JP2021523232A - 抗−cd19抗体薬物複合体に関連する組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図5A
Description
本出願は、2018年5月9日に出願された米国仮出願第62/669,183号の利益を主張し、その内容は参照により本明細書に完全に組み入れられる。
抗体薬物複合体(ADC)技術は、がん細胞の選択的アポトーシスを可能にする、標的指向技術である。一般的にADCは、抗体によってがん細胞を標的化し、そこで細胞において毒性物質(すなわち薬物)を放出し、その結果、細胞死を引き起こすことによって機能する。ADC技術は、健康な細胞への付随的な損傷を最小限に抑えながら、薬物を標的である癌細胞に正確に送達し、特定の条件下で放出することを可能にするので、ADC技術は、治療用抗体の効力を高め、有害反応のリスクを減少させる。
いくつかの態様において、本明細書は、抗体薬物複合体(ADC)に関する。いくつかの実施形態において、本明細書は、抗体、リンカー、および活性薬剤(たとえば、薬物)を含有する抗体薬物複合体に関する。抗体薬物複合体は、たとえば、抗体およびリンカーからの活性薬剤の放出に用いるために、自己破壊型の(self-immolative)基を含んでいてもよい。
Ab-(X)y
式I
式中:
Abは、抗CD19抗体もしくはその抗原結合フラグメント、またはCD19と結合する第1のアームを含む二重特異性抗体であって、このAbは、重鎖可変領域相補性決定領域1(CDRH1)、重鎖可変領域相補性決定領域2(CDRH2)、重鎖可変領域相補性決定領域3(CDRH3)、軽鎖可変領域相補性決定領域1(CDRL1)、軽鎖可変領域相補性決定領域2(CDRL2)、および軽鎖可変領域相補性決定領域3(CDRL3)を含む;ここで
CDRH1は、配列番号23もしくは29のアミノ酸配列を含む;
CDRH2は、配列番号24もしくは30のアミノ酸配列を含む;
CDRH3は、配列番号25、26、27、28、もしくは31のアミノ酸配列を含む;
CDRL1は、配列番号32、37、41、もしくは44のアミノ酸配列を含む;
CDRL2は、配列番号33、38、42、もしくは45のアミノ酸配列を含む;
CDRL3は、配列番号34、35、36、40、43、もしくは46のアミノ酸配列を含む;
Xはそれぞれ独立して、活性薬剤およびリンカーを含む化学的部分構造であって、このリンカーはAbを活性薬剤に連結する;ならびに
yは1から20までの整数である。
抗体-薬物複合体の基本構造は、次のとおりである:抗体-リンカー-低分子量薬物又は毒素。リンカーは、理想的には、例えば、抗体から分離した後(例えば、酵素媒介性加水分解により)で、薬物が標的細胞に達した後で、薬物が、標的がん細胞に対する効果を呈することを可能にする。リンカーは、抗体及び薬物を接続することにより機能的役割も果たす。抗体-薬物複合体の効き目及び毒性は、リンカーに部分的に依存し、したがって、リンカーは、薬物の安全性に関して重要な役割を果たし、これは米国特許第9,919,057号、国際公開第WO 2017/089890号、及び国際公開第WO 2017/089895号に記載されているとおりであり、これらの内容を参照により本願明細書にすべて組み入れる。
Ab-(X)y
式I
式中、
Abは、抗CD19抗体もしくはその抗原結合フラグメント、またはCD19と結合する第1のアームを含む二重特異性抗体であって、このAbは、重鎖可変領域相補性決定領域1(CDRH1)、重鎖可変領域相補性決定領域2(CDRH2)、重鎖可変領域相補性決定領域3(CDRH3)、軽鎖可変領域相補性決定領域1(CDRL1)、軽鎖可変領域相補性決定領域2(CDRL2)、および軽鎖可変領域相補性決定領域3(CDRL3)を含む;ここで
CDRH1は、配列番号23もしくは29のアミノ酸配列を含む;
CDRH2は、配列番号24もしくは30のアミノ酸配列を含む;
CDRH3は、配列番号25、26、27、28、もしくは31のアミノ酸配列を含む;
CDRL1は、配列番号32、37、41、もしくは44のアミノ酸配列を含む;
CDRL2は、配列番号33、38、42、もしくは45のアミノ酸配列を含む;
CDRL3は、配列番号34、35、36、40、43、もしくは46のアミノ酸配列を含む;
Xはそれぞれ独立して、1つもしくは複数の活性薬剤、およびリンカーを含む化学的部分構造であって、このリンカーはAbを活性薬剤(1つもしくは複数)に連結している;ならびに
yは1から20までの整数である。
(a) 配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b) 配列番号6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(c) 配列番号6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d) 配列番号12のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号14のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(e) 配列番号16のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号18のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;ならびに
(f) 配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域。
Bは活性薬剤である;
R1 およびR2はそれぞれ独立して、水素、C1-8 アルキル、もしくはC3-8 シクロアルキルである;または
Wは-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、-SO2NR’-、-P(O)R’’NR’-、-SONR’-、もしくは-PO2NR’-であって、式中、C、S、もしくはPは、フェニル環に直接結合されており、R’ およびR” はそれぞれ独立して、水素、C1-8 アルキル、C3-8 シクロアルキル、C1-8 アルコキシ、C1-8 アルキルチオ、モノ-もしくはジ-C1-8 アルキルアミノ、C3-20 ヘテロアリール、もしくはC6-20 アリールである;
各Zはそれぞれ独立して、C1-8 アルキル、ハロゲン、シアノ、もしくはニトロである;
nは、0〜3の整数である;ならびに
LはAbとWを連結するリンカーである。
(i) Lは、少なくとも1つの不飽和結合を含む;
(ii) L内の2つの原子が2価置換基で置換されており、その置換基が、橋渡ししている該2つの原子とともにヘテロアリーレンを完成させる;
(iii) Lは、1-50原子のヘテロアルキレンである;または
(iv) アルキレンが、1つもしくは複数のC1-20アルキルで置換されている。
Bは活性薬剤である;
R1 およびR2はそれぞれ独立して、水素、C1-8 アルキル、もしくはC3-8 シクロアルキルである;または
Wは-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、-SO2NR’-、-P(O)R’’NR’-、-SONR’-、もしくは-PO2NR’-であって、式中、C、S、もしくはPは、フェニル環に直接結合されており、R’ およびR” はそれぞれ独立して、水素、C1-8 アルキル、C3-8 シクロアルキル、C1-8 アルコキシ、C1-8 アルキルチオ、モノ-もしくはジ-C1-8 アルキルアミノ、C3-20 ヘテロアリール、もしくはC6-20 アリールである;
各Zはそれぞれ独立して、C1-8 アルキル、ハロゲン、シアノ、もしくはニトロである;
nは、0〜3の整数である;
式中:
A) LはC1-50アルキレンもしくは1-50原子のヘテロアルキレンであり、以下のうち少なくとも1つを満たす:
(i) Lは、少なくとも1つの不飽和結合を含む;
(ii) L内の2つの原子が2価置換基で置換されており、その置換基が、橋渡ししている原子とともにヘテロアリーレンを完成させる(構成する);
(iii) Lは、1-50原子のヘテロアルキレンである;
(iv) アルキレンが、1つもしくは複数のC1-20アルキルで置換されている;または
B) Lは、式IIIで表される、少なくとも1つのイソプレニル誘導体ユニットを含むが、これはイソプレノイドトランスフェラーゼにより認識される:
(i) Lは、少なくとも1つの不飽和結合を含む;
(ii) L内の2つの原子が2価置換基で置換されており、その置換基が、橋渡ししている該2つの原子とともにヘテロアリーレンを完成させる;
(iii) Lは、1-50原子のヘテロアルキレンである;ならびに
(iv) アルキレンが、1つもしくは複数のC1-20アルキルで置換されている。
チオエーテル結合は、アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む。
Cは、システインを表す;
Yは、事例ごとに独立して、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、またはバリンなどの脂肪族アミノ酸を表す;
Xは、事例ごとに独立して、グルタミン、グルタミン酸、セリン、システイン、メチオニン、アラニン、またはロイシンを表す;ならびに
チオエーテル結合は、アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む。
オキシムの炭素原子は、LのWに結合している側にあり、オキシムの酸素原子は、LのAbに結合している側にある。
-(CH2)r(V(CH2)p)q-
式VIII、
-(CH2CH2X)w-
式IX;
Vは、単結合、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-、または-SO2NR25-である;
Xは、-O-、C1-8 アルキレン、または-NR21-である;
R21 〜R25 はそれぞれ独立して、水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルC6-20 アリール、またはC1-6 アルキルC3-20 ヘテロアリールである;
rは1〜10の整数である;
pは0〜12の整数である;
qは1〜20の整数である;ならびに
wは1〜20の整数である。
R11 は、水素またはC1-10 アルキルである。
Vは、単結合、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-、または-SO2NR25-であるが、-O-が好ましい;
R21 〜R25 はそれぞれ独立して、水素、C1-6 アルキル、C1-6 アルキルC6-20 アリール、またはC1-6 アルキルC3-20 ヘテロアリールである;
rは1〜10の整数である;
pは0〜10の整数である;
qは1〜20の整数である;ならびに
L1 は単結合である。
i) 分岐リンカーはそれぞれ、一次リンカー(PL)により共有結合でAbに連結される分岐ユニット(BR)を含む;
ii) 分岐リンカーはそれぞれ、第1のブランチ(B1)を含有するが、これは第1の活性薬剤を分岐ユニットに結合するものであって、二次リンカー(SL)および開裂基(CG)を含有する;ならびに
iii) 分岐リンカーはそれぞれ、第2のブランチ(B2)をさらに含有し、ここで、a) 第2の活性薬剤が、二次リンカー(SL)および開裂基(CG)によって、分岐ユニットに共有結合で連結されている;またはb) ポリエチレングリコール部分が分岐ユニットに共有結合している、ならびに
それぞれの開裂基は加水分解されて、抗体複合体から活性薬剤を放出することができる。
BおよびB’は活性薬剤を表し、これらは同一であっても異なっていてもよい;
nは事例ごとに独立して、0から30までの整数を表す;
fは事例ごとに独立して、0から30までの整数を表す;ならびに
LはAbとの結合を表す。
(a) エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スーテント、レトロゾール、メシル酸イマチニブ、PTK787/ZK 222584、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファルニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、AG1478、AG1571、チオテパ、シクロホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、ウレドーパ、エチレンイミン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロールメラミン、ブラタシン、ブラタシノン、カンプトテシン、トポテカン、ブリオスタチン、カリスタチン、CC-1065、アドゼレシン、カルゼルシン、ビゼレシン(bizelesin)、クリプトフィシン1、クリプトフィシン8、ドラスタチン、デュオカルマイシン、KW-2189、CB1-TM1、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン、スポンジスタチン、クロランブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン(ranimnustine)、カリケアミシン、カリケアミシンガンマ1、カリケアミシンオメガ1、ジネミシン、ジネミシンA、クロドロネート(clodronate)、エスペラミシン、ネオカルチノスタチンクロモフォア、アクラシノマイシン(aclacinomysin)、アクチノマイシン、アンチマイシン(antrmycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルニノマイシン(carninomycin)、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルブシン(detorubucin)、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン(doxorubucin)、リポソームドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン(esorubicin)、マルセロマイシン、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン(streptomigrin)、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、5-フルオロウラシル、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン(thiguanine)、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フォリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート(edatraxate)、デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エフロルニチン(elfornithine)、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン、メイタンシン、アンサミトシン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラリン(nitraerine)、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、ポリサッカリド-k、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン、T-2毒素、ベラキュリン A、ロリジンA及びアングイジン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤、ドセタキセル(doxetaxel)、クロランブシル、ゲムシタビン、6-チオグアニン、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、エトポシド、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、CPT-11、トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000、ジフルオロメチルオルニチン、レチノイン酸、カペシタビン又は先述のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物又は酸、
(b)モノカイン、リンホカイン、従来からのポリペプチドホルモン、上皮小体ホルモン(副甲状腺ホルモン)、チロキシン、リラキシン、プロリラキシン、糖タンパク質ホルモン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、肝細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、腫瘍壊死因子-α、腫瘍壊死因子-β、ミュラー管阻害物質、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮増殖因子、トロンボポエチン、エリスロポエチン、骨誘導因子、インターフェロン、インターフェロン-α、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、コロニー刺激因子(「CSF」)、マクロファージ-CSF、顆粒球-マクロファージ-CSF、顆粒球-CSF、インターロイキン(「IL」)、IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、腫瘍壊死因子、TNF-α、TNF-β、ポリペプチド因子、LIF、kitリガンド又は先述のいずれかの組合せ、
(c)ジフテリア毒素、ボツリニウム毒素、破傷風毒素、赤痢毒素、コレラ毒素、アマニチン、アマニチン誘導体、α-アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン誘導体、テトロドトキシン、ブレベトキシン、シガトキシン、リシン、AM毒素、オーリスタチン、チューブリシン、ゲルダナマイシン、メイタンシノイド、カリケアミシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンデシン、SG2285、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、クリプトフィシン、カンプトテシン、カンプトテシンの誘導体及び代謝産物、リゾキシン、リゾキシン誘導体、CC-1065、CC-1065類似体若しくは誘導体、デュオカルマイシン、エンジイン抗生物質、エスペラミシン、エポチロン、アゾナフィド、アプリジン、トキソイド又は先述のいずれかの組合せ、
(d)親和性リガンドであって、基質、阻害剤、刺激剤、神経伝達物質、放射性同位体又は先述のいずれかの組合せである、親和性リガンド、
(e)放射性標識、32P、35S、蛍光色素、高電子密度試薬、酵素、ビオチン、ストレプトアビジン、ジゴキシゲニン、不完全抗原、免疫原性タンパク質、標的に相補的な配列を有する核酸分子、又は先述のいずれかの組合せ、
(f)免疫調節化合物、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤及び抗寄生虫剤又は先述のいずれかの組合せ、
(g)タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン又はトレミフェン、
(h)4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、レトロゾール又はアナストロゾール、
(i)フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン又はトロキサシタビン、
(j)アロマターゼ阻害剤、
(k)タンパク質キナーゼ阻害剤、
(l)脂質キナーゼ阻害剤、
(m)アンチセンスオリゴヌクレオチド、
(n)リボザイム、
(o)ワクチン、並びに
(p)抗血管形成剤から選択され得る。
活性薬剤はピロロベンゾジアゼピン二量体である;
リンカーは、Abと、ピロロベンゾジアゼピン二量体のN10位またはN’10位とを連結する;ならびに
yは1〜20の整数である。
ピロロベンゾジアゼピン二量体は、N10位においてXで置換されているか、またはN’10位においてX’で置換されており、このXまたはX’は、ピロロベンゾジアゼピン二量体とリンカーとを連結する;
XおよびX’はそれぞれ独立して、-C(O)O-*、-S(O)O-*、-C(O)-*、-C(O)NRX-*、-S(O)2NRX-*、-(P(O)R')NRX-*、-S(O)NRX-*、または−PO2NRX-*から選択される;
RX は、H、C1-8 アルキル、C3-8 シクロアルキル、C3-20 ヘテロアリール、またはC5-20 アリールである;
RX' はOH、N3、CN、SH、C1-8 アルキル、C3-8 シクロアルキル、C1-8 アルコキシ、C1-8 アルキルチオ、C3-20 ヘテロアリール、C5-20 アリール、またはアミノである;ならびに
*は、ピロロベンゾジアゼピン二量体とリンカーとの間の連結ポイントを表す。
いくつかの実施形態において、XおよびX’はそれぞれ独立して、-C(O)O-*、-C(O)-*または-C(O)NRX-*から選択される。
点線は、C1とC2との間、またはC2とC3との間;ならびにC’1とC’2との間、またはC’2またはC’3との間に存在しうる二重結合を示す;
RX1 およびRX1’ は独立して、H、OH、=O、=CH2、CN、Rm、ORm、=CH-Rm' =C(Rm')2、O-SO2-Rm、CO2Rm、CORm、ハロ、およびジハロから選択される、
Rm' は独立して、Rm、CO2Rm、CORm、CHO、CO2H、およびハロから選択される、
Rm はそれぞれ独立して、C1-12 アルキル、C2-12 アルケニル、C2-12 アルキニル、C5-20 アリール、C5-20 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクリル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、および5〜7員ヘテロアリールから選択される;
RX2、RX2’、RX3、RX3’、RX5、およびRX5’ はそれぞれ独立して、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRm 2、NO2、Me3Snおよびハロから選択される;
RX4 およびRX4’ は独立して、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRm 2、NO2、Me3Sn、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C5-12 アリール、5〜7員ヘテロアリール、-CN、-NCO、-ORn、-OC(O)Rn、-OC(O)NRnRn’、-OS(O)Rn、-OS(O)2Rn、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)NRnRn’、-S(O)2NRnRn’、-OS(O)NRnRn’、-OS(O)2NRnRn’、-NRnRn’、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)ORo、-NRnC(O)NRoRo’、-NRnS(O)Ro、-NRnS(O)2Ro、-NRnS(O)NRoRo’、-NRnS(O)2NRoRo’、-C(O)Rn、-C(O)ORn および-C(O)NRnRn’から選択される;
RX およびRX' は独立して、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、ハロ、C1-8 アルキル、C3-8 シクロアルキル、C1-8 アルコキシ、C1-8 アルキルチオ、C3-20 ヘテロアリール、C5-20 アリール、またはモノ-もしくはジ-C1-8 アルキルアミノから選択される;
YおよびY’は独立して、O、S、およびN(H)から選択される;
RX6 は、C3-12 アルキレン、C3-12 アルケニレン、またはC3-12 ヘテロアルキレンである;
RX7 およびRX7’ は独立して、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6-10 アリール、5〜7員ヘテロアリール、-ORr、-OC(O)Rr、-OC(O)NRrRr’、-OS(O)Rr、-OS(O)2Rr、-SRr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-S(O)NRrRr’、-S(O)2NRrRr’、-OS(O)NRrRr’、-OS(O)2NRrRr’、-NRrRr’、-NRrC(O)Rs、-NRrC(O)ORs、-NRrC(O)NRsRs’、-NRrS(O)Rs、-NRrS(O)2Rs、-NRrS(O)NRsRs’、-NRrS(O)2NRsRs、-C(O)Rr、-C(O)ORs または-C(O)NRrRr’から選択される;
Rr、Rr’、Rs、およびRs'はそれぞれ独立して、H、C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-13 シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C5-10 アリール、および5〜7員ヘテロアリールから選択される;
RX8 およびRX8’ はそれぞれ独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-6 ヘテロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C5-10 アリール、5〜7員ヘテロアリール、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)NRmRm’、-S(O)2NRmRm’、-NRmRm’、-NRmC(O)Rm、-NRmC(O)ORn、-NRmC(O)NRnRn'、-NRmS(O)Rn、-NRmS(O)2Rn、-NRmS(O)NRnRn’、-NRmS(O)2NRnRn’、-C(O)Rm、-C(O)ORm および-C(O)NRmRm’から選択される;
Za はORX12a、NRX12aRX12a、またはSRX12aから選択される;
Zb はORX13a、NRX13aRX13a、またはSRX13aから選択される;
Za’ はORX12a、NRX12aRX12a、またはSRX12aから選択される;
Zb’ はORX13a’、NRX13a’RX13a’、またはSRX13a’から選択される;
RX12a、RX12a’、RX13a’、およびRX13a’ はそれぞれ独立して、なし、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C5-10 アリール、5〜7員ヘテロアリール、-C(O)RX15a、-C(O)ORX15a および-C(O)NRX15aRX15a'から選択される;ならびに
RX15a およびRX15a' はそれぞれ独立して、C1-12 アルキル、C2-12 アルケニル、C2-12 アルキニル、C5-20 アリール、C5-20 ヘテロアリール、C3-6 シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクリル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、および5〜7員ヘテロアリールから選択される;
式中RX13a およびRX14a は、それらが結合している原子とともに組み合わせて、3〜7員ヘテロシクリル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、または3〜7員ヘテロアリールを形成してもよい;ならびに、RX13a’ およびRX14a’ は、それらが結合している原子とともに組み合わせて、3〜7員ヘテロシクリル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、または3〜7員ヘテロアリールを形成してもよい;ならびに
式中Rn、Rn'、Ro、Ro'、Rp、およびRp' はそれぞれ独立して、H、C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-13 シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリール、および5〜7員ヘテロアリールから選択される。
この場合、Rm は、1つもしくは複数のC1-12 アルキル、C2-12 アルケニル、C2-12 アルキニル、C5-20 アリール、C5-20 ヘテロアリール、C3-6 cシクロアルキル、3〜7員ヘテロシクリル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、または5〜7員ヘテロアリールで置換されていてもよい。
ここで、RX4 またはRX4’ が、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C5-12 アリール、5〜7員ヘテロアリールである場合、それは場合により1つもしくは複数のC1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-C6 シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C5-10 アリール、5〜7員ヘテロアリール、-ORp、-OC(O)Rp、-OC(O)NRpRp’、-OS(O)Rp、-OS(O)2Rp、-SRp、-S(O)Rp、-S(O)2Rp、-S(O)NRpRp’、-S(O)2NRpRp’、-OS(O)NRpRp’、-OS(O)2NRpRp’、-NRpRp’、-NRpC(O)Rq、-NRpC(O)ORq、-NRpC(O)NRqRq’、-NRpS(O)Rq、-NRpS(O)2Rq、-NRpS(O)NRqRq’、-NRpS(O)2NRqRq’、-C(O)Rp、-C(O)ORp または-C(O)NRpRpで置換されていてもよい。
ここで、RX7 またはRX7’ がC1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6-10 アリール、5〜7員ヘテロアリールである場合、それは場合により、1つもしくは複数のC1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6-10 アリール、5〜7員ヘテロアリール、-ORt、-OC(O)Rt、-OC(O)NRtRt’、-OS(O)Rt、-OS(O)2Rt、-SRt、-S(O)Rt、-S(O)2Rt、-S(O)NRtRt’、-S(O)2NRtRt’、-OS(O)NRtRt’、-OS(O)2NRtRt’、-NRtRt’、-NRtC(O)Ru、-NRtC(O)ORu、-NRtC(O)NRuRu’、-NRtS(O)Ru、-NRtS(O)2Ru、-NRtS(O)NRuRu’、-NRtS(O)2NRuRu’、-C(O)Rt、-C(O)ORtまたは-C(O)NRtRt’で置換されていてもよく、
上記のRr、Rr’、Rs、Rs'、Rt、Rt'、RuおよびRu'はそれぞれ独立して、H、C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-13 シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C5-10 アリール、および5〜7員ヘテロアリールから選択される。
Rm は、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C5-7 アリール、およびC3-6 ヘテロアリールから選択される。
Rm は、C1-6 アルコキシである。いくつかの好ましい実施形態において、RX4 およびRX4’ は独立して、メトキシ、エトキシ、またはブトキシから選択される。いくつかの実施形態において、YおよびY’はOである。
RX6 は−NH2、-NHRm、-NHC(O)Rm、-NHC(O)CH2-[OCH2CH2]n-RXX、または-[CH2CH2O]n-RXXで置換されており;
このRXX は、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、ハロ、C1-8 アルキル、C3-8 シクロアルキル、C1-8 アルコキシ、C1-8 aアルキルチオ、C3-20 ヘテロアリール、C5-20 アリール、またはモノ-もしくはジ-C1-8 アルキルアミノから選択される;ならびに
nは1から6までの整数である。
Xa およびXa’ は独立して、結合またはC1-6 アルキレンから選択される;
ZX’ およびZX それぞれ独立して、水素、C1-8 アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、
R80、R90 およびR100 はそれぞれ独立して、水素、C1-8 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC1-6 アルコキシから選択される;ならびに
mは0から12までの整数である。
R80、R90 およびR100 はそれぞれ独立して、水素、C1-3 アルキル、およびC1-3 アルコキシから選択される;
mは1から6までの整数である。
抗CD19抗体の例としては、本明細書で5F5、7F11、9G8、F6、7F1、および10D8と称される抗体、またはそれらの任意のフラグメント、バリアント、多量体型、もしくは二重特異性抗体を含む。同様に、抗CD19抗体は、5F5、7F11、9G8、F6、7F1、および10D8と同一のエピトープに結合する抗体、またはそれらの任意のフラグメント、バリアント、多量体型、もしく二重特異性抗体とすることができる。これらの抗体、またはそのフラグメント、バリアント、多量体型、もしくは二重特異性抗体は、本明細書においてそれぞれ「huCD19」抗体と称される。本明細書のhuCD19抗体には、完全ヒトモノクローナル抗体、ならびにヒト化モノクローナル抗体およびキメラ抗体、またはそれらの任意のフラグメント、バリアント、多量体型、または二重特異性抗体が含まれる。これらの抗体は、ヒトCD19に対する特異性を示し、たとえば、CD19の少なくとも1つの生物学的機能または活性を調節する、たとえば、ブロックする、阻害する、減少させる、拮抗する、中和する、またはそうでなければ妨害することが示されている。
本明細書に別段の定義がない限り、本出願で使用される科学技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載される化学、細胞培養および組織培養、分子生物学、細胞生物学およびがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学、ならびにタンパク質化学および核酸化学に関連して使用される術語、およびそれらに関する技術は、当技術分野でよく知られており、一般に使用されている。
式中、RAはそれぞれ独立して水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または2つのRAはそれらが結合しているN原子とともに、環構造の中に4個から8個の原子を有するヘテロ環を完成させる。
式中、RAはそれぞれ独立して水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または2つのRAはそれらが結合しているN原子とともに、環構造の中に4個から8個の原子を有するヘテロ環を完成させる。
式中、RAはそれぞれ独立して水素、もしくはアルキル基などのヒドロカルビル基を表すか、または、2つのRAは、間に存在する(1つもしくは複数の)原子とともに、環構造の中に4個から8個の原子を有するヘテロ環を完成させる。
本明細書に記載の抗体は、好ましくは抗体のC末端において、たとえばイソプレノイドトランスフェラーゼによって認識されるアミノ酸モチーフを含んでいてもよく、チオエーテル結合は、アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含むことができる。アミノ酸モチーフは、CXX、CXXC、XCXC、XXCC、およびCYYXから選択される配列とすることができるが、このCはシステインを表し、Yは、事例ごとに独立して、脂肪族アミノ酸を表し、Xは、事例ごとに独立して、グルタミン、グルタミン酸、セリン、システイン、メチオニン、アラニン、またはロイシンを表す。好ましい実施形態において、チオエーテル結合は、アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む。
与えられた標的、例えばCD19、腫瘍関連抗原または他の標的に対する、あるいはその誘導体、断片、類似体ホモログまたはオルソログに対するポリクローナルまたはモノクローナル抗体の製造のためには、当技術分野で公知の種々の方法が用いられうる(例えば、Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow EおよびLane D, 1988, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY(これを参照により本明細書に組み入れることとする)を参照されたい)。
本開示はまた、細胞毒性物質、例えば毒素(例えば、細菌、真菌、植物もしくは動物由来の酵素的に活性な毒素またはその断片)または放射性同位体(すなわち、放射性コンジュゲートの場合)にコンジュゲート化(結合)された抗体またはその抗原結合性フラグメントを含むコンジュゲート化抗体[本明細書においてはイムノコンジュゲート(免疫複合体)とも称される]に関する。
本開示による治療用物質の投与は、導入、送達、耐性などの改善をもたらすために製剤に配合される適切な担体、賦形剤および他の物質と共に投与されると理解されるであろう。多数の適切な製剤が、全ての薬化学者に公知の処方集:Remington's Pharmaceutical Sciences (15th ed, Mack Publishing Company, Easton, PA (1975))(特に、それにおけるBlaug, Seymourによる第87章)において見出されうる。これらの製剤には、例えば、散剤、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)含有ベシクル(例えば、リポフェクチン(商標))、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカーボワックス(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、およびカーボワックスを含有する半固体混合物が含まれる。前記混合物はいずれも、製剤中の有効成分が製剤によって不活性化されず、製剤が生理的に適合性であり投与経路に許容可能であれば、本開示による治療および療法において好適でありうる。Baldrick P. “Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance.” Regul. Toxicol Pharmacol. 32(2):210-8 (2000)、Wang W. “Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals.” Int. J. Pharm. 203(1-2):1-60 (2000)、Charman WN “Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts.” J Pharm Sci. 89(8):967-78 (2000)、Powellら “Compendium of excipients for parenteral formulations” PDA J Pharm Sci Technol. 52:238-311 (1998)、ならびに薬化学者によく知られた製剤、賦形剤および担体に関連した追加的情報に関するそれらにおける引用文献も参照されたい。
該抗体-薬物コンジュゲートは、組成物の任意の適切な製造方法を用いて、対象を治療するために、活性物質を対象の標的細胞に導入するために使用されうる。幾つかの態様においては、本開示は、本明細書に記載されている抗体-薬物コンジュゲートを含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。
以下の表は、以下の実施例の全体にわたって用いる略語を示す。
実施例1:抗体-薬物コンジュゲートの合成
実施例2:本明細書に開示されている抗体-薬物コンジュゲートは、当技術分野で公知の方法を含む任意の適切な方法により製造されうる。例えば、i)したがって、ピロロベンゾジアゼピン二量体およびそのための抗体-薬物コンジュゲートの製造を記載しているWO 2018/182341、ii)グルクロン酸部分を含む抗体-薬物コンジュゲートの製造を記載しているWO 2015/182984、ならびにiii)ある抗CD19抗体の製造を記載しているWO 2018/083535を参照されたい。前記公開公報のそれぞれの内容の全体を参照により本明細書に組み入れることとする。
本開示の種々の抗CD19抗体が種々のヒトBリンパ球細胞系に結合する能力を評価した。
抗CD19抗体がヒトおよび/またはカニクイザルCD19に結合する能力を評価した。
特に、ヒトIgG1 5F5、7F11、9G8、F6、7F1および10D8抗CD19抗体を、カニクイザルCD19でトランスフェクトされたCHO細胞系および陰性対照細胞系(CHO)に結合するそれらの能力に関して評価した。全てのインキュベーションを4℃のFACSバッファー(PBS、BSA 2%)中で調製した。B細胞上のFc受容体を10%マウス血清でブロックした。hIgG1の4つの用量、すなわち、10、1、0.1および0.01μg/mlを試験した。この研究の結果を図2に示す。
本開示の種々の抗CD19抗体が種々の末梢血単核細胞(PBMC)に結合する能力。クエン酸バッファー中の凍結アリコートからのヒトPBMCおよびカニクイザルPBMCを試験した。以下のヒトIgG1抗CD19抗体の2つの用量を30μg/mLおよび3μg/mLで試験した:陽性対照としての5F5、7F11、9G8、F6、10D8、7F1、MDX、および陰性対照としての抗IP-10抗体(NI-0801と称される)。PBMCを抗CD20-PEモノクローナル抗体(mAb)、抗CD14-FITC mAbおよび抗CD3-PerCP mAb(ヒトおよびカニクイザルの両方の種に対して交差反応性であるもの)で標識した。細胞表面結合hIgG1をマウス抗ヒトIgG Fc-APC mAbで検出した。Bリンパ球集団に対しては抗CD20 mAbを使用し、Tリンパ球集団に対しては抗CD3を使用し、そして単球集団に対しては抗CD14を使用して、FACSゲーティングを行った。これらの研究の結果を図3A〜3Fに示す。
Raji非ホジキンリンパ腫異種移植モデルにおける抗CD19 ADC(9G8)の抗腫瘍効力
抗CD19(9G8)抗体薬物コンジュゲートの抗腫瘍活性を、Rajiバーキットリンパ腫細胞が皮下移植された免疫不全CB17SCIDマウスにおいて評価した。
抗CD19(9G8)抗体薬物コンジュゲートの抗腫瘍活性を、Ramosバーキットリンパ腫細胞が皮下移植された免疫不全CB-17 scidマウスにおいて評価した。
抗CD19(9G8)抗体-薬物コンジュゲートのインビトロ抗腫瘍活性を抗増殖アッセイにより評価した。商業的に入手可能な6B細胞リンパ腫癌細胞系DOHH-2(DSMZ、#ACC 47)、NALM-6(DSMZ、#ACC 58)、Ramos(ECACC、#85030802)、SU-DHL-6(ATCC、#CRL-2959)、WSU-DLCL2(DSMZ、#ACC 575)およびWSU-NHL(DSMZ、#ACC 58)を使用した。SG2057を薬物非含有毒素として使用した。該癌細胞系のそれぞれを96ウェルプレート内に96時間処置群のためにウェル当たり2000〜10000個で播き、2時間インキュベートし、ついで0.00025〜100nM(5倍系列希釈)の濃度の薬物およびADCで処置した。96時間後、CellTiter-Glo発光細胞生存性アッセイ(Promega-G7573)を使用して、生細胞数を定量した。薬物およびADCの阻害率(IR)を以下の式により決定した:IR(%)=(1 - (RLU化合物 - RLUブランク)/(RLU対照 - RLUブランク))* 100%。種々の用量のサンプルの阻害をExcelファイルで計算し、ついでそれを用いて阻害曲線をプロットし、関連パラメーター、例えば下位(%)、上位(%)および相対IC50を評価した。データをGraphPad Prismにより解釈し、図6に示す。各実験および処置のIC50を計算した(以下の表を参照されたい)。9G8抗CD19 ADCの阻害率はdPBD非含有毒素(SG2057)のものに匹敵した。
本明細書中で言及されている全ての刊行物および特許の全体を、各個の刊行物または特許が参照により本明細書に組み入れられると具体的かつ個別に示されている場合と同様に、参照により本明細書に組み入れることとする。矛盾する場合は、本明細書のあらゆる定義を含め、本出願が優先される。
本開示の特定の実施形態が前記で考察されているが、前記説明は例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書および後記の特許請求の範囲を精査すると、本開示の多数の変形が当業者に明らかになるであろう。本開示の全範囲は、特許請求の範囲を均等物のその全範囲と共に参照することにより、そして明細書をそのような変形と共に参照することにより決定されるべきである。
Claims (142)
- 式I:
Ab-(X)y 式I
[式中、
Abは抗CD19抗体もしくはその抗原結合性フラグメント、または二重特異性抗体であって、CD19に結合する第1アームを含むものであり、ここで、Abは可変重鎖相補性決定領域1(CDRH1)、可変重鎖相補性決定領域2(CDRH2)、可変重鎖相補性決定領域3(CDRH3)、可変軽鎖相補性決定領域1(CDRL1)、可変軽鎖相補性決定領域2(CDRL2)および可変軽鎖相補性決定領域3(CDRL3)を含む;ここで、
CDRH1は配列番号23または29のアミノ酸配列を含む;
CDRH2は配列番号24または30のアミノ酸配列を含む;
CDRH3は配列番号25、26、27、28または31のアミノ酸配列を含む;
CDRL1は配列番号32、37、41または44のアミノ酸配列を含む;
CDRL2は配列番号33、38、42または45のアミノ酸配列を含む;
CDRL3は配列番号34、35、36、40、43または46のアミノ酸配列を含む;
各Xは、独立して、1以上の活性物質とリンカーとを含む化学的部分であり、ここで、リンカーはAbを該活性物質に連結している;および
yは1〜20の整数である]
により表される抗体コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - Abが、配列番号2、6、12、16または20のアミノ酸配列を含む可変重鎖と、配列番号4、8、10、14、18または22のアミノ酸配列を含む可変軽鎖との組合せを更に含む、請求項1記載の抗体コンジュゲート。
- (a)配列番号2のアミノ酸配列を含む可変重鎖および配列番号4のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、
(b)配列番号6のアミノ酸配列を含む可変重鎖および配列番号8のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、
(c)配列番号6のアミノ酸配列を含む可変重鎖および配列番号10のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含む可変重鎖および配列番号14のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含む可変重鎖および配列番号18のアミノ酸配列を含む可変軽鎖、ならびに
(f)配列番号20のアミノ酸配列を含む可変重鎖および配列番号22のアミノ酸配列を含む可変軽鎖
から選択される可変重鎖配列と可変軽鎖配列との組合せを更に含む、請求項1記載の抗体コンジュゲート。 - 抗CD19抗体が5F5、7F11、9G8、F6、7F1または10D8である、請求項1記載の抗体コンジュゲート。
- CD19がヒトCD19である、前記請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
- Abがモノクローナル抗体、ドメイン抗体(dAb)、一本鎖抗体(scAb)、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、一本鎖可変フラグメント(scFv)、scFv-Fcフラグメント、単一ドメイン重鎖抗体、単一ドメイン軽鎖抗体、バリアント抗体、多量体抗体または二重特異性抗体である、前記請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
- Abがウサギ、マウス、キメラ、ヒト化または完全ヒトモノクローナル抗体である、前記請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
- AbがIgGアイソタイプである、前記請求項1〜7のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- AbがIgG1アイソタイプである、前記請求項1〜8のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- Abと活性物質との間の連結が切断可能である、前記請求項1〜9のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- リンカーが、式II:
Gはグルクロン酸部分または
Bは活性物質である;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、C1-8アルキルまたはC3-8シクロアルキルである;あるいは
Wは-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、SO2NR’-、-P(O)R’’NR’-、-SONR’-または-PO2NR’-であり、ここで、C、SまたはPはフェニル環に直接結合しており、R’およびR’’は、それぞれ独立して、水素、C1-8アルキルまたはC3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、モノ-若しくはジ-C1-8アルキルアミノ、C3-20ヘテロアリールまたはC6-20アリールである;
各Zは、独立して、C1-8アルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロである;
nは0〜3の整数である;
Lは、AbとWとを連結するリンカーである]
により表される、前記請求項1〜10のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。 - LがC1-50アルキレンまたは1〜50個の原子のヘテロアルキレンである、請求項11記載の抗体コンジュゲート。
- Lが、
(i)Lは少なくとも1つの不飽和結合を含む;
(ii)Lにおける2つの原子は2価置換基により置換されていて、該置換基は、それが架橋する原子と共に、ヘテロアリーレンを構成している;
(iii)Lは1〜50個の原子のヘテロアルキレンである;または
(iv)アルキレンは1以上のC1-20アルキルにより置換されている;
の少なくとも1つを満たす、請求項11または12記載の抗体コンジュゲート。 - リンカーが、式II:
Gはグルクロン酸部分または
Bは活性物質である;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、C1-8アルキルまたはC3-8シクロアルキルである;あるいは
Wは-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、SO2NR’-、-P(O)R’’NR’-、-SONR’-または-PO2NR’-であり、ここで、C、SまたはPはフェニル環に直接結合しており、R’およびR’’は、それぞれ独立して、水素、C1-8アルキルまたはC3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、モノ-若しくはジ-C1-8アルキルアミノ、C3-20ヘテロアリールまたはC6-20アリールである;
各Zは、独立して、C1-8アルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロである;
nは0〜3の整数である;
ここで、
A)LはC1-50アルキレンもしくは1〜50個の原子のヘテロアルキレンであり、
(i)Lは少なくとも1つの不飽和結合を含む;
(ii)Lにおける2つの原子は2価置換基により置換されていて、該置換基は、それが架橋する原子と共に、ヘテロアリーレンを構成している;
(iii)Lは1〜50個の原子のヘテロアルキレンである;
(iv)アルキレンは1以上のC1-20アルキルにより置換されている;
の少なくとも1つを満たし、または
B)Lは、イソプレノイドトランスフェラーゼにより認識されうる、式III
により表される、前記請求項1〜14のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。 - R3が水素であり、各R4が水素である、請求項11〜16のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- 各R1およびR2が水素である、請求項11〜17のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- 各Zが、独立して、C1-8アルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロである、請求項11〜18のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- nが0である、請求項11〜19のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- Wが-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、SO2NR’-、-P(O)R’’NR’-、-SONR’-または-PO2NR’-であり、ここで、C、SまたはPがフェニル環に直接結合しており、R’およびR’’が、それぞれ独立して、水素、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、モノ-若しくはジ-C1-8アルキルアミノ、C3-20ヘテロアリールまたはC6-20アリールである、請求項11〜20のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- Wが-C(O)-、-C(O)NR’-または-C(O)O-である、請求項11〜21のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- Wが-C(O)NR’-であり、ここで、C(O)がフェニル環に結合しており、NR’がLに結合している、請求項22記載の抗体コンジュゲート。
- LがC1-50アルキレンまたは1〜50個の原子のヘテロアルキレンであり、
(i)Lは少なくとも1つの不飽和結合を含む;
(ii)Lにおける2つの原子は2価置換基により置換されていて、該置換基は、それが架橋する原子と共に、ヘテロアリーレンを構成している;
(iii)Lは1〜50個の原子のヘテロアルキレンである;および
(iv)アルキレンは1以上のC1-20アルキルにより置換されている;
の少なくとも1つを満たす、請求項11〜24のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。 - Lが、窒素を含有する1〜50個の原子のヘテロアルキレンであり、リンカーが親水性アミノ酸の、少なくとも2個の原子を含み、該窒素が該親水性アミノ酸のカルボニルとペプチド結合を形成している、請求項11〜25のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- Wが-C(O)NR’-であり、Wの窒素が親水性アミノ酸の窒素原子である、請求項11〜26のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- 該アミノ酸がリンカーのオキシムをリンカーのポリエチレングリコール単位に共有結合させている、請求項26または27記載の抗体コンジュゲート。
- 親水性アミノ酸がアルギニン、アスパルタート、アスパラギン、グルタマート、グルタミン、ヒスチジン、リジン、オルニチン、プロリン、セリンまたはトレオニンである、請求項26〜28のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- 親水性アミノ酸が、水溶液中で中性pHで電荷を有する部分を有する側鎖を含むアミノ酸である、請求項26〜29のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- 親水性アミノ酸がアルパルタートまたはグルタマートである、請求項30記載の抗体コンジュゲート。
- 親水性アミノ酸がオルニチンまたはリジンである、請求項30記載の抗体コンジュゲート。
- 親水性アミノ酸がアルギニンである、請求項30記載の抗体コンジュゲート。
- リンカーがペプチドを含み、該ペプチドが少なくとも1つの親水性アミノ酸、好ましくは、水溶液中で中性pHで電荷を有する部分(例えば、アミン、グアニジンまたはカルボキシル部分)を有する側鎖を有するアミノ酸を含む、前記請求項1〜33のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- ペプチドの各アミノ酸が、独立して、アラニン、アスパルタート、アスパラギン、グルタマート、グルタミン、グリシン、リジン、オルニチン、プロリン、セリンおよびトレオニンから選択される、請求項34記載の抗体コンジュゲート。
- ペプチドが少なくとも1つのアスパルタートまたはグルタマートを含む、請求項34または35記載の抗体コンジュゲート。
- Wが-C(O)NR’-を表し、Wの窒素がペプチドにおけるN末端アミノ酸の窒素である、請求項34〜36のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- ペプチドがリンカーのオキシムをリンカーのポリエチレングリコール単位に共有結合させている、請求項34〜37のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- ペプチドが2〜20アミノ酸を含む、請求項34〜38のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- リンカーがチオエーテル結合によりAbに共有結合しており、チオエーテル結合がAbのシステインの硫黄原子を含む、前記請求項1〜39のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- Abが、イソプレノイドトランスフェラーゼにより認識されるアミノ酸モチーフを、好ましくはAbのC末端に含み、かつチオエーテル結合が該アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む、請求項40記載の抗体コンジュゲート。
- アミノ酸モチーフが配列CYYXである;
Cがシステインを表す;
Yが、各存在に関して独立して、脂肪族アミノ酸を表す;
Xが、各存在に関して独立して、グルタミン、グルタマート、セリン、システイン、メチオニン、アラニンまたはロイシンを表す;および
チオエーテル結合が該アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む、請求項41記載の抗体コンジュゲート。 - アミノ酸モチーフが配列CYYXである;および
Yが、各存在に関して独立して、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンまたはバリンを表す、請求項41または42記載の抗体コンジュゲート。 - アミノ酸モチーフが配列CVIMまたはCVLLである、請求項41〜43のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- アミノ酸モチーフの前の7アミノ酸の少なくとも1つがグリシンである、請求項41〜44のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- アミノ酸モチーフの前の7アミノ酸の少なくとも3つが、それぞれ独立して、グリシン、アスパラギン酸、アルギニンおよびセリンから選択される、請求項41〜45のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- アミノ酸モチーフの前の7アミノ酸の少なくとも3つが、それぞれ独立して、グリシンおよびプロリンから選択される、請求項41〜46のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- アミノ酸モチーフの前の1、2、3、4、5、6、7、8、9または10アミノ酸のそれぞれがグリシンである、請求項41〜47のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- Lがアミノ酸配列GGGGGGGCVIMを、好ましくはC末端に、含む、請求項41〜48のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- Lが、オキシムを含む3〜50個のヘテロアルキレンであり、ここで、
該オキシムの酸素原子が、Wに連結されたLの側に存在し、該オキシムの炭素原子が、Abに連結されたLの側に存在し、または
該オキシムの炭素原子が、Wに連結されたLの側に存在し、該オキシムの酸素原子が、Abに連結されたLの側に存在する、請求項11〜50のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。 - Lがオキシムを含み、前記の少なくとも1つのイソプレニル単位が該オキシムをAbに共有結合させている、請求項50または51記載の抗体コンジュゲート。
- Lが、式VIII:
-(CH2)r(V(CH2)p)q-
または式IX:
-(CH2CH2X)w-
[式中、
Vは単結合、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、NR23C(O)-、NR24SO2-または-SO2NR25-である;
Xは-O-、C1-8アルキレンまたは-NR21-である;
R21〜R25は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルC6-20アリールまたはC1-6アルキルC3-20ヘテロアリールである;
rは1〜10の整数である;
pは0〜12の整数である;
qは1〜20の整数である;および
wは1〜20の整数である]
により表される連結単位を更に含む、請求項11〜55のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。 - qが4〜20の整数である、請求項56記載の抗体コンジュゲート。
- qが2〜12の整数である、請求項56記載の抗体コンジュゲート。
- qが6〜20の整数である、請求項56〜58のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- qが2、5または11である、請求項56〜59のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- rが2である、請求項56〜60のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- pが2である、請求項56〜61のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- Vが-O-である、請求項56〜62のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- rが2である;
pが2である;
qが2、5または11である;および
Vが-O-である、請求項56〜63のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。 - Xが-O-である、請求項56〜64のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- wが6〜20の整数である、請求項56〜65のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- Xが-O-であり、wが6〜20の整数である、請求項56〜66のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- Lが1〜12個の-OCH2CH2-単位を含む、請求項11〜68のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- Lが3〜12個の-OCH2CH2-単位を更に含む、請求項11〜69のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- Lが5〜12個の-OCH2CH2-単位を更に含む、請求項11〜70のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- Lが6〜12個の-OCH2CH2-単位を更に含む、請求項11〜71のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- Lが3個の-OCH2CH2-単位を更に含む、請求項11〜70のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- Lがオキシムを含み、少なくとも1つのポリエチレングリコール単位が該オキシムを活性物質に共有結合させている、請求項11〜73のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- Lが、1,3-双極子環状付加反応、ヘテロ-ジエール-アルダー反応、求核置換反応、非アルドール型カルボニル反応、炭素-炭素多重結合への付加、酸化反応またはクリック反応により形成される結合単位を含む、請求項11〜74のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- 結合単位が、アセチレンとアジドとの反応により、またはアルデヒドもしくはケトン基とヒドラジンもしくはアルコキシアミンとの反応により形成される、請求項75記載の抗体コンジュゲート。
- L1が単結合である、請求項77記載の抗体コンジュゲート。
- L1がC11アルキレンである、請求項77記載の抗体コンジュゲート。
- L1がC12アルキレンである、請求項77記載の抗体コンジュゲート。
- rが2または3である、請求項81記載の抗体コンジュゲート。
- pが1または2である、請求項81または82記載の抗体コンジュゲート。
- qが1〜6である、請求項81〜83のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- rが2または3である;pが1または2である;およびqが1〜6である、請求項81〜84のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- イソプレノイドトランスフェラーゼがファルネシルトランスフェラーゼ(FTアーゼ)またはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ(GGTアーゼ)である、請求項11〜89のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- Lが、Abに共有結合している1以上の分岐リンカーを含み、ここで、
i)各分岐リンカーは、第1リンカー(PL)によりAbに共有結合している分岐単位(BR)を含む;
ii)各分岐リンカーは第1分岐(B1)を含み、これは第1活性物質を分岐単位に共有結合させており、第2リンカー(SL)および切断基(CG)を含む;
iii)各分岐リンカーは第2分岐(B2)を更に含み、ここで、a)第2活性物質が第2リンカー(SL)および切断基(CG)により分岐単位に共有結合しており、またはb)ポリエチレングリコール部分が分岐単位に共有結合している;
ここで、各切断基が加水分解されて、抗体コンジュゲートから活性物質を放出しうる、請求項11〜85のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。 - nが1〜10の整数である、請求項93記載の抗体コンジュゲート。
- nが4〜20の整数である、請求項93記載の抗体コンジュゲート。
- Lがオキシムを含み、少なくとも1つのポリエチレングリコール単位が該オキシムを活性物質に共有結合させている、請求項11〜95のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- 切断基が標的細胞内で切断可能である、前記請求項1〜96のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- 切断基が1以上の活性物質を放出しうる、前記請求項1〜97のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- 抗体コンジュゲートが、Ab、Abに共有結合している少なくとも1つの分岐リンカー、および該分岐リンカーに共有結合している少なくとも2つの活性物質を含む、請求項11〜98のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- 少なくとも2つの分岐リンカーがAbに結合しており、各分岐リンカーが少なくとも2つの活性物質に結合している、請求項91〜99のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- 3つの分岐リンカーがAbに結合している、請求項100記載の抗体コンジュゲート。
- 4つの分岐リンカーがAbに結合している、請求項100記載の抗体コンジュゲート。
- ちょうど1つの分岐リンカーがAbに結合している、請求項91または92記載の抗体コンジュゲート。
- 各分岐リンカーがちょうど2つの活性物質に結合している、請求項91〜103のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- コンジュゲートが少なくとも2つの異なる活性物質を含む、請求項11〜104のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- 少なくとも1つの分岐リンカーが2つの異なる活性物質に結合している、請求項91〜105のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- 各活性物質が、切断可能(例えば、加水分解可能)な結合により分岐リンカーに結合している、請求項91〜106のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- 各分岐リンカーが分岐単位を含み、各活性物質が第2リンカーを介して分岐単位に結合しており、分岐単位が第1リンカーにより抗CD19抗体に結合している、請求項91〜107のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- 分岐単位が、例えばアミンまたはアミドの、窒素原子である、請求項108記載の抗体コンジュゲート。
- 分岐単位がアミドであり、第1リンカーが該アミドのカルボニルを含む、請求項108または109記載の抗体コンジュゲート。
- 分岐単位がアミドであり、第2リンカーが該アミドのカルボニルを含む、請求項108または109記載の抗体コンジュゲート。
- 分岐単位がリジン単位である、請求項108〜111のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- 活性物質が、独立して、化学療法剤および毒素から選択される、請求項11〜112のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- 活性物質が化学療法剤である、請求項113記載の抗体コンジュゲート。
- 活性物質が免疫調節性化合物、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤またはこれらの組合せである、請求項113または114記載の抗体コンジュゲート。
- 活性剤が:
(a)エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スーテント、レトロゾール、メシル酸イマチニブ、PTK787/ZK 222584、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファルニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、AG1478、AG1571、チオテパ、シクロホスファミド、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、ウレドーパ、エチレンイミン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチローロメラミン、ブラタシン、ブラタシノン、カンプトテシン、トポテカン、ブリオスタチン、カリスタチン、CC-1065、アドゼレシン、カルゼルシン、ビゼレシン、クリプトフィシン1、クリプトフィシン8、ドラスタチン、デュオカルマイシン、KW-2189、CB1-TM1、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン、スポンジスタチン、クロランブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムヌスチン、カリケアミシン、カリケアミシンガンマ1、カリケアミシンオメガ1、ジネミシン、ジネミシンA、クロドロネート、エスペラミシン、ネオカルチノスタチンクロモフォア、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントルマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルニノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルブシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルブシン、リポソームドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ぺプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトミグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、5-フルオロウラシル、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チグアニン、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フォリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキサート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダイニン、メイタンシン、アンサミトシン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、ポリサッカリド-k、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン、T-2毒素、ベラキュリン A、ロリジンA及びアングイジン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤、ドキセタキセル、クロランブシル、ゲムシタビン、6-チオグアニン、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、エトポシド、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、CPT-11、トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000、ジフルオロメチルオルニチン、レチノイン酸、カペシタビン、又は先述のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物又は酸、
(b)モノカイン、リンポカイン、従来からのポリペプチドホルモン、上皮小体ホルモン、チロキシン、リラキシン、プロリラキシン、糖タンパク質ホルモン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、肝細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、腫瘍壊死因子-α、腫瘍壊死因子-β、ミュラー管阻害物質、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮増殖因子、トロンボポエチン、エリスロポエチン、骨誘導因子、インターフェロン、インターフェロン-α、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、コロニー刺激因子(「CSF」)、マクロファージ-CSF、顆粒球-マクロファージ-CSF、顆粒球-CSF、インターロイキン(「IL」)、IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、腫瘍壊死因子、TNF-α、TNF-β、ポリペプチド因子、LIF、kitリガンド、又は先述のいずれかの組合せ、
(c)ジフテリア毒素、ボツリウム毒素、破傷風毒素、赤痢毒素、コレラ毒素、アマニチン、アマニチン誘導体、α-アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン誘導体、テトロドトキシン、ブレベトキシン、シガトキシン、リシン、AM毒素、オーリスタチン、チューブリシン、ゲルダナマイシン、メイタンシノイド、カリケアミシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンデシン、SG2285、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、クリプトフィシン、カンプトテシン、カンプトテシンの誘導体及び代謝産物、リゾキシン、リゾキシン誘導体、CC-1065、CC-1065類似体若しくは誘導体、デュオカルマイシン、エンジイン抗生物質、エスペラミシン、エポチロン、アゾナフィド、アプリジン、トキソイド、又は先述のいずれかの組合せ、
(d)親和性リガンドであって、基質、阻害剤、刺激剤、神経伝達物質、放射性同位体又は先述のいずれかの組合せである、親和性リガンド、
(e)放射性標識、32P、35S、蛍光色素、高電子密度試薬、酵素、ビオチン、ストレプトアビジン、ジオキシゲニン、不完全抗原、免疫原性タンパク質、標的に相補的な配列を有する核酸分子、又は先述のいずれかの組合せ、
(f)免疫調節化合物、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、及び抗寄生虫剤、又は先述のいずれかの組合せ、
(g)タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン又はトレミフェン、
(h)4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、レトロゾール又はアナストロゾール、
(i)フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン又はトロキサシタビン、
(j)アロマターゼ阻害剤、
(k)タンパク質キナーゼ阻害剤、
(l)脂質キナーゼ阻害剤、
(m)アンチセンスオリゴヌクレオチド、
(n)リボザイム、
(o)ワクチン、並びに
(p)抗血管形成剤
から独立に選択される、請求項11から115のいずれか一項に記載の抗体複合体。 - Abが抗CD19抗体である;
活性物質がピロロベンゾジアゼピン二量体である;
リンカーがAbをピロロベンゾジアゼピン二量体のN10またはN’10位に連結する;および
yが1〜20の整数である、請求項1〜116のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。 - 活性物質がピロロベンゾジアゼピン二量体である;
ピロロベンゾジアゼピン二量体がN10位においてXにより、またはN’10位においてX’により置換されており、ここで、XまたはX’はピロロベンゾジアゼピン二量体をリンカーに連結する;
XおよびX’が、それぞれ独立して、-C(O)O*、-S(O)O-*、-C(O)-*、-C(O)NRX-*、-S(O)2NRX-*、-(P(O)R’)NRX-*、-S(O)NRX-*または-PO2NRX-*である;
RXがH、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-20ヘテロアリールまたはC5-20アリールである;
RX’がOH、N3、CN、SH、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、C3-20ヘテロアリール、C5-20アリールまたはアミノである;
*がピロロベンゾジアゼピン二量体とリンカーとの間の結合部位である、請求項1〜116のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。 - XおよびX’が、それぞれ独立して、-C(O)O-*、-C(O)-*または-C(O)NRX-*である、請求項118記載の抗体コンジュゲート。
- ピロロベンゾジアゼピン二量体が、式Xまたは式XI:
点線は、C1とC2との間またはC2とC3との間およびC’1とC’2との間またはC’2とC’3との間で存在可能な二重結合を示す;
RX1およびRX1’は、独立して、H、OH、=O、=CH2、CN、Rm、ORm、=CH-Rm’、=C(Rm’)2、O-SO2-Rm、CO2Rm、CORm、ハロおよびジハロから選択される;
Rm’は、独立して、Rm、CO2Rm、CORm、CHO、CO2Hおよびハロから選択される;
各Rmは、独立して、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C5-20アリール、C5-20ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクリル、3〜7員ヘテロシクロアルキルおよび5〜7員ヘテロアリールから選択される;
RX2、RX2’、RX3、RX3’、RX5およびRX5’は、それぞれ独立して、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRm 2、NO2、Me3Snおよびハロから選択される;
RX4およびRX4’は、独立して、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRm 2、NO2、Me3Sn、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C5-12アリール、5〜7員ヘテロアリール、-CN、-NCO、-ORn、-OC(O)Rn、-OC(O)NRnRn'、-OS(O)Rn、-OS(O)2Rn、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)NRnRn'、-S(O)2NRnRn'、-OS(O)NRnRn'、-OS(O)2NRnRn'、-NRnRn'、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)ORo、-NRnC(O)NRoRo'、-NRnS(O)Ro、-NRnS(O)2Ro、-NRnS(O)NRoRo'、-NRnS(O)2NRoRo'、-C(O)Rn、-C(O)ORnおよび-C(O)NRnRn'から選択される;
RXおよびRX’は、独立して、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、ハロ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、C3-20ヘテロアリール、C5-20アリールまたはモノ-もしくはジ-C1-8アルキルアミノから選択される;
YおよびY’は、独立して、O、SおよびN(H)から選択される;
Rx6はC3-12アルキレン、C3-12アルケニレンまたはC3-12ヘテロアルキレンから選択される;
RX7およびRX7’は、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5〜7員ヘテロアリール、-ORr、-OC(O)Rr、-OC(O)NRrRr'、-OS(O)Rr、-OS(O)2Rr、-SRr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-S(O)NRrRr'、-S(O)2NRrRr'、-OS(O)NRrRr'、-OS(O)2NRrRr'、-NRrRr'、-NRrC(O)Rs、-NRrC(O)ORs、-NRrC(O)NRsRs'、-NRrS(O)Rs、-NRrS(O)2Rs、-NRrS(O)NRsRs'、-NRrS(O)2NRsRs、-C(O)Rr、-C(O)ORsまたは-C(O)NRrRr'から選択される;
各Rr 、Rr’、RsおよびRs’は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-13シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールから選択される;
各RX8およびRX8’は、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6ヘテロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリール、5〜7員ヘテロアリール、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)NRmRm'、-S(O)2NRmRm'、-NRmRm'、-NRmC(O)Rm、-NRmC(O)ORn、-NRmC(O)NRnRn'、-NRmS(O)Rn、-NRmS(O)2Rn、-NRmS(O)NRnRn'、-NRmS(O)2NRnRn'、-C(O)Rm、-C(O)ORmおよび-C(O)NRmRm'から選択される;
ZaはORX12a、NRX12aRX12aまたはSRX12aから選択される;
ZbはORX13a、NRX13aRX13aまたはSRX13aから選択される;
Za’はORX12a、NRX12aRX12aまたはSRX12aから選択される;
Zb’はORX13a’、NRX13a’RX13a’またはSRX13a’から選択される;
RX12a、RX12a’、RX13a’およびRx13a’のそれぞれは、独立して、非存在、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリール、5〜7員ヘテロアリール、-C(O)RX15a、-C(O)ORX15aおよび-C(O)NRX15aRX15a’から選択される;ならびに
各RX15aおよびRx15a’は、独立して、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C5-20アリール、C5-20ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクリル、3〜7員ヘテロシクロアルキルおよび5〜7員ヘテロアリールから選択される;
ここで、RX13aおよびRX14aは、所望により、それらが結合している原子と一緒になって、3〜7員ヘテロシクリル、3〜7員ヘテロシクロアルキルまたは3〜7員ヘテロアリールを形成していてもよい;ならびにRX13a’およびRX14a’は、所望により、それらが結合している原子と一緒になって、3〜7員ヘテロシクリル、3〜7員ヘテロシクロアルキルまたは3〜7員ヘテロアリールを形成していてもよい;ならびに
ここで、各Rn、Rn’、Ro、Ro’、RpおよびRp’は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-13シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールから選択される]
により表される、請求項118または119記載の抗体コンジュゲート。 - 各Rmが、独立して、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C5-20アリール、C5-20ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクリル、3〜7員ヘテロシクロアルキルおよび5〜7員ヘテロアリールから選択され、
ここで、Rmは、所望により、1以上のC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C5-20アリール、C5-20ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクリル、3〜7員ヘテロシクロアルキルまたは5〜7員ヘテロアリールにより置換されていてもよい、請求項120記載の抗体コンジュゲート。 - RX4およびRX4’が、独立して、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRm'、NO2、Me3Sn、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C5-12アリール、5〜7員ヘテロアリール、-CN、-NCO、-ORn、-OC(O)Rn、-OC(O)NRnRn'、-OS(O)Rn、-OS(O)2Rn、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)NRnRn'、-S(O)2NRnRn'、-OS(O)NRnRn'、-OS(O)2NRnRn'、-NRnRn'、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)ORo、-NRnC(O)NRoRo'、-NRnS(O)Ro、-NRnS(O)2Ro、-NRnS(O)NRoRo'、-NRnS(O)2NRoRo'、-C(O)Rn、-C(O)ORnおよび-C(O)NRnRn'から選択され、
ここで、RX4またはRX4’がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C5-12アリール、5〜7員ヘテロアリールである場合、それは、所望により、1以上のC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリール、5〜7員ヘテロアリール、-ORp、-OC(O)Rp、-C(O)NRpRp'、-OS(O)Rp、-OS(O)2Rp、-SRp,-S(O)Rp、-S(O)2Rp、-S(O)NRpRp'、-S(O)2NRpRp'、-OS(O)NRpRp'、-OS(O)2NRpRp'、-NRpRp'、-NRpC(O)Rq、-NRpC(O)ORq、-NRpC(O)NRqRq'、-NRpS(O)Rq、-NRpS(O)2Rq、-NRpS(O)NRqRq'、-NRpS(O)2NRqRq'、-C(O)Rp、-C(O)ORpまたは-C(O)NRpRpにより置換されていてもよい、請求項120または121記載の抗体コンジュゲート。 - RX7およびRX7’が、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5〜7員ヘテロアリール、-ORr、-OC(O)Rr、-OC(O)NRrRr'、-OS(O)Rr、-OS(O)2Rr、-SRr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-S(O)NRrRr'、-S(O)2NRrRr'、-OS(O)NRrRr'、-OS(O)2NRrRr'、-NRrRr'、-NRrC(O)Rs、-NRrC(O)ORs、-NRrC(O)NRsRs'、-NRrS(O)Rs、-NRrS(O)2Rs、-NRrS(O)NRsRs'、-NRrS(O)2NRsRs、-C(O)Rr、-C(O)ORsまたは-C(O)NRrRr'から選択され、
ここで、RX7およびRX7’がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5〜7員ヘテロアリールである場合、それは、所望により、1以上のC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5〜7員ヘテロアリール、-ORt、-OC(O)Rt、-OC(O)NRtRt'、-OS(O)Rt、-OS(O)2Rt、-SRt、-S(O)Rt、-S(O)2Rt、-S(O)NRtRt'、-S(O)2NRtRt'、-OS(O)NRtRt'、-OS(O)2NRtRt'、-NRtRt'、-NRtC(O)Ru、-NRtC(O)ORu,-NRtC(O)NRuRu'、-NRtS(O)Ru、-NRtS(O)2Ru、-NRtS(O)NRuRu'、-NRtS(O)2NRuRu'、-C(O)Rt、-C(O)ORtまたは-C(O)NRtRt'により置換されていてもよい;
ここで、Rr、Rr’、Rs、Rs’、Rt、Rt’、RuおよびRu’のそれぞれが、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-13シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールから選択される、請求項120〜122のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。 - RX1およびRX1’が、独立して、Rmから選択され、RmがC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C5-7アリールおよびC3-6ヘテロアリールから選択される、請求項120〜123のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- RX2、RX2’、RX3、RX3’、RX5およびRX5’が、独立して、HまたはOHから選択される、請求項120〜124のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- RX4およびRX4’が、独立して、Rmから選択され、RmがC1-6アルコキシである、請求項120〜125のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- RX4およびRX4’が、独立して、メトキシ、エトキシまたはブトキシから選択される、請求項120〜126のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- YおよびY’がOである、請求項120〜127のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- Rx6がC3-12アルキレン、C3-12アルケニレン、C3-12ヘテロアルキレンであり、ここで、Rx6は、-NH2、-NHRm、-NHC(O)Rm、-NHC(O)CH2-[OCH2CH2]n-RXXまたは-[CH2CH2O]n-RXXにより置換されている;
ここで、RXXがH、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、ハロ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、C3-20ヘテロアリール、C5-20アリールまたはモノ-もしくはジ-C1-8アルキルアミノである;ならびに
nが1〜6の整数である、請求項120〜128のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。 - Xがカップリング基を含み、Xが該カップリング基(例えば、アミン、アミド、ヒドロキシルアミン、トリアゾール、アルキン、ジスルフィドまたはチオエーテル)を介してAbに連結されている、前記請求項1〜132のいずれか1項記載の抗体コンジュゲート。
- 前記請求項1〜136のいずれか1項記載の抗体コンジュゲートを含む医薬組成物。
- 治療的有効量の化学療法剤を更に含む、請求項137記載の医薬組成物。
- 請求項1〜136のいずれか1項記載の抗体コンジュゲートまたは請求項137もしくは138記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、癌の治療方法。
- 癌が白血病、リンパ腫、乳癌、結腸癌、卵巣癌、膀胱癌、前立腺癌、神経膠腫、肺癌、気管支癌、結腸直腸癌、膵臓癌、食道癌、肝癌、膀胱癌、腎臓癌、腎盂癌、口腔癌、咽頭癌、子宮体癌または黒色腫から選択される、請求項139記載の方法。
- 請求項1〜136のいずれか1項記載の抗体コンジュゲートまたは請求項137もしくは138記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療方法。
- 自己免疫疾患または炎症性疾患がB細胞媒介性自己免疫疾患または炎症性疾患、例えば全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ(RA)、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、シェーグレン症候群、多発性硬化症(MS)またはループス腎炎から選択される、請求項141記載の方法。
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