JP2021192609A - デュシェンヌ型及びベッカー型筋ジストロフィーの治療のための改善された特徴を有するrna調節オリゴヌクレオチド - Google Patents
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Abstract
Description
第一の態様において、本発明は、2’−O−メチルRNAモノマー及びホスホロチオエート骨格を含むか、或いはホスホロチオエート骨格によって連結された2’−O−メチルRNAモノマーからなるオリゴヌクレオチドであって、5−メチルピリミジン及び/又は2,6−ジアミノプリン塩基を含み、好ましくはデュシェンヌ型筋ジストロフィー又はベッカー型筋ジストロフィーを治療するための薬物としての使用のためのオリゴヌクレオチドを提供する。
少なくとも1つ、好ましくはすべてのシトシンが5−メチルシトシンで置換されているもの、
少なくとも1つ、好ましくはすべてのシトシンが5−メチルシトシンで置換され、かつ少なくとも1つ、好ましくはすべてのウラシルが5−メチルウラシルで置換されているもの、
少なくとも1つ、好ましくはすべてのシトシンが5−メチルシトシンで置換され、かつ少なくとも1つ、好ましくはすべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンで置換されているもの、
少なくとも1つ、好ましくはすべてのシトシンが5−メチルシトシンで置換され、かつ少なくとも1つ、好ましくはすべてのウラシルが5−メチルウラシルで置換され、かつ少なくとも1つ、好ましくはすべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンで置換されているもの、
少なくとも1つ、好ましくはすべてのウラシルが5−メチルウラシルで置換されているもの、
少なくとも1つ、好ましくはすべてのウラシルが5−メチルウラシルで置換され、かつ少なくとも1つ、好ましくはすべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンで置換されているもの、又は
少なくとも1つ、好ましくはすべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンで置換されているもの
であり得る。
そのような非修飾オリゴヌクレオチドにおいてxが4である場合、対応する修飾オリゴヌクレオチドにおける5−メチルシトシンの数は1、2、3又は4個である。
そのような非修飾オリゴヌクレオチドにおいてxが5である場合、対応する修飾オリゴヌクレオチドにおける5−メチルシトシンの数は1、2、3、4又は5個である。
そのような非修飾オリゴヌクレオチドにおいてxが6である場合、対応する修飾オリゴヌクレオチドにおける5−メチルシトシンの数は1、2、3、4、5又は6個である。
そのような非修飾オリゴヌクレオチドにおいてxが7である場合、対応する修飾オリゴヌクレオチドにおける5−メチルシトシンの数は1、2、3、4、5、6又は7個である。
そのような非修飾オリゴヌクレオチドにおいてxが8である場合、対応する修飾オリゴヌクレオチドにおける5−メチルシトシンの数は1、2、3、4、5、6、7又は8個である。
筋繊維の機能、完全性及び/又は生存時間の改善は、次のアッセイの少なくとも1つを用いて評価できる:血液中のクレアチンキナーゼの検出可能な減少、ジストロフィーであると疑われる筋肉の生検横断面中の筋繊維の壊死の検出可能な減少及び/又はジストロフィーであると疑われる筋肉の生検横断面における筋繊維の直径の均一性の検出可能な増加。これらのアッセイの各々は当業者に公知である。
DMD若しくはBMDの1つ又は複数の症状を緩和すること、及び/又は
患者由来の筋肉細胞の1つ又は複数の特徴を緩和すること、及び/又は
前記個体に機能性又は半機能性ジストロフィンタンパク質を提供すること、及び/又は
前記個体における異常なジストロフィンタンパク質の産生を少なくとも部分的に低下させること
によって特徴付けられ得る。
ジストロフィンmRNA前駆体エクソン(閉構造)の別の部分にハイブリダイズするジストロフィンmRNA前駆体エクソンの領域に対して結合する、結合できる、標的化する、ハイブリダイズする又は逆相補的である配列、及び
前記ジストロフィンmRNA前駆体(開構造)中にハイブリダイズしないジストロフィンmRNA前駆体エクソンの領域に対して結合する及び/又は標的化する及び/又はハイブリダイズする及び/又は逆相補的である及び/又は結合できる及び/又は標的化できる及び/又はハイブリダイズできる配列
を含む配列又は塩基配列によって表される、オリゴヌクレオチドを提供する。
5’−GCGAUUUGACAGAUCUGUUGAGAAAUGGCGGCGUUUUCAUUAUGAUAUAAAGAUAUUUAAUCAGUGGCUAACAGAAGCUGAACAGUUUCUCAGAAAGACACAAAUUCCUGAGAAUUGGGAACAUGCUAAAUACAAAUGGUAUCUUAAG−3’(配列番号2)
エクソン45のスキッピングに関して、
5’−GAACUCCAGGAUGGCAUUGGGCAGCGGCAAACUGUUGUCAGAACAUUGAAUGCAACUGGGGAAGAAAUAAUUCAGCAAUCCUCAAAAACAGAUGCCAGUAUUCUACAGGAAAAAUUGGGAAGCCUGAAUCUGCGGUGGCAGGAGGUCUGCAAACAGCUGUCAGACAGAAAAAAGAG−3’(配列番号3)
エクソン46のスキッピングに関して、
5’−GCUAGAAGAACAAAAGAAUAUCUUGUCAGAAUUUCAAAGAGAUUUAAAUGAAUUUGUUUUAUGGUUGGAGGAAGCAGAUAACAUUGCUAGUAUCCCACUUGAACCUGGAAAAGAGCAGCAACUAAAAGAAAAGCUUGAGCAAGUCAAG−3’(配列番号4)
エクソン47のスキッピングに関して、
5’−UUACUGGUGGAAGAGUUGCCCCUGCGCCAGGGAAUUCUCAAACAAUUAAAUGAAACUGGAGGACCCGUGCUUGUAAGUGCUCCCAUAAGCCCAGAAGAGCAAGAUAAACUUGAAAAUAAGCUCAAGCAGACAAAUCUCCAGUGGAUAAAG−3’(配列番号5)
エクソン48のスキッピングに関して、
5’−GUUUCCAGAGCUUUACCUGAGAAACAAGGAGAAAUUGAAGCUCAAAUAAAAGACCUUGGGCAGCUUGAAAAAAAGCUUGAAGACCUUGAAGAGCAGUUAAAUCAUCUGCUGCUGUGGUUAUCUCCUAUUAGGAAUCAGUUGGAAAUUUAUAACCAACCAAACCAAGAAGGACCAUUUGACGUUCAG−3’(配列番号6)
エクソン49のスキッピングに関して、
5’−GAAACUGAAAUAGCAGUUCAAGCUAAACAACCGGAUGUGGAAGAGAUUUUGUCUAAAGGGCAGCAUUUGUACAAGGAAAAACCAGCCACUCAGCCAGUGAAG−3’(配列番号7)
エクソン50のスキッピングに関して、
5’−AGGAAGUUAGAAGAUCUGAGCUCUGAGUGGAAGGCGGUAAACCGUUUACUUCAAGAGCUGAGGGCAAAGCAGCCUGACCUAGCUCCUGGACUGACCACUAUUGGAGCCU−3’(配列番号8)
エクソン51のスキッピングに関して、
5’−CUCCUACUCAGACUGUUACUCUGGUGACACAACCUGUGGUUACUAAGGAAACUGCCAUCUCCAAACUAGAAAUGCCAUCUUCCUUGAUGUUGGAGGUACCUGCUCUGGCAGAUUUCAACCGGGCUUGGACAGAACUUACCGACUGGCUUUCUCUGCUUGAUCAAGUUAUAAAAUCACAGAGGGUGAUGGUGGGUGACCUUGAGGAUAUCAACGAGAUGAUCAUCAAGCAGAAG−3’(配列番号9)
エクソン52のスキッピングに関して、
5’−GCAACAAUGCAGGAUUUGGAACAGAGGCGUCCCCAGUUGGAAGAACUCAUUACCGCUGCCCAAAAUUUGAAAAACAAGACCAGCAAUCAAGAGGCUAGAACAAUCAUUACGGAUCGAA−3’(配列番号10)
エクソン53のスキッピングに関して、
5’−UUGAAAGAAUUCAGAAUCAGUGGGAUGAAGUACAAGAACACCUUCAGAACCGGAGGCAACAGUUGAAUGAAAUGUUAAAGGAUUCAACACAAUGGCUGGAAGCUAAGGAAGAAGCUGAGCAGGUCUUAGGACAGGCCAGAGCCAAGCUUGAGUCAUGGAAGGAGGGUCCCUAUACAGUAGAUGCAAUCCAAAAGAAAAUCACAGAAACCAAG−3’(配列番号11)
エクソン54のスキッピングに関して、
5’−CAGUUGGCCAAAGACCUCCGCCAGUGGCAGACAAAUGUAGAUGUGGCAAAUGACUUGGCCCUGAAACUUCUCCGGGAUUAUUCUGCAGAUGAUACCAGAAAAGUCCACAUGAUAACAGAGAAUAUCAAUGCCUCUUGGAGAAGCAUUCAUAAAAG−3’(配列番号12)
エクソン55のスキッピングに関して、
5’−GGUGAGUGAGCGAGAGGCUGCUUUGGAAGAAACUCAUAGAUUACUGCAACAGUUCCCCCUGGACCUGGAAAAGUUUCUUGCCUGGCUUACAGAAGCUGAAACAACUGCCAAUGUCCUACAGGAUGCUACCCGUAAGGAAAGGCUCCUAGAAGACUCCAAGGGAGUAAAAGAGCUGAUGAAACAAUGGCAA−3’(配列番号13)
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAモノマーを含む又は2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
上記配列番号2〜13から選択されるエクソンヌクレオチド配列のうちの1つの配列内の10〜33ヌクレオチドの連続的なストレッチに対して結合する及び/又は逆相補的である及び/又は標的化する及び/又はハイブリダイズする及び/又は結合できる及び/又は標的化できる及び/又はハイブリダイズできる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAモノマーを含む又は2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
配列番号14〜90、91、93〜170を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号14〜90、91、93〜170の断片を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列によって表される。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAモノマーを含む又は2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
配列番号14〜90、91、93〜170、216を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号14〜90、91、93〜170の断片を含む若しくはからなり、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって表される。そのようなオリゴヌクレオチドは、前述の5−メチルピリミジン(すなわち5−メチルシトシン及び/又は5−メチルウラシル)及び/又は2,6−ジアミノプリン塩基を含むことがより好ましい。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAモノマーを含む又は2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
配列番号15若しく95若しくは64若しくは144を含む若しくはからなり、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号15若しくは95若しくは64若しくは144の断片を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列であって、前記断片は配列番号15若しくは95若しくは64若しくは144の少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる、ヌクレオチド若しくは塩基配列によって表される。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置き換えられており、
配列番号15を含み、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号15の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号15の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置き換えられており、
配列番号204を含み、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号204の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号204の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置き換えられており、
配列番号208を含み、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号208の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号208の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置き換えられており、すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置き換えられており、
配列番号205を含み、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号205の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号205の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのアデニンは2,6−ジアミノプリンによって置き換えられており、
配列番号207を含み、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号207の連続したヌクレオチド若しくは塩基なくとも10個を含む若しくはからなる配列番号207の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAモノマーを含む又は2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
配列番号21を含む若しくはからなり、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号21の断片を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列であって、前記断片は配列番号21の少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる、ヌクレオチド若しくは塩基配列によって表される。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置き換えられており、
配列番号21を含み、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号21の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号21の断片によって表されることがより好ましい。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置き換えられており、すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置き換えられており、
配列番号21若しくは配列番号209を特に含み、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号21若しくは209の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号21若しくは209の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンで置き換えられており、
配列番号21若しくは配列番号210を特に含み、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号21若しくは210の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号21若しくは210の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有する。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAモノマーを含む又は2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
配列番号31を含む若しくはからなり、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号31の断片を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列であって、前記断片は配列番号31の少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる、ヌクレオチド若しくは塩基配列によって表される。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、
配列番号31若しくは配列番号215を含み、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号31若しくは配列番号215の少なくとも10個の連続したヌクレオチドを含む若しくはからなる配列番号31若しくは配列番号215の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置換されており、
配列番号202を含み、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号202の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号202の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置換されており、
配列番号203を含み、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号203の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号203の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンによって置換されており、
配列番号206を含み、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号206の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号206の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAモノマーを含む又は2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
配列番号34若しくは93若しくは114を含む若しくはからなり、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号34若しくは93若しくは114の断片を含む若しくはからなるヌクレオチド配列であって、前記断片は配列番号34若しくは93若しくは114の少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる、ヌクレオチド配列によって表される。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、
配列番号34を含み、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号34の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号34の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンによって置換されており、
配列番号34を含み、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基によって、又は配列番号34の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号34の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、
配列番号201を含み、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号201の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号201の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有する。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAモノマーを含む又は2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
配列番号40若しくは120を含む若しくはからなり、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号40若しくは120の断片を含む若しくはからなるヌクレオチド配列であって、前記断片は配列番号40若しくは120の少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる、ヌクレオチド配列によって表される。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、
配列番号40を含み、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号40の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号40の断片によって表されることがより好ましい。したがって、前記オリゴヌクレオチドは、配列番号171を含み、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号171の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号171の断片によって表される。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号40の4個のシトシンのすべてが配列番号171に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのシトシンの1、2又は3個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置換されており、
配列番号172を含み、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号172の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号172の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号40の7個のウラシルのすべてが配列番号172に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのウラシルの1、2、3、4、5又は6個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンによって置換されており、
配列番号173を含み、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号173の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号173の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号40の5個のアデニンのすべてが配列番号173に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのアデニンの1、2、3又は4個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置換されており、
配列番号174を含み、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号174の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号174の断片によって表されることがより好ましい。したがって、前記オリゴヌクレオチドは、配列番号174を含み、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号174の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号174の断片によって表される。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号40の4個のシトシンのすべて及び7個のウラシルのすべてが配列番号174に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのシトシンの1、2若しくは3個及び/又はこれらのウラシルの1、2、3、4、5若しくは6個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、すべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンによって置換されており、
配列番号175を含み、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号175の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号175の断片によって表されることがより好ましい。したがって、前記オリゴヌクレオチドは、配列番号175を含み、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド配列によって、又は配列番号175の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号175の断片によって表される。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号40の4個のシトシンのすべて及び5個のアデニンのすべてが配列番号175に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのシトシンの1、2若しくは3個及び/又はこれらのアデニンの1、2、3若しくは4個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンによって置換されており、すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置換されており、
配列番号176を含み、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号176の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号176の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号40の5個のアデニンのすべて及び7個のウラシルのすべてが配列番号176に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのアデニンの1、2、3若しくは4個及び/又はこれらのウラシルの1、2、3、4、5若しくは6個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンによって置換されており、すべてのシトシンが5−メチルウラシルによって置換されており、すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置換されており、
配列番号177を含み、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号177の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号177の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号40の4個のシトシンのすべて及び7個のウラシルのすべて及び5個のアデニンのすべてが配列番号177に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのシトシンの1、2若しくは3個及び/又はこれらのウラシルの1、2、3、4、5若しくは6個及び/又はこれらのアデニンの1、2、3若しくは4個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAモノマーを含む又は2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
配列番号43若しくは123を含む若しくはからなり、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号43若しくは123の断片を含む若しくはからなるヌクレオチド配列であって、前記断片は配列番号43若しくは123の少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる、ヌクレオチド配列によって表される。したがって、配列番号43由来の非修飾オリゴヌクレオチドは配列番号123によって表され、配列番号123の好ましい断片は配列番号161によって表される。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、
配列番号43を含み、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号43の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号43の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。したがって、前記オリゴヌクレオチドは、配列番号178を含み、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号178の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号178の断片によって表される。また、配列番号43の6個のシトシンのすべてが配列番号178に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのシトシンの1、2、3、4又は5個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置換されており、
配列番号179を含み、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号179の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号179の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号43の11個のウラシルのすべてが配列番号179に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのウラシルの1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンによって置換されており、
配列番号180を含み、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号180の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号180の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号43の2個のアデニンのすべてが配列番号180に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのアデニンの1個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置換されており、
配列番号181を含み、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号181の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号181の断片によって表されることがより好ましい。したがって、前記オリゴヌクレオチドは、配列番号181を含み、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号181の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号181の断片によって表される。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号43の6個のシトシンのすべて及び11個のウラシルのすべてが配列番号181に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのシトシンの1、2、3、4若しくは5個及び/又はこれらのウラシルの1、2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、すべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンによって置換されており、
配列番号182を含み、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号182の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号182の断片によって表されることがより好ましい。したがって、前記オリゴヌクレオチドは、配列番号182を含み、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号182の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号182の断片によって表される。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号43の6個のシトシンのすべて及び2個のアデニンのすべてが配列番号182に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのシトシンの1、2、3、4若しくは5個及び/又はこれらのアデニンの1個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンによって置換されており、すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置換されており、
配列番号183を含み、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号183の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号183の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号43の2個のアデニンのすべて及び11個のウラシルのすべてが配列番号183に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのアデニンの1個及び/又はこれらのウラシルの1、2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンによって置換されており、すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置換されており、
配列番号184を含み、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号184の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号184の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号43の6個のシトシンのすべて及び11個のウラシルのすべて及び2個のアデニンのすべてが配列番号184に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのシトシンの1、2、3、4若しくは5個及び/又はこれらのウラシルの1、2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10個及び/又はこれらのアデニンの1個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAモノマーを含む又は2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
配列番号52若しくは91を含む若しくはからなり、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号52若しくは91の断片を含む若しくはからなるヌクレオチド配列であって、前記断片は配列番号51若しくは91の少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる、ヌクレオチド配列によって表される。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、
配列番号52を含み、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号52の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号52の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAモノマーを含む又は2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
配列番号82、83、84、91若しくは92若しくは162若しくは163若しくは164を含む若しくはからなり、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号82、83、84、91若しくは92若しくは162若しくは163若しくは164の断片を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列であって、前記断片は配列番号82、83、84、91若しくは92若しくは162若しくは163若しくは164の少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる、ヌクレオチド若しくは塩基配列によって表される。
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、
配列番号82、83、84若しくは92を含み、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号82、83、84若しくは92の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号82、83、84若しくは92の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。配列番号92は配列番号199と同一である。また、配列番号52の6個のシトシンのすべてが配列番号92に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのシトシンの1、2、3、4又は5個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
そのシトシンの2つが5−メチルシトシンによって置換されており、
配列番号218を含み、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号218の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号218の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
そのシトシンの3つが5−メチルシトシンによって置換されており、
配列番号219を含み、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号219の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号219の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
そのシトシンの4つが5−メチルシトシンによって置換されており、
配列番号217を含み、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号217の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号217の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置換されており、
配列番号211を含み、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号211の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号211の断片によって表されることがより好ましい。したがって、前記オリゴヌクレオチドは、配列番号211を含み、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号211の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号211の断片によって表される。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号52の9個のウラシルのすべてが配列番号211に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのウラシルの1、2、3、4、5、6、7又は8個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置換されており、
配列番号212を含み、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号212の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号212の断片によって表されることがより好ましい。したがって、前記オリゴヌクレオチドは、配列番号212を含み、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号212の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号212の断片によって表される。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号52の6個のシトシンのすべて及び9個のウラシルのすべてが配列番号212に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのシトシンの1、2、3、4若しくは5個及び/又はこれらのウラシルの1、2、3、4、5、6、7若しくは8個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンによって置換されており、
配列番号213を含み、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号213の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号213の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号52の2個のアデニンのすべてが配列番号213に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのアデニンの1個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAモノマーを含む又は2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
配列番号57を含む若しくはからなり、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号57の断片を含む若しくはからなるヌクレオチド配列であって、前記断片は配列番号57の少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる、ヌクレオチド配列によって表される。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、
配列番号57を含み、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号57の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号57の断片によって表されることがより好ましい。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置換されており、
配列番号186を含み、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号186の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号186の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号57の7個のウラシルのすべてが配列番号186に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのウラシルの1、2、3、4、5又は6個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンによって置換されており、
配列番号187を含み、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号187の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号187の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号57の5個のアデニンのすべてが配列番号187に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのアデニンの1、2、3又は4個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置換されており、
配列番号188を含み、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号188の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号188の断片によって表されることがより好ましい。したがって、前記オリゴヌクレオチドは、配列番号188を含み、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号188の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号188の断片によって表される。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号57の8個のシトシンのすべて及び7個のウラシルのすべてが配列番号188に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのシトシンの1、2、3、4、5、6若しくは7個及び/又はこれらのウラシルの1、2、3、4、5若しくは6個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、すべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンによって置換されており、
配列番号189を含み、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号189の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号189の断片によって表されることがより好ましい。したがって、前記オリゴヌクレオチドは、配列番号189を含み、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号189の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号189の断片によって表される。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号57の8個のシトシンのすべて及び5個のアデニンのすべてが配列番号189に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのシトシンの1、2、3、4、5、6若しくは7個及び/又はこれらのアデニンの1、2、3若しくは4個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンよって置換されており、すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置換されており、
配列番号190を含み、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号190の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号190の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号57の5個のアデニンのすべて及び7個のウラシルのすべてが配列番号190に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのアデニンの1、2、3若しくは4個及び/又はこれらのウラシルの1、2、3、4、5若しくは6個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンよって置換されており、すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置換されており、
配列番号191を含み、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号191の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号191の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号57の8個のシトシンのすべて及び7個のウラシルのすべて及び5個のアデニンのすべてが配列番号191に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのシトシンの1、2、3、4、5、6若しくは7個及び/又はこれらのウラシルの1、2、3、4、5若しくは6個及び/又はこれらのアデニンの1、2、3若しくは4個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAモノマーを含む又は2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
配列番号58若しくは138を含む若しくはからなり、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号58若しくは138の断片を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列であって、前記断片は配列番号58若しくは138の少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる、ヌクレオチド若しくは塩基配列によって表される。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、
配列番号58を含み、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号58の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号58の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAモノマーを含む又は2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
配列番号59を含む若しくはからなり、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号59の断片を含む若しくはからなるヌクレオチド配列であって、前記断片は配列番号59の少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる、ヌクレオチド配列によって表される。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、
配列番号59を含み、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号59の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号59の断片によって表されることがより好ましい。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置換されており、
配列番号193を含み、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号193の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号193の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号59の6個のウラシルのすべてが配列番号193に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのウラシルの1、2、3、4又は5個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンによって置換されており、
配列番号194を含み、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号194の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号194の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号59の6個のアデニンのすべてが配列番号194に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのアデニンの1、2、3、4又は5個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置換されており、
配列番号195を含み、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号195の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号195の断片によって表されることがより好ましい。したがって、前記オリゴヌクレオチドは、配列番号195を含み、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号195の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号195の断片によって表される。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号59の5個のシトシンのすべて及び6個のウラシルのすべてが配列番号195に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのシトシンの1、2、3若しくは4個及び/又はこれらのウラシルの1、2、3、4若しくは5個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、すべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンによって置換されており、
配列番号196を含み、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号196の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号196の断片によって表されることがより好ましい。したがって、前記オリゴヌクレオチドは、配列番号196を含み、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号196の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号196の断片によって表される。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号59の5個のシトシンのすべて及び6個のアデニンのすべてが配列番号196に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのシトシンの1、2、3若しくは4個及び/又はこれらのアデニンの1、2、3、4若しくは5個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンによって置換されており、すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置換されており、
配列番号197を含み、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号197の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号197の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号59の6個のアデニンのすべて及び6個のウラシルのすべてが配列番号197に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのアデニンの1、2、3、4若しくは5個及び/又はこれらのウラシルの1、2、3、4若しくは5個が修飾されている場合が含まれる。
2’−O−メチルホスホロチオエートRNAからなり、
すべてのアデニンが2,6−ジアミノプリンによって置換されており、すべてのシトシンが5−メチルシトシンによって置換されており、すべてのウラシルが5−メチルウラシルによって置換されており、
配列番号198を含み、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有するヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号198の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなる配列番号198の断片によって表されることがより好ましい。そのような断片は、好ましくは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32又は33ヌクレオチドの長さを有する。また、配列番号59の5個のシトシンのすべて及び6個のウラシルのすべて及び6個のアデニンのすべてが配列番号198に表されているように修飾されている場合に限定されない。これらのシトシンの1、2、3若しくは4個及び/又はこれらのウラシルの1、2、3、4若しくは5個及び/又はこれらのアデニンの1、2、3、4若しくは5個が修飾されている場合が含まれる。
第2の態様では、「オリゴヌクレオチド」という標題のセクションに記載されているオリゴヌクレオチドを含む組成物が提供される。この組成物は、好ましくは上記オリゴヌクレオチドを含む又はからなる。
さらなる態様では、医薬若しくは治療の一部として使用するための、先のセクションに記載されている組成物又はオリゴヌクレオチドの使用、又は前記オリゴヌクレオチドがその活性を細胞内に与える適用が提供される。
さらなる態様では、個体、前記個体の細胞、組織又は器官における先のセクションに記載の状態又は疾患を予防、治療、治癒、改善及び/又は遅延する方法が提供される。その方法は、本発明のオリゴヌクレオチド又は組成物を、それを必要とする前記個体又は対象に投与するステップを含む。
本明細書全体を通じて、「結合する」、「標的する」、「ハイブリダイズする」という用語は、本明細書で特定されているmRNA前駆体の一部に対して逆相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドに関連して使用される場合、交換可能に使用され得る。
本明細書において、「アルキル」とは、典型的に24個以下の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素置換基又はラジカルを指す。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、n−ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシルなどが含まれる。アルキル基は典型的には1〜24個の炭素原子、より典型的には1〜12個の炭素原子(C1〜C12アルキル)を含み、1〜6個の炭素原子(C1〜C6アルキル)がより好ましい。本明細書において、「低級アルキル」という用語は1〜6個の炭素原子(C1〜C6アルキル)を含む。本明細書において、アルキル基は任意選択で1つ又は複数のさらなる置換基を含み得る。
材料及び方法:
AON:
すべてのオリゴヌクレオチド[PS220/PS399(配列番号21に基づく。)(非修飾配列の配列番号101(PS220)及びすべてのシトシンが修飾されている配列番号200(PS399)に対応);PS229L/PS524/PS1317/PS1318/PS1319(配列番号52に基づく。)(非修飾配列の配列番号91(PS229L)、6個すべてのシトシンが修飾されている配列番号92(PS524)、6個のシトシンのうちの4個が修飾されている配列番号217(PS1317)、6個のシトシンのうちの2個が修飾されている配列番号218(PS1318)、及び6個のシトシンのうちの3個が修飾されている配列番号219(PS1319)に対応);PS232/PS648(配列番号39に基づく。)(非修飾配列の配列番号119(PS232)及びすべてのシトシンが修飾されている配列番号201(PS648)に対応;PS531/PS652(配列番号57に基づく。)(非修飾配列の配列番号137(PS531)及びすべてのシトシンが修飾されている配列番号185(PS652)に対応);PS534/PS653(配列番号59に基づく。)(非修飾配列の配列番号139(PS534)及びすべてのシトシンが修飾されている配列番号192(PS653)に対応)]は2’−O−メチルホスホロチオエートRNAであり、40nmol〜4.5mmolの合成スケールで、標準的なホスホラミダイトプロトコールによってOP−10合成器(GE/AKTA Oligopilot)を用いて合成するか又は供給業者から得た。Prosensaにより合成されたオリゴヌクレオチドを切断し、2ステップの順序(DIEA、続いて濃NH4OHによる処理)で脱保護し、HPLCにより精製し、水に溶解し、過剰なNaClを交換イオンに加えた。蒸発後、化合物を水に再溶解し、FPLC又は限外濾過によって脱塩し、凍結乾燥した。質量分析により、すべての化合物の同一性を確認し、純度(UPLCにより決定した)はすべての化合物について許容されることを見出した(>75〜80%);供給業者から得た化合物は受領時の状態で使用した:PS399(ChemGenes、1μmolの合成スケール、受領時の状態で使用した)、PS1317、PS1318及びPS1319(ChemGenes、200nmolの合成スケール、受領時の状態で使用した)、PS229L、PS232、PS524及びPS648(EuroGentec、40nmolの合成スケール、受領時の状態で使用した)、PS229L(Prosensa,取得物質5.9g,純度81%)、PS524(Avecia、4.5mmolの合成スケール、純度93%)、PS534(Prosensa、2μmolの合成スケール、純度86%)、PS653(Prosensa、40nmolの合成スケール、純度77%)、PS531(Avecia,取得物質4.6g,純度85%)、PS652(Avecia,取得物質2.4g,純度84%、及び取得物質3.8g,純度82%)。本明細書に記載されているin vitroトランスフェクション実験のために、AONの50μMの希釈標準溶液を20mMのリン酸緩衝液(pH7.0)中で調製した。この実施例における全血サイトカイン放出アッセイのために、ストック溶液(DNase/RNaseを含まない蒸留水(Invitrogen)中で調製した)の濃度は種々であった:PS232(8.75mg/mL)、PS534(7.02mg/mL)、PS648(8.55mg/mL)、PS653(8.12mg/mL)。
非GLP標準操作手順に従って、分化したヒトの健常なコントロール筋肉細胞(筋管)に0−100−200−400nM(Fig.1a、PS229L/PS524、配列番号91/92)若しくは0−50−100−200−400−800nM(Fig.1b、PS220/PS399、配列番号101/200)の3連のAON濃度シリーズ又は400nM(Fig.1c、PS524/PS1317/PS1318/PS1319、配列番号92/217/218/219)の2連の濃度を6ウェルプレート中でトランスフェクトした。トランスフェクションのために、ポリエチレンイミン(ExGen500、Fermentas)を使用した(0.15MのNaCl中に2μl/μgAON)。上述のトランスフェクション手順を以前に報告されている材料及び方法から適合した(Aartsma−Rusら、2003)。トランスフェクションの24時間後、RNAを単離し、RT−PCRによって分析した。簡潔に述べると、ジストロフィンに特異的なcDNAを生成するために、エクソン47(PS220/PS399)又はエクソン55(PS229L/PS524/PS1317/PS1318/PS1319)におけるDMD遺伝子特異的リバースプライマーを1000ngの入力RNAに対する逆転写酵素(RT)反応において使用した。PCR分析を続いて各試料について3μlのジストロフィンcDNAで行い、エクソン45(PS220/PS399)又は53(PS229L/PS524/PS1317/PS1318/PS1319)に隣接するエクソンにおけるDMD遺伝子特異的プライマーを使用した第1及びネステッドPCRを含めた。RNA単離及びRT−PCR分析を、記載されている(Aartsma−Rusら、2003)ように非GLP標準操作手順に従って実施した。RT−PCR産物をゲル電気泳動(2%アガロースゲル)によって分析した。得られたRT−PCR断片をDNA Lab−on−a−Chip分析(Agilent)により定量した。データを「アジレント2100バイオアナライザー」ソフトウェア及びエクセル2007により処理した。転写産物の総量に対して少ない転写産物(エクソン45(PS220/PS399)又は53スキップ(PS229L/PS524/PS1317/PS1318/PS1319)を含有する)の割合を評価し(パーセンテージでエクソン45又は53スキッピング効率を表す)、非トランスフェクト細胞における割合と直接比較した。
5週齢のMdx(C57B1/10ScSn−Dmdmdx/J)及び野生型(C57B1/10ScSnJ)マウスをJackson Laboratory(Maine USA)から得た。AON(配列番号91/92に対応するPS229L/PS524、配列番号137/185に対応するPS531/PS652)を、2週間にわたって1週間に3回、皮下注射により100mg/kgの用量にて生理的食塩水中で投与した。AONの血漿プロファイルを決定するために、血漿試料を、動物について以下の時間:投与後15分、1時間、2時間、6時間及び24時間の時点ごとに(AON群につき)2匹の動物から得た。血漿を得るために、静脈全血をLi−ヘパリンチューブ内に採取し、遠心分離し、分析するまで−80℃に維持した。分布分析のために、7個の器官(心臓、腎臓皮質、肝臓、横隔膜、腓腹筋、四頭筋、三頭筋)を動物の屠殺時に収集した。組織を即座に凍結させ、分析するまで−80℃に保存した。
血漿及び組織中のAON(配列番号91/92に対応するPS229L/PS524、配列番号137/185に対応するPS531/PS652)の濃度を決定するために、Yuら、2002に記載されているアッセイに基づいた、AONハイブリダイゼーションアッセイを使用した。組織分布分析のために、MagNaLyzer(Roche)を使用して、2mg/mlのプロテイナーゼKを含有するprotK緩衝液(100mmol/lのトリス−HCl pH8.5、200mmol/lのNaCl、5mmol/lのEDTA、0.2%のSDS)中で60mg/mlの濃度に組織を均質化し、続いて55℃にて回転ハイブリダイゼーションオーブン中で2時間のインキュベーション(肝臓)又は4時間のインキュベーション(他のすべての器官)を行い、次いで使用するまで−20℃に保存した。すべての組織ホモジネート及び校正曲線を、60倍に希釈したプールしたmdxコントロール組織ホモジネート(腎臓、肝臓、いくつかの筋肉群)中で希釈した(アッセイの基準に合わせた)。各AONに特異的な鋳型プローブ(5’gaatagacg−抗AON−ビオチン3’、DNAリン酸オリゴヌクレオチド)及びライゲーションプローブ(p−cgtctattc−DIG DNAリン酸オリゴヌクレオチド)をハイブリダイゼーションアッセイに使用した。ホモジネートを鋳型プローブ(50nmol/l)と共に37℃にて1時間インキュベートし、ハイブリダイズした試料をストレプトアビジンでコーティングした96ウェルプレートに移し、37℃にて30分間インキュベートした。その後、プレートを4回洗浄し、ジゴキシゲニンで標識したライゲーション(2nmol/l)を加え、周囲温度にて30分間インキュベートした。抗DIG−POD(1:7,500〜1:30,000、Roche Diagnostics)を使用してDIG標識を検出し、それを3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン基質(Sigma Aldrich、オランダ)を用いて可視化し、酸性溶液(Sigma Aldrich)を使用して反応を停止させた。BioTek Synergy HTプレートリーダー(Beun de Ronde、Abcoude、オランダ)を使用して吸収を450nmにて測定した。100倍希釈したプールしたmdx血漿を使用して、同じプロトコールに従って血漿試料を分析した。
選択したAON(配列番号119/201に対応するPS232/PS648及び配列番号139/192に対応するPS534/PS653)により誘導される起こり得るサイトカイン刺激を検出するために、健常なヒトボランティア由来の全血(抗凝固剤CPD)を使用した。種々のAON濃度(約1:0.01(v/v)の希釈物中に0〜50μg/mlの範囲)を血液に添加し、試料を5%CO2雰囲気下37℃にて4時間インキュベートした。インキュベーション後、試料を4℃にて15分間3200×gにて遠心分離し、血漿上清を採取し、サイトカイン定量まで−20℃にて保存した。MCP−1、IL−6、TNF−α及びIP−10濃度を、サンドイッチELISA(ヒトMCP−1、IL−6、TNF−α、IP−10ELISAキット(R&D Systems))によって決定した。ヒト全血を用いた実験を3〜4回繰り返した。Fig.3は1回の実験のみに基づいているが、代表と考える。
すべてのシトシンを5−メチルシトシン(m5C)と置換したAON活性(すなわちエクソンスキッピング効率を誘導する)に対する効果を、培養した分化した健常な筋肉細胞中でin vitroで試験した。Fig.1a及び1bにおいて2つの例を示す。0−100−200−400nMを使用した用量反応トランスフェクション実験においてPS229LとPS524(=PS229L−m5C)を比較した場合(すなわちすべてのシトシンが修飾されている修飾配列の配列番号92と比較した非修飾配列の配列番号91)、PS524は200及び400nMにおいてPS229Lより明らかに効果的であった(1.9倍高いエクソン53スキッピングレベル)(Fig.1a)。同様に、0−50−100−200−400−800nMを使用した用量反応トランスフェクション実験においてPS220とPS399(=PS220−m5C)を比較した場合(すなわちすべてのシトシンが修飾されている修飾配列の配列番号200と比較した非修飾配列の配列番号101)、PS399は、特に低い濃度でPS220より明らかに効果的であった(50nMにおいて最大で10倍高いエクソン45スキッピングレベル)(Fig.1b)。これらの結果より、5−メチルシトシンの存在がAONの活性に対してプラス効果を有することが実証される。PS524(配列番号92)において、6個のシトシンのすべては5−メチルシトシン(m5C)と置換されており、これは、非修飾対応物のオリゴヌクレオチドPS229L(配列番号91)と比較してエクソンスキッピング活性に対するプラス効果を有した(Fig.1a)。そのようなプラス効果が、組み込まれた塩基修飾の数又は割合と関連し得るかどうかを試験するために、6個のシトシンのうちの4、2及び3個のそれぞれが5−メチルシトシン(m5C)と置換されているPS1317、PS1318及びPS1319を試験し、培養した分化した健常な筋肉細胞中でin vitroでPS524と直接比較した。PS1317、PS1318及びPS1319は、エクソン53スキッピングの誘導においてすべて効果的であった(それぞれ47%、37%及び45%)(Fig.1c)。しかしながら、PS524で得られたレベル(64%)と比較して、これらの結果により実際に、6個から4、3又は2個の5−メチルシトシンへの5−メチルシトシン(m5C)の数の減少が、AONのエクソンスキッピング活性に対して減少したプラス効果を導くことが示唆される。
材料及び方法:
AON:
すべてのオリゴヌクレオチド[PS43/PS559/PS1106(すべて配列番号31に基づく。)(非修飾配列の配列番号111(PS43)、すべてのウラシルが修飾されている配列番号202(PS559)、並びにすべてのウラシル及びすべてのシトシンが修飾されている配列番号203(PS1106)に対応);PS188/PS785/PS1107(すべて配列番号15に基づく。)(非修飾配列の配列番号95(PS188)、すべてのウラシルが修飾されている配列番号204(PS785)、並びにすべてのウラシル及びすべてのシトシンが修飾されている配列番号205(PS1107)に対応);PS235/PS786(いずれも配列番号40に基づく。)(非修飾配列の配列番号120(PS235)及びすべてのウラシルが修飾されている配列番号172(PS786)に対応);非修飾配列のPS49(配列番号216)及びすべてのシトシンが修飾されているPS959(配列番号214)]は、2’−O−メチルホスホロチオエートRNAであり、200nmol〜286.1gスケールで、標準的なホスホラミダイトプロトコールによってOP−10合成器(GE/AKTA Oligopilot)を用いて合成するか又は供給業者から得た。Prosensaにより合成されたオリゴヌクレオチドを切断し、2ステップの順序(DIEA、続いて濃NH4OHによる処理)で脱保護し、HPLCにより精製し、水に溶解し、過剰のNaClを交換イオンに加えた。蒸発後、化合物を水に溶解し、FPLC又は限外濾過により脱塩し、凍結乾燥した。質量分析により、すべての化合物の同一性を確認し、純度(UPLCにより決定した)はすべての化合物について許容されることを見出し(>75〜80%)、供給業者から得た化合物を受領時の状態で使用した:PS188(Girindus、得た生成物286.1g、純度93%)、PS785、PS786、PS1106及びPS1107(ChemGenes、200nmolの合成スケール、受領時の状態で使用した)、PS43(Prosensa、1μmolの合成スケール、純度90%)、PS559(ChemGenes、1μmolの合成スケール、受領時の状態で使用した)、PS235(Prosensa、1.92mmolの合成スケール、純度91%)。本明細書に記載されているin vitroトランスフェクション実験のために、AONの50μMの希釈標準溶液を20mMのリン酸緩衝液(pH7.0)中で調製した。
非GLP標準操作手順に従って、分化したヒトの健常なコントロール筋肉細胞(筋管)に200nMの一定の濃度のAONを6ウェルプレート中でトランスフェクトした。トランスフェクションのために、ポリエチレンイミン(ExGen500、Fermentas)を使用した(0.15MのNaCl中に2μl/μgAON)。上述のトランスフェクション手順を以前に報告されていた材料及び方法(Aartsma−Rusら、2003)から適合した。トランスフェクションの24時間後、RNAを単離し、RT−PCRによって分析した。簡潔に述べると、ジストロフィンに特異的なcDNAを生成するために、エクソン53(PS43/PS559/PS1106、配列番号111、202、203)、エクソン46(PS188/PS785/PS1107、配列番号95、204、205)又はエクソン54(PS235/PS786、配列番号120、172)におけるDMD遺伝子特異的リバースプライマーを、1000ngの入力RNAに対する逆転写酵素(RT)反応において使用した。その後、PCR分析を各試料について3μlのジストロフィンcDNAで行い、エクソン51(PS43/PS559/PS1106)、エクソン44(PS188/PS785/PS1107)又はエクソン52(PS235/PS786)に隣接するエクソンにおいてDMD遺伝子特異的プライマーを使用した第1及びネステッドPCRを含めた。RNA単離及びRT−PCR分析を、記載されている非GLP標準操作手順に従って実施した[Aartsma−Rusら、Hum Mol Genet 2003、12(8)、907−14]。RT−PCR生成物をゲル電気泳動(2%アガロースゲル)によって分析した。得られたRT−PCR断片を、DNA Lab−on−a−Chip分析(Agilent)によって定量した。データを「アジレント2100バイオアナライザー」ソフトウェア及びエクセル2007により処理した。転写産物の総量に対する少量の転写産物(エクソン51(PS43/PS559/PS1106)、エクソン44(PS188/PS785/PS1107)又はエクソン52スキップ(PS235/PS786)を含有する。)の割合を評価し(パーセンテージでエクソン51、44又は52スキッピング効率を表す。)、非トランスフェクト細胞における割合と直接比較した。
mdxマウスモデル(C57Bl/10ScSn−mdx/J、Charles River Laboratories)を用いた実験は地方LUMC動物倫理委員会(Animal Ethics Committee)(DEC番号11145)により承認された。イソフルランを用いて2匹のmdxマウス/群を麻酔し、次いで50μl/注射の全量に無菌食塩水中で希釈した20ugのPS49(配列番号216)又はPS959(配列番号214)を用いて両方の腓腹筋内に2日連続して筋肉注射した。最後の注射の1週間後に頸椎脱臼によって動物を屠殺し、筋肉を単離し、マグナライザーグリーンビーズチューブ(magnalyzer greenbead tube)(Roche)中で即座に凍結した。600μlのトリピュア(Tripure)(Roche)をチューブに加え、バレットブレンダー(bulletblender)機器、3×1分、速度10を使用して筋肉をホモジナイズした。溶解物を無菌のチューブに移し、それに120μlのクロロホルムを加えた。試料を激しく振盪し、氷上で5分間インキュベートし、次いで4℃にて最大速度で15分間遠心分離した。上清を別のチューブに移し、1体積のイソプロパノールを加えた。試料を混合し、少なくとも30分間、4℃にてインキュベートした。次いで試料を4℃にて最大速度で15分間遠心分離し、70%エタノールで洗浄し、続いて10分の2回目の遠心分離ステップを4℃にて最大速度で行った。RNAペレットを風乾し、DEPC処理した水に溶解した。製造業者の指示書に従ってトランスクリプター(Transcriptor)逆転写酵素(RT)(Roche Diagnostics)を使用してランダム六量体プライマーと共に400ngの全RNAを使用してcDNAを生成した。マウスエクソン22及びエクソン24に特異的なプライマーを使用した鋳型として1.5μlのcDNAを使用して50μl反応物中で30秒間94度、30秒間60度及び30秒間72度の30サイクルによってPCRを実施した。PCR生成物を2%アガロースゲル上で可視化し、アジレント2100バイオアナライザー(Agilent、Santa Clara、CA、USA)により定量した。
(PS1106、PS1107、配列番号203、205におけるように)すべての非修飾シトシンを5−メチルシトシンに置換し、すべての非修飾ウラシルを5−メチルウラシルに置換したもの及び(PS559、PS785、PS786、配列番号202、204、172におけるように)すべての非修飾ウラシルを5−メチルウラシルに置換したもののみのAON活性(すなわちエクソンスキッピング効率を誘導する)に対する効果を、培養した分化した健常な筋肉細胞中で一定の200nMのAON濃度にてin vitroで最初に試験した(Fig.4a)。5−メチルウラシルを有するAON(PS559、PS785及びPS786)は、非修飾ウラシルを有するそれらの対応物と比較してエクソンスキッピング効率を1.3〜3倍に増加した。また、非修飾シトシンを5−メチルシトシンに置き換えた場合、スキッピングレベルはさらに増加した(PS1106対PS559、配列番号203対202)又は同様であった(PS1107対PS785、配列番号205対204)。次いで、(PS49、配列番号216におけるように)すべての非修飾ウラシルを(PS959、配列番号214におけるように)5−メチルウラシルで置換したもののAON活性(すなわちエクソンスキッピング効率を誘導する)に対する効果もmdxマウスモデルの筋肉内で試験した。すべての5−メチルウラシルを有するPS959は、非修飾ウラシルを有するPS49と比較してエクソン23スキッピング効率を約3倍増加させた(n=4/AON)(Fig.4b)。これらの結果より、in vitro及びin vivoの両方で、5−メチルシトシンだけでなく、5−メチルウラシルもまた、エクソンスキッピング活性に対してプラス効果を有し得る(Fig.1にも示した)ことが実証される。さらに、これらの5−メチルピリミジンの組み合わせた使用はさらにもっと活性を増加させ得る。
材料及び方法:
AON:
すべてのオリゴヌクレオチド[PS43/PS403(配列番号31に基づく。)(非修飾の配列番号111(PS43)及びすべてのアデニンが修飾されている配列番号206(PS403)に対応);PS188/PS733(配列番号15に基づく。)(非修飾の配列番号95(PS188)及びすべてのアデニンが修飾されている配列番号207(PS733)に対応);PS235/PS897(配列番号40に基づく。)(非修飾の配列番号120(PS235)及びすべてのアデニンが修飾されている配列番号173(PS897)に対応)]は、2’−O−メチルホスホロチオエートRNAであり、200nmol〜151gスケールで、標準的なホスホラミダイトプロトコールによってOP−10合成器(GE/AKTA Oligopilot)を用いて合成するか又は供給業者から得た。Prosensaにより合成されたオリゴヌクレオチドを切断し、2ステップの順序(DIEA、続いて濃NH4OHによる処理)で脱保護し、HPLCにより精製し、水に溶解し、過剰なNaClを交換イオンに加えた。蒸発後、化合物を水に再溶解し、FPLC又は限外濾過により脱塩し、凍結乾燥した。質量分析により、すべての化合物の同一性を確認し、純度(UPLCにより決定した)はすべての化合物について許容されることを見出し(>75〜80%)、供給業者から得た化合物は受領時の状態で使用した:PS188(Girindus、151gを得た、純度92%)、PS733(TriLink又はChemGenes、200nmol/1mgの合成スケール、受領時の状態で使用した、PS43(Prosensa、10μmolの合成スケール、純度86%)、PS403(ChemGenes、1μmolの合成スケール、受領時の状態で使用した)、PS235(Prosensa、1.92mmolの合成スケール、純度91%)、PS897(ChemGenes、200nmolの合成スケール、受領時の状態で使用した)。本明細書に記載されているin vitroトランスフェクション実験のために、AONの50μMの希釈標準溶液を20mMのリン酸緩衝液(pH7.0)中で調製した。本明細書に記載されているin vitro補体活性化アッセイのために、PS188及びPS733の3mg/mlのストック溶液を20mMのリン酸緩衝液(pH7.0)中で調製した。
非GLP標準操作手順に従って、分化したヒトの健常なコントロール筋肉細胞(筋管)に200nMの一定の濃度のAONを6ウェルプレート中でトランスフェクトした。トランスフェクションのために、ポリエチレンイミン(ExGen500、Fermentas)を使用した(0.15MのNaCl中に2μl/μgAON)。上述のトランスフェクション手順を以前に報告されていた材料及び方法(Aartsma−Rusら、2003)から適合した。トランスフェクションの24時間後、RNAを単離し、RT−PCRによって分析した。簡潔に述べると、ジストロフィンに特異的なcDNAを生成するために、エクソン53(PS43/PS403、配列番号111/206)、エクソン46(PS188/PS733、配列番号95/207)又はエクソン54(PS235/PS897、配列番号120/173)におけるDMD遺伝子特異的リバースプライマーを、1000ngの入力RNAに対する逆転写酵素(RT)反応において使用した。その後、PCR分析を各試料について3μlのジストロフィンcDNAで行い、エクソン51(PS43/PS403)、エクソン44(PS188/PS733)又はエクソン52(PS235/PS897)に隣接するエクソンにおいてDMD遺伝子特異的プライマーを使用した第1及びネステッドPCRを含めた。RNA単離及びRT−PCR分析を、記載されている非GLP標準操作手順に従って実施した[Aartsma−Rusら、Hum Mol Genet 2003、12(8)、907−14]。RT−PCR生成物をゲル電気泳動(2%アガロースゲル)によって分析した。得られたRT−PCR断片を、DNA Lab−on−a−Chip分析(Agilent)によって定量した。データを「アジレント2100バイオアナライザー」ソフトウェア及びエクセル2007により処理した。転写産物の総量に対する少量の転写産物(エクソン51(PS43/PS403)、エクソン44(PS188/PS733)又はエクソン52スキップ(PS235/PS897)を含有する。)の割合を評価し(パーセンテージでエクソン51、44又は52スキッピング効率を表す。)、非トランスフェクト細胞における割合と直接比較した。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは補体第二経路(C3a及び因子Bb(因子Bbは第2経路に特有である。)などのいくつかの分裂因子を含む。)を活性化できる。補体経路を可能な限り活性化するAONの能力をカニクイザル(LiHe血漿、CIT、France)由来の血漿中で評価した。増加させた濃度(0〜300μg/mL)のPS188(配列番号95)及びPS733(PS207)を、1:10(v/v))の希釈物中で血漿に加え、37℃にて30分間インキュベートした。試料を氷に移すことにより反応を停止させ、氷冷希釈物中で希釈を行った。Bb及びC3a濃度をELISAにより決定した(Quidel、San Diego、CA)。
すべての非修飾アデニンを2,6−ジアミノプリンに置換したもののAON活性(すなわちエクソンスキッピング効率を誘導する)に対する効果を、培養した分化した健常な筋肉細胞中で一定のAON濃度(200nM)にてin vitroで試験した。Fig.5aにおいて3つの異なるAON配列についての例を示す。2,6−ジアミノプリンを有するAON(PS403、PS897及びPS733、配列番号206、207、173)は、非修飾アデニンを有するそれらの対応物と比較して(配列番号111、95、120と比較して)エクソンスキッピング効率を2から4倍に増加させた。それらは各AONにおける2,6−ジアミノプリンの数と相関関係があるようである。
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本発明の実施形態は例えば下記実施形態1〜14を含む。
実施形態1:
デュシェンヌ型筋ジストロフィー又はベッカー型筋ジストロフィーの治療における使用のためのオリゴヌクレオチドであって、2’−O−メチルRNAモノマー及びホスホロチオエート骨格を含み、5−メチルウラシル及び/又は5−メチルシトシン及び/又は2,6−ジアミノプリン塩基を含むオリゴヌクレオチド。
実施形態2:
5−メチルシトシン及び/又は5−メチルウラシル塩基を含む、実施形態1に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態3:
2,6−ジアミノプリン塩基を含む、実施形態1又は2に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態4:
2’−O−メチルRNAモノマー及びホスホロチオエート骨格を含むが、5−メチルシトシン及び5−メチルウラシル及び2,6−ジアミノプリンは含まない対応オリゴヌクレオチドと比較して改善されたパラメーターを有し、前記改善されたパラメーターは、結合親和性、動態、エクソンスキッピング活性、生体内安定性、(組織内)分布、細胞取り込み、輸送、及び/又は免疫原性である、実施形態1〜3のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態5:
長さが34ヌクレオチド未満である、実施形態1〜4のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態6:
ジストロフィンエクソン及び/又は非エクソン領域の少なくとも一部に対して逆相補的である及び/又は結合する及び/又は標的化する及び/又はハイブリダイズする、実施形態1〜5のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態7:
ジストロフィンmRNA前駆体エクソン44〜55の少なくとも一部に対して逆相補的である及び/又は結合する及び/又は標的化する及び/又はハイブリダイズする配列を含む又はからなり、オリゴヌクレオチド部分が10〜33ヌクレオチドを有する、実施形態1〜6のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態8:
2’−O−メチルRNAモノマー及びホスホロチオエート骨格を含み、
配列番号52、14〜51、53〜90の1つの配列を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号52、14〜51、53〜90の1つの配列の断片を含む若しくはからなるヌクレオチド配列によって表され、
5−メチルウラシル及び/又は5−メチルシトシン及び/又は2,6−ジアミノプリン塩基を含む、
実施形態7に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態9:
配列番号52、15、21、31、40、57の1つの配列を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号52、15、21、31、40、57の1つの配列の断片を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列によって表される、実施形態8に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態10:
配列番号92、171〜215、217、218、219の1つの配列を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号92、171〜215、217、218、219の1つの配列の断片を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列によって表される、実施形態8又は9に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態11:
配列番号92、171、173、185、187、200、206、207、208、210、213、217、218若しくは219の1つの配列を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号92、171、173、185、187、200、206、207、208、210、213、217、218若しくは219の1つの配列の断片を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列であって、前記断片は配列番号92、171、173、185、187、200、206、207、208、210、213、217、218若しくは219の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなり、そのような断片は10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有する、ヌクレオチド若しくは塩基配列によって表される、実施形態10に記載のオリゴヌクレオチド。
実施形態12:
実施形態1〜11のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドを含む組成物。
実施形態13:
前記組成物及び/又は前記オリゴヌクレオチドの組織及び/又は細胞に対する及び/又は組織及び/又は細胞中への標的化及び/又は送達を増強することをさらに補助し得る少なくとも1種の賦形剤を含む、実施形態12に記載の組成物。
実施形態14:
デュシェンヌ型筋ジストロフィー又はベッカー型筋ジストロフィーの予防、治療及び/又は遅延のための方法であって、予防、治療及び/又は遅延は、実施形態1〜11のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド又は実施形態12若しくは13に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することによって行われる、方法。
Claims (14)
- デュシェンヌ型筋ジストロフィー又はベッカー型筋ジストロフィーの治療における使用のためのオリゴヌクレオチドであって、2’−O−メチルRNAモノマー及びホスホロチオエート骨格を含み、5−メチルウラシル及び/又は5−メチルシトシン及び/又は2,6−ジアミノプリン塩基を含むオリゴヌクレオチド。
- 5−メチルシトシン及び/又は5−メチルウラシル塩基を含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 2,6−ジアミノプリン塩基を含む、請求項1又は2に記載のオリゴヌクレオチド。
- 2’−O−メチルRNAモノマー及びホスホロチオエート骨格を含むが、5−メチルシトシン及び5−メチルウラシル及び2,6−ジアミノプリンは含まない対応オリゴヌクレオチドと比較して改善されたパラメーターを有し、前記改善されたパラメーターは、結合親和性、動態、エクソンスキッピング活性、生体内安定性、(組織内)分布、細胞取り込み、輸送、及び/又は免疫原性である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 長さが34ヌクレオチド未満である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
- ジストロフィンエクソン及び/又は非エクソン領域の少なくとも一部に対して逆相補的である及び/又は結合する及び/又は標的化する及び/又はハイブリダイズする、請求項1〜5のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
- ジストロフィンmRNA前駆体エクソン44〜55の少なくとも一部に対して逆相補的である及び/又は結合する及び/又は標的化する及び/又はハイブリダイズする配列を含む又はからなり、オリゴヌクレオチド部分が10〜33ヌクレオチドを有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
- 2’−O−メチルRNAモノマー及びホスホロチオエート骨格を含み、
配列番号52、14〜51、53〜90の1つの配列を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号52、14〜51、53〜90の1つの配列の断片を含む若しくはからなるヌクレオチド配列によって表され、
5−メチルウラシル及び/又は5−メチルシトシン及び/又は2,6−ジアミノプリン塩基を含む、
請求項7に記載のオリゴヌクレオチド。 - 配列番号52、15、21、31、40、57の1つの配列を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号52、15、21、31、40、57の1つの配列の断片を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列によって表される、請求項8に記載のオリゴヌクレオチド。
- 配列番号92、171〜215、217、218、219の1つの配列を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号92、171〜215、217、218、219の1つの配列の断片を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列によって表される、請求項8又は9に記載のオリゴヌクレオチド。
- 配列番号92、171、173、185、187、200、206、207、208、210、213、217、218若しくは219の1つの配列を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列によって、又は配列番号92、171、173、185、187、200、206、207、208、210、213、217、218若しくは219の1つの配列の断片を含む若しくはからなるヌクレオチド若しくは塩基配列であって、前記断片は配列番号92、171、173、185、187、200、206、207、208、210、213、217、218若しくは219の少なくとも10個の連続したヌクレオチド若しくは塩基を含む若しくはからなり、そのような断片は10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32若しくは33ヌクレオチドの長さを有する、ヌクレオチド若しくは塩基配列によって表される、請求項10に記載のオリゴヌクレオチド。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドを含む組成物。
- 前記組成物及び/又は前記オリゴヌクレオチドの組織及び/又は細胞に対する及び/又は組織及び/又は細胞中への標的化及び/又は送達を増強することをさらに補助し得る少なくとも1種の賦形剤を含む、請求項12に記載の組成物。
- デュシェンヌ型筋ジストロフィー又はベッカー型筋ジストロフィーの予防、治療及び/又は遅延のための方法であって、予防、治療及び/又は遅延は、請求項1〜11のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド又は請求項12若しくは13に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することによって行われる、方法。
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