方法および放出制御方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211108 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221108 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230208 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230406 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230508 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230606 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230904 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231017 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240312 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240328 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7468909 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |