JP6294308B2 - オリゴヌクレオチドキレート錯体方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年5月18日に出願された米国仮出願番号第61/648,694号からの優先権を主張し、その内容全体が、本明細書に参照により組み込まれる。
本発明は、オリゴヌクレオチド(ON)キレート錯体の投与または使用を含む、疾患を治療する方法に関する。これらの疾患としては、ウイルス感染、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アルツハイマー病、プリオン病またはデュシェンヌ型筋ジストロフィーを挙げることができる。
A.脳でのアミロイド−βの蓄積または発現を直接的または間接的に止め、遅らせ、または逆行させる能力;
B.脳でのアルツハイマープラーク生成を直接的または間接的に止め、遅らせ、または逆行させる能力;および/または
C.アルツハイマー病の進行に関連する神経障害を直接的または間接的に止め、遅らせ、または逆行させる能力を有することを指す。
A.脳の周囲または脳内のプリオンタンパク質生成を直接的または間接的に止め、遅らせ、または逆行させる能力;および/または
B.プリオン病に関連する神経障害を直接的または間接的に止め、遅らせ、または逆行させる能力を有することを指す。
1.アンチセンスON(一本鎖または二本鎖(例えば、低分子干渉RNA(siRNA)または小ヘアピンRNA(shRNA))が、ある疾患状態(すなわち、ウイルス感染またはコレステロールの制御)に関与するメッセンジャーRNA(mRNA)の特定の部分(すなわち、ウイルスmRNAまたはホストmRNA)と相補性であり、細胞に導入されたとき、RNAse HまたはRNA誘導サイレンシング複合体(RISC)によって、これらの標的mRNAの分解を行わせる。
2.立体障壁のあるONは、mRNAの特定の部分に相補性であるが、RNAse Hを活性化しないように設計された一本鎖アンチセンスONである。標的mRNAに対するこれらのONのハイブリダイゼーションによって、mRNAに対して通常は作用するタンパク質に対し立体的な障壁を与える二本鎖構造が得られる。このようなONを使用し、特定のmRNAの翻訳をブロックするか、または特定のmRNAの後翻訳スプライシングおよび成熟を妨害することができる。このようなONを、ONに存在する全体またはそれぞれのリボースの2’位でのリボース修飾(例えば、2’位でのOメチル化)によって(これらのONの作用機序に不可欠ではないため)、RNAse Hの活性化をブロックするように操作してもよい。
3.アプタマーは、特定のタンパク質(すなわち、ウイルスタンパク質または宿主タンパク質)との相互作用を可能にする特定の三次元構造に合うように変えられ、ホストDNAまたはRNAと簡単には相互作用しないONである。アプタマーは、さらに、シュピーゲルマー(spiegelmer)を含んでいてもよく、ONのヌクレアーゼ分解への抵抗性を与えるためにL−ヌクレオチドを使用する。
4.免疫刺激性ONは、哺乳動物における免疫応答を刺激するために特定の6マー核酸モチーフ(XXCGXX)を利用する。最適モチーフは、種ごとにさまざまであるが、XXCGXXモチーフに一致する特定の配列に厳格に依存する。
5.マイクロRNA(miRNA)は、ある疾患状態(すなわち、ウイルス複製またはコレステロールの制御)に関与する天然に存在するmiRNAに結合し、その機能をブロックする。
LNA=ロックド核酸、PS=ホスホロチオエート、2’OMe=2’Oメチル、2’MOE=2’メトキシエチル、5’MeC=5’メチルシトシン
(ONキレート錯体の形成)
図1Aは、同時にカラムに一緒に注入された2種類のON調製物のHPLC(疎水性カラムを用いる)による分離の詳細である。これらの1つ目は、内部標準と呼ばれ、特定の確定した配列を有する21マーのホスホロチオエートONであり、2つ目はREP 2006(40マーの縮重ホスホロチオエートON)である。これら両方の種は、その物理化学特性(すなわち、大きさおよび疎水性)にのみ由来して別個の確定したピークに分離され、これらそれぞれのONに存在するヌクレオチド配列は、その物理化学特性に意義のある影響はなく、従って、その分離に影響がない。そのように、内部標準は、REP 2006と比較して、これら2種類のONポリマーの大きさの違いのみに起因して、もっと短い保持時間で厳密に確定したピークとしてカラムから溶出する。REP 2006のピークの片方の端にある肩部は、比較的長いONの産生に典型的な配列の失敗に起因することを注記しておく。非常に多くの異なる配列が存在するが、REP 2006の不均一な配列の性質にかかわらず、REP 2006調製物中のすべての種類に共通の物理化学的特性を示す21マーの特定の配列としてHPLCによって同様に十分に確定されたピークとして分離される。REP 2006および21マーピークのHPLC分離の後、これらに対し、質量分析法(MS)を行い、これらの確定したピークの中に存在する種類を特定することができる(図1Bおよび1C)。
PS=それぞれの結合でのホスホロチオエート化
2’OMe=それぞれのリボースで、2’でのOメチル化
・カルシウムおよびマグネシウム存在下、ONは、ダイマーまたはより高次の錯体を形成する。これらの錯体は、すべての他の二価の金属カチオンでも形成されると予想される。これらのON錯体の形成は、ONと、これらの二価の金属カチオンとの相互作用を含む。
・ON錯体の形成は、試験したONの縮重性に起因して、従来のWatson−Crick相互作用を介する窒素系塩基の間のハイブリダイゼーションに起因するものとは考えられない。さらに、REP 2031(配列番号1)、REP 2055(配列番号2)、REP 2057(配列番号3)またはREP 2139(配列番号18)は、使用した実験条件では自己ハイブリダイズすることができない。
・ON錯体の形成は、水溶液中で安定であり、可溶性であり、かつ、これらの錯体が、形成される錯体の一部として、問題にしている二価の金属を組み込むと思われるため、これらのON錯体は、問題となる二価金属を、ON錯体が形成される溶液からキレート化する作用を有する。
・これらの金属のキレート化およびONキレート錯体の形成は、縮重ONで観察されるキレート化によって実証されるように、特定のヌクレオチド配列に依存せず、さらに、ホスホジエステル結合または2’位でのリボース部分の修飾または塩基の修飾(例えば、5’メチルシトシン)を含むヌクレオチド修飾とともに起こる。
・この実施例では、6〜40ヌクレオチド長のONとこれらの金属がキレート化し、このことは、任意の長さのONまたは40ヌクレオチド長より長いONとのONキレートが形成され得ることを示す。
(二本鎖ONを用いたONキレート錯体の形成)
WO 2012/021985号に記載したように、水溶液中でWatson−Crick相互作用によって互いにハイブリダイズする2個の一本鎖の相補的なONを用いて二本鎖ONを作成する。二本鎖ONは、生成したDNAらせんの外側に露出したホスホジエステル骨格を有しているため、二価のカチオン存在下、キレート錯体を生成することが可能であるはずである。この仮説を試験するために、REP 2055−FL(40マーポリAC;配列番号2)を、REP 2033−FL(40マーポリTG;配列番号6)でハイブリダイズし、REP 2057−FL(40マーポリAG;配列番号3)をREP 2056−FL(40マーポリTC;配列番号5)でハイブリダイズすることによって、2つの異なる二本鎖DNA ONを調製した。ONのハイブリダイゼーションによって二重鎖を生じるため、得られる質量の増加を、錯体を調製するために使用する一本鎖ONに対する蛍光偏光の増加によって検出することができる。一本鎖ON(REP 2055−FL(配列番号2)、Rep 2033−FL(配列番号6)、Rep 2057−FL(配列番号3)およびREP 2056−FL(配列番号5))を、それぞれ1×FPバッファーで20nMまで希釈した。上に特定したようなこの2つの相補性対のハイブリダイゼーションも、1×FPバッファー(10nMの各ON)で行い、ハイブリダイゼーションを蛍光偏光の増加によって確認した。次いで、二本鎖構築物を100mM CaCl2または100mM MgCl2に曝露した。ONキレート錯体の生成を、さらなる蛍光偏光の増加によって監視した(表4を参照)。この実験の結果は、蛍光偏光の増加によって実証されるように、ONの両方の相補性対から二本鎖ONへの首尾よいハイブリダイゼーションを確認した。さらに、これらの二本鎖ONにCaCl2またはMgCl2を添加すると、蛍光偏光がさらに増加し、このことは、これらの二本鎖ONが、二価金属カチオン存在下、キレート錯体を生成することができることを示す。これらの結果は、二本鎖ONが、任意の二価のカチオンとONキレート錯体を形成可能であることを強く示唆し、溶液から二価カチオンを捕捉するという効果を有することも予想されるであろう。
(in vitroでの多様なエンベロープウイルス中のONキレート錯体の抗ウイルス活性)
単純ヘルペス−2(HSV−2)MS株(ヘルペスウイルスファミリー)、インフルエンザA(INFA)Hong Kong株(オルトミクソウイルス科のファミリー)および呼吸器合胞体ウイルス(RSV)Long株(パラミクソウイルス科のファミリー)といった異なるウイルスファミリー由来の3種類の異なるエンベロープウイルス中、ONキレート錯体の抗ウイルス活性を確認するために、実験を行った。宿主細胞での各ウイルスのウイルス細胞変性効果の阻害を測定することによって、それぞれのウイルスについて、既知の抗ウイルス活性を有するONの効能を、in vitroでカルシウムキレートと比較した。HSV−2およびRSVについて、Vero細胞を使用し、INFAについて、MDCK細胞を使用した。HSV−2抗ウイルスを評価する場合、プラーク低下アッセイを使用し、INFAおよびRSVの場合、細胞変性効果(CPE)アッセイを使用した。
ONキレートは、ヒト患者における慢性HBV感染に対し、有効な抗ウイルス剤である。
すでに慢性HBVに感染している患者に、上述のように当該技術分野の技術水準に従って、単純なナトリウム塩溶液として調製した匹敵するモル投薬量のREP 2055、カルシウムキレート錯体として調製した(国際出願公開第WO 2012/021985号および米国出願公開第2012/0046348号に従って、REP 2139 100mgごとに30mgのCaCl2を用いて調製した)REP 2139を週に1回投与した。ナトリウム塩NAP(REP 2055)と、カルシウムキレートNAP(REP 2139−Ca)の投与の抗ウイルス効果は、匹敵する投薬計画を用いて匹敵するモル投薬量で与えられるとき、血中のHBV表面抗原タンパク質(HBsAg)のレベルの低下によって評価された(Abbott ArchitectTMプラットフォームによって測定した場合)。REP 2055およびREP 2139−Caの抗ウイルス効果を表6に示す。
(NAPSはin vivoで血清トリグリセリドおよびコレステロールを低下させる)
NAPがハムスターにおいて、高フルクトース(HF)餌を供給したときに高コレステロール血症および高トリグリセリド血症の発生を予防することができるか否かを知るために、40マーの完全にホスホロチオエート化したオリゴデオキシシチジン酸REP 2031(配列番号1)を、HF餌を与えた動物に腹腔内注射によって週に3回、4週間投与した。高コレステロール血症および肥満に関連するいくつかのパラメータを監視した(表9を参照)。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕ウイルス感染を治療するための、抗ウイルスオリゴヌクレオチドキレート錯体を含む医薬製剤。
〔2〕高コレステロール血症を治療するための、抗コレステロールオリゴヌクレオチドキレート錯体を含む医薬製剤。
〔3〕高トリグリセリド血症を治療するための、抗トリグリセリドオリゴヌクレオチドキレート錯体を含む医薬製剤。
〔4〕アルツハイマー病を治療するための、抗アルツハイマーオリゴヌクレオチドキレート錯体を含む医薬製剤。
〔5〕プリオン病を治療するための、抗プリオンオリゴヌクレオチドキレート錯体を含む医薬製剤。
〔6〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、二価の金属カチオンを用いて調製される、前記〔1〕〜〔5〕のいずれか1項に記載の医薬製剤。
〔7〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、カルシウムを用いて調製される、前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の医薬製剤。
〔8〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、マグネシウムを用いて調製される、前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の医薬製剤。
〔9〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、鉄(2+)、マンガン、銅または亜鉛を用いて調製される、前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の医薬製剤。
〔10〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、2種類以上の異なる二価の金属カチオンを含む、前記〔1〕〜〔9〕のいずれか1項に記載の医薬製剤。
〔11〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、カルシウムおよびマグネシウムを含む、前記〔1〕〜〔10〕のいずれか1項に記載の医薬製剤。
〔12〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、少なくとも1つの二本鎖オリゴヌクレオチドを含む、前記〔1〕〜〔11〕のいずれか1項に記載の医薬製剤。
〔13〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体は、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含む少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、前記〔1〕〜〔12〕のいずれか1項に記載の医薬製剤。
〔14〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体は、少なくとも1つの完全にホスホロチオエート化されたオリゴヌクレオチドを含む、前記〔1〕〜〔13〕のいずれか1項に記載の医薬製剤。
〔15〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体は、1つの2’位が修飾されたリボースを含む少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、前記〔1〕〜〔14〕のいずれか1項に記載の医薬製剤。
〔16〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、それぞれのリボースの2’位がO−メチル化されている少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、前記〔1〕〜〔15〕のいずれか1項に記載の医薬製剤。
〔17〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体は、少なくとも1つの5’メチルシトシンを含む少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、前記〔1〕〜〔16〕のいずれか1項に記載の医薬製剤。
〔18〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体は、各シトシンが5’メチルシトシンである少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、前記〔1〕〜〔17〕のいずれか1項に記載の医薬製剤。
〔19〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、完全にホスホロチオエート化され、すべてのリボースが2’位でOメチル修飾され、すべてのシトシンが5’メチルシトシンとして存在する少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、前記〔1〕〜〔18〕のいずれか1項に記載の医薬製剤。
〔20〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体は、配列番号1〜6または10〜18から選択される少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、前記〔1〕〜〔11〕のいずれか1項に記載の医薬製剤。
〔21〕高コレステロール血症を治療するための、配列番号20を含むキレート錯体を含む医薬製剤。
〔22〕デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するための、配列番号19を含むキレート錯体を含む医薬製剤。
〔23〕C型肝炎感染を治療するための、配列番号7を含むキレート錯体を含む医薬製剤。
〔24〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、皮下投与のために製剤化される、前記〔1〕〜〔23〕のいずれか1項に記載の医薬製剤。
〔25〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、静脈点滴のために製剤化される、前記〔1〕〜〔23〕のいずれか1項に記載の医薬製剤。
〔26〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、眼内、経口摂取、腸内、吸入、筋肉注射、腹腔内注射、髄腔内注射、髄腔内注入、気管内、静脈注射および局所投与からなる群から選択される投与のために製剤化される、前記〔1〕〜〔23〕のいずれか1項に記載の医薬製剤。
〔27〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、エアロゾルによって投与するために製剤化される、前記〔1〕〜〔23〕のいずれか1項に記載の医薬製剤。
〔28〕感染を引き起こすウイルスが、B型肝炎ウイルスである、前記〔1〕に記載の医薬製剤。
〔29〕感染を引き起こすウイルスが、ヘパドナウイルスである、前記〔1〕に記載の医薬製剤。
〔30〕感染を引き起こすウイルスが、デルタ型肝炎ウイルスである、前記〔1〕に記載の医薬製剤。
〔31〕感染を引き起こすウイルスが、インフルエンザである、前記〔1〕に記載の医薬製剤。
〔32〕感染を引き起こすウイルスが、レトロウイルス科のメンバー、HIV−1、HIV−2、ヘルペスウイルス科のメンバー、HSV−1、HSV−2、サイトメガロウイルス、ポックスウイルス科のメンバー、パラミクソウイルス科のメンバー、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザウイルス、ブニヤウイルス科のメンバー、ハンタウイルス、フィロウイルス科のメンバー、エボラウイルス、マールブルグウイルス、フラビウイルス科のメンバー、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ウエストナイルウイルス、C型肝炎ウイルス、オルトミクソウイルス科のメンバー、トガウイルス科のメンバー、コロナウイルス科のメンバー、ラブドウイルス科のメンバーおよびアレナウイルス科のメンバーからなる群から選択される、前記〔1〕に記載の医薬製剤。
〔33〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、配列番号2を含む、前記〔1〕に記載の医薬製剤。
〔34〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、配列番号18を含む、前記〔1〕に記載の医薬製剤。
〔35〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、配列番号11を含む、前記〔1〕に記載の医薬製剤。
〔36〕ウイルス感染を治療するための、抗ウイルスオリゴヌクレオチドキレート錯体の使用。
〔37〕高コレステロール血症を治療するための、抗コレステロールオリゴヌクレオチドキレート錯体の使用。
〔38〕高トリグリセリド血症を治療するための、抗トリグリセリドオリゴヌクレオチドキレート錯体の使用。
〔39〕アルツハイマーを治療するための、抗アルツハイマーオリゴヌクレオチドキレート錯体の使用。
〔40〕プリオン病を治療するための、抗プリオンオリゴヌクレオチドキレート錯体の使用。
〔41〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、二価の金属カチオンを用いて調製される、前記〔36〕〜〔40〕のいずれか1項に記載の使用。
〔42〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、カルシウムを用いて調製される、前記〔36〕〜〔41〕のいずれか1項に記載の使用。
〔43〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、マグネシウムを用いて調製される、前記〔36〕〜〔42〕のいずれか1項に記載の使用。
〔44〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、鉄(2+)、マンガン、銅または亜鉛を用いて調製される、前記〔36〕〜〔43〕のいずれか1項に記載の使用。
〔45〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、2種類以上の異なる二価の金属カチオンを含む、前記〔36〕〜〔44〕のいずれか1項に記載の使用。
〔46〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、カルシウムおよびマグネシウムを含む、前記〔36〕〜〔45〕のいずれか1項に記載の使用。
〔47〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、少なくとも1つの二本鎖オリゴヌクレオチドを含む、前記〔36〕〜〔46〕のいずれか1項に記載の使用。
〔48〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体は、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含む少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、前記〔36〕〜〔47〕のいずれか1項に記載の使用。
〔49〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体は、少なくとも1つの完全にホスホロチオエート化されたオリゴヌクレオチドを含む、前記〔36〕〜〔48〕のいずれか1項に記載の使用。
〔50〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体は、1つの2’位が修飾されたリボースを含む少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、前記〔36〕〜〔49〕のいずれか1項に記載の使用。
〔51〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、それぞれのリボースの2’位がO−メチル化されている少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、前記〔36〕〜〔50〕のいずれか1項に記載の使用。
〔52〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体は、少なくとも1つの5’メチルシトシンを含む少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、前記〔36〕〜〔51〕のいずれか1項に記載の使用。
〔53〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体は、すべてのシトシンが5’メチルシトシンである少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、前記〔36〕〜〔52〕のいずれか1項に記載の使用。
〔54〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、完全にホスホロチオエート化され、すべてのリボースが2’位でOメチル修飾され、すべてのシトシンが5’メチルシトシンとして存在する少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、前記〔36〕〜〔53〕のいずれか1項に記載の使用。
〔55〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体は、配列番号1〜6または10〜18から選択されるオリゴヌクレオチドを含む、前記〔36〕〜〔40〕のいずれか1項に記載の使用。
〔56〕高コレステロール血症を治療するための、配列番号20を含むオリゴヌクレオチドキレート錯体の使用。
〔57〕デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するための、配列番号19を含むオリゴヌクレオチドキレート錯体の使用。
〔58〕C型肝炎感染を治療するための、配列番号7を含むオリゴヌクレオチドキレート錯体の使用。
〔59〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、皮下投与のために製剤化される、前記〔36〕〜〔58〕のいずれか1項に記載の使用。
〔60〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、静脈点滴のために製剤化される、前記〔36〕〜〔58〕のいずれか1項に記載の使用。
〔61〕前記ONキレート錯体が、眼内、経口摂取、腸内、吸入、筋肉注射、腹腔内注射、髄腔内注射、髄腔内注入、気管内、静脈注射および局所投与からなる群から選択される投与のために製剤化される、前記〔36〕〜〔58〕のいずれか1項に記載の使用。
〔62〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、エアロゾルによって投与するために製剤化される、前記〔36〕〜〔58〕のいずれか1項に記載の使用。
〔63〕感染を引き起こすウイルスが、B型肝炎ウイルスである、前記〔36〕に記載の使用。
〔64〕感染を引き起こすウイルスが、ヘパドナウイルスである、前記〔36〕に記載の使用。
〔65〕感染を引き起こすウイルスが、デルタ型肝炎ウイルスである、前記〔36〕に記載の使用。
〔66〕感染を引き起こすウイルスが、インフルエンザである、前記〔36〕に記載の使用。
〔67〕感染を引き起こすウイルスが、レトロウイルス科のメンバー、HIV−1、HIV−2、ヘルペスウイルス科のメンバー、HSV−1、HSV−2、サイトメガロウイルス、ポックスウイルス科のメンバー、パラミクソウイルス科のメンバー、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザウイルス、ブニヤウイルス科のメンバー、ハンタウイルス、フィロウイルス科のメンバー、エボラウイルス、マールブルグウイルス、フラビウイルス科のメンバー、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ウエストナイルウイルス、C型肝炎ウイルス、オルトミクソウイルス科のメンバー、トガウイルス科のメンバー、コロナウイルス科のメンバー、ラブドウイルス科のメンバーおよびアレナウイルス科のメンバーからなる群から選択される、前記〔36〕に記載の使用。
〔68〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、配列番号2からなるオリゴヌクレオチドを含む、前記〔36〕に記載の使用。
〔69〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、配列番号18からなるオリゴヌクレオチドを含む、前記〔36〕に記載の使用。
〔70〕前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、配列番号11からなるオリゴヌクレオチドを含む、前記〔36〕に記載の使用。
Claims (18)
- ウイルス感染を治療するための、抗ウイルスオリゴヌクレオチドキレート錯体を含む抗ウイルス性医薬製剤であって、前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、少なくとも1種類の二価カチオンによって分子間で接続した2つ以上のオリゴヌクレオチドからなり、前記二価カチオンが、カルシウムおよびマグネシウムの少なくとも1種であり、前記2つ以上のオリゴヌクレオチドが、完全にホスホロチオエート化されたオリゴヌクレオチドであることを特徴とする、医薬製剤。
- 前記少なくとも1種類の二価カチオンが、カルシウムである、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記少なくとも1種類の二価カチオンが、マグネシウムである、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記少なくとも1種類の二価カチオンが、カルシウムおよびマグネシウムである、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、1つの2’位が修飾されたリボースを含む少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、それぞれのリボースの2’位がO−メチル化されている少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、少なくとも1つの5’メチルシトシンを含む少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、各シトシンが5’メチルシトシンである少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、完全にホスホロチオエート化され、すべてのリボースが2’位でOメチル修飾され、すべてのシトシンが5’メチルシトシンとして存在する少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記オリゴヌクレオチドキレート錯体は、配列番号1〜6及び10〜18から選択される少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、皮下投与のために製剤化される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、静脈点滴のために製剤化される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、眼内、経口摂取、腸内、吸入、筋肉注射、腹腔内注射、髄腔内注射、髄腔内注入、気管内、静脈注射および局所投与からなる群から選択される投与のために製剤化される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、エアロゾルによって投与するために製剤化される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 感染を引き起こすウイルスが、B型肝炎ウイルスである、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、配列番号2で示されるオリゴヌクレオチドを含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、配列番号18で示されるオリゴヌクレオチドを含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記オリゴヌクレオチドキレート錯体が、配列番号11で示されるオリゴヌクレオチドを含む、請求項1に記載の医薬製剤。
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