JP5775581B2 - オリゴヌクレオチドキレート錯体 - Google Patents
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Description
本記載によれば、ここでは、多価カチオンにより結合された2つ以上のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドキレート錯体が提供される。
ONが様々な二価金属カチオン、例えばカルシウム、マグネシウム、コバルト、鉄、マンガン、バリウム、ニッケル、銅、亜鉛、カドミウム、水銀および鉛をキレート化することを本明細書において示す。さらに、これらの二価カチオンのキレート化により、金属カチオンを介して結合された2つ以上のONからなるONキレート錯体の形成が得られ、例えば、限定はされないが、長さが6〜80ヌクレオチドのONが、ホスホジエステルまたはホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの存在下で起こることが示される。キレート化はまた、リボースでの2'修飾を含むかまたは含まないオリゴヌクレオチドにより起こる。さらに、金属カチオンのキレート化は、存在するヌクレオチドの配列に依存しないが、その代わりに、全てのオリゴヌクレオチドに共通の生理化学的特徴に依存する(図14Aを参照されたい)。
縮重ONの特徴付け
図1Aは、カラムに一緒に同時注入された2つのオリゴヌクレオチド調製物のHPLC(疎水性カラムを使用)による分離を詳述する。これらのうちの最初のものは内部標準と呼ばれ、特定の規定された配列を有する21マーホスホロチオエートオリゴヌクレオチドであり、第2はREP 2006(40マー縮重ホスホロチオエートオリゴヌクレオチド)である。これらの種のどちらも、それらの生理化学的特性(すなわち、サイズおよび疎水性)にのみに基づいて明確な規定されたピークに分離され;これらのONの各々中に存在するヌクレオチドの配列は、それらの生理化学的特性に対し重要な影響を有さず、よって、それらの分離に影響を有さない。したがって、内部標準は、REP 2006に比べ、これら2つのONポリマのサイズの違いによってのみ、より少ない保持時間で明確に規定されたピークとしてカラムから溶離する。REP 2006ピークの両側の肩は、より長いオリゴヌクレオチドの生成において典型的な失敗配列によることに注意されたい。REP 2006の不均一な配列の性質にもかかわらず、非常に多くの異なる配列が存在するが、HPLCにより、REP 2006調製における全ての種の共通の生理化学的特性を示す21マー特定配列と同様に明確に規定されたピークに分離される。REP 2006および21マーピークのHPLC分離後、これらは質量分析(MS)に供することができ、これらの規定されたピーク内に存在する種が特定される(図1Bおよび1C)。
・80mMのNaClの存在下でのONは、ダイマーまたは他のより高次のON錯体のいかなる検出可能な形成をも示さない。
・ONは、下記二価金属カチオンの存在下で、それらが2+荷電状態で存在する場合、ダイマーおよびより高次の錯体を形成する:カルシウム、マグネシウム、コバルト、鉄、マンガン、バリウム、ニッケル、銅、亜鉛、カドミウム、水銀および鉛。これらのON錯体の形成は、ONのこれらの二価金属カチオンとの相互作用を含む。
・ON錯体の形成は、試験したONの縮重特性のために、従来のWatson−Crick相互作用を介する窒素塩基間のハイブリダイゼーションによるものではあり得ない。さらに、REP 2031(配列番号:4)は、使用した実験条件下でセルフハイブリダイズすることができない。
・ON錯体の形成は水溶液中で安定であり、可溶であり、これらの錯体は、問題の二価金属を形成された錯体の一部として組み込むと考えられるので、これらのON錯体は、ON錯体が形成された溶液から問題の二価金属をキレートする効果を有する。
・これらの金属のキレート化およびONキレート錯体の形成は縮重オリゴヌクレオチドで観察されるキレート化により証明されるように、特定のヌクレオチド配列に依存せず、また、ホスホジエステル結合または2'リボース部分の修飾を含むヌクレオチド修飾に依存しない。
・これらの金属のキレート化は、6〜40のヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドにより起こる。
・これらの金属のキレート化は、ホスホロチオエート化または2'リボース修飾の有無にかかわらず起こる。
・二価カチオンは、ON錯体形成を触媒するが、一価カチオンは触媒しないので、またON錯体形成は、上記で記載されるように塩基ハイブリダイゼーションを介して起こらないので、ONキレート錯体形成は、2つのON間の、カチオン中の空の電子軌道を満たすことができる電子を容易に共有する位置でのいくつかの形態の「金属イオン架橋」が関与するはずである。この「電子共有」を最も受けやすい位置は、ホスホジエステル結合における非架橋酸素(またはホスホロチオエート化の場合硫黄)原子である(図14Bを参照されたい)。
・二本鎖ONは、DNAまたはRNAに関係なく、同じキレート錯体形成を示すことが予期され、よって、溶液から金属カチオンをキレートする同じ傾向を有する。
・これらの金属架橋は、分子内相互作用は蛍光偏光の有意の増加を引き起こさないので分子間相互作用が関与するはずである(図15A〜Cおよび16を参照されたい)。
・可溶性ONキレート錯体は、キレート錯体沈殿を形成しないONおよび二価カチオンの任意の濃度で存在する(図14Dを参照されたい)。
・ONは、二価金属カチオンと塩を形成することはできず、水溶液中で塩として挙動しない。これは、ONと塩を形成し、溶液中塩(電解質)として挙動する一価カチオンとは対照的である(この実施例ではナトリウムにより例示されるが、他の一価カチオン、例えばカリウム、リチウムまたはアンモニウムにも当てはまる)。さらに、この実施例で使用した全てのONは水溶液でアンモニウム塩であったが、アンモニウムイオンはONから解離する可能性があり(塩で予測されるように)、二価カチオンによるONキレート錯体の形成を阻止しない。これは、追加の一価塩(この場合80mMのNaCl)は二価カチオンとのONキレート錯体の形成を妨害しないと考えられるという観察によりさらに強化される。
・ONキレート錯体の形成は2+荷電状態を有する任意の金属、遷移金属、ランタニドまたはアクチニド元素と共に起きることが予測でき、また、3+またはそれ以上の荷電状態で存在することができる金属イオン(例えば、クロム)と共に起こる可能性も高い。
・長さが40マーよりも大きい、または他の修飾を有する、または任意の特定の規定されたヌクレオチド配列を有するONもまた、従来のホスホジエステル結合中の非架橋酸素(硫黄)原子と同じ様に電子を共有することができる結合を含む限り、二価金属カチオンとのONキレート錯体を形成すると予測することができる。
・ON塩(例えば、ナトリウム塩)は、ヒトまたは非ヒト患者内で、例えば限定はされないが以下の二価金属をキレートするのに有用であり得る:カドミウム、水銀、鉛。さらに、ナトリウム塩オリゴヌクレオチドによるいずれの特定の二価金属カチオン(例えば、鉄)のキレート化も、ONナトリウム塩を別の二価金属カチオン(例えば、カルシウム)とのONキレート錯体として調製することにより抑制され得る。
・塩化物塩以外の金属塩もまた、ONキレート錯体の形成を可能にし得る。カルシウム塩を例にとると、ONキレート錯体形成と適合する他のカルシウム塩としては、限定はされないが、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、アスパラギン酸カルシウム、フマル酸カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、安息香酸カルシウム、エリソルビン酸カルシウム、および/またはプロピオン酸カルシウムが挙げられる。
ONは、カルシウムおよびマグネシウムの異なる塩とキレート錯体を形成する
ONキレート錯体形成の普遍的な性質をさらに証明するために、および、ONキレート錯体の形成における二価金属カチオンの異なる塩の有用性をも証明するために、2つの異なる形態のカルシウムおよびマグネシウム塩を使用して、異なる特定配列のONとの様々なONキレート錯体を調製した。使用した塩は、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、塩化マグネシウムおよび硫酸マグネシウムであった。使用したONを以下の表2に列挙する。FP反応条件は、EDTA媒介効果なしでのONキレート錯体の形成を証明するためにEDTAを省略したことを除き、実施例1のものと同一であった。
・実施例IIのONは全て(REP 2006−FLを除く)は特定の配列を含み、これらはヘアピンを形成することができる回文構造配列を含まず、これらの配列のいずれも自己相補的ではない。よって、観察されるONキレート錯体形成はいずれも、ハイブリダイゼーションイベントに起因しない。
・REP 2028−FL (配列番号:1)およびREP 2029−FL (配列番号:2)のONキレート錯体を形成する能力の悪さから、ほどけたホスホジエステルバックボーンが、キレート錯体を形成するための2つ以上のONの結合に必要とされるON上の化学的特徴としてホスホジエステルバックボーンを再び示すONキレート錯体形成のためには必要とされることが示唆される。
・ホスホジエステルバックボーンを含むいかなるONも、他の存在する修飾、例えばホスホロチオエート化、2'リボース修飾またはロックド核酸修飾に関係なく、キレート錯体を形成することができると予測される。
・ONキレート錯体は80マー長もの大きさのONおよび80マー長を超えるONと形成させることができ、また、二価金属カチオンの存在下、同じ挙動を示す。
二本鎖ONとのONキレート錯体の形成
二本鎖オリゴヌクレオチドは2つの一本鎖相補オリゴヌクレオチドから形成され、これらは水溶液中で、互いにWatson−Crick相互作用を介してハイブリダイズする。二本鎖ONは依然として形成されるDNAへリックスの外側で暴露されたホスホジエステルバックボーンを有するので、二価カチオンの存在下でキレート錯体を形成することができるはずである。この仮説を試験するために、2つの異なる二本鎖DNAオリゴヌクレオチドを、REP 2055−FL(40マーポリAC;配列番号:6)をREP 2033−FL(40マーポリTG; 配列番号:5)と、REP 2057−FL(40マーポリAG;配列番号:8)をREP 2056−FL(40マーポリTC;配列番号:7)とハイブリダイズさせることにより調製した。ONハイブリダイゼーションにより、二本鎖が得られるので、得られた質量の増加は、錯体を調製するために使用した一本鎖ONに対する蛍光偏光の増加により検出することができる。一本鎖ON(REP 2055−FL(配列番号:6)、Rep 2033−FL(配列番号:5)、Rep 2057−FL(配列番号:8)およびREP 2056−FL(配列番号:7))をそれぞれ、1XFP緩衝液中で20nMまで希釈した。上で特定された2つの相補対のハイブリダイゼーションもまた、1X FP緩衝液(10nMの各ON)中で実施し、ハイブリダイゼーションは、蛍光偏光の増加により確認した。二本鎖コンストラクトを次いで、100mM CaCl2または100mM MgCl2に暴露させた。Onキレート錯体形成を蛍光偏光のさらなる増加によりモニタした(図25を参照されたい)。この実験結果により、蛍光偏光の増加により証明されるように、ONの両方の相補対の二本鎖ONへのハイブリダイゼーションの成功が確認された。さらに、CaCl2またはMgCl2のいずれかをこれらの二本鎖ONに添加すると、蛍光偏光のさらなる増加が得られ、これらの二本鎖ONはまた、二価金属カチオンの存在下でキレート錯体を形成することができることが示される。これらの結果から、二本鎖ONは任意の二価カチオンとONキレート錯体を形成することができ、前記二価カチオンを溶液から隔離する効果を有することも予測されることが強く示唆される。
様々な一価カチオンはONとキレート錯体を形成しない
ONキレート錯体の形成は、一価カチオンの存在下で起こり得ず、それらの形成には二価カチオンを明確に必要とすることをより具体的に証明するために、多くのON(実施例2を参照されたい)を用いたON錯体形成を、1つのカチオン源のみを含むFP緩衝液中で観察した。下記塩のうちの1つのみを含み、FP緩衝液中のカチオン濃度は同等であるように、1XFP緩衝液を調製した:塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、塩化カルシウムまたは塩化マグネシウム(全て80mM濃度)。実施例2で記載される蛍光標識されたONを、異なるFP緩衝液中10nMまで希釈し、ONキレート錯体形成を蛍光偏光によりモニタした(図26を参照されたい)。試験した各ONの場合、キレート錯体形成は、Mg2+およびCa2+カチオンのみで観察され、試験した一価カチオン(Na+、K+またはNH4 +)のいずれでも観察されなかった。実施例IIIで観察されるように、REP 2029−FL(配列番号:2)およびREP 2028−FL(配列番号:1)は、それぞれ、カルシウムまたはマグネシウムの存在下でわずかな錯体形成を示し、または錯体形成を示さなかった。これにより、さらに、ONは二価カチオンとのみキレート錯体を形成することができ、ONは一価塩と、塩としてのみ存在することができることが確認される。
WFIにおいて調製したONキレート錯体中の金属量の評価
ONキレート錯体調製の全てのONへの広い適用性を証明するために、いくつかの異なるONキレート錯体を、表3に示されるようにONおよび2+金属塩化物塩を用いて調製した。これらの調製において使用した全てのONは、ナトリウム塩であり、これらは、脱塩されてNaCl由来のナトリウムが除去され、最終の凍結乾燥ON中でのON塩形成に不可欠なナトリウムのみが残されていた。ONキレート錯体を注射用水(WFI)中、最初に、処方量のONナトリウム塩を溶解して50mg/ml濃度とし、処方量の二価金属塩化物塩をON溶液に添加することにより調製した。二価金属塩化物添加/ONキレート形成前のON溶液を、ナトリウムおよび関連金属に対し、誘導結合プラズマ発光分光分析法(ICP−OES)により分析した。ONキレート錯体形成後、試料を限外濾過により5000MWCO再生セルロースフィルタを通して脱塩した。このフィルタは前に遊離塩を透過させるが、ONまたはONに付着されたカチオンは透過しないことが確認されている。残余分溶液(ONキレート錯体を含む)を、ナトリウムおよび金属量に対してICP−OESにより、塩化物量に対しイオンクロマトグラフィーにより分析し、存在する二価金属はON上でキレートされ、残余分溶液中に存在する二価金属塩に由来しないことを確認した(表4)。
生理食塩水中で安定なONキレート錯体の調製
実施例IIおよびIIIにおいて異なる二価金属とのONキレート錯体形成および調製の広く保存される性質について証明してきたが、安定な、可溶性ONカルシウムキレート錯体の調製を、対象にONキレート錯体を投与するためのより適切な賦形剤である生理食塩水中で調べた。この実験のために、生理食塩水に溶解した200mg/mlのREP 2006のナトリウム塩の溶液をON源として使用した。カルシウム源は、WFIに溶解したCaCl2の10%溶液であった(100mg/ml CaCl2)。異なるカルシウムおよびREP 2006濃度を使用した様々なREP 2006カルシウムキレート錯体を下記プロトコルに従い、1ml溶液中、室温で調製した(表5を参照されたい):(1)REP 2006をバイアルに添加する、(2)生理食塩水を添加し、混合する、および(3)CaCl2を添加し、混合する。これらのREP 2006カルシウムキレート溶液を、36日にわたり、沈殿の出現について観察した(表6を参照されたい)。
様々なONおよびカルシウム濃度でのREP 2006カルシウムキレート錯体における沈殿の形成
- 澄んだ、透明溶液
+ バイアルの底に非常に少量の白色沈殿
++ 微細なコロイド沈殿、半透明
+++ 微細なコロイド沈殿、不透明
++++ 主に管の底に沈殿、しかし、残留コロイドが存在
+++++ 管の底に沈殿、残りの溶液は澄んでおり、透明である
ONによる血清カルシウムのキレート化は血液の抗凝固を引き起こす
特定のONの抗凝固効果については前に記載されているが、本開示におけるONキレート錯体の抗凝固効果を証明するために、非FITC標識ONを、生物学的に適合可能なものとするために高純度ナトリウム塩として調製した。これらのONはREP 2004、REP 2006、REP 2107およびREP 2031(配列番号:4)であり、これらは、実施例1で記載されるそれらのONの非標識バージョンである。様々な濃度のこれらのON(500μlの生理食塩水中)を、クエン酸管中に収集した新5mlの鮮ヒト全血に添加した。これらのONの存在下でのプロトロンビン時間(血液の凝固状態に対して一般に認められている測定値)を一般に認められている臨床検査方法を用いて評価し、等量の生理食塩水の存在下のプロトロンビン時間と比較した。凝固に対する相対効果を比(PTTオリゴ:PTT生理食塩水)として表し、正規化比(NR)として報告した。NR=1は通常の凝固状態を示し、NR>1は抗凝固処理された血液を示す。これらの実験の結果を図27に示す。評価した全てのONに対し、抗凝固の用量依存増加が存在した。
・抗凝固に関与するONタンパク質結合は抗凝固にとって必要であるが、十分ではない可能性がある。カルシウム依存タンパク質からのONによるそのキレート化を介するカルシウムの除去が、ONが抗凝固活性を発揮するメカニズムであり得る。
・凝固カスケードの成分とのONタンパク質の相互作用はそれ自体、カルシウム依存性であり得る。
慢性ON治療による対象における低カルシウム血症の発症および防止
上記実施例で記載されるONによる二価金属カチオンのキレート化がヒト対象において生物学的関連性を有するかをさらに調べるために、慢性ON投与の血清カルシウムに対する効果を、慢性肝疾患を有する患者において調べた。これらの対象は特に、ONキレート化の生物学的効果(もしあれば)を調べるのによく適しており、それは、ビタミンD欠乏を患っていることが示されているからであり、これは典型的には無機質代謝障害および骨密度低下を伴う(Arteh et al., 2010, Dig. Dis. Sci., 55: 2624-2628 and George et al., 2009 World J Gasteroenterol., 15: 3516-3522)。よって、慢性投与されるONのキレート化がヒト対象において二価金属恒常性(例えばカルシウム)を変化させるならば、この変化の効果はこれらの患者において最も容易に観察されるであろう。それは、もし起きた場合、そのような患者はいかなる血清金属の不均衡にも対抗することがあまりできないからである。慢性B型肝炎感染を有する患者(診断された慢性肝疾患を有する)を、1週間に1度ON REP 2055(配列番号:6)(GMPグレードナトリウム塩として)を用いて生理食塩水中の遅いIV注射により処置した。総血清カルシウムレベルを、一般に認められている臨床検査方法により、対象においてモニタした。ON治療を受けた最初の2人の対象は、治療12週以内で著しい低カルシウム血症を発症した(図29A)。この低カルシウム血症はその重篤度が変化したが、治療後の13週中持続した。REP 2055(配列番号:6)による慢性ON治療を受けた後の対象に、ミネラルサプリメントを与え(カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛を与える)、ON治療のキレート化効果に対抗させた。ミネラルサプリメントを摂取した対象はいずれも低カルシウム血症をON治療中に発症しなかった(図29B)。これらの結果から、ONのキレート化活動がヒト対象において起こることが証明される。これは、血清カルシウムにより直接観察されたが、他の生物学的に関連する二価金属カチオン、例えばマグネシウム、亜鉛および銅でも起こりえる。さらに、ONキレート化効果により引き起こされる金属欠乏は、ミネラル補給により修正することができ、また、ONをキレート錯体として投与することにより低減させることができる。
ONキレート錯体は皮下投与されるオリゴヌクレオチドの注射部位反応を抑制することができる
ヒト患者における皮下投与されたオリゴヌクレオチドによる注射部位反応(ISR)は一般的であり、それらの免疫賦活性を最小に抑えるにように高度に修飾されたオリゴヌクレオチドによってさえもそうである。皮下投与は高濃度オリゴヌクレオチド(典型的には100mg/ml超)の注射を含み、注射部位の周囲に局在するキレート化効果(たいがい、カルシウムであるが、他の二価金属、例えばマグネシウムも可能性がある)はかなりのものであるに違いなく、通常観察されるISRの一因となるであろう。この仮説を試験するために、REP 2055(配列番号:6)またはREP 2139(配列番号:13、全てのリボースが2'O−メチル化され、すべてのシトシン塩基が5'メチル化されているREP 2055類似体)を、皮下投与によりヒト患者に投与した。両方の溶液を無菌的に生理食塩水中で、ナトリウム塩またはカルシウムキレート錯体のいずれかとして調製した(表7および8を参照されたい、実施例VIIIの手順に従う)。患者間の変動を制御するために、各ONの両方の製剤を、同じヒト対象において注射反応性について評価した。対象を、ISRに対し、各注射部位でREP 2055 (配列番号:6)投与後12時間およびREP 2139(配列番号:13)投与後72時間の間モニタした。この実験の結果を表7および8において示す。
Claims (55)
- オリゴヌクレオチドキレート錯体及び薬学的に許容される賦形剤を含む静脈内投与のための医薬組成物であって、
該オリゴヌクレオチドキレート錯体は、二価のカルシウムカチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含み、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合を少なくとも1つ有し、
該組成物が、以下の配列を有するオリゴヌクレオチド、
(a)tgcagacctcctgccaccgcagattcaggctt、
(b)gcactttgcaatgctgctgtcttcttgctat、又は、
(c)gacctgctcagcttcttccttagcttccagc
を含まないことを特徴とする、医薬組成物。 - オリゴヌクレオチドキレート錯体及び薬学的に許容される賦形剤を含む静脈内投与のための医薬組成物であって、
該オリゴヌクレオチドキレート錯体は、二価のカルシウムカチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含み、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合を少なくとも1つ有し、かつ2'修飾リボースを少なくとも1つ有することを特徴とする、医薬組成物。 - オリゴヌクレオチドキレート錯体及び薬学的に許容される賦形剤を含む静脈内投与のための医薬組成物であって、
該オリゴヌクレオチドキレート錯体は、二価のマグネシウムカチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含み、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合を少なくとも1つ有することを特徴とする、医薬組成物。 - オリゴヌクレオチドキレート錯体及び薬学的に許容される賦形剤を含む静脈内投与のための医薬組成物であって、
該オリゴヌクレオチドキレート錯体は、二価のマグネシウム及びカルシウムカチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含み、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合を少なくとも1つ有することを特徴とする、医薬組成物。 - オリゴヌクレオチドキレート錯体及び薬学的に許容される賦形剤を含む静脈内投与のための医薬組成物であって、
該オリゴヌクレオチドキレート錯体は、二価の亜鉛カチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含み、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合を少なくとも1つ有することを特徴とする、医薬組成物。 - オリゴヌクレオチドキレート錯体及び薬学的に許容される賦形剤を含む静脈内投与のための医薬組成物であって、
該オリゴヌクレオチドキレート錯体は、2つ以上の異なる二価金属カチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含み、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合を少なくとも1つ有することを特徴とする、医薬組成物。 - オリゴヌクレオチドキレート錯体及び薬学的に許容される賦形剤を含む皮下投与のための医薬組成物であって、
該オリゴヌクレオチドキレート錯体は、二価のカルシウムカチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含み、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合を少なくとも1つ有することを特徴とする、医薬組成物。 - オリゴヌクレオチドキレート錯体及び薬学的に許容される賦形剤を含む皮下投与のための医薬組成物であって、
該オリゴヌクレオチドキレート錯体は、二価のマグネシウムカチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含み、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合を少なくとも1つ有することを特徴とする、医薬組成物。 - オリゴヌクレオチドキレート錯体及び薬学的に許容される賦形剤を含む皮下投与のための医薬組成物であって、
該オリゴヌクレオチドキレート錯体は、二価のカルシウム及びマグネシウムカチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含み、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合を少なくとも1つ有することを特徴とする、医薬組成物。 - オリゴヌクレオチドキレート錯体及び薬学的に許容される賦形剤を含む皮下投与のための医薬組成物であって、
該オリゴヌクレオチドキレート錯体は、二価の亜鉛カチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含み、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合を少なくとも1つ有することを特徴とする、医薬組成物。 - オリゴヌクレオチドキレート錯体及び薬学的に許容される賦形剤を含む皮下投与のための医薬組成物であって、
該オリゴヌクレオチドキレート錯体は、2つ以上の異なる二価金属カチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含み、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合を少なくとも1つ有することを特徴とする、医薬組成物。 - オリゴヌクレオチドキレート錯体及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、
該オリゴヌクレオチドキレート錯体は、二価カチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含み、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合を少なくとも1つ有し、
該オリゴヌクレオチドキレート錯体は、二本鎖オリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含むことを特徴とする、医薬組成物。 - オリゴヌクレオチドキレート錯体及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、
該オリゴヌクレオチドキレート錯体は、二価カチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含み、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合を少なくとも1つ有し、
該オリゴヌクレオチドキレート錯体は、2'修飾リボースを1つ有するオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含むことを特徴とする、医薬組成物。 - オリゴヌクレオチドキレート錯体及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、
該オリゴヌクレオチドキレート錯体は、二価カチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含み、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合を少なくとも1つ有し、
該オリゴヌクレオチドキレート錯体は、各リボースが2'O−メチル化されたオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含むことを特徴とする、医薬組成物。 - オリゴヌクレオチドキレート錯体及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、
該オリゴヌクレオチドキレート錯体は、二価カチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含み、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合を少なくとも1つ有し、
該少なくとも1つのオリゴヌクレオチドが、配列番号3〜14からなることを特徴とする、医薬組成物。 - オリゴヌクレオチドキレート錯体及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、
該オリゴヌクレオチドキレート錯体は、二価カチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含み、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合を少なくとも1つ有し、
該少なくとも1つのオリゴヌクレオチドが、5−メチルシトシンを少なくとも1つ含むことを特徴とする、医薬組成物。 - オリゴヌクレオチドキレート錯体及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、
該オリゴヌクレオチドキレート錯体は、二価カチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含み、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合を少なくとも1つ有し、
該少なくとも1つのオリゴヌクレオチドが、5−メチルシトシンを少なくとも1つ含む配列番号6からなることを特徴とする、医薬組成物。 - オリゴヌクレオチドキレート錯体及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、
該オリゴヌクレオチドキレート錯体は、二価カチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含み、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合を少なくとも1つ有し、
該少なくとも1つのオリゴヌクレオチドが、各シトシンが5−メチルシトシンである配列番号6からなることを特徴とする、医薬組成物。 - 前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、2つ以上の異なる二価金属カチオンを含む、請求項1〜3、5、7、8、10及び12〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、二本鎖オリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含む、請求項1〜11及び13〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、完全にホスホロチオエート化されたオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、2'修飾リボースを1つ有するオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含む、請求項1、3〜12及び15〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、各リボースが2'O−メチル化されたオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含む、請求項1〜13及び15〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドが配列番号:3〜14からなる、請求項1〜14及び16〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドが5−メチルシトシンを少なくとも1つ含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つのオリゴヌクレオチドが、5−メチルシトシンを少なくとも1つ含む配列番号6からなる、請求項1〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つのオリゴヌクレオチドが、各シトシンが5−メチルシトシンである配列番号6からなる、請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象へのオリゴヌクレオチド投与の抗凝固効果を抑制または低減させるための、該対象への該オリゴヌクレオチド投与の皮下注射部位反応を抑制または低減させるための、又は、該オリゴヌクレオチドの耐容性を改善するための医薬の製造における、二価カチオンの使用であって、
該医薬が、該対象における皮下投与のために製剤化され、
該医薬が、該二価カチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドキレート錯体を含むことを特徴とする、使用。 - 対象へのオリゴヌクレオチド投与の抗凝固効果を抑制または低減させるための、又は、該対象にIV注入により投与された場合の該オリゴヌクレオチドの耐容性を改善するための医薬の製造における、二価のカルシウムカチオンの使用であって、
該医薬が、該対象における静脈内投与のために製剤化され、
該医薬が、該二価のカルシウムカチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドキレート錯体を含み、
該医薬が、以下の配列のオリゴヌクレオチド、
(a)tgcagacctcctgccaccgcagattcaggctt、
(b)gcactttgcaatgctgctgtcttcttgctat、又は、
(c)gacctgctcagcttcttccttagcttccagc
を含まないことを特徴とする、使用。 - 対象へのオリゴヌクレオチド投与の抗凝固効果を抑制または低減させるための、又は、該対象にIV注入により投与された場合の該オリゴヌクレオチドの耐容性を改善するための医薬の製造における、二価のマグネシウムカチオンの使用であって、
該医薬が、該対象における静脈内投与のために製剤化され、
該医薬が、該二価のマグネシウムカチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドキレート錯体を含むことを特徴とする、使用。 - 対象へのオリゴヌクレオチド投与の抗凝固効果を抑制または低減させるための、又は、該対象にIV注入により投与された場合の該オリゴヌクレオチドの耐容性を改善するための医薬の製造における、二価のマグネシウム及びカルシウムカチオンの使用であって、
該医薬が、該対象における静脈内投与のために製剤化され、
該医薬が、該二価のマグネシウム及びカルシウムカチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドキレート錯体を含むことを特徴とする、使用。 - 対象へのオリゴヌクレオチド投与の抗凝固効果を抑制または低減させるための、又は、該対象にIV注入により投与された場合の該オリゴヌクレオチドの耐容性を改善するための医薬の製造における、二価の亜鉛カチオンの使用であって、
該医薬が、該対象における静脈内投与のために製剤化され、
該医薬が、該二価の亜鉛カチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドキレート錯体を含むことを特徴とする、使用。 - 対象へのオリゴヌクレオチド投与の抗凝固効果を抑制または低減させるための、又は、該対象にIV注入により投与された場合の該オリゴヌクレオチドの耐容性を改善するための医薬の製造における、2つ以上の異なる二価カチオンの使用であって、
該医薬が、該対象における静脈内投与のために製剤化され、
該医薬が、該2つ以上の異なる二価カチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドキレート錯体を含むことを特徴とする、使用。 - 対象へのオリゴヌクレオチド投与の抗凝固効果を抑制または低減させるための、該対象への該オリゴヌクレオチド投与の皮下注射部位反応を抑制または低減させるための、又は、該オリゴヌクレオチドの耐容性を改善するための医薬の製造における、二価カチオンの使用であって、
該医薬が、該二価カチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドキレート錯体を含み、
該キレート錯体が、二本鎖オリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含むことを特徴とする、使用。 - 対象へのオリゴヌクレオチド投与の抗凝固効果を抑制または低減させるための、該対象への該オリゴヌクレオチド投与の皮下注射部位反応を抑制または低減させるための、又は、該オリゴヌクレオチドの耐容性を改善するための医薬の製造における、二価カチオンの使用であって、
該医薬が、該二価カチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドキレート錯体を含み、
該キレート錯体が、2'修飾リボースを1つ有することを特徴とする、使用。 - 対象へのオリゴヌクレオチド投与の抗凝固効果を抑制または低減させるための、該対象への該オリゴヌクレオチド投与の皮下注射部位反応を抑制または低減させるための、又は、該オリゴヌクレオチドの耐容性を改善するための医薬の製造における、二価カチオンの使用であって、
該医薬が、該二価カチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドキレート錯体を含み、
該キレート錯体が、各リボースが2'O−メチル化されたオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含むことを特徴とする、使用。 - 対象へのオリゴヌクレオチド投与の抗凝固効果を抑制または低減させるための、該対象への該オリゴヌクレオチド投与の皮下注射部位反応を抑制または低減させるための、又は、該オリゴヌクレオチドの耐容性を改善するための医薬の製造における、二価カチオンの使用であって、
該医薬が、該二価カチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドキレート錯体を含み、
該キレート錯体が、配列番号3〜14からなるオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含むことを特徴とする、使用。 - 対象へのオリゴヌクレオチド投与の抗凝固効果を抑制または低減させるための、該対象への該オリゴヌクレオチド投与の皮下注射部位反応を抑制または低減させるための、又は、該オリゴヌクレオチドの耐容性を改善するための医薬の製造における、二価カチオンの使用であって、
該医薬が、該二価カチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドキレート錯体を含み、
該キレート錯体が、5−メチルシトシンを少なくとも1つ含むオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含むことを特徴とする、使用。 - 対象へのオリゴヌクレオチド投与の抗凝固効果を抑制または低減させるための、該対象への該オリゴヌクレオチド投与の皮下注射部位反応を抑制または低減させるための、又は、該オリゴヌクレオチドの耐容性を改善するための医薬の製造における、二価カチオンの使用であって、
該医薬が、該二価カチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドキレート錯体を含み、
該キレート錯体が、5−メチルシトシンを少なくとも1つさらに含む配列番号6からなるオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含むことを特徴とする、使用。 - 対象へのオリゴヌクレオチド投与の抗凝固効果を抑制または低減させるための、該対象への該オリゴヌクレオチド投与の皮下注射部位反応を抑制または低減させるための、又は、該オリゴヌクレオチドの耐容性を改善するための医薬の製造における、二価カチオンの使用であって、
該医薬が、該二価カチオンによりホスホジエステル結合を通じて分子間で結合された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドキレート錯体を含み、
該キレート錯体が、各シトシンが5−メチルシトシンである配列番号3〜12からなるオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含むことを特徴とする、使用。 - 前記二価カチオンがカルシウムである、請求項28及び34〜40のいずれか一項に記載の使用。
- 前記二価カチオンがマグネシウムである、請求項28及び34〜40のいずれか一項に記載の使用。
- 前記二価カチオンがカルシウム及びマグネシウムである、請求項28及び34〜40のいずれか一項に記載の使用。
- 前記二価カチオンが亜鉛である、請求項28及び34〜40のいずれか一項に記載の使用。
- 前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、2つ以上の異なる二価金属カチオンを含む、請求項28〜30、32及び34〜40のいずれか一項に記載の使用。
- 前記キレート錯体が二本鎖オリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含む、請求項28〜33及び35〜40のいずれか一項に記載の使用。
- 前記キレート錯体が、ホスホロチオエート結合を少なくとも1つ含むオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含む、請求項28〜36及び38のいずれか一項に記載の使用。
- 前記キレート錯体が、完全にホスホロチオエート化されたオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含む、請求項28〜36及び38のいずれか一項に記載の使用。
- 前記キレート錯体が、2'修飾リボースを1つ有するオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含む、請求項28〜34及び37〜40のいずれか一項に記載の使用。
- 前記キレート錯体が、各リボースが2'O−メチル化されたオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含む、請求項28〜35及び37〜40のいずれか一項に記載の使用。
- 前記キレート錯体が、配列番号:3〜14からなるオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含む、請求項28〜36及び38のいずれか一項に記載の使用。
- 前記キレート錯体が、5−メチルシトシンを少なくとも1つ含むオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含む、請求項28〜37のいずれか一項に記載の使用。
- 前記キレート錯体が、5−メチルシトシンを少なくとも1つさらに含む配列番号6からなるオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含む、請求項28〜38のいずれか一項に記載の使用。
- 前記キレート錯体が、各シトシンが5−メチルシトシンである配列番号:3〜12からなるオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含む、請求項28〜39のいずれか一項に記載の使用。
- 前記医薬が薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項28〜40のいずれか一項に記載の使用。
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