JP2021500436A - 炎症症状の治療における官能化ヒアルロン酸またはその誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1、R2、R3、R4は、互いに独立して、H;SO3 −;脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、脂環式、複素環式シリーズ、−CO−(CH2)2−COOYのカルボン酸に由来するアシル基であり、ここで、Yは、負電荷またはHであり、
かつ
Rは、Z(1)またはZ(2)であり、かつR5は、−CO−CH3;H;SO3 −;脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、脂環式、複素環式シリーズのカルボン酸に由来するアシル基;酸性ヒアルロン酸のアシル基であり、
ここで、Z(1)は、式(1):
の成分であり、
これにおいて、Z1は、−NR6CH2−であり、かつR6は、H、または、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、脂環式、複素環式の、置換または未置換の基であり、
Z2は、−OH、または−NHCOCH3であり、
Z3は、H、単糖、二糖、またはオリゴ糖であり、
あるいはZ(2)は、式(2):
の成分であり、
これにおいて、Z4は、−NR6CH−であり、かつR6は、H、または、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、脂環式、複素環式の、置換または未置換の基であり、
Z5およびZ6は、互いに独立して、H、単糖、二糖、またはオリゴ糖であり、
あるいは
R5は、Z(3)またはZ(4)であり、かつRは、NR6R7、または、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、脂環式、複素環式シリーズのアルコール基、OH、O−、ヒアルロン酸のアルコール基、ヒアルロン酸のアミン基であり、かつR6、R7は、互いに独立して、H、または、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、脂環式、複素環式の、置換または未置換の基であり、
ここでZ(3)は、式(3):
の成分であり、
これにおいて、Z1は、−CH2−または−CO−であり、
Z2は、−OH、または−NHCOCH3であり、
Z3は、H、単糖、二糖、またはオリゴ糖であり、
あるいはZ(4)は、式(4):
の成分であり、
これにおいて、Z4は、−CH−であり、
Z5およびZ6は、互いに独立して、H、単糖、二糖、またはオリゴ糖であり、
あるいは
Rは、Z(1)またはZ(2)であり、かつR5は、Z(3)またはZ(4)である]
の官能化ヒアルロン酸またはその誘導体に関する。
1)ヒアルロン酸またはその誘導体のカルボキシル基と、アミンとの間の、Zの前駆体と第一級アミンまたはアンモニア供給源との還元的アミノ化を介した、アミド結合、
2)予め脱アセチル化されたヒアルロン酸またはその誘導体のアミン基と、成分Zとの間の、還元的アミノ化を介した、アミド結合、
3)予め脱アセチル化されたヒアルロン酸またはその誘導体のアミン基と、成分Zの前駆体のカルボキシル基との間の、アミド結合、
により、Z(1)、Z(2)、Z(3)であろうと、またはZ(4)であろうと、式Zの成分とのコンジュゲーションによって官能化される。
i)ヒアルロン酸またはその部分的もしくは完全に脱アセチル化された誘導体を提供すること;
ii)還元的アミノ化反応により、単糖、二糖、オリゴ糖のアミン誘導体を提供すること;
iii)以下を反応させることであって:
a)工程i)の前記ヒアルロン酸を、カルボジイミドの存在下、および/またはカルボキシ基活性化剤の存在下で、工程ii)の前記アミン誘導体と、
または
b)工程i)の前記部分的もしくは完全に脱アセチル化された誘導体を、アミノボランの存在下で、単糖、二糖、オリゴ糖と;
または
c)工程i)の前記部分的もしくは完全に脱アセチル化された誘導体を、カルボジイミドの存在下、および/またはカルボキシ基活性化剤の存在下で、単糖、二糖、オリゴ糖のカルボキシリック誘導体と;
または
d)工程iii−b)から得られた前記誘導体を、カルボジイミドの存在下、および/またはカルボキシ基活性化剤の存在下で、工程ii)の前記アミン誘導体と;
または
e)工程iii−c)から得られた前記誘導体を、カルボジイミドの存在下、および/またはカルボキシ基活性化剤の存在下で、工程ii)の前記アミン誘導体と反応させること;
および
iv)そのようにして得られた前記官能化ヒアルロン酸またはその誘導体を、有機溶媒を用いて沈殿させること、
を含む、該プロセスに関する。
−ヒアルロン酸塩、例えばヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸カルシウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸亜鉛、ヒアルロン酸コバルト、ヒアルロン酸アンモニア、ヒアルロン酸テトラブチルアンモニウム、およびそれらの混合物、
−欧州特許第0216453号明細書にも記載された通りの、そのカルボキシリック基の一部または全てが、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、脂環式、複素環式シリーズのアルコールを用いてエステル化される、ヒアルロン酸エステル、
−欧州特許第0341745号明細書にも記載された通りの、そのカルボキシリック基の一部または全てが、同じ多糖鎖または別の鎖からのアルコール性基を用いてエステル化される、自己架橋ヒアルロン酸エステル、
−欧州特許第0265116号明細書にも記載された通りの、そのカルボキシリック基の一部または全てが、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、脂環式、または複素環式シリーズのポリアルコールを用いてエステル化されて、スペーサー鎖による架橋を生じる、架橋ヒアルロン酸化合物、
−国際公開第96/357207号にも記載された通りの、ヒアルロン酸との、または部分的もしくは完全なヒアルロン酸エステルとの、コハク酸ヘミエステルもしくはコハク酸重金属塩、
−国際公開第95/25751号にも記載された通りの、O−硫酸化誘導体、または国際公開第98/045335号にも記載された通りの、N−硫酸化誘導体。
(4−O−β−D−ガラクトピラノシル1−アミノ−1−デオキシ−D−グルシトール塩酸塩)
メタノール中の、ラクトース(6.25%w/v)および酢酸アンモニウム(56%w/v)の溶液を、撹拌下に室温で、ラクトースについて等モルである量の、5−エチル−2−メチルピリジンボラン複合体で処理した。かくて得られた混合物を、同じ条件下に16時間維持し、次いで未処理の反応生成物を同体積のイソプロパノールと混合し、続いて6N塩酸を用いてpH2−3に酸性化し、ラクトースのアミン誘導体の塩酸塩を沈殿させた。次いで沈殿を単離し、エタノール:水(9:1、3x)の混合物で洗浄し、エタノール:6N水酸化ナトリウム(95:5)でpHを9に等しくし、再度エタノール:水(9:1、2x)で、そして最後にエタノール(1x)で洗浄した。かくて得られた固体を、次に減圧下で乾燥させ、さらなる精製なしに、次に続く合成工程に使用した。誘導体を、IR(赤外)分光法により特性評価した。反応収率:90%。
水およびメタノール(3:1)中の、ラクトース(3%w/v)、ベンジルアミン(5%w/v)、および5−エチル−2−メチルピリジンボラン(6%w/v)の溶液を、55℃の温度で撹拌し、20時間にわたり反応させた。続いて、混合物を冷却し、ジクロロメタンで抽出し、最後に水性相を低圧で蒸発させて、白色結晶固体を得、これをエチルエーテルで洗浄し、最終的にデカンテーションにより回収し、減圧下に乾燥させた。生成物を、IRおよび1H−NMR分光法により特性評価した。反応収率:90%。
メタノールおよび水(1:1)中の、実施例2によって得られた誘導体の溶液(4%w/v)を、室温で磁気撹拌下に置いた。続いて、Pd−炭(0.4%w/v)を添加し、かくて生成された系を水素で加圧した。48時間後、系を減圧し、同体積の水と混合し、固体をデカンテートし、溶液をセライト上で濾過した。かくて得られた溶液を、減圧下で乾燥させ、白色固体を生じた。かくて得られた生成物を、IRおよび1H−NMR分光法により特性評価した。反応収率:96%。
ジメチルスルホキシド中のラクトビオン酸(10%w/v)の溶液を、1,1−カルボジイミダゾール(1当量)と混合し、室温で2時間撹拌した。かくて得られた溶液を、その後さらなる精製無しに使用した。
ヒドラジン一水和物中の硫酸ヒドラジン溶液(1%w/v)を、ヒアルロン酸ナトリウム(2%w/v)と混合し、かくて得られた系を55℃に加熱し、撹拌下に48時間にわたり反応させた。続いて、未処理の反応生成物を冷却し、次いでエタノールで沈殿させ、次にエタノールで単離および洗浄し、その後減圧下に24時間乾燥させた。その後、かくて得られた生成物(5%w/v)を、酢酸の水溶液(5%v/v)中に溶解し、溶液を4℃に冷却し、HIO3の水溶液(0.5M、60%v/v)を滴下添加した。混合物を同じ条件下で1時間にわたり反応させ、次いで塩酸の水溶液(57%w/v、溶液については11%v/v)を添加して、系をさらに15分間にわたり反応させた。溶液を次に、エチルエーテルで完全に退色するまで抽出し、NaOH(1N、0.1N)を用いて水性相のpHを7−7.5に修正し、最後に生成物をエタノールで沈殿させ、エタノールで洗浄し、そして乾燥させた。かくて得られた生成物を、1H−NMRおよびIR分光法により特性評価した。反応収率:83%、脱アセチル化度:11%。
ヒドラジン水和物中の、ヒアルロン酸ナトリウム(2%w/v)およびヒドラジン硫酸(1%w/v)の溶液を、55℃の温度において72時間にわたり磁気撹拌下に置いた。反応時間の終わりに、エタノールを添加してポリマーを沈殿させ、得られた固体を次にさらなるエタノールで洗浄し、窒素流下で乾燥させた。生成物を酢酸水溶液(6%w/v、5%酢酸)中に再度溶解し、サーモスタットで0−5℃とし、水中のヨウ素酸溶液(7.5%w/v)の一体積(体積で0.8当量)と混合した。かくて得られた系を、1時間にわたり撹拌下に置き、次いで一体積(体積で0.11当量)のヨウ化水素酸水溶液(57%)と混相し、さらに15分間反応させた。その後、1M NaOH水溶液の添加により、pHを9に調整し、溶液をエチルエーテルで完全に退色するまで抽出した。この後、生成物をエタノールで沈殿させ、エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥させ、そしてIRおよび1H−NMR分光法により特性評価した。反応収率:86%、脱アセチル化度:20%。
ヒドラジン一水和物中の硫酸ヒドラジン溶液(1%w/v)を、ヒアルロン酸ナトリウム(2%w/v)と混合し、かくて得られた系を55℃に加熱して、撹拌下で96時間にわたり反応させた。続いて、未処理の反応生成物を冷却し、次いでエタノールで沈殿させ、次にエタノールで単離および洗浄し、その後減圧下に24時間乾燥させた。その後、かくて得られた生成物(5%w/v)を、酢酸の水溶液(5%v/v)中に溶解し、溶液を4℃に冷却し、HIO3の水溶液(0.5M、60%v/v)を滴下添加した。混合物を同じ条件下で1時間にわたり反応させ、次いで塩酸の水溶液(57%w/v、溶液については11%v/v)を添加して、系をさらに15分間にわたり反応させた。溶液を次に、エチルエーテルで完全に退色するまで抽出し、NaOH(1N、0.1N)を用いて水性相のpHを7−7.5に修正し、最後に生成物をエタノールで沈殿させ、エタノールで洗浄し、そして乾燥させた。生成物を、1H−NMRおよびIR分光法により特性評価した。反応収率:86%、脱アセチル化度:21%。
ヒドラジン一水和物中の硫酸ヒドラジン溶液(1%w/v)を、ヒアルロン酸ナトリウム(2%w/v)と混合し、かくて得られた系を55℃に加熱して、撹拌下で120時間にわたり反応させた。続いて、未処理の反応生成物を冷却し、次にエタノールで沈殿させ、次いでエタノールで単離および洗浄し、その後減圧下に24時間乾燥させた。その後、かくて得られた生成物(5%w/v)を、酢酸の水溶液(5%v/v)中に溶解し、溶液を4℃に冷却し、HIO3の水溶液(0.5M、60%v/v)を滴下添加した。混合物を同じ条件下で1時間にわたり反応させ、次いで塩酸の水溶液(57%w/v、溶液については11%v/v)を添加して、系をさらに15分間にわたり反応させた。溶液を次に、エチルエーテルで完全に退色するまで抽出し、NaOH(1N、0.1N)を用いて水性相のpHを7−7.5に修正し、最後に生成物をエタノールで沈殿させ、エタノールで洗浄し、そして乾燥させた。生成物を、1H−NMRおよびIR分光法により特性評価した。反応収率:89%、脱アセチル化度:26%。
ヒドラジン水和物中の、ヒアルロン酸ナトリウム(2%w/v)およびヨウ素化アンモニウム(0.7%w/v)の溶液を、60℃の温度で24時間にわたり磁気撹拌下に置いた。反応時間の終わりに、エタノールを添加してポリマーを沈殿させ、得られた固体を次にさらなるエタノールで洗浄し、窒素流下で乾燥させた。生成物を酢酸水溶液(6%w/v、5%酢酸)中に再度溶解し、サーモスタットで0−5℃とし、水中のヨウ素酸溶液(7.5%w/v)の一体積(体積で0.8当量)と混合した。かくて得られた系を、1時間にわたり撹拌下に置き、次いで一体積(体積で0.11当量)のヨウ化水素酸水溶液(57%)と混相し、さらに15分間反応させた。1M NaOHの水溶液の添加により、pHを9に調整し、溶液をエチルエーテルで完全に退色するまで抽出した。この後、生成物をエタノールで沈殿させ、エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥させた。かくて得られた固体を、IRおよび1H−NMR分光法により特性評価した。反応収率:88%、脱アセチル化度:15%。
ヒアルロン酸ナトリウムの水溶液(1.6%w/v)を、予めテトラブチルアンモニウム溶液(40%w/v)で活性化された、テトラブチルアンモニウム塩(溶液について50%v/v)の形態にあるスルホン酸樹脂を充填したカラムを通して濾過した。溶出された溶液を、次に凍結乾燥させた。
部分的に脱アセチル化されたヒアルロン酸ナトリウムの水溶液(1.6%w/v)を、予めテトラブチルアンモニウム溶液(40%w/v)で活性化された、テトラブチルアンモニウム塩(溶液について50%v/v)の形態にあるスルホン酸樹脂を充填したカラムを通して濾過した。溶出された溶液を、次に凍結乾燥させた。
水中の、ヒアルロン酸ナトリウムの溶液(0.25%w/v)を、実施例1で得られたアミン誘導体(30当量)と混合し、得られた溶液pHを、水酸化ナトリウム(1N、0.1N)または塩酸(1N、0.1N)の適当な添加により6.8に調整した。その後、予め水:ジメチルスルホキシド(1.1:1)中に溶解された、(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(5当量、11%w/v)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(3.5当量、6%w/v)の溶液を滴下添加した。溶液のpHを、水酸化ナトリウム(1N、0.1N)の適当な添加により6.8に調整し、得られた未処理の生成物を、室温で16時間にわたり反応させた。その後、pHを、水酸化ナトリウム/塩酸(0.1N)を用いて適宜に7に調整し、得られた溶液を水に対し繰返し透析した(カットオフ:12−14000)。その後、溶液を塩化ナトリウムと、5%w/v力価が達成されるまで混合し、所望の生成物をエタノールで沈殿させ、乾燥させて、IRおよび1H−NMR分光法により特性評価した。反応収率:88%、還元糖のアミン誘導体を用いたアミド化:88%。
ヒアルロン酸ナトリウム(3%w/v)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.4%w/v)、N−エチル−N−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.6%w/v)、および実施例3によって得られたラクトースのアミン誘導体(2%w/v)の水溶液を、0.1M NaOHまたは0.1M HClの水溶液の添加によってpHを6.8に維持しながら、22時間にわたり撹拌下に置いた。その後、NaCl(5g/100mL)を添加して、生成物を、メタノールを用いて沈殿させた。かくて得られた固体を、デカンテーションにより回収し、メタノールおよび水(4:1)、きれいなメタノールで洗浄し、最後に減圧下に乾燥させた。生成物を、IRおよび1H−NMR分光法により特性評価した。反応収率:86%、還元糖のアミン誘導体を用いたアミド化:27%。
ヒアルロン酸ナトリウム(0.5%w/v)、N−ヒドロキシスクシンイミド(1.3%w/v)、N−エチル−N−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.0%w/v)、および実施例3で得られたラクトースのアミン誘導体(2.1%w/v)を含有する水およびジオキサン(1:1)の溶液を、室温で12時間にわたり撹拌した。反応時間の終わりに、炭酸水素ナトリウムを添加してpHを9−10に調整して、そして溶液をさらに3時間にわたり撹拌下に置いた。混合物のpHを、酢酸(50%、v/v)の添加により7に調整し、その後塩化ナトリウム(5g/100mL)を添加し、生成物を、エタノールを用いて沈殿させ、エタノールで、そしてエーテルで洗浄し、最後に減圧下に乾燥させた。生成物を、IRおよび1H−NMR分光法により特性評価した。反応収率:85%、還元糖のアミン誘導体を用いたアミド化:21%。
ジメチルスルホキシド中の、ヒアルロン酸テトラブチルアンモニウム塩(2%w/v)の溶液を、pH3に調整するため塩酸水溶液で処理し、続いて1,1−カルボニルジイミダゾール(1.5当量)と混合して、12時間にわたり反応させた。その後、溶液を、グーチ(Gooch)濾過器を用いて濾過して、固体成分を除去し、実施例1で得られたアミン誘導体(2当量)を添加し、かくて得られた混合物を48時間にわたり反応させた。その後、飽和塩化ナトリウム溶液を、塩化ナトリウム5%w/vの最終力価を得るべく充分な量で添加し、混合物を1時間にわたり撹拌下に置き、最後にアセトンの添加により生成物を沈殿させ、得られた固体を単離し、次いで乾燥させた。生成物を、IRおよび1H−NMR分光法により特性評価した。反応収率:80%、還元糖のアミン誘導体を用いたアミド化:10%。
ジメチルホルムアミド中のヒアルロン酸ナトリウム(2%w/v)の溶液を、1,1−カルボニルジイミダゾール(1当量)と混合した。かくて得られた溶液を、6時間にわたり反応させ、その後、実施例1で得られたアミン誘導体(5当量)を添加し、系をさらに36時間にわたり反応させた。それに続き、生成物をアセトンで沈殿させ、次に単離し、アセトンで洗浄し、その後減圧下に乾燥させた。生成物を、IRおよび1H−NMR分光法により特性評価した。反応収率:80%、還元糖のアミン誘導体を用いたアミド化:57%。
実施例7で得られた部分的に脱アセチル化されたヒアルロン酸ナトリウム(1.5%w/v)の水溶液を、ラクトース(10当量)と混合し、酢酸(100%)を用いてpHを調整して約5.5の値に到達させた。かくて得られた系を、60℃に加熱し、次いでメタノール中の2−メチルピリジンボラン溶液(10当量、10%w/v)と混合し、同じ条件下で2時間にわたり反応させた。それに続き溶液のpHを、塩酸水溶液(4N)を用いて約2−3の値に調整し、系を同じ条件下に15分間維持した。その後、系を冷却し、NaOH(1N)を用いてpHを7−7.5に調節し、得られた溶液を水に対し繰返し透析した(カットオフ:12−14000)。最後に、溶液を塩化ナトリウムと、5%w/v力価が達成されるまで混合し、所望の生成物をエタノールで沈殿させ、乾燥させて、IRおよび1H−NMR分光法により特性評価した。反応収率:80%、還元糖を用いたアミン化:21%。
実施例7によって得られた部分的に脱アセチル化されたヒアルロン酸ナトリウム(1.5%w/v)の水溶液を、ラクトース(10当量)と混合し、酢酸(100%)を用いてpHを調整して約5.5の値に到達させた。かくて得られた系を、60℃に加熱し、次いでメタノール中の2−メチルピリジンボラン溶液(10当量、10%w/v)と混合し、同じ条件下で2時間にわたり反応させた。それに続き溶液のpHを、塩酸水溶液(4N)を用いて約2−3の値に調整し、系を同じ条件下に15分間維持した。その後、系を冷却し、NaOH(1N)を用いてpHを7−7.5に調節し、塩化ナトリウムを、その力価5%w/vに達するまで添加した。所望の生成物をエタノールで沈殿させ、乾燥させて、IRおよび1H−NMR分光法により特性評価した。反応収率:84%、還元糖のアミノ化:21%。
実施例5によって得られた部分的に脱アセチル化されたヒアルロン酸ナトリウム(1.5%w/v)の水溶液を、ラクトース(10当量)と混合し、酢酸(100%)を用いてpHを調整して約5.5の値に到達させた。かくて得られた系を、60℃に加熱し、次いでメタノール中の2−メチルピリジンボラン溶液(10当量、10%w/v)と混合し、同じ条件下で2時間にわたり反応させた。それに続き溶液のpHを、塩酸水溶液(4N)を用いて約2−3の値に調整し、系を同じ条件下に15分間維持した。その後、系を冷却し、NaOH(1N)を用いてpHを7−7.5に調節し、得られた溶液を水に対し繰返し透析した(カットオフ:12−14000)。最後に、溶液を塩化ナトリウムと、その力価5%w/vが達成されるまで混合し、所望の生成物をエタノールで沈殿させ、乾燥させて、IRおよび1H−NMR分光法により特性評価した。反応収率:78%、還元糖のアミノ化:11%。
実施例6によって得られた部分的に脱アセチル化されたヒアルロン酸ナトリウム(2%w/v)の水溶液を、ラクトース(3当量)と混合し、酢酸(100%)を用いてpHを調整して約5.5の値に到達させた。かくて得られた系を、60℃に加熱し、次いでイソプロパノール中の2−メチルピリジンボラン溶液(1当量、10%w/v)と混合し、同じ条件下で3時間にわたり反応させた。それに続き、反応のpHを、塩酸水溶液(4N)を用いて約2−3の値に達するように調整し、系を同じ条件下に15分間維持した。その後、系を冷却し、イソプロパノールの添加により生成物を沈殿させ、イソプロパノール:水(80:20および90:10)で洗浄して、減圧下に乾燥させた。生成物を、IRおよび1H−NMR分光法により特性評価した。反応収率:95%、還元糖を用いたアミノ化:20%。
実施例9によって得られた部分的に脱アセチル化されたヒアルロン酸ナトリウム(2%w/v)の水溶液を、ラクトース(3当量)と混合し、酢酸(100%)を用いてpHを調整して約5.5の値に到達させた。かくて得られた系を、60℃に加熱し、次いでイソプロパノール中の2−メチルピリジンボラン溶液(1当量、10%w/v)と混合し、同じ条件下で3時間にわたり反応させた。それに続き、反応のpHを、塩酸水溶液(4N)を用いて約2−3の値に達するように調整し、系を同じ条件下に15分間維持した。その後、系を冷却し、イソプロパノールの添加により生成物を沈殿させ、イソプロパノール:水(80:20および90:10)で洗浄して、減圧下に乾燥させた。生成物を、IRおよび1H−NMR分光法により特性評価した。反応収率:95%、還元糖を用いたアミノ化:15%。
水中の、実施例17によって得られたヒアルロン酸のアミン誘導体(0.25%w/v)の溶液を、実施例1で得られたアミン誘導体(30当量)と混合し、得られた溶液pHを、水酸化ナトリウム(1N、0.1N)または塩酸(1N、0.1N)の適当な添加により6.8に調整した。その後、予め水:ジメチルスルホキシド(1.1:1)中に溶解された、(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(5当量、11%w/v)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(3.5当量、6%w/v)の溶液を滴下添加した。溶液のpHを、水酸化ナトリウム(1N、0.1N)の適当な添加により6.8に調整し、得られた未処理の生成物を、室温で16時間にわたり反応させた。その後、pHを、水酸化ナトリウム/塩酸(0.1N)を用いて適宜に7に調整し、得られた溶液を水に対し繰返し透析した(カットオフ:12−14000)。その後、溶液を塩化ナトリウムと、5%w/v力価が達成されるまで混合し、所望の生成物をエタノールで沈殿させ、乾燥させて、IRおよび1H−NMR分光法により特性評価した。反応収率:90%、還元糖のアミン誘導体を用いたアミド化:90%。
水中の、実施例7によって得られた脱アセチル化されたヒアルロン酸ナトリウム(0.30% w/v)の溶液を、ラクトビオン酸(30当量)と混合し、得られた溶液pHを、水酸化ナトリウム(1N、0.1N)または塩酸(1N、0.1N)の適当な添加により6.8に調整した。その後、予め水:ジメチルスルホキシド(1.1:1)中に溶解された、(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(5当量、11%w/v)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(3.5当量、6%w/v)の溶液を滴下添加した。溶液のpHを、水酸化ナトリウム(1N、0.1N)の適当な添加により6.8に調整し、得られた未処理の生成物を、室温で16時間にわたり反応させた。その後、pHを、水酸化ナトリウム/塩酸(0.1N)を用いて適宜に7に調整し、得られた溶液を水に対し繰返し透析した(カットオフ:12−14000)。その後、溶液を塩化ナトリウムと、5%w/v力価が達成されるまで混合し、所望の生成物をエタノールで沈殿させ、乾燥させて、IRおよび1H−NMR分光法により特性評価した。反応収率:79%、ラクトビオン酸を用いたアシル化:5%。
実施例4によって調製されたラクトビオン酸の溶液を、水中の、実施例7によって得られた脱アセチル化されたヒアルロン酸ナトリウム(0.5当量、0.30%w/v)の溶液に添加し、かくて得られた未処理の生成物を、室温で16時間にわたり反応させた。その後、pHを、水酸化ナトリウム/塩酸(0.1N)を用いて適宜に7に調整し、得られた溶液を水に対し繰返し透析した(カットオフ:12−14000)。その後、溶液を塩化ナトリウムと、5%w/v力価が達成されるまで混合し、所望の生成物をエタノールで沈殿させ、乾燥させて、IRおよび1H−NMR分光法により特性評価した。反応収率:87%、ラクトビオン酸を用いたアシル化:16%。
実施例4によって調製されたラクトビオン酸の溶液を、水中の、実施例7によって得られた脱アセチル化されたヒアルロン酸ナトリウム(0.5当量、0.30%w/v)の溶液に添加し、かくて得られた未処理の生成物を、室温で16時間にわたり反応させた。その後、飽和塩化ナトリウム溶液を、塩化ナトリウム5%w/vの最終力価を得るべく充分な量で添加し、混合物を1時間にわたり撹拌下に置き、最後にアセトンの添加により生成物を沈殿させ、得られた固体を単離し、次いで乾燥させた。生成物を、IRおよび1H−NMR分光法により特性評価した。反応収率:85%、ラクトビオン酸を用いたアシル化:16%。
実施例4によって調製されたラクトビオン酸の溶液を、ジメチルスルホキシド中の、実施例11によって得られた脱アセチル化されたテトラブチルアンモニウムヒアルロン酸塩(0.5当量、2%w/v)の溶液に添加し、かくて得られた未処理の生成物を、室温で16時間にわたり反応させた。その後、飽和塩化ナトリウム溶液を、塩化ナトリウム5%w/vの最終力価を得るべく充分な量で添加し、混合物を1時間にわたり撹拌下に置き、最後に生成物をアセトンの添加により沈殿させ、得られた固体を単離し、次いで乾燥させた。生成物を、IRおよび1H−NMR分光法により特性評価した。反応収率:80%、ラクトビオン酸を用いたアシル化:10%。
実施例4によって調製されたラクトビオン酸の溶液を、ジメチルホルムアミド中の、実施例7によって得られた脱アセチル化されたヒアルロン酸ナトリウムの溶液(0.5当量、2%w/v)の溶液に添加し、かくて得られた未処理の生成物を、室温で16時間にわたり反応させた。その後、飽和塩化ナトリウム溶液を、塩化ナトリウム5%w/vの最終力価を得るべく充分な量で添加し、混合物を1時間にわたり撹拌下に置き、最後に生成物をアセトンの添加により沈殿させ、得られた固体を単離し、次いで乾燥させた。生成物を、IRおよび1H−NMR分光法により特性評価した。反応収率:88%、ラクトビオン酸を用いたアシル化:19%。
水中の、実施例24によって得られたヒアルロン酸のアミド誘導体(0.25%w/v)の溶液を、実施例1で得られたアミン誘導体(30当量)と混合し、得られた溶液pHを、水酸化ナトリウム(1N、0.1N)または塩酸(1N、0.1N)の適当な添加により6.8に調整した。その後、予め水:ジメチルスルホキシド(1.1:1)中に溶解された、(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(5当量、11%w/v)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(3.5当量、6%w/v)の溶液を滴下添加した。溶液のpHを、水酸化ナトリウム(1N、0.1N)の適当な添加により6.8に調整し、得られた未処理の生成物を、室温で16時間にわたり反応させた。その後、pHを、水酸化ナトリウム/塩酸(0.1N)を用いて適宜に7に調整し、得られた溶液を水に対し繰返し透析した(カットオフ:12−14000)。その後、溶液を塩化ナトリウムと、5%w/v力価が達成されるまで混合し、所望の生成物をエタノールで沈殿させ、乾燥させて、IRおよび1H−NMR分光法により特性評価した。反応収率:84%、還元糖のアミン誘導体を用いたアミド化:93%。
NIH−3T3系マウス線維芽細胞を、DMEM中で、10%ウシ胎児血清FCSの存在下で増殖させ、IL1β 1ng/mlで24時間処理した。その後、いくつかの培養物を、実施例13によって得られた濃度1.25mg/mlのヒアルロン酸のアミド誘導体とインキュベートした。細胞RNAを、処理から6、12、および24時間で抽出し、その後のqPCRによる前炎症性サイトカインTGF−β1の発現の分析用とした。前記分析は、増幅反応中に遺伝子発現が定量化されるようにする、ロータージーン(RotorGene)Qシリーズを用いて実施した。qPCR用の反応混合物中には、二重鎖DNA分子の副溝に結合する蛍光分子が存在する。各反応につき、ネガティブコントロールもまた実施した(cDNAなしの反応混合物)。実験は、二重に行い、統計分析を両側t検定により実施した。t検定値<0.05をもつ差異が、有意と見なされた。表に提示された値は、Pfaffl 2^−ΔΔCt法(Pfaffl M.V.「Nucleic Acid Research」、2001年、第29巻、第9号、e45)を用いた比較定量法によって得られた、2^−ΔΔCtに対応する:
ΔCt=Ctハウスキーピング−Ct遺伝子標的
ΔΔCt=ΔCt試料−ΔCtコントロール
2^−ΔΔCt
Claims (10)
- 官能化ヒアルロン酸またはその誘導体であって、式(I):
[式中、
R1、R2、R3、R4は、互いに独立して、H;SO3 −;脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、脂環式、複素環式シリーズ、−CO−(CH2)2−COOYのカルボン酸に由来するアシル基であり、ここで、Yは、負電荷またはHであり、
かつ
Rは、Z(1)またはZ(2)であり、かつR5は、−CO−CH3;H;SO3 −;脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、脂環式、複素環式シリーズのカルボン酸に由来するアシル基;酸性ヒアルロン酸のアシル基であり、
ここで、Z(1)は、式(1):
の成分であり、
これにおいて、Z1は、−NR6CH2−であり、かつR6は、H、または、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、脂環式、複素環式の、置換または未置換の基であり、
Z2は、−OH、または−NHCOCH3であり、
Z3は、H、単糖、二糖、またはオリゴ糖であり、
あるいはZ(2)は、式(2):
の成分であり、
これにおいて、Z4は、−NR6CH−であり、かつR6は、H、または、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、脂環式、複素環式の、置換または未置換の基であり、
Z5およびZ6は、互いに独立して、H、単糖、二糖、またはオリゴ糖であり、
あるいは
R5は、Z(3)またはZ(4)であり、かつRは、NR6R7、または、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、脂環式、複素環式シリーズのアルコール基、OH、O−、ヒアルロン酸のアルコール基、ヒアルロン酸のアミノ基であり、かつR6、R7は、互いに独立して、H、または、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、脂環式、複素環式の、置換または未置換の基であり、
ここでZ(3)は、式(3):
の成分であり、
これにおいて、Z1は、−CH2−または−CO−であり、
Z2は、−OH、または−NHCOCH3であり、
Z3は、H、単糖、二糖、またはオリゴ糖であり、
あるいはZ(4)は、式(4):
の成分であり、
これにおいて、Z4は、−CH−であり、
Z5およびZ6は、互いに独立して、H、単糖、二糖、またはオリゴ糖であり、
あるいは
Rは、Z(1)またはZ(2)であり、かつR5は、Z(3)またはZ(4)である]
を有する、官能化ヒアルロン酸またはその誘導体。 - Z3、Z5、およびZ6が、互いに独立して、H;グルコース、ガラクトース、アラビノース、キシロース、マンノース、ラクトース、トレハロース、ゲンチオビオース、セロビオース、セロトリオース、マルトース、マルトトリオース、キトビオース、キトトリオース、マンノビオース、メリビオース、フルクトース、N−アセチルグルコサミン、N−アセチルガラクトサミンの成分、またはそれらの組合せである、請求項1に記載の官能化ヒアルロン酸またはその誘導体。
- Z3が、H;グルコース、ガラクトース、マンノース、N−アセチルグルコサミン、N−アセチルガラクトサミンの成分、またはそれらの組合せである、請求項1または2に記載の官能化ヒアルロン酸またはその誘導体。
- Zが、ラクトースまたはガラクトースの成分であり、これにおいて、Zが、Z(1)、Z(2)、Z(3)、およびZ(4)のいずれか1つである、請求項1から3のいずれか1項に記載の官能化ヒアルロン酸またはその誘導体。
- 請求項1に記載の官能化ヒアルロン酸またはその誘導体を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが以下の工程:
i)ヒアルロン酸またはその部分的もしくは完全に脱アセチル化された誘導体を提供すること;
ii)還元的アミノ化反応により、単糖、二糖、オリゴ糖のアミン誘導体を提供すること;
iii)以下を反応させることであって:
a)工程i)の前記ヒアルロン酸を、カルボジイミドの存在下、および/またはカルボキシ基活性化剤の存在下で、工程ii)の前記アミン誘導体と、
または
b)工程i)の前記部分的もしくは完全に脱アセチル化された誘導体を、アミノボランの存在下で、単糖、二糖、オリゴ糖と;
または
c)工程i)の前記部分的もしくは完全に脱アセチル化された誘導体を、カルボジイミドの存在下、および/またはカルボキシ基活性化剤の存在下で、単糖、二糖、オリゴ糖のカルボキシリック誘導体と;
または
d)工程iii−b)から得られた前記誘導体を、カルボジイミドの存在下、および/またはカルボキシ基活性化剤の存在下で、工程ii)の前記アミン誘導体と;
または
e)工程iii−c)から得られた前記誘導体を、カルボジイミドの存在下、および/またはカルボキシ基活性化剤の存在下で、工程ii)の前記アミン誘導体と反応させること;
および
iv)そのようにして得られた前記官能化ヒアルロン酸またはその誘導体を、有機溶媒を用いて沈殿させること、
を含む、該プロセス。 - 前記工程iii)の、単糖、二糖、オリゴ糖の、ヒアルロン酸またはその誘導体に対するモル比が、0.5から30、好ましくは、1から20、より好ましくは、1から10である、請求項5に記載のプロセス。
- 改変されたガレクチン発現に起因する病理の治療における使用のための、請求項1に記載の官能化ヒアルロン酸またはその誘導体であって、前記病理が、非アルコール性脂肪性肝炎、局面型乾癬、関節リウマチ、変形性関節症、新生物、ならびに肺、腎臓、および心臓血管系の線維症プロセスである、官能化ヒアルロン酸またはその誘導体。
- 整形外科的疾患の治療における、生体材料または細胞増殖のための足場としての使用のための、請求項1に記載の官能化ヒアルロン酸またはその誘導体。
- 少なくとも1つの、請求項1に記載の官能化ヒアルロン酸またはその誘導体と、少なくとも1つの薬理活性物質および/または少なくとも1つの生物活性物質とを含む、医薬組成物であって、
−前記薬理活性物質が、抗生物質、抗感染薬、抗菌剤、抗ウイルス薬、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、抗腫瘍薬、抗炎症薬、瘢痕形成薬、麻酔薬、鎮痛剤、血管収縮薬、コリン作動性またはアドレナリン作動性のアゴニストおよびアンタゴニスト、抗血栓薬、抗凝固薬、止血薬、線溶薬、血栓溶解薬、タンパク質およびそのフラグメント、ペプチド、ポリヌクレオチド、増殖因子、酵素、ワクチン、およびそれらの組合せから選択され、かつ
−前記生物活性物質が、コラーゲン、フィブリノーゲン、フィブリン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、セルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ラミニン、フィブロネクチン、エラスチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸−グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、ゼラチン、アルブミン、グリコリド−カプロラクトン共重合体、グリコリド−トリメチレンカーボネート共重合体、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム、脱灰骨基質、およびそれらの混合物から選択される、医薬組成物。 - 改変されたガレクチン発現に起因する病理の治療における使用のための、請求項9に記載の医薬組成物であって、前記病理が、非アルコール性脂肪性肝炎、局面型乾癬、関節リウマチ、変形性関節症、新生物、ならびに肺、腎臓、および心臓血管系の線維症プロセスである、医薬組成物。
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