JP2021088601A - ヘテロダイマーFc融合サイトカインおよびそれを含む医薬組成物 - Google Patents
ヘテロダイマーFc融合サイトカインおよびそれを含む医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021088601A JP2021088601A JP2021033816A JP2021033816A JP2021088601A JP 2021088601 A JP2021088601 A JP 2021088601A JP 2021033816 A JP2021033816 A JP 2021033816A JP 2021033816 A JP2021033816 A JP 2021033816A JP 2021088601 A JP2021088601 A JP 2021088601A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- region
- mil
- monovalent
- heterodimer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 22
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 title abstract description 14
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 title abstract description 14
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 abstract description 111
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 110
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 108
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 abstract description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 25
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 abstract description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 168
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 163
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 116
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 103
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 102
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 102
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 96
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 93
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 63
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 52
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 45
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 43
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 42
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 42
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 41
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 38
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 37
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 36
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 36
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 33
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 33
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 33
- 101000713602 Homo sapiens T-box transcription factor TBX21 Proteins 0.000 description 28
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 27
- 102100036840 T-box transcription factor TBX21 Human genes 0.000 description 26
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 26
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 26
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 25
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 24
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 24
- 102000004560 Interleukin-12 Receptors Human genes 0.000 description 24
- 108010017515 Interleukin-12 Receptors Proteins 0.000 description 24
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 24
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 19
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 19
- 102100030698 Interleukin-12 subunit alpha Human genes 0.000 description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 18
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 18
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 17
- 108090000663 Annexin A1 Proteins 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 14
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 12
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 11
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 11
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 11
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 11
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 11
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 11
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 10
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 10
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 10
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 9
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 9
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 9
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 9
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 8
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 8
- 101100445364 Mus musculus Eomes gene Proteins 0.000 description 8
- 101100445365 Xenopus laevis eomes gene Proteins 0.000 description 8
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 8
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 8
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 8
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 8
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 7
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 7
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 6
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 6
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 6
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 6
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 6
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 6
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 6
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 101000971533 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1 Proteins 0.000 description 5
- 102100021457 Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1 Human genes 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 5
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 4
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 4
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 4
- 108010066979 Interleukin-27 Proteins 0.000 description 4
- 102100036678 Interleukin-27 subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 101001044384 Mus musculus Interferon gamma Proteins 0.000 description 4
- 102000005886 STAT4 Transcription Factor Human genes 0.000 description 4
- 108010019992 STAT4 Transcription Factor Proteins 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229940124829 interleukin-23 Drugs 0.000 description 4
- 239000001608 potassium adipate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 4
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 239000012739 FreeStyle 293 Expression medium Substances 0.000 description 3
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 3
- 101001078133 Homo sapiens Integrin alpha-2 Proteins 0.000 description 3
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 3
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 3
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 3
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 238000011537 Coomassie blue staining Methods 0.000 description 2
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 101710194995 Interleukin-12 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229940127130 immunocytokine Drugs 0.000 description 2
- 108040003610 interleukin-12 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001037 lung lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000012128 staining reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 238000009020 BCA Protein Assay Kit Methods 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101000959738 Homo sapiens Annexin A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000583935 Homo sapiens CDK-activating kinase assembly factor MAT1 Proteins 0.000 description 1
- 101000912009 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 5 activator 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001038346 Homo sapiens GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein Proteins 0.000 description 1
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000980900 Homo sapiens Sororin Proteins 0.000 description 1
- 101000808126 Homo sapiens Uroplakin-3b Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100020790 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710103841 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100020792 Interleukin-12 receptor subunit beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710103840 Interleukin-12 receptor subunit beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 101000959737 Mus musculus Annexin A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000583937 Mus musculus CDK-activating kinase assembly factor MAT1 Proteins 0.000 description 1
- 101001038345 Mus musculus GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein Proteins 0.000 description 1
- 101000808124 Mus musculus Uroplakin-3b Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 1
- 231100000480 WST assay Toxicity 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5434—IL-12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/208—IL-12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/59—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g.hCG [human chorionic gonadotropin]; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/526—CH3 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E60/00—Enabling technologies; Technologies with a potential or indirect contribution to GHG emissions mitigation
- Y02E60/10—Energy storage using batteries
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
生理活性タンパク質は2つまたはそれより多くの異なるサブユニットで構成され、2つまたはそれより多くの異なるサブユニットは、タンパク質複合体を形成することによって生理活性を示し、
生理活性タンパク質のサブユニットは第1のFc領域および/または第2のFc領域のN末端またはC末端の1つまたは複数の末端に連結されるかまたは遺伝子的に融合され、
第1のFc領域および第2のFc領域のCH3ドメインは、Fcヘテロダイマーの形成を促進するように変異させられる、
ヘテロダイマーFc融合タンパク質を提供する。
本発明は、上記のヘテロダイマーFc融合タンパク質を含む医薬組成物、ならびに、それを使用して疾患、特にがんを処置するための組成物および治療方法も提供する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
免疫グロブリンFc(結晶性断片)対の第1のFc領域および第2のFc領域ならびに生理活性タンパク質を含むヘテロダイマーFc融合タンパク質であって、
前記生理活性タンパク質は2つまたはそれより多くの異なるサブユニットで構成され、前記2つまたはそれより多くの異なるサブユニットは、タンパク質複合体を形成することによって生理活性を示し、
前記生理活性タンパク質の前記2つまたはそれより多くの異なるサブユニットは、前記第1のFc領域および/または前記第2のFc領域のN末端またはC末端の1つまたは複数の末端に連結され、
前記第1のFc領域および前記第2のFc領域のCH3ドメインは、ヘテロダイマーFcの形成を促進するように変異させられる、
ヘテロダイマーFc融合タンパク質。
(項目2)
前記生理活性タンパク質の前記2つまたはそれより多くの異なるサブユニットのうちの1つは、前記第1のFc領域または前記第2のFc領域の前記N末端または前記C末端の任意の1つの末端だけに連結され、前記生理活性タンパク質の残りのサブユニット(複数可)は、前記第1のFc領域および前記第2のFc領域のうちの他方の前記N末端および前記C末端の1つの末端に連結される、項目1に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。
(項目3)
生理活性タンパク質の前記2つまたはそれより多くの異なるサブユニットが、前記第1のFc領域および前記第2のFc領域の各々の前記N末端および/または前記C末端の各々に別々に連結される、項目1に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。
(項目4)
前記生理活性タンパク質が、インターロイキン−12(IL−12)、インターロイキン−23(IL−23)、インターロイキン−27(IL−27)、インターロイキン−35(IL−35)および卵胞刺激ホルモン(FSH)からなる群より選択される、項目1に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。
(項目5)
前記生理活性タンパク質がIL−12である、項目4に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。
(項目6)
IL−12のp35またはp40サブユニットのいずれかは、前記第1のFc領域または前記第2のFc領域の前記N末端または前記C末端の任意の1つの末端だけに連結され、他方のサブユニットは、前記第1のFc領域および前記第2のFc領域のうちの他方の前記N末端または前記C末端の任意の1つの末端にリンカーによって連結される、項目5に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。
(項目7)
IL−12の前記p35サブユニットおよび前記p40サブユニットが、前記第1のFc領域および前記第2のFc領域の各々の前記N末端および/または前記C末端の各々に別々に連結される、項目5に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。
(項目8)
前記第1のFc領域および前記第2のFc領域の各々が、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、IgDおよびIgEからなる群より選択されるFc領域に由来する、項目1に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。
(項目9)
前記第1のFc領域および前記第2のFc領域が、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、IgDおよびIgEからなる完全な抗体形態に含まれる、項目1に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。
(項目10)
前記第1のFc領域または前記第2のFc領域の前記CH3ドメインの変異が、以下の群(変異の位置はEUインデックスに従って番号付けされる):
(1)前記第1のFc領域の前記CH3ドメインのK370位のアミノ酸残基の置換K370E、K370R、K370M、K370DまたはK370H;
(2)前記第2のFc領域の前記CH3ドメインのE357位のアミノ酸残基の置換E357N、E357D、E357A、E357I、E357GまたはE357M、および前記第2のFc領域の前記CH3ドメインのS364位のアミノ酸残基の置換S364TまたはS364W;
(3)前記第1のFc領域の前記CH3ドメインのK409位のアミノ酸残基の置換K409W;ならびに
(4)前記第2のFc領域の前記CH3ドメインのF405位のアミノ酸残基の置換F405T、および前記第2のFc領域の前記CH3ドメインのD399位のアミノ酸残基の置換D399V
から選択される1つまたは複数の変異を含む、項目1に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。
(項目11)
前記第1のFc領域または前記第2のFc領域の前記CH3ドメインの変異が、以下の群(変異の位置はEUインデックスに従って番号付けされる):
(1)前記第1のFc領域の前記CH3ドメインのK360位のアミノ酸残基の置換K360E;
(2)前記第2のFc領域の前記CH3ドメインのE347位のアミノ酸残基の置換E347R;
(3)前記第1のFc領域の前記CH3ドメインのK409位のアミノ酸残基の置換K409W;ならびに
(4)前記第2のFc領域の前記CH3ドメインのF405位のアミノ酸残基の置換F405T、および前記第2のFc領域の前記CH3ドメインのD399位のアミノ酸残基の置換D399V
から選択される1つまたは複数の変異を含む、項目1に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。
(項目12)
前記第1のFc領域および前記第2のFc領域の前記CH3ドメインが、以下の残基(位置はEUインデックスに従って番号付けされる):
(i)前記第1のFc領域の前記CH3ドメインのY349位で置換されたシステイン(C);および
(ii)前記第2のFc領域の前記CH3ドメインのS354位で置換されたシステイン(C)
をさらに含む、項目10または11に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。
(項目13)
項目1〜12のいずれか一項に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質を含む医薬組成物。
(項目14)
前記ヘテロダイマーFc融合タンパク質に含有される生理活性タンパク質がIL−12(IL−12)である、項目13に記載の医薬組成物。
(項目15)
がんを処置するために使用される、項目14に記載の医薬組成物。
(項目16)
前記がんが、結腸直腸がん、メラノーマ、乳がん、膵臓がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、小腸がん、食道がん、子宮頸がん、肺がん、リンパ腫および血液がんからなる群より選択される、項目15に記載の医薬組成物。
(項目17)
他の抗がん薬との併用療法のために使用される、項目15に記載の医薬組成物。
生理活性タンパク質は2つまたはそれより多くの異なるサブユニットで構成され、2つまたはそれより多くの異なるサブユニットは、タンパク質複合体を形成することによって生理活性を示し、生理活性タンパク質の1つまたは複数のサブユニットは第1のFc領域および/または第2のFc領域のN末端またはC末端の1つまたは複数の末端に連結され、
第1のFc領域および第2のFc領域のCH3ドメインは、ヘテロダイマーの形成を促進するように変異させられる、
ヘテロダイマーFc融合タンパク質に関する。
(2)第1のFc領域のCH3ドメインのK409位のアミノ酸残基の置換;および第2のFc領域のCH3ドメインのF405位および/もしくはD399位のアミノ酸残基の置換。
(1)第1のFc領域のCH3ドメインのK370位のアミノ酸残基の置換K370E、K370R、K370M、K370DまたはK370H;
(2)第2のFc領域のCH3ドメインのE357位のアミノ酸残基の置換E357N、E357D、E357A、E357I、E357GまたはE357M、および第2のFc領域のCH3ドメインのS364位のアミノ酸残基の置換S364TまたはS364W;
(3)第1のFc領域のCH3ドメインのK409位のアミノ酸残基の置換K409W;ならびに
(4)第2のFc領域のCH3ドメインのF405位のアミノ酸残基の置換F405T、および第2のFc領域のCH3ドメインのD399位のアミノ酸残基の置換D399V。
(i)第1のFc領域のCH3ドメインのY349位で置換されたシステイン(C);および
(ii)第2のFc領域のCH3ドメインのS354位で置換されたシステイン(C)。
(1)第1のFc領域のCH3ドメインのK360位のアミノ酸残基の置換;および第2のFc領域のCH3ドメインのE347位のアミノ酸残基の置換;ならびに/または
(2)第1のFc領域のCH3ドメインのK409位のアミノ酸残基の置換;および第2のFc領域のCH3ドメインのF405位およびD399位のアミノ酸残基の置換。
(1)第1のFc領域のCH3ドメインのK360位のアミノ酸残基の置換K360E;
(2)第2のFc領域のCH3ドメインのE347位のアミノ酸残基の置換E347R;
(3)第1のFc領域のCH3ドメインのK409位のアミノ酸残基の置換K409W;ならびに
(4)第2のFc領域のCH3ドメインのF405位のアミノ酸残基の置換F405T、および第2のFc領域のCH3ドメインのD399位のアミノ酸残基の置換D399V。
(i)第1のFc領域のCH3ドメインのY349位で置換されたシステイン(C);および
(ii)第2のFc領域のCH3ドメインのS354位で置換されたシステイン(C)。
(1)配列番号1および配列番号2;
(2)配列番号3および配列番号4;
(3)配列番号5および配列番号6;
(4)配列番号8および配列番号9;
(5)配列番号11および配列番号12;ならびに
(6)配列番号14および配列番号15。
(i)生理活性タンパク質を構成する1つもしくは複数のサブユニットは、第1のFc領域もしくは第2のFc領域のN末端もしくはC末端の任意の1つの末端だけに連結することができ、生理活性タンパク質の残りのサブユニット(複数可)はリンカーによって連結することができ、または
(ii)単一の生理活性タンパク質の1つもしくは複数の異なるサブユニットは、第1のFc領域および第2のFc領域の各々のN末端および/もしくはC末端にそれぞれ連結することができる。
(1)T細胞もしくはナチュラルキラー(NK)細胞の刺激によるサイトカイン分泌の増加;
(2)抗体依存性細胞媒介細胞傷害(ADCC)もしくは細胞傷害性Tリンパ球(CTL)応答の増加;
(3)細胞傷害性Tリンパ球(CTL)および/もしくはナチュラルキラー細胞の数の増加;
(3)腫瘍周囲のリンパ球導入の増加;または
(4)in vivoにおけるリンパ球のIL−12Rベータ1およびIL−12Rベータ2シグナル伝達の増加。
ヘテロダイマー形成を有利にするCH3ドメイン変異を導入することによって、各ヒト免疫グロブリンアイソタイプのためのヘテロダイマーFc断片を作製するために、ヘテロダイマー形成のための相互作用において主要な役割を演じるCH3ドメイン間のアミノ酸配列類似性を、先ず下記のように分析した。この点に関しては、CH3A:CH3Bのヘテロ二量体化が、Fc改変体がヘテロダイマーを高い収量で形成するように駆動するように、以前の文献または特許文書(Choiら2016年;韓国特許出願番号2015−0142181)において公開されている戦略によって、ヘテロダイマーのCH3A:CH3B対(本発明では、CH3AおよびCH3Bは、第1のFc領域のCH3ドメインおよび第2のFc領域のCH3領域をそれぞれ意味する)を生成するために、CH3ホモダイマー界面に非対称の変異を導入することによってヘテロダイマーFc改変体(A107)を生成した。図3は、各ヒト抗体免疫グロブリンG(IgG)アイソタイプのためのCH3ドメインの配列を整列させ、比較する。各アミノ酸配列は、国際免疫遺伝学情報システム(IMGT;URL:http://www.imgt.org/)から得た。特に、様々なアロタイプの間で、血清中半減期が他のIgGアイソタイプのものと類似のレベルに維持されることが報告されたG3m(s,t)の配列をIgG3のために使用した(Stapleton NMら、2011年)。
各アイソタイプのためのCH3ドメイン改変体を実際に構築する前に、ヘテロダイマーを形成するようにA107変異対を実施例1で選択された位置に安定して導入することができたかどうかを、図3に示すような各変異で導入した改変体配列を使用した構造的モデル化を通して予測した。構造的モデル化は、既知の免疫グロブリンFcヘテロダイマー改変体構造(PDB ID:4X98)を鋳型として使用して、オンラインモデル化サーバー(URL:https://swissmodel.expasy.org/;Biasini Mら、2014年)を通して予測した。CH3ドメインの構造変化および変異の導入の後のA107変異の位置を観察するために、タンパク質構造を可視化することができるPymolソフトウェアを使用して、得られた構造の各々を重ねた。重ねた構造では、A107変異が各アイソタイプに導入されたときでも、IgG1アイソタイプに基づいて構築され、CH3A:CH3B Fcヘテロダイマーを形成する従来のA107改変体のモデル化構造と比較して、大きな変化なしで構造が維持されたことが分かった。特に、導入されたA107変異アミノ酸残基の方向はほとんど一貫していたこと、および変異したアミノ酸の間の相互作用の距離も類似のレベルに維持されたことが示された(図4を参照されたい)。
実施例1の配列決定および実施例2の構造的モデル化を通して設計したA107ヘテロダイマーFcアイソタイプ改変体を、当業者によって実行される部位特異的変異誘発方法により、NotI/HindIII制限酵素および合成オリゴヌクレオチド(Macrogen、Korea)を使用してシグナル配列−ヒンジ−CH2−CH3を有するように、動物細胞発現ベクターpcDNA3.1(+)(Invitrogen、USA)の中にインフレームでクローニングした(図5を参照されたい)。
実施例3で構築されたA107ヘテロダイマーFcアイソタイプ改変体が野生型A107改変体のものに類似のヘテロ二量体化能力を実際に有するかどうかを調べるために、同じ種類の研究でFc改変体のヘテロ二量体化能力を評価するために主に使用される、scFv−FcCH3A/FcCH3B発現系を使用した(Choiら、2013年)。図6は、scFv−FcCH3A/FcCH3B発現系を示す概略図である。scFv−FcCH3A/FcCH3B発現系において精製される抗体は、scFv−FcCH3Aホモダイマー(103kDa)、scFv−FcCH3A/FcCH3Bヘテロダイマー(78kDa)およびFcCH3Bホモダイマー(53kDa)の間で異なる分子量を示すので、ヘテロダイマーの形成の程度は、SDS−PAGEで比較することができる。
構築されたscFv−FcCH3AおよびFcCH3Bの同時発現を、HEK293−F細胞(Invitrogen)の中に発現ベクター(1:1の比)およびポリエチレンイミン(PEI)(Polyscience)の混合物を一時的にトランスフェクトし、無血清FreeStyle293発現培地を含有する振盪フラスコの中で細胞を培養することによって実行した。詳細な方法は、以下の通りである。
実施例5で精製され、各アイソタイプのA107ヘテロダイマーFc改変体を含む5μgの抗体を、非還元条件下において12%SDS−PAGEで分析した(図8)。CH3A改変体のホモダイマーは、103kDで観察され;CH3B改変体のホモダイマーは、53kDで観察され;CH3B改変体のモノマーは、25kDで観察され;CH3A改変体およびCH3B改変体のヘテロダイマーは、78kDで観察された。ホモ二量体化の程度をより正確に調べるために、ウェスタンブロッティングも実行した。12%SDS−PAGE分析におけるものより小さかったタンパク質の0.1μgを非還元条件下で単離し、当技術分野で公知の従来の方法によってタンパク質を抗ヒトIgG−APコンジュゲート抗体(Sigma)で次に処理することによって、ウェスタンブロッティングを実行した(図9)。
実施例1〜6のアイソタイプ改変体は、以前に報告されたIgG1に基づくA107ヘテロダイマーFc改変体のそれと類似のレベルで、それらのヘテロ二量体化能力を保持することが見出された。これらのアイソタイプ改変体の間で、IgG4に基づく改変体(γ4−A107)を使用して、長期持続IL−12融合タンパク質を構築した。天然に存在するIL−12は、2つのサブユニット、p35サブユニット(p35;IL−12A)およびp40サブユニット(p40;IL−12B)で構成され、2つのサブユニットは相互作用して活性を有するヘテロダイマーを形成する。2つのサブユニットは、2つのサブユニットの間に存在する単一のジスルフィド結合によってより強力におよび安定してカップリングするので、このヘテロダイマーの形成は達成される。したがって、天然に存在するサイトカインのヘテロダイマー形態を維持するために、IL12の2つのサブユニット(p35およびp40)を各ヘテロダイマーFc鎖のN末端に遺伝子的に融合させた。
図10(C)の一価IL−12−Fc融合タンパク質は、実施例5に記載の方法により、ヒト/マウスIL−12.p40−γ4−A107Aおよびヒト/マウスIL−12.p35−γ4−A107B発現ベクター(1:1の比)から発現させ/精製した。図10(B)の二価IL−12−Fc融合タンパク質は、ヒト/マウスscIL−12−IgG4 Fc(wt)発現ベクターの単一のトランスフェクションを通して発現させ/精製した。全ての融合タンパク質は、100mlのHEK293F細胞培養物につき12〜13mgの量で発現させ/精製した。
実施例8において発現および精製された、一価hIL−12−FcのIL−12受容体への結合親和性を、二価hIL−12−Fcのそれと比較分析した。
IL−12融合タンパク質のIL−12部分が、IL−12受容体へのその結合によって実際の組換えIL−12(rIL−12)のものに同等の生理活性を保持するかどうかについて、組換えヒトIL−12(rhIL−12、Thermo Fisher Scientific)を対照として使用して調べた。
図17は、Fc(A107)、rhIL−12、二価hIL−12−Fcおよび一価hIL−12−FcによりPHA活性化PBMCから分泌されるIFN−γの量を測定するために実行したELISAの結果を示す。
実施例8において発現/精製された、一価mIL−12−FcのIL−12受容体への結合親和性を、二価mIL−12−Fcのものと比較分析した。
図19は、PHA活性化PBMCの細胞増殖に及ぼす、Fc(A107)、組換えマウスIL−12(rmIL−12)、二価mIL−12−Fcおよび一価mIL−12−Fcの能力の影響を調べるために実行したWST−1細胞増殖アッセイの結果を示す。
実施例13では、PHA活性化PBMCの増殖を誘導する一価mIL−12−Fcの能力を評価した。一価mIL−12−Fcの同じ作用もin vivoで出現するかどうかを調べた。
図21(D)は、様々な濃度で投与した一価mIL−12−Fcのin vivo毒性を決定するために体重変化を測定した結果を示す。
実施例15に示すように、二価mIL−12−Fcおよび一価mIL−12−Fcが2μgのIL−12の等モル量に対応する濃度で投与されたとき、二価mIL−12−Fcおよび一価mIL−12−Fcは全て腫瘍を除去したが、それらが1μgのIL−12より低いモル濃度で投与されたとき、一価mIL−12−Fcの腫瘍増殖阻害作用は二価mIL−12−Fcのそれより有意に高かった。実際、一価mIL−12−Fcの高い腫瘍増殖阻害作用が、IL−12受容体を有するNK細胞、CD4+T細胞およびCD8+T細胞などの固有のエフェクター細胞の数の増加に関連するかどうかを決定するために、分析を実行した。
IL−12は、T細胞およびNK細胞からのIFN−γの分泌を増加させることによってがん細胞の増殖を阻害することが知られている(Trinchieri、2003年)。さらに、IL−12は、がん細胞に対する細胞傷害性T細胞およびナチュラルキラー細胞の直接的な細胞傷害作用を増強することによって抗がん作用を示す。したがって、一価IL−12−Fcの高い抗がん作用が、腫瘍移植マウスの血清中IFN−γ濃度の増加に、ならびにがん細胞に対する細胞傷害性T細胞およびナチュラルキラー細胞の直接的な細胞傷害作用の増強に起因するかどうかを決定するために、分析を実行した。
腫瘍移植マウスでの適応免疫の生成は、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびメモリーCD8+T細胞が生成されるかどうかによって評価する。一価mIL−12−Fcの腫瘍除去作用を、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびメモリーCD8+T細胞の生成に帰されるかどうかについて、測定した。
実施例16および18では、腫瘍移植マウスにおいてCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびセントラルメモリーCD8+T細胞の数の増加に及ぼす二価mIL−12−Fcの作用が、一価mIL−12−Fcのものより低いことが観察された。活性化CD8+T細胞が腫瘍細胞を直接的に破壊するエフェクター段階の後、エフェクターCD8+T細胞はメモリー前駆体エフェクター細胞(MPEC)に、次にメモリーCD8+T細胞に部分的に分化し、大部分は短寿命エフェクター細胞(SLEC)に分化することが報告された。したがって、二価mIL−12−Fcの投与によって活性化されるCD8+T細胞が短寿命エフェクター細胞に分化し、したがって生成されるメモリーCD8+T細胞の数が小さく、そのためそれらが腫瘍を除去できないかどうかを決定するために分析を実行した。
CD8+T細胞を高濃度のIL−12と投与したとき、または2日間もしくはそれより長くIL−12を頻繁に投与することによって活性化したとき、CD8+T細胞が短寿命エフェクター細胞に分化することを可能にする転写因子T−betの発現が増加し、CD8+T細胞がメモリー前駆体エフェクター細胞に分化することを可能にする転写因子eomesodermin(Eomes)の発現が低下することが報告された。したがって、一価mIL−12−Fcおよび二価mIL−12−Fcが、短寿命エフェクター細胞に分化するCD8+T細胞の割合を変化させるようにCD8+T細胞においてT−betおよびEomesの発現を差次的に調節するかどうかを決定するために、分析を実行した。
Claims (1)
- 本願明細書に記載の発明
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022116329A JP7488854B2 (ja) | 2016-08-10 | 2022-07-21 | ヘテロダイマーFc融合サイトカインおよびそれを含む医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20160101823 | 2016-08-10 | ||
KR10-2016-0101823 | 2016-08-10 | ||
KR10-2017-0101594 | 2017-08-10 | ||
KR1020170101594A KR102050463B1 (ko) | 2016-08-10 | 2017-08-10 | 항체 중쇄불변부위 이종이중체 (heterodimeric Fc)에 융합된 사이토카인 (heterodimeric Fc-fused cytokine) 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019506697A Division JP6993403B2 (ja) | 2016-08-10 | 2017-08-10 | ヘテロダイマーFc融合サイトカインおよびそれを含む医薬組成物 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022116329A Division JP7488854B2 (ja) | 2016-08-10 | 2022-07-21 | ヘテロダイマーFc融合サイトカインおよびそれを含む医薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021088601A true JP2021088601A (ja) | 2021-06-10 |
JP7111855B2 JP7111855B2 (ja) | 2022-08-02 |
Family
ID=61524969
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019506697A Active JP6993403B2 (ja) | 2016-08-10 | 2017-08-10 | ヘテロダイマーFc融合サイトカインおよびそれを含む医薬組成物 |
JP2021033816A Active JP7111855B2 (ja) | 2016-08-10 | 2021-03-03 | ヘテロダイマーFc融合サイトカインおよびそれを含む医薬組成物 |
JP2022116329A Active JP7488854B2 (ja) | 2016-08-10 | 2022-07-21 | ヘテロダイマーFc融合サイトカインおよびそれを含む医薬組成物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019506697A Active JP6993403B2 (ja) | 2016-08-10 | 2017-08-10 | ヘテロダイマーFc融合サイトカインおよびそれを含む医薬組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022116329A Active JP7488854B2 (ja) | 2016-08-10 | 2022-07-21 | ヘテロダイマーFc融合サイトカインおよびそれを含む医薬組成物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10696722B2 (ja) |
EP (1) | EP3511340A4 (ja) |
JP (3) | JP6993403B2 (ja) |
KR (4) | KR102050463B1 (ja) |
CN (1) | CN110267977A (ja) |
AU (2) | AU2017310163B2 (ja) |
BR (1) | BR112019002394B1 (ja) |
CA (1) | CA3033475A1 (ja) |
MX (2) | MX2019001651A (ja) |
SG (1) | SG11201901071TA (ja) |
ZA (1) | ZA201900772B (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112019002394B1 (pt) | 2016-08-10 | 2021-12-21 | Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation | Proteína heterodimérica fundida com fc e seu uso |
AU2018298063A1 (en) | 2017-07-03 | 2020-02-20 | Torque Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding immunostimulatory fusion molecules and uses thereof |
CN111356524B (zh) | 2018-02-14 | 2022-03-15 | 株式会社Lg化学 | 催化剂填充方法和使用该方法制备丁二烯的方法 |
CN110396133B (zh) * | 2018-04-25 | 2021-07-23 | 免疫靶向有限公司 | 一种以白介素12为活性成分的融合蛋白型药物前体 |
CA3115096A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Xencor, Inc. | Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins |
CA3117212A1 (en) | 2018-10-23 | 2020-04-30 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Heterodimeric fc-fused proteins |
US11851466B2 (en) | 2019-10-03 | 2023-12-26 | Xencor, Inc. | Targeted IL-12 heterodimeric Fc-fusion proteins |
IL303518A (en) * | 2020-12-10 | 2023-08-01 | Invenra Inc | Mutations orthogonal to heterodimerization |
CA3234552A1 (en) * | 2021-10-20 | 2023-04-27 | Synthekine, Inc. | Heterodimeric fc cytokines and uses thereof |
KR20230157760A (ko) * | 2022-05-10 | 2023-11-17 | 아주대학교산학협력단 | 인터루킨21 변이체, 이를 포함하는 융합단백질 및 이의 용도 |
WO2024086739A1 (en) | 2022-10-20 | 2024-04-25 | Synthekine, Inc. | Methods and compositions of il12 muteins and il2 muteins |
WO2024094755A1 (en) * | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Synerkine Pharma B.V. | Engineered immunocytokines, fusion polypeptides, and il10 polypeptides |
WO2024099445A1 (zh) * | 2022-11-10 | 2024-05-16 | 康立泰生物医药(青岛)有限公司 | 聚乙二醇定点修饰异源聚体蛋白或多肽及其制备方法与应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001525423A (ja) * | 1997-12-08 | 2001-12-11 | レキシジェン ファーマシューティカルズ コーポレイション | 標的化免疫治療および一般の免疫刺激に対して有用であるヘテロ二量体融合タンパク質 |
JP2016506377A (ja) * | 2012-11-27 | 2016-03-03 | アジュ ユニバーシティ インダストリー−アカデミック コーポレーション ファウンデーションAjou University Industry−Academiccooperation Foundation | 抗体重鎖不変部位の異種二量体、高効率の形成を誘導するch3ドメイン変異体対、その作製方法および用途 |
Family Cites Families (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4722848A (en) | 1982-12-08 | 1988-02-02 | Health Research, Incorporated | Method for immunizing animals with synthetically modified vaccinia virus |
AU600575B2 (en) | 1987-03-18 | 1990-08-16 | Sb2, Inc. | Altered antibodies |
US5173414A (en) | 1990-10-30 | 1992-12-22 | Applied Immune Sciences, Inc. | Production of recombinant adeno-associated virus vectors |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US7951917B1 (en) | 1997-05-02 | 2011-05-31 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US7183387B1 (en) | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US6864235B1 (en) | 1999-04-01 | 2005-03-08 | Eva A. Turley | Compositions and methods for treating cellular response to injury and other proliferating cell disorders regulated by hyaladherin and hyaluronans |
US20020055488A1 (en) | 2000-09-21 | 2002-05-09 | Wessels Michael R. | Prevention and treatment of streptococcal and staphylococcal infection |
US8192744B2 (en) | 2002-08-26 | 2012-06-05 | Ibcc Holding As | Drug for treating states related to the inhibition of angiogenesis and/or endothelial cell proliferation |
US20070259380A1 (en) | 2004-05-20 | 2007-11-08 | Kyoichi Sumida | Method for Measuring Hyaluronic Acid Using Hyaluronic Acid Binding Protein |
WO2006130974A1 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Cangene Corporation | Hyaluronic acid binding peptides enhance host defense against pathogenic bacteria |
MX2007015942A (es) | 2005-07-01 | 2008-03-07 | Medarex Inc | Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (pd-l1) de muerte programada. |
PL1999154T3 (pl) | 2006-03-24 | 2013-03-29 | Merck Patent Gmbh | Skonstruowane metodami inżynierii heterodimeryczne domeny białkowe |
US8163498B2 (en) | 2006-08-08 | 2012-04-24 | Seikagaku Corporation | Method for determination of molecular weight of hyaluronic acid |
US8465732B2 (en) | 2007-01-19 | 2013-06-18 | Cornell Research Foundation, Inc. | Endothelial cells expressing adenovirus E4ORF1 and methods of use thereof |
PL2235064T3 (pl) | 2008-01-07 | 2016-06-30 | Amgen Inc | Sposób otrzymywania cząsteczek przeciwciał z heterodimerycznymi fc z zastosowaniem kierujących efektów elektrostatycznych |
BRPI0906309A2 (pt) | 2008-04-02 | 2020-05-26 | Macrogenics, Inc | Imunoglobulina, anticorpo, uso do anticorpo e composição farmacêutica |
EP2270145B1 (en) | 2008-04-15 | 2013-01-16 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Novel protein capable of binding to hyaluronic acid, and method for measurement of hyaluronic acid using the same |
CN102378768A (zh) | 2009-04-07 | 2012-03-14 | 罗氏格黎卡特股份公司 | 双特异性抗-ErbB-3/抗-c-Met抗体 |
JP5764127B2 (ja) | 2009-08-17 | 2015-08-12 | ロシュ グリクアート アーゲー | 標的化イムノコンジュゲート |
WO2011028952A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
BR112012026766B1 (pt) | 2010-04-20 | 2021-11-03 | Genmab A/S | Métodos in vitro para gerar um anticorpo igg heterodimérico, para a seleção de um anticorpo biespecífico, vetor de expressão, anticorpo igg heterodimérico, composição farmacêutica, e, uso de um anticorpo igg heterodimérico |
BR112012027001A2 (pt) | 2010-04-23 | 2016-07-19 | Genentech Inc | produção de proteínas heteromultiméricas |
MX340558B (es) | 2010-08-24 | 2016-07-14 | F Hoffmann-La Roche Ag * | Anticuerpos biespecificos que comprenden fragmento fv estabilizado con disulfuro. |
WO2012032080A1 (en) | 2010-09-07 | 2012-03-15 | F-Star Biotechnologische Forschungs- Und Entwicklungsges.M.B.H | Stabilised human fc |
CN103429620B (zh) | 2010-11-05 | 2018-03-06 | 酵活有限公司 | 在Fc结构域中具有突变的稳定异源二聚的抗体设计 |
US10689447B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-06-23 | Genentech, Inc. | Fc variants and methods for their production |
ES2692268T3 (es) | 2011-03-29 | 2018-12-03 | Roche Glycart Ag | Variantes de Fc de anticuerpo |
EA201892619A1 (ru) | 2011-04-29 | 2019-04-30 | Роше Гликарт Аг | Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2 |
KR102006036B1 (ko) | 2011-05-24 | 2019-07-31 | 시믹 아이피, 엘엘씨 | 히알루론산-결합 합성 펩티도글리칸 및 이의 제조 및 이용 방법 |
EP2804586A4 (en) | 2012-01-19 | 2016-03-16 | Univ Johns Hopkins | BIOMATERIALS COMPRISING HYALURONIC ACID-BINDING PEPTIDES AND BIFUNCTIONAL BIOPOLYMER MOLECULES FOR HYALURONIC ACID RETENTION AND TISSUE ENGINEERING APPLICATIONS |
PT2838917T (pt) | 2012-04-20 | 2019-09-12 | Merus Nv | Métodos e meios para a produção de moléculas similares a ig heterodiméricas |
WO2013163766A1 (en) | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Cangene Corporation | ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS COMPRISING A HYALURONIC ACID BINDING PEPTIDE AND A β-LACTAM ANTIBIOTIC |
ES2602030T3 (es) | 2012-08-02 | 2017-02-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Método para producir RFc solubles como fusión de Fc con la región Fc de inmunoglobulina inerte y usos de los mismos |
CA2876099A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for producing monomeric and multimeric molecules and uses thereof |
AU2013301582B2 (en) | 2012-08-07 | 2018-09-06 | Roche Glycart Ag | Composition comprising two antibodies engineered to have reduced and increased effector function |
EP2970435B1 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-12 | Eli Lilly and Company | Methods for producing fabs and bi-specific antibodies |
EP3421495A3 (en) * | 2013-03-15 | 2019-05-15 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
WO2014177459A2 (en) | 2013-04-29 | 2014-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use |
AR096891A1 (es) | 2013-07-12 | 2016-02-03 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Conjugado de monómero polipéptido biológicamente activo y conjugado de fragmento fc de inmunoglobulina, que muestra aclaramiento mediado por receptor reducido, y el método para la preparación del mismo |
UA117289C2 (uk) | 2014-04-02 | 2018-07-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Мультиспецифічне антитіло |
KR102603417B1 (ko) | 2014-05-06 | 2023-11-20 | 제넨테크, 인크. | 포유동물 세포를 사용한 이종다량체 단백질의 생산 |
WO2015197593A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Innate Pharma | MULTISPECIFIC NKp46 BINDING PROTEINS |
LT3215528T (lt) | 2014-11-06 | 2019-10-25 | Hoffmann La Roche | Fc srities variantai su modifikuota fcrn jungtimi ir naudojimo būdai |
AR102522A1 (es) | 2014-11-06 | 2017-03-08 | Hoffmann La Roche | Variantes de región fc con propiedades modificadas de unión a fcrn y proteína a |
CN104628870A (zh) * | 2015-02-04 | 2015-05-20 | 中国药科大学 | 一种人IL12Rβ1-CHR蛋白及其Fc融合蛋白 |
CN108350048B (zh) | 2015-08-07 | 2024-02-09 | Alx肿瘤生物技术公司 | 具有SIRP-α结构域或其变体的构建体 |
MX2018004114A (es) | 2015-10-06 | 2018-08-21 | Univ Minnesota | Compuestos terapeuticos y metodos. |
KR101851380B1 (ko) | 2015-10-12 | 2018-04-23 | 아주대학교산학협력단 | 효모접합을 이용한 항체 ch3 도메인 이종이중체 돌연변이쌍 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 ch3 돌연변이체 쌍 |
JP6983824B2 (ja) | 2016-07-04 | 2021-12-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 新規抗体フォーマット |
WO2018030806A1 (ko) | 2016-08-10 | 2018-02-15 | 아주대학교산학협력단 | 항체 중쇄불변부위 이종이중체에 융합된 사이토카인 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
BR112019002394B1 (pt) | 2016-08-10 | 2021-12-21 | Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation | Proteína heterodimérica fundida com fc e seu uso |
SG11201903302UA (en) | 2016-10-14 | 2019-05-30 | Xencor Inc | Bispecific heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ralpha fc-fusion proteins and pd-1 antibody fragments |
JP2019014449A (ja) | 2017-07-10 | 2019-01-31 | トヨタ自動車株式会社 | 車両用動力伝達装置 |
KR20200067197A (ko) | 2017-10-20 | 2020-06-11 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 단일특이적 항체로부터 다중특이적 항체의 생성 방법 |
CA3117212A1 (en) | 2018-10-23 | 2020-04-30 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Heterodimeric fc-fused proteins |
-
2017
- 2017-08-10 BR BR112019002394-1A patent/BR112019002394B1/pt active IP Right Grant
- 2017-08-10 SG SG11201901071TA patent/SG11201901071TA/en unknown
- 2017-08-10 AU AU2017310163A patent/AU2017310163B2/en active Active
- 2017-08-10 JP JP2019506697A patent/JP6993403B2/ja active Active
- 2017-08-10 MX MX2019001651A patent/MX2019001651A/es unknown
- 2017-08-10 EP EP17839824.4A patent/EP3511340A4/en active Pending
- 2017-08-10 KR KR1020170101594A patent/KR102050463B1/ko active IP Right Grant
- 2017-08-10 CN CN201780062851.0A patent/CN110267977A/zh active Pending
- 2017-08-10 US US16/323,839 patent/US10696722B2/en active Active
- 2017-08-10 CA CA3033475A patent/CA3033475A1/en active Pending
-
2019
- 2019-02-06 ZA ZA2019/00772A patent/ZA201900772B/en unknown
- 2019-02-08 MX MX2021010809A patent/MX2021010809A/es unknown
- 2019-11-25 KR KR1020190152270A patent/KR102416411B1/ko active IP Right Grant
-
2020
- 2020-05-28 US US16/886,177 patent/US11078249B2/en active Active
- 2020-05-28 US US16/886,184 patent/US11692019B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-03 JP JP2021033816A patent/JP7111855B2/ja active Active
- 2021-11-26 AU AU2021273642A patent/AU2021273642A1/en active Pending
-
2022
- 2022-06-29 KR KR1020220079686A patent/KR102607285B1/ko active Application Filing
- 2022-07-21 JP JP2022116329A patent/JP7488854B2/ja active Active
-
2023
- 2023-05-24 US US18/323,124 patent/US20230416325A1/en active Pending
- 2023-11-23 KR KR1020230164332A patent/KR102652247B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001525423A (ja) * | 1997-12-08 | 2001-12-11 | レキシジェン ファーマシューティカルズ コーポレイション | 標的化免疫治療および一般の免疫刺激に対して有用であるヘテロ二量体融合タンパク質 |
JP2016506377A (ja) * | 2012-11-27 | 2016-03-03 | アジュ ユニバーシティ インダストリー−アカデミック コーポレーション ファウンデーションAjou University Industry−Academiccooperation Foundation | 抗体重鎖不変部位の異種二量体、高効率の形成を誘導するch3ドメイン変異体対、その作製方法および用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 285, no. 25, JPN6020033065, 2010, pages 19637 - 19646, ISSN: 0004779643 * |
THE JOURNAL OF IMMUNOLOGY, vol. 160, JPN6020033063, 1998, pages 6195 - 6203, ISSN: 0004779642 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6993403B2 (ja) | ヘテロダイマーFc融合サイトカインおよびそれを含む医薬組成物 | |
AU2018298060B2 (en) | Immunostimulatory fusion molecules and uses thereof | |
US11459367B2 (en) | IL-21 (heterodimeric Fc-fused IL-21) fused to immunoglobulin heavy chain constant region heterodimer (heterodimeric Fc), and pharmaceutical composition comprising same | |
US20160213750A1 (en) | Multimeric il-15 soluble fusion molecules and methods of making and using same | |
CN111655716A (zh) | 基于il-15的与il-7和il-21的融合体 | |
TW202330622A (zh) | 具有經修飾重鏈恆定區之多特異性重鏈抗體 | |
CN115715220A (zh) | 具有经修饰重链恒定区的多特异性重链抗体 | |
JP2020536552A (ja) | Ctla−4変異型免疫調節タンパク質およびそれらの使用 | |
TWI629284B (zh) | 多價抗體片段與其三聚複合物 | |
JP2021514625A (ja) | 抗muc1抗体およびil−15を含む融合タンパク質構築物 | |
EP4314073A1 (en) | Upar antibodies and fusion proteins with the same | |
KR20240019786A (ko) | Cd20, nkp46, cd16에 결합하고 il-2에 접합된 다중특이적 항체 | |
TWI838621B (zh) | 具有經修飾重鏈恆定區之多特異性重鏈抗體 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210303 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220506 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220524 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220617 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220721 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7111855 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |