JP7203904B2 - 抗ccr4抗体を用いてサイトカイン発現を媒介する方法 - Google Patents
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Description
本願は、2015年5月1日に出願された米国仮出願第62/155,966号、2015年9月11日に出願された米国仮出願第62,217,419号および2015年10月6日に出願された米国仮出願第62/237,942号の恩典および優先権を主張し、それらの各々の内容の全体を参照により本明細書に組み入れる。
本発明は、概して、T細胞機能の調節に関する。
本発明は、National Institutes of Healthから授与されたU01 CA-152990の下で政府の支援を受けてなされたものである。政府は本発明に関して一定の権利を有している。
ケモカインは、主として白血球の活性化および走化性におけるそれらの役割に関して知られている分泌タンパク質のファミリーである。それらと標的細胞上のケモカイン受容体との特異的相互作用は、炎症メディエーターの放出、細胞形状の変化および細胞の遊走をもたらすシグナル伝達カスケードを始動させる。CCケモカイン受容体4(CCR4)は、CCケモカインCCL17およびCCL22の同族受容体であり、Tヘルパー2型細胞(Th2)を含むT細胞の機能的に特徴的なサブセットおよび制御性T細胞(Treg)の大部分で発現される。CCL17/22の分泌が、悪性物、例えば結腸直腸、卵巣、ホジキンリンパ腫および膠芽細胞腫付近の腫瘍浸潤性Treg数の増加を促進する証拠が蓄積されている。腫瘍内のTregのレベルの上昇は、効果的な抗腫瘍免疫応答を妨げ、しばしば乏しい臨床結果および腫瘍の進行に関連する。
を有する3つのCDRを有する重鎖、ならびに
それぞれアミノ酸配列:
を有する3つのCDRを有する軽鎖
を有するヒト化抗CCR4抗体を、それを必要とする対象に投与することによる、対象において制御性T細胞(Treg)を除去する方法を提供する。任意で、抗体は、IgG1重鎖定常領域を有する。
を有する3つのCDRを有する重鎖、ならびに
それぞれアミノ酸配列:
を有する3つのCDRを有する軽鎖
を有するヒト化抗CCR4抗体を、サイトカイン分泌腫瘍を有する対象に投与することによる、対象においてサイトカイン分泌腫瘍への制御性T細胞(Treg)の遊走を阻害する方法を提供する。任意で、抗体は、IgG4重鎖定常領域を有する。いくつかの局面において、定常領域は、S228P変異を含む。サイトカインは、CCl2、CCl4、CCL5、CCL17またはCCL22である。
を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに
それぞれアミノ酸配列:
を含む3つのCDRを有する軽鎖
を有するヒト化抗CCR4抗体を、それを必要とする対象に投与することによる、対象において腫瘍細胞増殖を阻害する方法を提供する。抗体は、IgG4重鎖定常領域またはIgG1重鎖定常領域を有する。
それぞれアミノ酸配列:
を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに
それぞれアミノ酸配列:
を含む3つのCDRを有する軽鎖
を有するヒト化抗CCR4抗体をTregと接触させる段階を含む、CCR4+ Tregに対するIL-2の結合を阻害する方法を提供する。
それぞれアミノ酸配列:
を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに
それぞれアミノ酸配列:
を含む3つのCDRを有する軽鎖
を有するヒト化抗CCR4抗体をTregと接触させる段階を含む、CD25切断を誘導する方法を提供する。
それぞれアミノ酸配列:
を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに
それぞれアミノ酸配列:
を含む3つのCDRを有する軽鎖
を有するヒト化抗CCR4抗体を、それを必要とする対象に投与する段階
を含む、対象において制御性T細胞(Treg)を除去する方法。
[本発明1002]
抗体が、IgG1重鎖定常領域を有する、本発明1001の方法。
[本発明1003]
それぞれアミノ酸配列:
を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに
それぞれアミノ酸配列:
を含む3つのCDRを有する軽鎖
を有するヒト化抗CCR4抗体を、サイトカイン分泌腫瘍を有する対象に投与する段階
を含む、対象においてサイトカイン分泌腫瘍への制御性T細胞(Treg)の遊走を阻害する方法。
[本発明1004]
抗体が、IgG4重鎖定常領域を有する、本発明1003の方法。
[本発明1005]
サイトカインが、CCl2、CCl4、CCL5、CCL17またはCCL22である、本発明1003の方法。
[本発明1006]
定常領域がS228P変異を含む、本発明1004の方法。
[本発明1007]
エフェクターT細胞が実質的に除去されない、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1008]
エフェクターT細胞 対 制御性T細胞の比が、腫瘍または対象において調節される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1009]
エフェクターT細胞 対 制御性T細胞の比が増加する、本発明1008の方法。
[本発明1010]
エフェクターT細胞の増殖が増加するかまたは実質的に減少しない、本発明1001~1004のいずれかの方法。
[本発明1011]
エフェクターT細胞の数が増加するかまたは実質的に減少しない、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1012]
エフェクターT細胞集団からのサイトカインの放出が調節される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1013]
サイトカインがインターフェロン-ガンマを含む、本発明1012の方法。
[本発明1014]
エフェクターT細胞集団からのエフェクターポリペプチドの放出が調節される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1015]
エフェクターポリペプチドが、グランザイムBまたはパーフォリンを含む、本発明1014の方法。
[本発明1016]
制御性T細胞が濾胞性制御性T細胞である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1017]
それぞれアミノ酸配列:
を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに
それぞれアミノ酸配列
を含む3つのCDRを有する軽鎖
を有するヒト化抗CCR4抗体を、それを必要とする対象に投与する段階
を含む、対象において腫瘍細胞増殖を阻害する方法。
[本発明1018]
腫瘍が、固形腫瘍または血液系腫瘍である、本発明1017の方法。
[本発明1019]
血液系腫瘍が、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)、菌状息肉腫(MF)、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫(皮膚ALCL)、セザリー症候群、または成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
固形腫瘍が、腎細胞がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、前立腺がん、結腸がん、子宮頸がん、脳がん、肝臓がん、膵臓がん、腎臓もしくは胃のがん、ホジキン病、または多形性膠芽腫(GBM)である、本発明1018の方法。
[本発明1021]
抗体が、IgG4重鎖定常領域またはIgG1重鎖定常領域を有する、本発明1003の方法。
[本発明1022]
抗原および抗CCR4抗体を対象に投与する段階を含む、抗原に対するワクチンを接種する方法。
[本発明1023]
抗CCR4抗体が、抗原投与前、同時または後に投与される、本発明1022の方法。
[本発明1024]
ヒト化抗CCR4抗体が、二重特異性抗体の第1のメンバーである、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1025]
二重特異性抗体の第2のメンバーが、腫瘍関連抗原、T細胞機能調節分子、T細胞受容体ポリペプチドに特異的である、本発明1020の方法。
[本発明1026]
腫瘍関連抗原が、CA-IX、ErbB2またはHVEMである、本発明1021の方法。
[本発明1027]
T細胞機能調節分子が、PD-L1、PD1、CTLA4、GITR、IL21、IL21R、CD160、TIM3、LAG3またはGAL9である、本発明1021の方法。
[本発明1028]
T細胞受容体ポリペプチドがCD3である、本発明1021の方法。
[本発明1029]
それぞれアミノ酸配列:
を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに
それぞれアミノ酸配列:
を含む3つのCDRを有する軽鎖
を有するヒト化抗CCR4抗体をCCR4+ Tregと接触させる段階
を含む、CCR4+ Tregに対するIL-2の結合を阻害する方法。
[本発明1030]
それぞれアミノ酸配列:
を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに
それぞれアミノ酸配列
を含む3つのCDRを有する軽鎖
を有するヒト化抗CCR4抗体をTregと接触させる段階
を含む、CD25切断を誘導する方法。
[本発明1031]
薬学的組成物が1回または複数回投与されるヒト対象に存在する腫瘍内のまたは腫瘍に関連するエフェクターT細胞 対 制御性T細胞の比を増加させるのに有効な量のヒト化抗CCR4抗体
を含む、薬学的組成物。
[本発明1032]
腫瘍が固形腫瘍である、本発明1028の薬学的組成物。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであり、かつ以下の詳細な説明および特許請求の範囲に包含される。
本発明は、一部、抗CCR4抗体であるmAb2-3が、制御性T細胞(Treg)の走化性を阻害することができ、エフェクターT細胞(Teff)の増殖を回復させることができ、かつCCR4+ Tregを除去することができるという発見に基づいている。
本発明は、抗CCR4抗体を投与することによる、がんまたは他の疾患もしくは障害のおそれがある(またはその可能性がある)対象を処置する予防的および治療的方法を提供する。そのような疾患または障害は、例えば制御性T細胞を通じた免疫抑制に関連する疾患または障害を含むがこれらに限定されない。制御性T細胞は、Tregおよび/または濾胞性制御性T細胞(TFR)を含む意味を有する。予防剤の投与は、疾患が予防されるあるいはその進行が遅延するよう疾患の発症の前に行われ得る。本発明はさらに、CCR4抗体が抗原と共に含まれるまたは抗原と組み合わせて投与されるワクチン接種方法を提供する。CCR4抗体は、制御性T細胞を除去するおよび/またはエフェクターT細胞の増殖を増進することによって抗原に対する免疫応答を増進するアジュバントとして作用する。
CCR4抗体は、当技術分野で公知であり、本発明の方法において使用するのに適している。例示的なヒト化CCR4抗体は、例えば、それらの内容の全体が参照により組み入れられるWO2009/086514、WO2013/166500およびPCT/US2015/054202に記載されており、以下で説明されている。好ましいCCR4抗体は、mAb2-3である。本明細書に記載される例示的な抗体は、他のヒト化CCR4抗体、例えばモガムリズマブと比較して有利な特徴を有する。例えば、本発明の例示的な抗体、特にmAb2-3は、N末端ドメインを含む立体構造エピトープおよび生物学的シグナルを媒介する細胞外ループを認識する。これによって、Mac 1細胞およびTregのmAb2-3処置は、sCD25の脱離を促進し、これはCCR4リガンドCCL22およびCCL17と共有している特徴である。したがって、本発明の例示的な抗体、特にMAb2-3は、アゴニスト活性を有し、細胞の活性化を誘発する。加えて、モガムリズマブと異なり、本発明の例示的な抗体、特にmAb2-3は、補体依存細胞傷害性(CDC)を媒介する。これは、補体孔形成を許容する付加角度を実現するFc領域の最適な配向の直接的な結果であり得る。
CCR抗体(本明細書で「活性化合物」とも称される)およびそれらの誘導体、フラグメント、アナログおよびホモログは、投与に適した薬学的組成物に組み込まれ得る。そのような組成物は、典型的に、該抗体または剤および薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的投与に適合する任意かつすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤等を含むことが意図されている。適当な担体は、参照により本明細書に組み入れられる、この分野の標準的参考文献であるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されている。そのような担体または希釈剤の好ましい例は、水、生理食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液および5%ヒト血清アルブミンを含むがこれらに限定されない。リポソームおよび非水性ビヒクル、例えば固定油も使用され得る。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来的な媒体または剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、該組成物におけるその使用が想定されている。補助的な活性化合物も組成物に組み込まれ得る。
二重特異性抗体(bsAb)は、得られる抗体が2つの異なる抗原を認識するよう2つの可変ドメインまたはscFvユニットを含む抗体である。本発明は、CCR4および第2の抗原を認識する二重特異性抗体を提供する。例示的な第2の抗原は、腫瘍関連抗原、サイトカイン、およびT細胞受容体ポリペプチドなどの細胞表面受容体を含む。いくつかの態様において、第2の抗原は、CAIX(炭酸脱水酵素IX、またはG250)、ErbB2、PD-L1、CTLA-4、PD1、IL21、IL21R、HVEM、CD160、TIM3、CD3、またはGAL9であり得る。
いくつかの態様において、本明細書に開示されるCCR4-IgG4抗体またはその機能的フラグメントは、第2のタンパク質に直接的に接続される。他の態様において、CCR4-IgG4抗体またはその機能的フラグメントは、リンカー、例えばフレキシブルなポリペプチド鎖を介して第2のタンパク質に接続される。リンカーは、任意の長さの任意の適当なリンカーであり得るが、少なくとも1、2、3、4、5、10、15、20、25または30アミノ酸長であり得る。1つの態様において、リンカーは、そのリンカーの存在が哺乳動物によるリンカー配列に対する免疫応答を生じないよう宿主の免疫グロブリン分子中に天然に存在するアミノ酸配列である。CCR4抗体に対する2つ以上の追加のタンパク質を含む本発明の融合タンパク質は、各々の追加のタンパク質またはペプチド配列を接続する複数のリンカー配列を有し得る。
本発明は、CCR4タンパク質の同一のエピトープあるいはCCR4タンパク質の2つの異なるエピトープに結合する2つの抗体を投与することによる患者におけるがんの処置を提供する。また、がんは、CCR4に結合する第1の抗体およびCCR4以外のタンパク質に結合する第2の抗体を投与することによって処置される。
T細胞表面上の分子密度の決定
T細胞を、データシートで推奨されている濃度のPacBlue-抗CD3、BV570-抗CD4、APC-抗CD25、PE-Cy7-抗CD127、PE-Cy5-抗CD45RA、PerCP-Cy5.5-CCR7およびPE-抗CCR4 mAbと共にインキュベートした。細胞を、100μlのFACS緩衝液(5 mM EDTAおよび1%BSAを補充したPBS)中、4℃で30分間染色した。T細胞を、CDマーカーにしたがい異なるT細胞サブセットにゲートし、PE蛍光強度について分析した。蛍光強度を、標準較正BD QuantiBRITE PEビーズ(BD Biosciences, San Jose, CA)と比較して細胞あたりの総分子数/ビーズを決定し、これを細胞/ビーズ表面積で割り、部位密度を得た。
CD4+CD25- T細胞を、5μMの濃度のCFSE(BioLegend, San Diego, CA)で標識し、96ウェルプレートにおいて、それぞれT細胞増殖の陽性および陰性対照としての20μg/mlのフィトヘマグルチニン(PHA, Sigma, St.Louis, MO)の存在下および非存在下、5x104細胞/ウェルで培養した。CD4+およびCD4+CCR4- Tregを、Treg Enrichment Kit(StemCell, Vancouver, Canada)およびmAb2-3結合Dynabeads M-280(Life Technologies, Carlsbad, CA)を用いて単離した。5x103個のCD4+およびCD4+CCR4- Tregを個別にCFSE標識CD4+CD25- T細胞と共に37℃で7日間インキュベートした。CFSE標識T細胞の増殖を測定するため、共培養された細胞を、Viability Dye eFluor 506(eBioscience, San Diego, CA)で染色し、次いで生きているCFSE+細胞を、フローサイトメトリーを用いてゲートし分析した。
OvCA細胞株、IGROV-1、OVCAR-5およびOVCAR-8を、37℃、5%CO2含有大気下でインキュベートした。OVCAR-5およびOVCAR-8を、10%ウシ胎仔血清(FBS)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Life Technologies)を補充したRPMI-1640(Life Technologies)中で培養した。IGROV-1を、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンダルベッコ改変イーグル培地(DMEM, Life Technologies)中で培養した。ルシフェラーゼ発現IGROV-1およびT細胞に、ルシフェラーゼレポーターレトロウイルスを安定的に形質導入し、発光を検出することによってこれを確認した。著者らはこれらの細胞株の追加の確認を行わなかった。
6~8週齢のメスNOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJ(NSG)マウス(The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)をこの研究で使用した。2x106個または5x106個のルシフェラーゼ発現IGROV-1細胞を、NSGマウスの背面脇に皮下(s.c.)注射し、それぞれ1または3日間インキュベートした。次いで、マウスを無作為に異なるグループに割り当て、i.v.注射によってIGROV-1プライムT細胞(4x106個または1x107個)ならびに3 mg/kgのmAb2-3 IgG1、mAb2-3 IgG4および対照mAb(5週の間、週に2回)で処置した。体重および腫瘍サイズを、電子カリパスおよびXenogen画像化を用いて測定した。腫瘍体積を、「長さx(幅)2x0.52」として算出した。動物の世話は、Animal Care and Use Committee of Dana-Farber Cancer Institute(Boston, MA)のガイドラインにしたがい行った。
T細胞(1x106細胞/ウェル)を、mAb2-3と共にまたはそれを伴わずに37℃で5時間、トランスウェル遊走ウェル(Corning, Tewksbury, MA)上に静置した。遊走した細胞を、OvCA細胞培養培地または100 ng/mLのヒトCCL22(R&D Systems)を含む下部チャンバーから収集し、FACS分析によって計数した。OvCA細胞培養培地は、IGROV-1、OVCAR-5およびOVCAR-8培養培地(1x106細胞/ml)の上清から収集した。T細胞の遊走を、培養物またはCCL22補充培地に対する相対比率として計算した。
PBMC(2x106/ml)を、組み換えIL-2(30 IU/ml)およびIL-7(5 ng/ml)を含む完全培地中で、自己IGROV-1パルス樹状細胞(DC、2x105/ml)と共にインキュベートした。細胞を、37℃の5%CO2インキュベーターにおいて、50ml組織培養フラスコ中でインキュベートした。PBMCを、2週ごとに、溶解産物でパルスした自己DCで再刺激し、その培養物に、5日ごとに、組み換えIL-2およびIL-7を含む新しい培地を供給した。3~4サイクルの抗原刺激および選択の後、TP-T細胞が樹立し、細胞を、組み換えIL-2およびIL-7を含む完全培地中で2週間増殖させ、機能試験に供した。
TP-T細胞(1x105)を、完全培地中、37℃で、自己IGROV-1パルスDC(2x104)、未パルスDC(2x104)またはDynabeads Human T-Activator CD3/CD28(Life Technologies)と共にインキュベートした。48時間のインキュベート後、上清を収集し、IFN-γを、Human IFN-γ Reagent Kit(Pierce Biotechnology, Rockford, IL)およびMeso Scale Discovery Sector Imager 2400(MSD, Rockville, MD)を用いて検出した。さらに、CCR4+ TP-T細胞を除去するために、TP-T細胞を、mAb2-3結合ビーズと共にインキュベートした。TP-TまたはCCR4- TP-T細胞(1x105)を、完全培地中、20μg/mlのmAb2-3 IgG1またはIgG4の存在下または非存在下で、IGROV-1(1x104)と共にインキュベートした。24および48時間のインキュベート後、TP-T細胞によるIFN-γ産生を、MSDおよび細胞内FACS分析によって評価した。
細胞培養上清において、サイトカインおよび可溶性CD25を、IL-2、IL-10およびTGF-β用のELISA Ready-SET-Go! Kit(eBioscience)ならびにHuman IL-2 sRα ELISA Set(BD Biosciences)を製造元の指示にしたがい用いて検出した。サンプルを、RPMI-1640培地で希釈した(必要な場合)。IL-10およびTGF-βの場合、自己CD4+CD25-およびCD4+CD25+ T細胞(1:1)を、抗CD3/28(1/0.5μg/ml)コーティングされたプレートにおいて、20μg/mlの抗体の存在下または非存在下、10% FBS RPMI-1640培地中で培養した。IL-2の場合、TeffおよびTregの単独または共培養物を、外因性IL-2または抗体の存在下または非存在下、10%FBS RPMI-1640培地中でインキュベートした。外因性IL-2(20 IU/ml)の存在下で、2x105個のMac-1細胞を、抗体(mAb2-3または抗CD25、抗TACおよび対照mAbを含む)と共にまたはそれを伴わずにインキュベートした。競合アッセイのために、Mac-1細胞を、異なる濃度の抗体の存在下または非存在下で、ビオチニル化IL-2を用いて染色し、次いでFACSによって検出した。sCD25研究のために、Mac-1細胞を、MMP-9阻害剤(CAS 1177749-58-4)またはCalbiochem製の陰性対照であるGM6001(EMD Biosciences, San Diego, CA)の存在下および非存在下で、mAb2-3、CCL17またはCCL22と共にインキュベートした。細胞を、12、24および48時間インキュベートし、その後に培養上清をELISA用に収集した。
インビトロおよびインビボ実験において、データを、それぞれ、両側、対応のないスチューデントt検定および二元配置ANOVAを用いて分析した。*、**および***は、それぞれ、P値<0.05、0.01および0.005を示している。
T細胞の部分集団を区別するために、ヒト末梢血単核細胞(hPBMC)を、健常なドナーから単離し、複数のT細胞表面マーカーを用いて染色した(図1A)。細胞マーカー(CD3、CD4、CD25およびCD127)を用いて、CD4+CD25highCD127dim/- TregおよびCD4+CD25-CD127+ Teffを同定した。加えて、抗CCR7および抗CD45RA抗体を用いて、Teffを4つのサブセット、すなわち、ナイーブ(Tnaive)、セントラルメモリー(Tcm)、エフェクターメモリー(Tem)および他のTeff集団(oTeff)に割り当てた。hPBMCからの各CD4+ T細胞サブセットの比率を測定した(図1B)。CD4+ T細胞サブセットのCCR4発現プロフィールをさらに、フローサイトメトリーを用いてQuantiBRITE PEビーズおよびPE標識抗CCR4抗体によってスクリーニングおよび定量した(図1C、7AおよびS1B)。CCR4分子は、Teff(8063±165、n=3)よりも約2.5倍高い表面密度(19,717±1416、n=3)で(図1E)、Tregにおいて均一に発現していた(図1D)。TeffにおけるCCR4発現はばらつきがあったものの(4~40%)(図1D)、同程度の数のCCR4分子が、CCR4陽性細胞上に存在した(図7C)。
CCR4+ Tregが免疫抑制を媒介するかどうかを評価するため、CCR4染色を、CD25およびFoxP3同時染色と合わせて行った。図2Aにおいて、CD3+、CD4+、CD25+およびFoxP3+ T細胞ゲート内の細胞の85%が、CCR4を共発現することが見出された。次にTreg抑制アッセイを行い、CCR4+ Tregの生物学的機能を決定した。図2Bおよび2Cに示されているように、Teff増殖は、総Tregとの共培養下で抑制されたが、CCR4- Tregとの共培養下では抑制されず、これによりCCR4+ Tregサブセットが抑制活性において重要な役割を果たしていることが示唆された。
mAb2-3処置がインビボでTreg集団を調節し得るかどうかを調査するため、mAb2-3の2つのアイソタイプである、IgG1ならびにその狭い範囲およびFcγ受容体(FcγR)に対する低い親和性のためにインビボ除去活性が限定的である(20)IgG4アイソタイプを使用した。これらの抗体を、ヒト末梢血リンパ球NSGマウス(aka huPBL-NSGマウス)に注射し、マウス血液におけるTregの比率を試験した。図8Aに示されるように、処置後第1日に、CD4+CD25+CD127dim/- Treg集団が、mAb2-3 IgG1グループにおいて顕著に減少したが、予想された通り、mAb2-3 IgG4または対照mAb処置グループでは減少しなかった(図8Bおよび8C)。第7日に、mAb2-3 IgG4および対照mAb処置グループと比較してmAb2-3処置マウスにおいて<50%のTreg回復が見られた。hu-PBL-NSGマウスにおけるmAb2-3 IgG4複数回処置の長期効果も調査した。図9は、マウス血液、脾臓および骨髄におけるヒトCD45+リンパ球中のCD3+CD4+CD25+CD127-細胞の比率が3週間の研究の間有意に変化しなかったことを示している。興味深いことに、CD3+ T細胞およびCD8+ T細胞の総数は、最終時点で、mAb2-3 IgG4で処置したマウスにおいて増加した(それぞれ、図9CおよびE)。これらの結果は、mAb2-3 IgG4ではなくIgG1がTregのインビボ除去をもたらすことを示している。
3つのOvCA細胞株IGROV-1、OVCAR-5およびOVCAR-8におけるCCL22発現レベルを試験した。転写プロファイリング研究(データ示さず)と同様、CCL22発現は、IGROV-1で最も高く、OVCAR-5で中間であり、OVCAR-8細胞で検出不可能であった(図3A)。CCR4発現は、これらの細胞株のいずれにおいても検出されなかった(図10A)。我々はさらに、これらの細胞株由来の培養上清または組み換えヒトCCL22のいずれかを用いて走化性アッセイを行った。3つすべての培養培地が、新鮮な培地と比較してTreg遊走の増加を示した。しかし、mAb2-3 IgG1およびIgG4は両方とも、CCL22含有IGROV-1およびOVCAR-5上清により誘導されるTregの走化性を阻害することができたが、OVCAR-8上清によるものは阻害しなかった(図3B)。CCL22へのTregの走化性はまた、用量依存的な様式でmAb2-3により阻害された(図10B)。これらの結果は、mAb2-3 IgG1およびIgG4の両方がインビボでCCL22分泌OvCA細胞へのTregの動員を阻害することができることを示している。
後でインビボ免疫療法について試験することができるOvCA異種移植片を有するヒト化マウスモデルを構築するため、IGROV-1特異的T細胞をインビトロで作製した。樹状細胞(DC)を、hPBMCから収集した単球から分化させ(図12A)、IGROV-1細胞溶解産物でパルスし、自己hPBMCと共培養して、腫瘍プライムT(TP-T)細胞を作製した。これらのTP-T細胞は、腫瘍抗原に反応し、IGROV-1パルスDCとの共培養下でIFN-γを産生した(図12B)。さらに、図4Aの代表的実験に示されるように、TP-T細胞は、全CD4+ T細胞中約31.6±1.4%(n=3)がCD25+CCR4+ T細胞からなるものであった。これらのCCR4+ TP-T細胞はまた、mAb2-3結合磁気ビーズを用いて除去することができた(図4B)。図4Cに示されるように、IGROV-1細胞と共培養されたTP-T細胞は、単独培養されたTP-T細胞と比較して増加したIFN-γ放出を示した。細胞染色研究は、IGROV-1細胞に対して反応するCD8+およびCD4+の両方のTP-T細胞において、同一ドナー由来の非プライムT細胞との比較でIFN-γ発現の増加を示した(図4D)。
mAb2-3を通じた除去または遮断による腫瘍浸潤Tregの減少が抗腫瘍活性を強化し得るという発見の機能的、したがって潜在的な治療的妥当性が確認された。ルシフェラーゼ発現IGROV-1異種移植片を有するマウスに4x106個のTP-T細胞を与え、5週の間、週に2回mAb2-3で処置した。10日ごとに生物発光画像を撮影し、腫瘍サイズを定量した(図5A)。mAb2-3 IgG1およびIgG4で処置したマウスは、対照グループと比較して相対的に低い発光強度を示し、mAb2-3 IgG1処置は、mAb2-3 IgG4よりも高い抗腫瘍効果を示した(図5B)。腫瘍サイズの測定においても同じ観察がなされた(図5C)。興味深いことに、マウス体重の最も大きな減少は、mAb2-3 IgG1で処置されたグループで見られた(図5D)。mAb2-3の抗腫瘍効果はまた、腫瘍組織(図5E)および腫瘍重量(図5F)においても観察された。これらの結果は、mAb2-3が、インビボでTP-T細胞と腫瘍に介在し、腫瘍成長を阻害することを示した。
Tregにより使用される抑制機構は、阻害性サイトカインおよび細胞溶解酵素の放出ならびにCD25/IL-2およびCD39/アデノシンによる代謝破壊の媒介を含む(21)。Tregによるサイトカイン産生を研究し、mAb2-3が抑制性サイトカイン、すなわちIL-10およびTGF-βのレベルを変化させなかったことが見出された(図14)。次に、TeffおよびTregにおけるCCR4に対するmAb2-3の結合がCD25(TAC)、IL-2受容体(IL-2R)のα鎖およびIL-2の間の相互作用に影響し得るかどうかを決定した。図6Aは、Teffからの内因性IL-2の分泌がmAb2-3処置によって誘導されなかったことを示している。対照的に、外因性IL-2をTreg培養物に添加した場合、IL-2蓄積の顕著な増加が、mAb2-3を含む上清でのみ検出された(図6B)。加えて、細胞をmAb2-3またはまたは対照mAbで処置し、外因性IL-2なし(図6C)またはあり(図6D)でインキュベートするTeff/Treg共培養系を設定した。結果は、mAb2-3処置が両方の共培養上清においてIL-2レベルの増加をもたらし、対照mAb処置ではそうならなかったことを示した。
本発明は、その詳細な説明とともに記載されているが、これまでの記載は例示を意図したものであり、本発明の範囲を限定することは意図されておらず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定義されるものである。他の局面、利点および改変も、添付の特許請求の範囲に包含される。
Claims (12)
- アミノ酸配列GYTFASAW(SEQ ID NO: 9)、INPGNVNT(SEQ ID NO: 11)、およびSTYYRPLDY(SEQ ID NO: 13)を含む3つのCDRを有する重鎖;
アミノ酸配列QSILYSSNQKNY(SEQ ID NO: 10)、WASTRE(SEQ ID NO: 12)、およびHQYMSSYT(SEQ ID NO: 14)を含む3つのCDRを有する軽鎖;ならびに
IgG1重鎖定常領域
を含むヒト化抗CCR4抗体を含む、後期段階のがんを有する対象において腫瘍細胞増殖を阻害するかまたは遅延させるための薬学的組成物。 - アミノ酸配列GYTFASAW(SEQ ID NO: 9)、INPGNVNT(SEQ ID NO: 11)、およびSTYYRPLDY(SEQ ID NO: 13)を含む3つのCDRを有する重鎖;
アミノ酸配列QSILYSSNQKNY(SEQ ID NO: 10)、WASTRE(SEQ ID NO: 12)、およびHQYMSSYT(SEQ ID NO: 14)を含む3つのCDRを有する軽鎖;ならびに
IgG4重鎖定常領域
を含むヒト化抗CCR4抗体を含む、早期段階のがんを有する対象において腫瘍細胞増殖を阻害するかまたは遅延させるための薬学的組成物。 - 前記腫瘍が、固形腫瘍または血液系腫瘍である、請求項1または2記載の薬学的組成物。
- 前記血液系腫瘍が、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)、菌状息肉腫(MF)、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫(皮膚ALCL)、セザリー症候群、または成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)である、請求項3記載の薬学的組成物。
- 前記固形腫瘍が、腎細胞がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、前立腺がん、結腸がん、子宮頸がん、脳がん、肝臓がん、膵臓がん、腎臓もしくは胃のがん、ホジキン病、または多形性膠芽腫(GBM)である、請求項3記載の薬学的組成物。
- 前記固形腫瘍が卵巣がんである、請求項5記載の薬学的組成物。
- 制御性T細胞(Treg)を除去する、請求項1記載の薬学的組成物。
- IgG4重鎖定常領域を有する抗CCR4抗体と共に投与するための、請求項1記載の薬学的組成物。
- サイトカイン分泌腫瘍への制御性T細胞(Treg)の遊走を阻害する、請求項2記載の薬学的組成物。
- サイトカインが、CCL2、CCL4、CCL5、CCL17および/またはCCL22である、請求項9記載の薬学的組成物。
- IgG1重鎖定常領域を有する抗CCR4抗体と共に投与するための、請求項2記載の薬学的組成物。
- IgG4重鎖定常領域がS228P変異を含む、請求項2記載の薬学的組成物。
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