JP2021513334A - Gprc5dに結合する抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
あるいは、疾患は、全身性紅斑性狼瘡および/または関節リウマチなどの自己免疫疾患である。
本明細書の用語は、以下で特に定義されない限り、当技術分野で一般に使用されるように使用される。
(a)アミノ酸残基26−32(L1)、50−52(L2)、91−96(L3)、26−32(H1)、53−55(H2)、および96−101(H3)に生じる超可変ループ((Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));
(b)アミノ酸残基24−34(L1)、50−56(L2)、89−97(L3)、31−35b(H1)、50−65(H2)、および95−102(H3)に生じるCDR(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c)アミノ酸残基27c−36(L1)、46−55(L2)、89−96(L3)、30−35b(H1)、47−58(H2)、および93−101(H3)に生じる抗原コンタクト(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996));ならびに
(d)HVRアミノ酸残基46−56(L2)、47−56(L2)、48−56(L2)、49−56(L2)、26−35(H1)、26−35b(H1)、49−65(H2)、93−102(H3)、および94−102(H3)を含む(a)、(b)および/または(c)の組み合わせ。
本発明は、GPRC5D、特にヒトGPRC5Dに結合する抗体および二重特異性抗原結合分子を提供する。加えて、この分子は、生産可能性のみならず、治療的用途にとって好ましい他の特性、例えば有効性および/または安全性に関する特性も有する。
第1の態様では、本発明はGPRC5Dに結合する抗体を提供し、該抗体は、(i)配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号84のHCDR2および配列番号86のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR2および配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL);(ii)配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号85のHCDR2および配列番号86のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR2および配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)、(iii)配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL);(iv)配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL);または(v)配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号92のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
特定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増大または低減させるように修飾される。抗体へのグリコシル化部位の付加または削除は、1または複数のグリコシル化部位が作成または除去されるようにアミノ酸配列を変更することにより、簡便に達成することができる。
特定の実施態様では、システイン操作抗体、例えば、抗体の1または複数の残基がシステイン残基で置換されている「チオMab」を作製することが望ましい。特定の実施態様では、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位に生じる。これらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書でさらに説明するように、薬物部分またはリンカー−薬物部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートして、イムノコンジュゲートを作成するために使用できる。システイン操作抗体は、例えば米国特許第7521541号、同第830930号、同第7855275号、同第9000130号または国際公開第2016040856号に記載のように生成され得る。
特定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、当技術分野で知られ、容易に入手可能な追加の非タンパク質部分を含むようにさらに修飾することができる。抗体の誘導体化に適した部分には水溶性ポリマーが含まれるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例には、限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマー)およびデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにこれらの混合物が含まれる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドはその水中での安定性のために製造上の利点を有し得る。ポリマーは任意の分子量のものであってよく、分岐でも未分岐でもよい。抗体に結合するポリマーの数は変化してもよく、1を超えるポリマーが結合する場合、それらは同じ分子でも異なる分子でもよい。一般的に、誘導体化に使用されるポリマーの数および/または種類は、改善されるべき抗体の特定の特性または機能、その抗体誘導体が限定条件の下での治療に使用されるかどうかなどを含めた(ただし、これらに限定されない)考慮事項に基づいて決定することができる。
本発明はまた、細胞傷害性剤、化学療法剤、薬物、成長阻害剤、毒素(例えばタンパク毒素、細菌、真菌、植物もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素またはこれらの断片)または放射性同位体等、1または複数の治療剤にコンジュゲート(化学的に結合)した、本明細書に記載の抗GPRC5D抗体を含むイムノコンジュゲートを提供する。
特定の実施態様では、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位、すなわち異なる抗原上の異なるエピトープまたは同じ抗原上の異なるエピトープに対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の実施態様では、多重特異性抗体は、3つ以上の結合特異性を有する。特定の実施態様では、結合特異性の1つはGPRC5Dに対するものであり、他の(2つ以上の)特異性は、他の任意の抗原に対するものである。特定の実施態様では、二重特異性抗体は、GPRC5Dの2つ(以上)の異なるエピトープに結合することができる。多重特異性(例えば二重特異性)抗体を使用して、細胞傷害性剤または細胞をGPRC5Dを発現する細胞に局在化させることもできる。多重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製することができる。
本発明は、二重特異性抗原結合分子、すなわち2つの異なる抗原決定基 (第1および第2の抗原)に特異的に結合することのできる少なくとも2つの抗原結合部分を含む抗原結合分子も提供する。
本発明の二重特異性抗原結合分子は、GPRC5D(第1の抗原)に結合する少なくとも1つの抗原結合部分、特にFab分子を含む。特定の実施態様では、二重特異性抗原結合分子は、GPRC5Dに結合する2つの抗原結合部分、特にFab分子を含む。このような特定の実施態様では、これら抗原結合部分の各々は、同じ抗原決定基に結合する。さらに特定の実施態様では、これら抗原結合部分のすべては同一であり、すなわちそれらは、本明細書に記載されるような(存在すれ場合)CH1およびCLドメイン内に同じアミノ酸置換を含む同じアミノ酸配列を含む。一実施態様では、二重特異性抗原結合分子は、GPRC5Dに結合する2つ以下の抗原結合部分、特にFab分子を含む。
本発明の二重特異性抗原結合分子は、第2の抗原(GPRC5Dとは異なる)に結合する少なくとも1つの抗原結合部分、特にFab分子を含む。
本発明の二重特異性抗原結合分子は、それに含まれるFab分子にアミノ酸置換を含むことができ、これは、その結合アームの1つ(または3つ以上の抗原結合Fab分子を含む分子の場合、2つ以上)にVH/VL交換を有するFabベースの二重/多重特異性抗原結合分子の生産の際に生じ得る、マッチしない重鎖との軽鎖の誤対合(ベンズ・ジョーンズ型副生成物)を減少させるのに特に有効である(参照によりその全体が本明細書に援用されるPCT出願番号国際公開第2015/150447号、特にその実施例も参照されたい)。望ましくない副産物、特に結合アームの1つにVH/VLドメイン交換を有する二重特異性抗原結合分子において生じるベンズ・ジョーンズ型副生成物と比較した場合の所望の二重特異性抗原結合分子の比率は、CH1およびCLドメイン内の特定のアミノ酸位置に反対の電荷を有する荷電アミノ酸を導入することに(本明細書では時に「電荷改変」と呼ばれることもある)より改善され得る。
i)第1の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸が正に帯電したアミノ酸により置換されており(Kabatによる番号付け)、第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸または213位のアミノ酸が負に帯電したアミノ酸により置換されているか(Kabat EUインデックスによる番号付け);あるいは
ii)第2の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸が正に帯電したアミノ酸により置換されており(Kabatによる番号付け)、第2の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸または213位のアミノ酸が負に帯電したアミノ酸により置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
i)第1の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)により独立に置換されており(Kabatによる番号付け)、第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸または213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)またはアスパラギン酸(D)により独立に置換されているか(Kabat EUインデックスによる番号付け);あるいは
ii)第2の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)により独立に置換されており(Kabatによる番号付け)、第2の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸または213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)またはアスパラギン酸(D)により独立に置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号84のHCDR2および配列番号86のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR2および配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分、ならびに
(b)第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分
を含み;
第1の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)により独立に置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では、独立に、リジン(K)またはアルギニン(R)により)、かつ、123位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)により独立に置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では、独立に、リジン(K)またはアルギニン(R)により)、第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)またはアスパラギン酸(D)によって独立に置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、かつ、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)またはアスパラギン酸(D)によって独立に置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号85のHCDR2および配列番号86のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR2および配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分、ならびに
(b)第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられている第2の抗原結合部分
を含み;
第1の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)により独立に置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では、独立に、リジン(K)またはアルギニン(R)により)、かつ、123位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)により独立に置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では、独立に、リジン(K)またはアルギニン(R)により)、第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)またはアスパラギン酸(D)によって独立に置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、かつ、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)またはアスパラギン酸(D)によって独立に置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分、ならびに
(b)第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられている第2の抗原結合部分
を含み;
第1の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)により独立に置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では、独立に、リジン(K)またはアルギニン(R)により)、かつ、123位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)により独立に置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では、独立に、リジン(K)またはアルギニン(R)により)、第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)またはアスパラギン酸(D)によって独立に置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、かつ、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)またはアスパラギン酸(D)によって独立に置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号96のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分、ならびに
(b)第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられている第2の抗原結合部分
を含み;
第1の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)により独立に置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では、独立に、リジン(K)またはアルギニン(R)により)、かつ、123位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)により独立に置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では、独立に、リジン(K)またはアルギニン(R)により)、第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)またはアスパラギン酸(D)によって独立に置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、かつ、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)またはアスパラギン酸(D)によって独立に置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号92のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分、ならびに
(b)第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられている第2の抗原結合部分
を含み;
第1の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)により独立に置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では、独立に、リジン(K)またはアルギニン(R)により)、かつ、123位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)により独立に置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では、独立に、リジン(K)またはアルギニン(R)により)、第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)またはアスパラギン酸(D)によって独立に置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、かつ、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)またはアスパラギン酸(D)によって独立に置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号1の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号2のHCDR2および配列番号3のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号4の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号5のLCDR2および配列番号6のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分、ならびに
(b)第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられている第2の抗原結合部分
を含み;
第1の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)により独立に置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では、独立に、リジン(K)またはアルギニン(R)により)、かつ、123位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)により独立に置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では、独立に、リジン(K)またはアルギニン(R)により)、第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)またはアスパラギン酸(D)によって独立に置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、かつ、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)またはアスパラギン酸(D)によって独立に置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号7の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号8のHCDR2および配列番号9のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号10の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号11のLCDR2および配列番号12のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分、ならびに
(b)第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられている第2の抗原結合部分
を含み;
第1の抗原結合部分の定常ドメインCLにおいて124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)により独立に置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では、独立に、リジン(K)またはアルギニン(R)により)、かつ、123位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)により独立に置換されており(Kabatによる番号付け)(特定の実施態様では、独立に、リジン(K)またはアルギニン(R)により)、第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1において147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)またはアスパラギン酸(D)によって独立に置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、かつ、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)またはアスパラギン酸(D)によって独立に置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)。
本発明による二重特異性抗原結合分子の成分は、様々な構成で互いに融合することができる。例示的構成を図1A−Zに示す。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号84のHCDR2および配列番号86のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR2および配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVH、または定常ドメインCLとCH1が互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1の抗原に結合し、第1の抗原結合部分と同一である第3の抗原結合部分;ならびに
d)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合しているか、または
(ii)b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてa)の第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号85のHCDR2および配列番号86のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR2および配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVH、または定常ドメインCLとCH1が互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1の抗原に結合し、第1の抗原結合部分と同一である第3の抗原結合部分;ならびに
d)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合しているか、または
(ii)b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてa)の第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVH、または定常ドメインCLとCH1が互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1の抗原に結合し、第1の抗原結合部分と同一である第3の抗原結合部分;ならびに
d)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合しているか、または
(ii)b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてa)の第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号96のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVH、または定常ドメインCLとCH1が互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1の抗原に結合し、第1の抗原結合部分と同一である第3の抗原結合部分;ならびに
d)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合しているか、または
(ii)b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてa)の第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号92のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVH、または定常ドメインCLとCH1が互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1の抗原に結合し、第1の抗原結合部分と同一である第3の抗原結合部分;ならびに
d)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合しているか、または
(ii)b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてa)の第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号1の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号2のHCDR2および配列番号3のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号4の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号5のLCDR2および配列番号6のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVH、または定常ドメインCLとCH1が互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1の抗原に結合し、第1の抗原結合部分と同一である第3の抗原結合部分;ならびに
d)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合しているか、または
(ii)b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてa)の第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号7の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号8のHCDR2および配列番号9のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号10の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号11のLCDR2および配列番号12のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVH、または定常ドメインCLとCH1が互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1の抗原に結合し、第1の抗原結合部分と同一である第3の抗原結合部分;ならびに
d)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合しているか、または
(ii)b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてa)の第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号84のHCDR2および配列番号86のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR2および配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVH、または定常ドメインCLとCH1が互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分およびb)の第2の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号85のHCDR2および配列番号86のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR2および配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVH、または定常ドメインCLとCH1が互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分およびb)の第2の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVH、または定常ドメインCLとCH1が互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分およびb)の第2の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号96のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVH、または定常ドメインCLとCH1が互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分およびb)の第2の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号92のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVH、または定常ドメインCLとCH1が互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分およびb)の第2の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号1の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号2のHCDR2および配列番号3のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号4の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号5のLCDR2および配列番号6のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVH、または定常ドメインCLとCH1が互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分およびb)の第2の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号7の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号8のHCDR2および配列番号9のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号10の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号11のLCDR2および配列番号12のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVH、または定常ドメインCLとCH1が互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分およびb)の第2の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号84のHCDR2および配列番号86のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR2および配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);かつ、
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合しているか、または
(ii)b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてa)の第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号85のHCDR2および配列番号86のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR2および配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);かつ、
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合しているか、または
(ii)b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてa)の第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);かつ、
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合しているか、または
(ii)b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてa)の第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号96のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);かつ、
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合しているか、または
(ii)b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてa)の第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号92のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);かつ、
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合しているか、または
(ii)b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてa)の第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号1の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号2のHCDR2および配列番号3のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号4の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号5のLCDR2および配列番号6のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);かつ、
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合しているか、または
(ii)b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてa)の第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号7の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号8のHCDR2および配列番号9のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号10の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号11のLCDR2および配列番号12のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);かつ、
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合しているか、または
(ii)b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてa)の第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号84のHCDR2および配列番号86のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR2および配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1の抗原に結合し、第1の抗原結合部分と同一である第3の抗原結合部分;ならびに
d)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合しているか、または
(ii)b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてa)の第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号85のHCDR2および配列番号86のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR2および配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1の抗原に結合し、第1の抗原結合部分と同一である第3の抗原結合部分;ならびに
d)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合しているか、または
(ii)b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてa)の第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1の抗原に結合し、第1の抗原結合部分と同一である第3の抗原結合部分;ならびに
d)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合しているか、または
(ii)b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてa)の第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号96のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1の抗原に結合し、第1の抗原結合部分と同一である第3の抗原結合部分;ならびに
d)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合しているか、または
(ii)b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてa)の第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号92のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1の抗原に結合し、第1の抗原結合部分と同一である第3の抗原結合部分;ならびに
d)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合しているか、または
(ii)b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてa)の第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号1の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号2のHCDR2および配列番号3のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号4の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号5のLCDR2および配列番号6のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1の抗原に結合し、第1の抗原結合部分と同一である第3の抗原結合部分;ならびに
d)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合しているか、または
(ii)b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてa)の第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号7の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号8のHCDR2および配列番号9のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号10の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号11のLCDR2および配列番号12のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1の抗原に結合し、第1の抗原結合部分と同一である第3の抗原結合部分;ならびに
d)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);
ここで、
(i)a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合しているか、または
(ii)b)の第2の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてa)の第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、a)の第1の抗原結合部分およびc)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてd)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号84のHCDR2および配列番号86のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR2および配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);
a)の第1の抗原結合部分およびb)の第2の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号85のHCDR2および配列番号86のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR2および配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);
a)の第1の抗原結合部分およびb)の第2の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);
a)の第1の抗原結合部分およびb)の第2の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号96のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);
a)の第1の抗原結合部分およびb)の第2の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号92のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);
a)の第1の抗原結合部分およびb)の第2の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号1の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号2のHCDR2および配列番号3のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号4の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号5のLCDR2および配列番号6のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);
a)の第1の抗原結合部分およびb)の第2の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、第1の抗原がGPRC5Dであり、第1の抗原結合部分が、配列番号7の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号8のHCDR2および配列番号9のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号10の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号11のLCDR2および配列番号12のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含むFab分子である、第1の抗原結合部分;
b)活性化T細胞抗原、特にCD3、さらに具体的にはCD3エプシロンである第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
ここで、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);
a)の第1の抗原結合部分およびb)の第2の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)GPRC5Dである第1の抗原に結合する、第1および第3の抗原結合部分であって、各々配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号14のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む(従来の)Fab分子である、第1および第3の抗原結合部分;
b)CD3である第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含み、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
d)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
a)の第1および第3の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1および第3の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);
さらに、a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分およびa)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
a)GPRC5Dである第1の抗原に結合する、第1および第3の抗原結合部分であって、各々配列番号15のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む(従来の)Fab分子である、第1および第3の抗原結合部分;
b)CD3である第2の抗原に結合する第2の抗原結合部分であって、配列番号35のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含み、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、第2の抗原結合部分;
c)第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメイン
を含む二重特異性抗原結合分子を提供し、
a)の第1および第3の抗原結合部分の定常ドメインCLでは、124位のアミノ酸がリジン(K)によって置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)またはアルギニン(R)によって置換されており(Kabatによる番号付け)(最も特にはアルギニン(R)によって)、a)の第1および第3の抗原結合部分の定常ドメインCH1では、147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)によって置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け);
さらに、a)の第1の抗原結合部分が、Fab重鎖のC末端においてb)の第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、b)の第2の抗原結合部分およびa)の第3の抗原結合部分が各々、Fab重鎖のC末端においてc)のFcドメインの一方のサブユニットのN末端に融合している。
特定の実施態様では、本発明の二重特異性抗原結合分子は、第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメインを含む。二重特異性抗原結合分子に関連して本明細書に記載されるFcドメインの特徴は、本発明の抗体に含まれるFcドメインに等しく当てはまる。
本発明による二重特異性抗原結合分子は複数の異なる抗原結合部分を含み、これらはFcドメインの2つのサブユニットの一方または他方に融合することができ、したがってFcドメインの2つのサブユニットは通常、2つの非同一のポリペプチド鎖に含まれている。これらポリペプチドの組換え共発現とそれに続く二量体化は、2つのポリペプチドの複数の可能な組み合わせをもたらす。したがって、組換え生産における二重特異性抗原結合分子の収率および純度を改善するためには、二重特異性抗原結合分子のFcドメインに所望のポリペプチドの会合を促す修飾を導入することが有利であろう。
Fcドメインは、二重特異性抗原結合分子(または抗体)に望ましい薬物動態特性を付与し、そのような特性には、標的組織中への良好な蓄積に寄与する長い血清半減期、および望ましい組織−血液分配比が含まれる。しかしながら、同時に、Fcドメインは、好ましい抗原保有細胞へではなく、Fc受容体を発現する細胞への二重特異性抗原結合分子(または抗体)の望ましくない標的化をもたらし得る。さらには、Fc受容体シグナル伝達経路の共活性化は、活性化T細胞特性(例えば、第2の抗原結合部分が活性化T細胞抗原に結合する二重特異性抗原結合分子の実施態様において)および二重特異性抗原結合分子の長い半減期と組み合わせて、サイトカイン放出をもたらす可能性があり、その結果、サイトカイン受容体の過剰な活性化および全身投与時の重篤な副作用が生じる。T細胞以外の(Fc受容体を有する)免疫細胞の活性化は、例えばNK細胞によってT細胞が破壊される可能性があるため、二重特異性抗原結合分子(特に、第2の抗原結合部分が活性化T細胞抗原に結合する二重特異性抗原結合分子)の有効性を低下させる可能性さえある。
本発明はさらに、本明細書に記載の抗体または二重特異性抗原結合分子をコードする単離されたポリヌクレオチドまたはその断片を提供する。いくつかの実施態様において、前記断片は抗原結合断片である。
本発明の抗体または二重特異性抗原結合分子は、例えば固相ペプチド合成(例えばメリフィールド固相合成法)または組換え生産によって得ることができる。組換え生産の場合、例えば上述の通り、抗体または二重特異性抗原結合分子(断片)をコードする1つ以上のポリヌクレオチドが単離され、宿主細胞内でのさらなるクローン化および/または発現のために1つ以上のベクターに挿入される。このようなポリヌクレオチドは、一般的な手順を使用して容易に単離および配列決定することができる。一実施態様において、本発明のポリヌクレオチドの1または複数を含むベクタ−、好ましくは発現ベクターが提供される。当業者によく知られている方法を使用して、適切な転写/翻訳制御シグナルとともに、抗体または二重特異性抗原結合分子(断片)のコード配列を含む発現ベクターを構築することができる。これらの方法には、in vitroでの組換えDNA技術、合成技術およびin vivoでの組換え/遺伝子組換えが含まれる。例えば、Maniatis et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, N.Y. (1989); およびAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and Wiley Interscience, N.Y (1989)に記載される技術を参照。発現ベクターはプラスミド、ウイルスの一部であっても、または核酸断片であってもよい。発現ベクターは、抗体または二重特異性抗原結合分子(断片)をコードするポリヌクレオチド(すなわちコード化領域)が、プロモーターおよび/または他の転写もしくは翻訳制御エレメントと機能的に関連付けられてクローン化される発現カセットを含む。本発明で使用される場合、「コード化領域」は、アミノ酸に翻訳されるコドンからなる核酸の一部である。「終止コドン」(TAG、TGAまたはTAA)はアミノ酸に翻訳されないが、存在する場合にはコード化領域の一部と考えられ、しかし、任意の隣接配列、例えばプロモーター、リボソーム結合部位、転写ターミネーター、イントロン、5’および3’非翻訳領域等はコード化領域の一部ではない。2つ以上のコード化領域が、単一のポリヌクレオチドコンストラクト、例えば単一のベクター上に、または別々のポリヌクレオチドコンストラクトの中、例えば別の(異なる)ベクター上に存在することができる。さらに、任意のベクターは、単一のコード化領域を含んでいてもよいし、2つ以上のコード化領域を含んでいてもよく、例えば本発明のベクターは、タンパク質分解性切断を介して翻訳後または翻訳と同時に最終タンパク質中に分離された1または複数のポリペプチドをコードしてもよい。加えて、本発明のベクター、ポリヌクレオチドまたは核酸は、本発明の抗体もしくは二重特異性抗原結合分子(断片)またはその変異体もしくは誘導体をコードするポリヌクレオチドに融合しているかまたは融合していないかのいずれかである異種コード化領域をコードし得る。異種コード領域には、限定されないが、例えば分泌シグナルペプチドまたは異種性機能ドメインなどの特殊なエレメントまたはモチーフが含まれる。機能的関連付けとは、ポリペプチドなどの遺伝子産物のコード化領域が、遺伝子産物の発現を調節配列の影響下または制御下に置くような方法で、1つまたは複数の調節配列と関連している場合である。2つのDNA断片(ポリペプチドをコードする領域とそれに関連するプロモーターなど)は、プロモーター機能の誘導が、所望の遺伝子産物をコードするmRNAの転写をもたらす場合、および2つのDNA断片間の連結の性質が、遺伝子産物の発現を指示する発現制御配列の能力を妨げないか、または転写されるDNAテンプレートの能力を妨げない場合、「機能的に関連している」という。したがって、プロモーター領域は、プロモーターがその核酸の転写をもたらすことができる場合に、ポリペプチドをコードする核酸に機能的に関連しているであろう。プロモーターは所定の細胞においてのみDNAの実質的な転写を導く細胞特異的プロモーターであってもよい。プロモーター以外に、他の転写調節エレメント、例えばエンハンサー、オペレーター、リプレッサーおよび転写終結シグナルが、細胞特異的転写を指示するポリヌクレオチドと機能的に関連し得る。適切なプロモーターおよび他の転写制御領域は本明細書に開示されている。様々な転写調節領域が当業者に知られている。これらには、限定されないが、脊椎動物細胞において機能する転写制御領域、例えば、限定されないが、サイトメガロウイルス由来のプロモーターおよびエンハンサーセグメント(例えばイントロン−Aと連動した最初期プロモーター)、サルウイルス40(例えば初期プロモーター)、およびレトロウイルス(例えばラウス肉腫ウイルスなど)が含まれる。他の転写制御領域は、脊椎動物の遺伝子由来のもの、例えばアクチン、熱ショックタンパク質、ウシ成長ホルモンおよびウサギ−βグロビン、ならびに、真核細胞における遺伝子発現を制御することができる他の配列を含む。さらなる適切な転写制御領域には、組織特異的プロモーターおよびエンハンサー、ならびに誘導性プロモーター(例えばプロモーター誘導性テトラサイクリン)が含まれる。同様に、様々な翻訳調節エレメントが当業者に知られている。これらには、限定されないが、リボソーム結合部位、翻訳開始および終結コドン、ならびにウイルス系由来のエレメント(特に、CITE配列とも呼ばれる、配列内リボソーム進入部位(IRES))が含まれる。発現カセットは、例えば、複製起点および/またはレトロウイルスの長末端反復配列(LTR)もしくはアデノ随伴ウイルス(AAV)の末端反転型配列(ITR)などの染色体組み込みエレメントといった他の特徴を含んでいてもよい。
本明細書で提供される抗体または二重特異性抗原結合分子が、当技術分野で既知の様々なアッセイによって、その物理的/化学的性質および/または生物学的活性を同定し、スクリーニンし、または特徴付けることができる。
Fc受容体または標的抗原に対する抗体または二重特異性抗原結合分子の親和性は、例えば、BIAcore機器(GEヘルスケア)などの標準器具と、組換え発現により得られるような受容体または標的タンパク質とを用いて表面プラズモン共鳴(SPR)により決定することができる。代替的に、異なる受容体または標的抗原に対する抗体または二重特異性抗原結合分子の結合は、特定の受容体または標的抗原を発現する細胞株を用いて、例えばフローサイトメトリー(FACS)により、評価することができる。結合親和性を測定するための具体的な説明的かつ例示的な実施態様は、以下に記載される。
本発明の二重特異性抗原結合分子(または抗体)の生物活性は、実施例に記載される様々なアッセイにより測定することができる。生物活性には、例えば、T細胞の増殖の誘導、T細胞中のシグナル伝達の誘導、T細胞中の活性マーカーの発現の誘導、T細胞によるサイトカイン分泌の誘導、腫瘍細胞などの標的細胞の溶解の誘導、および腫瘍後退の誘導および/または生存率の改善が含まれる。
さらなる態様において、本発明は、例えば下記の治療法のいずれかに使用される、本明細書で提供される抗体または二重特異性抗原結合分子のいずれかを含む薬学的組成物を提供する。一実施態様では、薬学的組成物は、本明細書で提供される抗体または二重特異性抗原結合分子のいずれかと、薬学的に許容される担体とを含む。別の実施態様において、薬学的組成物は、本明細書で提供される抗体または二重特異性抗原結合分子のいずれかと、例えば以下に記載されるような少なくとも1の追加的治療剤を含む。
デキストランなどの懸濁液の粘度を上昇させる化合物が含有されていてよい。任意選択的に、懸濁液は、適切な安定剤、または化合物の溶解度を上昇させて高濃度の溶液の調製を可能にする薬剤も含有することができる。加えて、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチル(ethyl cleat)もしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。
本明細書において提供されるいずれの抗体または二重特異性抗原結合分子も、治療法に使用することができる。本発明の抗体または二重特異性抗原結合分子は、例えばがんの治療において、免疫療法薬剤として使用されてもよい。
本発明の抗体または二重特異性抗原結合分子は、治療において、1種以上の他の薬剤との組み合わせで投与され得る。例えば、本発明の抗体または二重特異性抗原結合分子は、少なくとも1種の追加的治療剤と共投与され得る。用語「治療剤」は、そのような治療を必要とする個体の症状または疾患を治療するために投与されるあらゆる薬剤を包含する。このような追加的な治療剤は、治療される特定の適応症に適した任意の活性成分、好ましくは、相互に悪影響を及ぼさない相補的な活性を有する活性成分を含んでもよい。特定の実施態様では、追加的治療剤は、免疫調節剤、細胞増殖抑制剤、細胞接着の阻害剤、細胞傷害性剤、細胞アポトーシスの活性剤、またはアポトーシス誘導因子に対する細胞の感受性を増大させる薬剤である。特定の実施態様では、追加的治療剤は、抗がん剤、例えば微小管破壊因子、抗代謝剤、トポイソメラーゼ阻害剤、DNAインターカレーター、アルキル化剤、ホルモン療法、キナーゼ阻害剤, 受容体アンタゴニスト、腫瘍細胞アポトーシスの活性化因子、または抗血管新生剤である。
本発明の他の態様では、上述した疾患の治療、予防および/または診断に有用な材料を含有する製造品が提供される。製造品は、容器と、容器に貼られているかまたは付随しているラベルまたは添付文書とを備える。好適な容器には、例えば瓶、バイアル、シリンジ、IV輸液バッグ等が含まれる。該容器は、例えばガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、状態の治療、予防および/または診断に効果的である、単独のまたは別の組成物と併用の組成物を収容し、滅菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針で穿孔可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであってもよい)。組成物中の少なくとも1種の活性剤は、本発明の抗体または二重特異性抗原結合分子である。ラベルまたは添付文書は、組成物が選択された状態の治療のために使用されることを示している。さらに、製造品は、(a)本発明の抗体または二重特異性抗原結合分子を含む組成物を中に収容する第1の容器;および(b)さらなる細胞傷害性またはその他の治療剤を含む組成物を中に収容する第2の容器を備え得る。本発明の本実施態様における製造品は、組成物が特定の状態を治療するために使用できることを示す添付文書をさらに備えてもよい。代替的にまたは追加的に、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液を含む第2(または第3)の容器をさらに含んでもよい。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針およびシリンジを含む、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含むことができる。
特定の実施態様では、本明細書において提供される抗GPRC5D抗体のいずれもが、生物学的試料中のGPRC5Dの存在を検出するために有用である。本明細書において使用される「検出」という用語は、定量的または定性的検出を包含する。特定の実施態様では、生物学的試料は細胞または組織、例えば前立腺組織を含む。
腫瘍標的の発現
正常な形質細胞を上回る多発性骨髄腫の差次的遺伝子発現を確認するために、多発性骨髄腫(MM)患者由来の試料10個と健常ドナーの骨髄由来の形質細胞(PC)10個を対してRNAseqを実施した。製造業者の指示書に従ってRNeasy Microキット(Qiagen)を使用し、RNAを抽出した。RNA抽出中に、RNaseフリーのDNaseセット(Qiagen)を使用して、ゲノムDNAを除去した。抽出したRNAの品質は、Agilent Eukaryote Total RNA picoチップ(Agilent Technologies)で制御した。SMARTer ultra low RNA kit for Illumina sequencing(Clontech)を使用して、製造業者の指示書に従い、1.6ngの全RNAからcDNAを調製し、増幅した。その後、増幅された1ngのcDNAを、製造業者の指示書に従い、Nextera XTライブラリー調製(Illumina)に供した。シーケンシングライブラリーを、Kapa Library Quantificationキット(Kapa Biosystems)を用いて定量し、High Sensitivityチップ(Agilent Technologies)を用いたBioanalyzerで電気泳動により品質管理した。ライブラリーは、HiSeq2500シーケンサー(Illumina)で、バージョン4クラスター生成キットとバージョン4シーケンシング試薬(Illumina)を使用して、2x50サイクルでシーケンスされた。
GPRC5Dバインダーの生成とT細胞二重特異性(TCB)抗体の調製
GPRC5Dバインダーは、ラットのDNA免疫化、それに続くハイブリドーマの生成、スクリーニング、およびハイブリドーマのシーケンシングに続いてによって生成された。特異的結合のスクリーニングは、GPRC5Dを発現する形質転換体への結合によってELISAで測定した。2つのGPRC5Dバインダーを同定し、以下では5E11(配列番号13および14)および5F11(配列番号15および16)と呼ぶ。特異的なバインダーが同定されると、IgGはT細胞二重特異性抗体に変換された。バインダーをT細胞二重特異性抗体に変換する原理は当技術において例示され、例えば、参照により全体が本明細書に援用される国際公開第2014/131712号に記載されている。T細胞二重特異性抗体は、図3に示すように、2つのGPRC5D結合部分と1つのCD3結合部分(抗GPRC5D/抗CD3 T細胞二重特異性抗体)を含む。以下の抗GPRC5D/抗CD3 T細胞二重特異性抗体を調製した:i)5E11−TCB(配列番号17、18、19および20);ii)5F11−TCB(配列番号21、22、23および24);iii)ET150−5−TCB(配列番号25、26、27および28);iv)B72−TCB(配列番号73、74、75および76);およびv)BCMA−TCB(配列番号77、78、79および80)。ET150−5 GPRC5D結合部分は、国際公開第2016/090329号に記載されている。用語「ET−150−5」は、本明細書において、「ET150−5「という用語と同義に使用され、逆もまた同様である。ネガティブコントロールとして、非標的化DP47−TCBが準備された。DP47−TCBは、CD3にのみ結合し、GPRC5Dには結合しない非標的化T細胞二重特異性抗体である。DP47−TCBは、参照により全体が本明細書に援用される国際公開第2014/131712号に記載されている。B72−TCBは、国際公開第2018/0117786号の表23に開示されているGCDB72抗体に由来し、GCDB72のGPRC5D結合部分を含む。B72−TCBは、クロスマブ1+1フォーマット(配列番号:73、74、75および76)で生成された。BCMA−TCBは、国際公開第2016/166629号に由来し、そこに開示されているA02_Rd4_6nM_C01のGPRC5D結合部分を含む。BCMA−TCBは、クロスマブ2+1フォーマット(配列番号77、78、79および80)で生成された。
多発性骨髄腫細胞株へのT細胞二重特異性抗体の結合
GPRC5Dへの結合を測定するために、本発明者らは、報告されている多発性骨髄腫細胞株でFACSに基づく結合アッセイを行った(Lombardi et al., Molecular characterization of human multiple myeloma cell lines by integrative genomics: insights into the biology of the diseas; Genes Chromosomes Cancer. 2007 Mar;46(3):226-38.)。細胞株AMO−1、L363およびOPM−2を、20%熱不活化ウシ胎児血清(FBS、Gibco)および1%(FBS、Gibco)および1%100X(Gibco)を補充したRPMI 1640+グルタマックス培地(Gibco)で培養した。細胞株WSU−DLCL2(ネガティブコントロール)を、10%FBSのみを補充した同じ培地で培養した。細胞株NCI−H929およびRPMI−8226も、50μMメルカプトエタノール(Gibco)と1mMピルビン酸ナトリウム(Gibco)を補充した同じ培地で培養した。これらの細胞株を75cm2フラスコ(TPP)中で週に2回の継代で培養した。
抗GPRC5D−TCB媒介性T細胞傷害性
抗GPRC5D−TCB抗体の機能性を測定するために、in−vitroT細胞毒性アッセイを実施した。簡潔に言うと、AMO−1、L363およびOPM−2細胞株を、20%熱不活化ウシ胎児血清(FBS;Gibco)および1%ペニシリン−ストレプトマイシン100X(PS;Gibco)を補充したRPMI 1640+グルタマックス培地(Gibco)で培養した。細胞株WSU−DLCL2を、10%FBSのみを補充した同じ培地で培養した。細胞株NCI−H929およびRPMI−8226を、50μMメルカプトエタノール(Gibco)と1mMピルビン酸ナトリウム(Gibco)を補充した同じ培地で培養した。これらの細胞株を75cm2フラスコ(TPP)中で週に2回の継代で培養した。
抗GPRC5D−TCB媒介T細胞活性化
抗GPRC5D−TCBの作用様式を機械論的に扱うために、抗GPRC5D−TCBの存在下での標的多発性骨髄腫細胞株との共培養後のT細胞の活性化を測定した。実施例4および図5A−Eに記載の実験と同様に、この細胞株を、10%FBS(Gibco)+1%PS(Gibco)を補充したIMDM培地(Gibco)中でヒト汎T細胞単離キット(Miltenyi Biotec)を用いて、PBMC(Blutspende Schlierenのバフィーコート)から単離した3.105同種異系T細胞と一緒に、標的:エフェクター比率1:10で共培養した。抗ヒトGPRC5D−TCB抗体(5E11−TCB、5F11−TCB、ET150−5−TCBまたはDP47−TCB)を、0.1倍の段階希釈で1μg/ml‐0.000001μg/mlの範囲または0μg/mlの様々な濃度で共培養物に添加した。5%CO2を用いて37℃で20時間インキュベートした後、細胞を染色してT細胞の活性化を評価した。細胞を、まず、PBS(Gibco)で1:800に希釈したLive blue色素(Life Technologies)で4℃で20分間染色した。その後、細胞を、AF700抗ヒトCD4(クローンOKT4)、BV711抗ヒトCD8(クローンSK1)、BV605抗ヒトCD25(クローンBC96)、APC−Cy7抗ヒトCD69(クローンFN50)(すべてBioLegend製)、およびPE−Cy5.5抗ヒトCD3(クローンSK7;eBioscience)をフローサイトメトリーバッファー(eBioscience)中で4℃で30分間染色した。フローサイトメトリー取得は、カスタム設計されたBD Biosciences Fortessa上で実施し、FlowJoソフトウェア(オレゴン州アシュランドのTree Star)とGraphPad Prismソフトウェアを使用して解析した。
抗GPRC5D−TCBの局在化と内在化
NCI−H929細胞をCMFDA(Invitrogen)で染色し、24ウェルプレート中のポリ−L−リジン(Sigma)コーティングされたラウンドカバースリップ上に播種した。抗体(5E11−IgG、5E11−TCB、5F11−IgG、5F11−TCB)を2.5のモル比でAlexa Fluor 647スクシンイミジルエステル(InVitrogen、カタログ#A201106)で標識した。細胞を、37℃で一晩接着させた後、蛍光標識抗体(Alexa Fluor 647標識−5E11−IgG、−5E11−TCB、−5F11−IgG、−5F11−TCB)を、異なる持続時間および温度(氷上30分、37℃で1時間、37℃で3時間で増殖培地に直接添加した。冷たいPBS(Lonza)を使用して、反応を停止させ、各時点後に未結合の抗体を洗い流した。その後、細胞をCytofix(BD)で4℃で20分間固定し、PBSで2回洗浄した。その後、カバースリップを動かし、フルオロマウントG(eBioscience)を使用してスライドガラスにマウントし、イメージング前に4℃で一晩暗所に保管した。蛍光共焦点顕微鏡法を、60倍油浸(oil)対物レンズを備えたツァイス製の倒立型LSM 700を使用して実施した。画像は、顕微鏡に接続されたZenソフトウェア(ツァイス)を使用して収集し、IMARISソフトウェア(Bitplane)上で可視化した。図8Aは、4℃または37℃ですべての抗体が多発性骨髄腫細胞株の表面(原形質膜)を染色したことを示している。抗体が細胞によって内在化される場合、37℃で培養すると、細胞質に蛍光染色が現れる。GPRC5D+細胞株によるGPRC5D結合IgGまたはGPRC5D結合TCBの内在化は全く観察されなかった。それはさらに、細胞の膜と細胞質で画定された細胞の対象領域の強度和を適用することによって確認された(3時間)。膜対細胞質のシグナル比の解析および定量には、IMARISソフトウェアを使用した。図8Bは、異なる抗体でのインキュベーションの3時間後に、膜対細胞質の強度の比は約4で変化しておらず、つまり、蛍光シグナルは細胞質ではなく表面に集中していることを示している。
GPRC5Dバインダーの特性評価:ELISAによる組換え細胞結合
ヒトGPRC5DまたはカニクイザルGPRC5DまたはマウスGPRC5DまたはヒトGPRC5Aのいずれかを発現する安定トランスフェクトされたCHOクローンを使用して、潜在的なリード候補抗体のIgGとしての結合を分析した。詳細には、新鮮な培地を使用して、104個の細胞(生存率≧98%)を384ウェルマイクロタイタープレート(BD Poly D−Lysin、#356662、容量:25μl/ウェル)に播種した。37℃で一晩インキュベーションした後、抗体の25μl/ウェル希釈液を4°Cで2時間細胞に添加した(1xPBSで15x1:3希釈、アッセイ濃度は30μg/mlから開始)。90μl/ウェルPBST(10xPBS、ロシュ、#11666789001+0,1%Tween20)を用いた1回の洗浄工程の後、室温(RT)で10分間、50μl/ウェル0.05%グルタルアルデヒド(シグマ カタログ番号G5882、1xPBS中)の添加によって細胞を固定した。90μl/ウェルのPBSTを使用してさらに3回洗浄した後、検出用に二次抗体を追加した:ヒト抗体の場合は、ブロッキングバッファー(1xPBS(ロッシュ#11666789001)+2%BSA(ウシ血清アルブミン画分V、脂肪酸不含、ロッシュ#10735086001)+0,05%Tween20)で1:2000に希釈したヤギ抗ヒトIg κ鎖抗体HRPコンジュゲート(Millipore #AP502P)を使用した。ラット抗体の場合、ヤギ抗ラットIgG1抗体HRPコンジュゲート(Bethyl #A110−106P)、ヤギ抗ラットIgG2a抗体HRPコンジュゲート(Bethyl #A110−109P)およびヤギ抗ラットIgG2b抗体HRPコンジュゲート(Bethyl #A110−111P)の混合物を、ブロッキングバッファー(25μl/ウェル)中で各抗体を1:10000に希釈して使用した。RTで1時間インキュベートし、90μl/ウェルPBSTを用いて3回の追加洗浄工程を行った後、25μl/ウェルTMB基質(ロシュ 注文番号1183503301)を10分間添加し、最終ODまでの発色を370nm/492nmでの測定により決定した。
GPRC5Dバインダー:組換えGPRC5D−TCBはMM細胞株におけるT細胞の細胞傷害性を媒介する。
GPRC5D−TCBまたは他の標的化TCBの機能性を比較するために、複数のMM細胞株を用いてin vitro T細胞細胞傷害性アッセイを行った。MOLP−2(図10B)、AMO−1(図10C)、EJM(図10D)およびNCI−H929(図10G)。簡潔に言うと、細胞株を、20%熱不活化ウシ胎児血清(FBS;Gibco)および1%ペニシリン−ストレプトマイシン100X(PS;Gibco)を補充したRPMI 1640+グルタマックス培地(Gibco)で培養した。MOLP−2は、グルタマックス1X(Gibco)を補充したこの培地で培養した。OPM−2(図10A)、RPMI−8226(図10E)およびL−363(図10F)細胞株を、10%FBSのみを補充したこの培地で培養した。NCI−H929は、50μMメルカプトエタノール(Gibco)、1mMピルビン酸ナトリウム(Gibco)およびグルタマックス1X(Gibco)を補充したこの培地で培養した。EJMは、IMDM(Gibco)+10%FBS(Gibco)および1%PS(Gibco)で培養した。すべての細胞株を75cm2フラスコ(TPP)中で週に2回の継代で培養した。
正常なヒト骨髄細胞におけるin vitroでのT細胞活性化
4の異なる健常ドナーの新鮮な未処理の骨髄(Lonza #1M−105、ロット0000739254;0000739255;0000739256および0000734008)をサンプリングの1日または2日後に処理した。室温で5分間、BD Pharm Lissisバッファー(BD#555899;滅菌水で1倍)を用いて迅速な赤血球溶解を行った後、細胞を126gおよび443gでそれぞれ遠心分離およびバッファー交換により2回洗浄した。細胞を計数し、RPMI 1640グルタマックス+20%HIウシ胎児血清+2%ヒト血清+1%ペニシリン/ストレプトマイシン(すべてGibco製)に300000細胞/mLで再懸濁し、96ウェルプレート丸底(TPP)のウェルごとに100μLの細胞懸濁液を播種した。50μLの培地、または段階希釈1/10で200nM(4X)から20pMまでのB72−TCB、5F11−TCB、5E11−TCB、BCMA−TCB、10B10−TCBもしくはDP47−TCBを補充した培地をウェルごとに添加した。最後に、正常なドナーPBMCからの汎T細胞(Miltenyi Biotec、#130−096−535)を用いて単離した同種異系T細胞50μLを6Mio/mL(エフェクターT対正常な骨髄標的細胞比10:1)で添加した。加湿インキュベーターで37℃で一晩インキュベートした後、細胞をPBSで一度洗浄し、PBSで1/800に希釈した50μLのLive blue (Invitrogen、#L23105)4℃で20分間染色した。洗浄後、細胞をFACsバッファー(PBS1X、2%ウシ胎児血清、1%0.5mのEDTA(PH8)、0.25%NaN3アジ化ナトリウム(20%))で希釈した以下の混合抗体と一緒に4℃で30分間インキュベートした:1/100に希釈したCD25 BV605、CD69 APC−Cy7、BCMA BV421、CD38 BV510、CD138 FITC、FcRH5 PEと、1/300に希釈したCD8 BV711、CD3 PE−Cy5およびCD4 AlexaFluor 700(すべてBioLegend製)、ならびにGPRC5D AlexaFluor 647(内製、クローン5E11 IgG)。洗浄後、細胞を100μLのFACsバッファーに再懸濁し、Fortessa(BD Biosciences)で取得した。
TCBのin vivo有効性
有効性研究では、異なるTCBコンストラクト(GPRC5D 5F110−TCB、5E11−TCB、BCMA−TCB、B72−TCB)を、多発性骨髄腫を有する完全ヒト化NSGマウスにおける腫瘍退縮に関して比較した。NCI−H929細胞はもともとATCCから、OPM−2細胞はDSMZから取得された。両方の細胞株を増殖させた。細胞を、10%FCSおよび2mMのL−グルタミン、10mMのHEPES、1mMのピルビン酸ナトリウムを含むRPMIで培養した。この細胞を、5%CO2の水飽和雰囲気下で37℃で培養した。動物あたり2.5x106個のNCI−H929および5x106個のOPM−2細胞を、RPMI細胞培養液(Gibco)およびGFRマトリゲル(1:1、総体積100ul)中の動物の右側腹部に生存率>95.0%で皮下注射した。
Tv:(W2/2)xL(W:幅,L:長さ)
抗GPRC5D抗体のヒト化
マウスの入力配列(可変部分にトリミングされている)について、ヒトのV領域およびJ領域配列のBLASTpデータベースを検索することにより、適切なヒトアクセプターフレームワークを同定した。ヒトアクセプターフレームワークの選択のための選択基準は、配列の相同性、同一または類似のCDR長、およびヒト生殖細胞の推定頻度だけでなく、VH−VLドメイン界面での特定のアミノ酸の保存でもあった。生殖細胞の同定工程に続いて、マウス入力配列のCDRをヒトアクセプターフレームワーク領域にグラフトした。これらの初期CDRグラフトと親抗体との間の各アミノ酸の違いが、それぞれの可変領域の構造的完全性に影響を与える可能性があるかどうかについて評価され、親配列への「逆突然変異」が適切と思われる場合はいつでも導入された。構造評価は、BIOVIA Discovery Studio Environmentバージョン17R2を使用して実装された社内の抗体構造相同性モデリングプロトコ−ルを使用して作成された、親抗体とヒト化変異体の両方のFv領域相同性モデルに基づいていた。いくつかのヒト化変異体では、「正突然変異」、すなわち、親バインダーの所定のCDR位置に存在する元のアミノ酸を、ヒトアクセプター生殖細胞の同等の位置にあるアミノ酸に変更するアミノ酸交換が含まれていた。目的は、ヒト化変異体の全体的なヒト特性を(フレームワーク領域を超えて)高め、免疫原性リスクをさらに低減することである。
アクセプターフレームワークを、次の表4に従って選択した。
アクセプターフレームワークを、次の表7に従って選択した。
GPRC5DバインダーのVHおよびVLドメインのヒト化変異体の特性評価のために、上記のELISAプロトコールを使用した(実施例7を参照)。データを、5E11のヒト化変異体については表10に、5F11のヒト化変異体については表11にまとめた。表12は、親5E11のCDR配列、ならびに親5E11および選択したヒト化変異体のCDR配列を示す。
選択した抗GPRC5D IgGの異なるヒト化変異体の存在下でのCAR−J細胞のin vitro活性化
異なるヒト化抗GPRC5D IgGがPGLALA−CAR−Jエフェクター細胞を活性化する能力を、以下で説明するように評価した。GPRC5Dを発現する多発性骨髄腫標的細胞L363(Diehl et al., Blut 36: 331-338 (1978))を、PCT出願番号PCT/EP第2018/086038号およびPCT出願番号PCT/EP第2018/086067号で開示されているように、IgG分子のFc部分において抗PGLALA−CAR−Jエフェクター細胞(TCRに対して向けられたPGLALA(P329G L234A L235A)突然変異を発現し、NFATプロモーターを含むJurkat−NFATヒト急性リンパ性白血病レポーター細胞株)と一緒に共培養した。L363細胞およびPGLALA−CAR−J細胞上のGPRC5DにIgG分子が同時に結合すると、NFATプロモーターが活性化され、活性なホタルルシフェラーゼの発現をもたらす。
Claims (42)
- GPRC5Dに結合する抗体であって、
(i)配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号84のHCDR2および配列番号86のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR2および配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL);
(ii)配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号85のHCDR2および配列番号86のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR2および配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL);
(iii)配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL);
(iv)配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号96のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL);または
(v)配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号92のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、抗体。 - (i)VHが、配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含み、VLが、配列番号14のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むか;あるいは
(ii)VHが、配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含み、VLが、配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むか;あるいは
(iii)VHが、配列番号48のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含み、VLが、配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むか;あるいは
(iv)VHが、配列番号49のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含み、VLが、配列番号52のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むか;あるいは
(v)VHが、配列番号57のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含み、VLが、配列番号64のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むか;あるいは
(vi)VHが、配列番号58のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含み、VLが、配列番号63のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。 - IgG抗体である、請求項1または2に記載の抗体。
- IgG抗体である、請求項3に記載の抗体。
- 完全長抗体である、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体。
- Fv分子、scFv分子、Fab分子およびF(ab’)2分子の群より選択される抗体断片である、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体。
- 多重特異性抗体である、請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体。
- (a)GPRC5Dである第1の抗原に結合する第1の抗原結合部分であって、
(i)配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号84のHCDR2および配列番号86のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR2および配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL);
(ii)配列番号83の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号85のHCDR2および配列番号86のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号87の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号88のLCDR2および配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL);
(iii)配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL);
(iv)配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号91のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号96のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL);または
(v)配列番号90の重鎖相補性決定領域(HCDR)1、配列番号92のHCDR2および配列番号93のHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、配列番号94の軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、配列番号95のLCDR2および配列番号97のLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む第1の抗原結合部分;ならびに
(b)第2の抗原に特異的に結合する第2の抗原結合部分
を含む、二重特異性抗原結合分子。 - (i)第1の抗原結合部分のVHが、配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含み、第1の抗原結合部分のVLが、配列番号14のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むか;あるいは
(ii)第1の抗原結合部分のVHが、配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含み、第1の抗原結合部分のVLが、配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むか;あるいは
(iii)第1の抗原結合部分のVHが、配列番号48のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含み、第1の抗原結合部分のVLが、配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むか;あるいは
(iv)第1の抗原結合部分のVHが、配列番号49のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含み、第1の抗原結合部分のVLが、配列番号52のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むか;あるいは
(v)第1の抗原結合部分のVHが、配列番号57のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含み、第1の抗原結合部分のVLが、配列番号64のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むか;あるいは
(vi)第1の抗原結合部分のVHが、配列番号58のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含み、第1の抗原結合部分のVLが、配列番号63のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、
請求項8に記載の二重特異性抗原結合分子。 - 第2の抗原がCD3である、請求項8または9に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第2の抗原がCD3εである、請求項10に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第2の抗原結合部分が、配列番号29のHCDR1、配列番号30のHCDR2および配列番号31のHCDR3を含むVHと、配列番号32のLCDR1、配列番号33のLCDR2および配列番号34のLCDR3を含むVLとを含む、請求項10または11に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第2の抗原結合部分のVHが、配列番号35のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含み、第2の抗原結合部分のVLが、配列番号36のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項12に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第1および/または第2の抗原結合部分がFab分子である、請求項8から13のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第2の抗原結合部分が、Fab軽鎖とFab重鎖の可変ドメインVLとVH、または定常ドメインCLとCH1、特に可変ドメインVLとVHが互いによって置き換えられているFab分子である、請求項8から14のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第1の抗原結合部分が、定常ドメインにおいて124位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)によって独立に置換されており(Kabatによる番号付け)、123位のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)によって独立に置換されており(Kabatによる番号付け)、定常ドメインCH1において147位のアミノ酸がグルタミン酸(E)またはアスパラギン酸(D)によって独立に置換されており(Kabat EUインデックスによる番号付け)、213位のアミノ酸がグルタミン酸(E)またはアスパラギン酸(D)によって独立に置換されている(Kabat EUインデックスによる番号付け)Fab分子である、請求項8から15のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第1および第2の抗原結合部分が、任意選択的にペプチドリンカーを介して、互いに融合している、請求項8から16のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第1および第2の抗原結合部分がそれぞれFab分子であり、(i)第2の抗原結合部分がFab重鎖のC末端において第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しているか、または(ii)第1の抗原結合部分がFab重鎖のC末端において第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合している、請求項8から17のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第3の抗原結合部分を含む、請求項8から18のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第3の抗原部分が第1の抗原結合部分と同一である、請求項19に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第1および第2のサブユニットから構成されるFcドメインを含む、請求項8から20のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 第1、第2および、存在する場合、第3の抗原結合部分がそれぞれFab分子であり;
(i)第2の抗原結合部分がFab重鎖のC末端において第1の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、かつ、第1の抗原結合部分がFab重鎖のC末端においてFcドメインの第1のサブユニットのN末端に融合しているか、または(ii)第1の抗原結合部分がFab重鎖のC末端において第2の抗原結合部分のFab重鎖のN末端に融合しており、かつ、第2の抗原結合部分がFab重鎖のC末端においてFcドメインの第1のサブユニットのN末端に融合しており;
第3の抗原結合部分は、存在する場合、Fab重鎖のC末端においてFcドメインの第2のサブユニットのN末端に融合している、
請求項21に記載の二重特異性抗原結合分子。 - FcドメインがIgG Fcドメインである、請求項21または22に記載の二重特異性抗原結合分子。
- FcドメインがIgG1 Fcドメインである、請求項23に記載の二重特異性抗原結合分子。
- FcドメインがヒトFcドメインである、請求項21から24のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- Fcドメインの第1のサブユニットのCH3ドメイン内のアミノ酸残基が、より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置き換えられ、それにより第1のサブユニットのCH3ドメインの中に、第2のサブユニットのCH3ドメインの中の空洞内に配置可能な隆起が生成され、Fcドメインの第2のサブユニットのCH3ドメイン内のアミノ酸残基が、より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換され、それにより第2のサブユニットのCH3ドメインの中に、第1のサブユニットのCH3ドメインの中の隆起を配置可能な空洞が生成される、請求項21から25のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- Fcドメインが、Fc受容体への結合を低減させ、かつ/またはエフェクター機能を低下させる1つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項21から26のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
- 請求項1から27のいずれか一項に記載の抗体または二重特異性抗原結合分子をコードする1または複数の単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項28に記載のポリヌクレオチドを含む1または複数のベクター、特に発現ベクター。
- 請求項28に記載のポリヌクレオチドまたは請求項29に記載のベクターを含む宿主細胞。
- GPRC5Dに結合する抗体の生産方法であって、a)請求項30に記載の宿主細胞を、抗体の発現に適した条件下で培養する工程、およびb)任意選択的に、抗体を回収する工程を含む、方法。
- 請求項31に記載の方法によって生産される、GPRC5Dに結合する抗体。
- 請求項1から27のいずれか一項または請求項32に記載の抗体または二重特異性抗原結合分子と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1から27のいずれか一項もしくは請求項32に記載の抗体または二重特異性抗原結合分子、または請求項33に記載の薬学的組成物。
- 疾患の治療における使用のための、請求項1から27のいずれか一項もしくは請求項32に記載の抗体または二重特異性抗原結合分子、または請求項33に記載の薬学的組成物。
- 疾患ががんまたは自己免疫疾患である、請求項35に記載の抗体、二重特異性抗原結合分子または薬学的組成物。
- 疾患が多発性骨髄腫である、請求項35に記載の抗体、二重特異性抗原結合分子または薬学的組成物。
- 疾患の治療のための医薬の製造における、請求項1から27のいずれか一項または請求項32に記載の抗体または二重特異性抗原結合分子の使用。
- 個体における疾患を治療する方法であって、請求項1から27のいずれか一項または請求項32に記載の抗体または二重特異性抗原結合分子を薬学的に許容される形態で含む組成物の治療的有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
- 前記疾患ががんまたは自己免疫疾患である、請求項38に記載の使用または請求項39に記載の方法。
- 前記疾患が多発性骨髄腫である、請求項38に記載の使用または請求項39に記載の方法。
- 本明細書に記載の発明。
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WO2023125728A1 (zh) * | 2021-12-31 | 2023-07-06 | 康源博创生物科技(北京)有限公司 | 抗gprc5d抗体及其应用 |
WO2023143537A1 (zh) * | 2022-01-29 | 2023-08-03 | 恺兴生命科技(上海)有限公司 | Gprc5d抗体及其应用 |
WO2023227062A1 (en) * | 2022-05-27 | 2023-11-30 | Antengene (Hangzhou) Biologics Co., Ltd. | Novel anti-gprc5d antibodies, bispecific antigen binding molecules that bind gprc5d and cd3, and uses thereof |
WO2024002308A1 (zh) * | 2022-06-30 | 2024-01-04 | 康诺亚生物医药科技(成都)有限公司 | 一种新型多特异肿瘤抑制剂的开发和应用 |
WO2024031091A2 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma |
CN116003598B (zh) * | 2022-08-30 | 2024-04-26 | 苏州缔码生物科技有限公司 | 靶向人gprc5d的重组人源化单克隆抗体及其应用 |
WO2024050797A1 (zh) * | 2022-09-09 | 2024-03-14 | 北京天广实生物技术股份有限公司 | 结合bcma、gprc5d和cd3的多特异性抗体及其用途 |
WO2024079009A1 (en) | 2022-10-10 | 2024-04-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of a gprc5d tcb and proteasome inhibitors |
WO2024079010A1 (en) | 2022-10-10 | 2024-04-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of a gprc5d tcb and cd38 antibodies |
WO2024079015A1 (en) | 2022-10-10 | 2024-04-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of a gprc5d tcb and imids |
CN117924485A (zh) * | 2022-10-25 | 2024-04-26 | 上海祥耀生物科技有限责任公司 | 一种抗gprc5d的多特异性抗体 |
WO2024088987A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy for the treatment of cancer |
WO2024102954A1 (en) | 2022-11-10 | 2024-05-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Activation induced clipping system (aics) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015150447A1 (en) * | 2014-04-02 | 2015-10-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
WO2016090329A2 (en) * | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Antibodies targeting g-protein coupled receptor and methods of use |
WO2018017786A2 (en) * | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anti- gprc5d antibodies, bispecific antigen binding molecules that bind gprc5d and cd3, and uses thereof |
Family Cites Families (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR7801185A (pt) | 1977-04-18 | 1978-11-28 | Hitachi Metals Ltd | Ornato adaptado para ser fixado por pelo menos um ima permanente |
US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
JP2919890B2 (ja) | 1988-11-11 | 1999-07-19 | メディカル リサーチ カウンスル | 単一ドメインリガンド、そのリガンドからなる受容体、その製造方法、ならびにそのリガンドおよび受容体の使用 |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
DK0564531T3 (da) | 1990-12-03 | 1998-09-28 | Genentech Inc | Berigelsesfremgangsmåde for variantproteiner med ændrede bindingsegenskaber |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
CA2103059C (en) | 1991-06-14 | 2005-03-22 | Paul J. Carter | Method for making humanized antibodies |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
EP0625200B1 (en) | 1992-02-06 | 2005-05-11 | Chiron Corporation | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
PL174721B1 (pl) | 1992-11-13 | 1998-09-30 | Idec Pharma Corp | Przeciwciało monoklonalne anty-CD20 |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
WO1998050431A2 (en) | 1997-05-02 | 1998-11-12 | Genentech, Inc. | A method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
PT994903E (pt) | 1997-06-24 | 2005-10-31 | Genentech Inc | Metodos e composicoes para glicoproteinas galactosiladas |
US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
WO1999022764A1 (en) | 1997-10-31 | 1999-05-14 | Genentech, Inc. | Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
WO1999029888A1 (en) | 1997-12-05 | 1999-06-17 | The Scripps Research Institute | Humanization of murine antibody |
DK2180007T4 (da) | 1998-04-20 | 2017-11-27 | Roche Glycart Ag | Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
BR0014480A (pt) | 1999-10-04 | 2002-06-11 | Medicago Inc | Método para regular a transcrição de genes estranhos |
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SI2857516T1 (sl) | 2000-04-11 | 2017-09-29 | Genentech, Inc. | Multivalentna protitelesa in njihove uporabe |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
ES2295228T3 (es) | 2000-11-30 | 2008-04-16 | Medarex, Inc. | Roedores transcromosomicos transgenicos para la preparacion de anticuerpos humanos. |
MXPA04001072A (es) | 2001-08-03 | 2005-02-17 | Glycart Biotechnology Ag | Variantes de glicosilacion de anticuerpos que tienen citotoxicidad celulares dependiente de anticuerpos incrementada. |
BR0213761A (pt) | 2001-10-25 | 2005-04-12 | Genentech Inc | Composições, preparação farmacêutica, artigo industrializado, método de tratamento de mamìferos, célula hospedeira, método para a produção de uma glicoproteìna e uso da composição |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
AU2003236019A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Drug containing antibody composition appropriate for patient suffering from Fc Gamma RIIIa polymorphism |
WO2003085119A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Procede d'amelioration de l'activite d'une composition d'anticorps de liaison avec le recepteur fc$g(g) iiia |
CA2481837A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Production process for antibody composition |
ATE503829T1 (de) | 2002-04-09 | 2011-04-15 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins |
WO2003085107A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cellules à génome modifié |
EP1513879B1 (en) | 2002-06-03 | 2018-08-22 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
RS51318B (sr) | 2002-12-16 | 2010-12-31 | Genentech Inc. | Varijante imunoglobulina i njihova upotreba |
CA2510003A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
ATE475708T1 (de) | 2003-01-22 | 2010-08-15 | Glycart Biotechnology Ag | Fusionskonstrukte und deren verwendung zur produktion von antikörpern mit erhöhter fc rezeptor bindungsaffinität und effektorfunktion |
JP2008501621A (ja) | 2003-05-31 | 2008-01-24 | マイクロメット アクツィエン ゲゼルシャフト | B細胞関連疾患を処置するための二重特異性抗cd3、抗cd19抗体構築物を含む薬学的組成物 |
US7235641B2 (en) | 2003-12-22 | 2007-06-26 | Micromet Ag | Bispecific antibodies |
NZ550217A (en) | 2004-03-31 | 2009-11-27 | Genentech Inc | Humanized anti-TGF-beta antibodies |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
EP2374817B1 (en) | 2004-04-13 | 2017-09-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-P-selectin antibodies |
TWI309240B (en) | 2004-09-17 | 2009-05-01 | Hoffmann La Roche | Anti-ox40l antibodies |
AU2005286607B2 (en) | 2004-09-23 | 2011-01-27 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
KR101569300B1 (ko) | 2005-02-07 | 2015-11-13 | 로슈 글리카트 아게 | Egfr 에 결합하는 항원 결합 분자, 이를 코딩하는 벡터, 및 그의 용도 |
WO2006106905A1 (ja) | 2005-03-31 | 2006-10-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 会合制御によるポリペプチド製造方法 |
AU2006301492B2 (en) | 2005-10-11 | 2011-06-09 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Compositions comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof |
EP2465870A1 (en) | 2005-11-07 | 2012-06-20 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences |
US20070237764A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
ES2395969T3 (es) | 2006-03-24 | 2013-02-18 | Merck Patent Gmbh | Dominios de proteínas heterodiméricas genéticamente modificados |
EP2016101A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-01-21 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with optimized scaffolds |
JP2009541275A (ja) | 2006-06-22 | 2009-11-26 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 二重特異性抗体の生産 |
US20080044455A1 (en) | 2006-08-21 | 2008-02-21 | Chaim Welczer | Tonsillitus Treatment |
WO2008027236A2 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
WO2008119567A2 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-09 | Micromet Ag | Cross-species-specific cd3-epsilon binding domain |
US8242247B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US9266967B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-02-23 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
PT2235064E (pt) | 2008-01-07 | 2016-03-01 | Amgen Inc | Método de preparação de moléculas heterodiméricas de fc de anticorpos utilizando efeitos de indução eletrostática |
CA2756244A1 (en) | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Roche Glycart Ag | Multispecific antibodies comprising full length antibodies and single chain fab fragments |
EP2417156B1 (en) | 2009-04-07 | 2015-02-11 | Roche Glycart AG | Trivalent, bispecific antibodies |
WO2010129304A2 (en) | 2009-04-27 | 2010-11-11 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Method for making heteromultimeric molecules |
CN102448985B (zh) | 2009-05-27 | 2015-08-05 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 三或四特异性抗体 |
US9676845B2 (en) | 2009-06-16 | 2017-06-13 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bispecific antigen binding proteins |
CN104945509A (zh) | 2009-09-16 | 2015-09-30 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 包含卷曲螺旋和/或系链的蛋白质复合体及其用途 |
EP3112382A1 (en) | 2009-12-29 | 2017-01-04 | Emergent Product Development Seattle, LLC | Heterodimer binding proteins and uses thereof |
JP6022444B2 (ja) | 2010-05-14 | 2016-11-09 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | ヘテロ二量体タンパク質ならびにそれを生産および精製するための方法 |
CN114246952A (zh) | 2010-06-08 | 2022-03-29 | 基因泰克公司 | 半胱氨酸改造的抗体和偶联物 |
JP6167040B2 (ja) | 2010-11-05 | 2017-07-19 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | Fcドメイン中に突然変異を有する、安定したヘテロ二量体抗体の設計 |
SG193554A1 (en) | 2011-03-29 | 2013-11-29 | Roche Glycart Ag | Antibody fc variants |
LT2748201T (lt) | 2011-08-23 | 2018-02-26 | Roche Glycart Ag | Dvigubai specifinė t ląsteles aktyvinantį antigeną surišanti molekulė |
CN107586340B (zh) | 2011-08-23 | 2022-01-21 | 罗切格利卡特公司 | 对t细胞活化性抗原和肿瘤抗原特异性的双特异性抗体及使用方法 |
PL2748202T3 (pl) | 2011-08-23 | 2018-12-31 | Roche Glycart Ag | Dwuswoiste cząsteczki wiążące antygen |
WO2013096291A2 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Medimmune, Llc | Modified polypeptides for bispecific antibody scaffolds |
JP6152120B2 (ja) | 2012-02-15 | 2017-06-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Fc受容体に基づくアフィニティークロマトグラフィー |
PT2838918T (pt) | 2012-04-20 | 2019-08-23 | Merus Nv | Métodos e meios para a produção de moléculas heterrodiméricas do tipo ig |
CN104936986B (zh) * | 2013-02-26 | 2019-08-09 | 罗切格利卡特公司 | 双特异性t细胞活化性抗原结合分子 |
MX2016006529A (es) | 2013-12-20 | 2016-08-03 | Genentech Inc | Anticuerpos dobles especificos. |
WO2016016299A1 (en) | 2014-07-29 | 2016-02-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
DK3177643T3 (da) | 2014-08-04 | 2019-07-15 | Hoffmann La Roche | Bispecifikke T-celle-aktiverende antigenbindende molekyler |
BR112017003236A2 (pt) | 2014-09-12 | 2017-11-28 | Genentech Inc | anticorpos elaborados com cisteína, conjugados de droga e anticorpos, método de preparação de conjugado de droga e anticorpo e composição farmacêutica |
WO2016055593A1 (en) * | 2014-10-09 | 2016-04-14 | Engmab Ag | Bispecific antibodies against cd3epsilon and ror1 for use in the treatment of ovarian cancer |
WO2016062734A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Vh-vl-interdomain angle based antibody humanization |
JP6913025B2 (ja) * | 2015-04-13 | 2021-08-04 | ファイザー・インク | 治療抗体およびその使用 |
JP6952605B2 (ja) | 2015-04-24 | 2021-10-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 多特異性抗原結合タンパク質 |
WO2018117786A1 (es) | 2016-12-19 | 2018-06-28 | Campo Y Ramos Juan Carlos | Método de moldeo científico autoajustado por aprendizaje recurrente en tiempo real |
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2019
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2023
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- 2023-07-31 JP JP2023124161A patent/JP2023159115A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015150447A1 (en) * | 2014-04-02 | 2015-10-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
WO2016090329A2 (en) * | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Antibodies targeting g-protein coupled receptor and methods of use |
WO2018017786A2 (en) * | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anti- gprc5d antibodies, bispecific antigen binding molecules that bind gprc5d and cd3, and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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