JP2016506377A - 抗体重鎖不変部位の異種二量体、高効率の形成を誘導するch3ドメイン変異体対、その作製方法および用途 - Google Patents
抗体重鎖不変部位の異種二量体、高効率の形成を誘導するch3ドメイン変異体対、その作製方法および用途 Download PDFInfo
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Abstract
Description
i)前記第1群のCH3ドメインの位置のうち1種以上選択された位置にて置換された、アラニン(A)、スレオニン(T)、セリン(S)、バリン(V)、メチオニン(M)、およびグリシン(G)からなる群より選択されるアミノ酸と、
ii)前記第1群のCH3ドメイン位置のうち1種以上選択された位置にて置換された、フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、およびトリプトファン(W)からなる群より選択されるアミノ酸との間の結合(ただし、上記の位置は、EU indexによる)。
i)前記第2群のCH3ドメイン位置のうち1種以上選択された位置にて置換された、リシン(K)、またはアルギニン(R)と、
ii)前記第2群のCH3ドメイン位置のうち1種以上の選択された位置で置換された、アスパラギン酸(D)またはグルタミン酸(E)との間の結合(ただし、上記の位置は、EU indexによる)。
他方のCH3ドメインのAsp399は、バリン(V)に、Phe405はスレオニン(T)に置換されていることを特徴とする、抗体CH3ドメインの異種二量体を特徴とする。
他方のCH3ドメインのGlu357はトリプトファン(W)に置換されることを特徴とする、抗体CH3ドメインの異種二量体を特徴とする。
i)前記第3群のCH3ドメイン位置のうち1種以上選択された位置にて置換された、システイン(C)と、
ii)前記第3群のCH3ドメイン位置のうち1種以上の選択された位置で置換されたシステイン(C)との結合(ただし、上記の位置は、EU indexによる)。
i)前記第1群のCH3ドメイン位置のうち1種以上選択された位置にて置換された、アラニン(A)、スレオニン(T)、セリン(S)、バリン(V)、メチオニン(M)、およびグリシン(G)からなる群より選択されるアミノ酸と、
ii)前記第1群のCH3ドメイン位置のうち1種以上選択された位置にて置換された、フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、およびトリプトファン(W)からなる群より選択されるアミノ酸との間の結合(ただし、上記位置は、EU indexによる)。
i)前記第2群のCH3ドメイン位置のうち1種以上選択された位置にて置換された、リシン(K)、またはアルギニン(R)と、
ii)前記第2群のCH3ドメイン位置の1種以上選択された位置において置換された、アスパラギン酸(D)またはグルタミン酸(E)との間の結合(ただし、上記の位置は、EU indexに従う)。
i)前記第3群のCH3ドメイン位置のうち1種以上選択された位置にて置換された、システイン(C)と、
ii)前記第3群のCH3ドメイン位置の1種以上選択された位置において置換されたシステイン(C)との結合。
i)前記第1群のCH3ドメイン位置のうち1種以上選択された位置を、アラニン(A)、スレオニン(T)、セリン(S)、バリン(V)、メチオニン(M)、およびグリシン(G)からなる群より選択されるアミノ酸に置換し、
ii)前記第1群のCH3ドメイン位置のうち1種以上選択された位置を、フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、およびトリプトファン(W)からなる群より選択されるアミノ酸に置換して突然変異対を作製する段階と、
(b)CH3ドメインのうち、位置Gln347、Tyr349、Thr350、Ser354、Lys360、Ser364、Asn390、Thr394、Pro395、Val397およびSer400からなる第2群の位置において、
i)前記第2群のCH3ドメイン位置のうち1種以上選択された位置を、リシン(K)、またはアルギニン(R)に置換し、
ii)前記第2群のCH3ドメイン位置の1種以上選択された位置を、アスパラギン酸(D)またはグルタミン酸(E)に置換して突然変異対を作製する段階と、
(c)前記(a)および(b)の突然変異対を結合する段階。
(d)上記において作製されたCH3ドメイン変異体対が、抗体重鎖不変部位の野生型ヒンジ(hinge)−CH2ドメインのC−末端に融合された形態の核酸(nucleic acids)を含む、組み換え重鎖不変部位(Fc)対タンパク質の発現ベクターを作製する段階と、
(e)前記作製された発現ベクターを細胞に共形質転換して、組み換え重鎖不変部位(Fc)対タンパク質を発現する段階と、
(f)前記共発現された組み換え重鎖不変部位(Fc)対タンパク質を精製および回収する段階と、を含む、
異種二量体重鎖不変部位(heterodimeric Fc)対((hinge−CH2−CH3A) (hinge−CH2−CH3B))タンパク質の作製方法を提供する。
以下、本発明の理解を促すために好ましい実施例を提示する。しかし、下記の実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるのみのものであり、下記の実施例により本発明の内容が限定されるものではない。
抗体重鎖不変部位の異種二量体形成能を増進するためのCH3ドメイン変異体の考案
ヒト抗体IgG1の重鎖不変部位(Fc)の異種二量体を形成するためのCH3ドメイン突然変異体の誘導のために、上述のように、まずCH3ドメイン間の相互作用に主に作用する非共有結合対のアミノ酸残基を分析し、それに基づいてCH3ドメイン間同種二量体形成は排除され、異種二量体の形成が熱力学的に望ましい突然変異対を考案した。つまり、CH3ドメイン間の相互作用に寄与するアミノ酸残基の変形により一方の重鎖のCH3ドメインである「CH3A」と、他方の重鎖のCH3ドメインである「CH3B」が、互いに選択的な相互作用が増進され得る、非共有結合を生成するためのアミノ酸残基置換をCH3A、CH3Bに誘導して、異種二量体重鎖不変部位(heterodimeric Fc)であるCH3A:CH3B形成を誘導しようとした。
1)CH3ドメインの相互作用内部の静電結合によりCH3ドメイン同種二量体形成に寄与する残基を、空間補完的疎水性結合を生成することができるアミノ酸残基の突然変異対に置換して、同種二量体(homodimer)形成は排除され、異種二量体(heterodimer)の形成に望ましい突然変異対と、
2)CH3ドメインと間の二量体形成に大きく寄与していないアミノ酸残基を長距離静電的引力が選択的に形成されるアミノ酸残基の突然変異対に置換して、同種二量体形成は排除され、異種二量体の形成が熱力学的に望ましいCH3突然変異体対を構想し構築した。
CH3AのLys409は、CH3ドメインの相互作用内部に位置し、CH3BのLeu368、Asp399、Phe405、Tyr407と隣接している。このうち、Lys409と他の鎖のAsp399との静電的引力は、CH3ドメイン同士の相互作用に寄与している。CH3BのAsp399は、CH3AのLys392、Lys409と隣接しており、これらの間の静電的引力はCH3ドメイン間の相互作用に寄与している。このようなCH3ドメイン間の相互作用の疎水性コアに隣接している静電的引力を、選択的な疎水性結合が形成されるよう置換すると、既存のCH3ドメイン間の同種二量体の形成に寄与していた静電的結合は消え、空間補完的な疎水性結合によって選択的にCH3ドメイン間の異種二量体形成が誘導され、異種二量体の形成能の増進を期待することができる。そのために、CH3AのLys409Trpと、CH3BのAsp399Valとの突然変異対を誘導した(図4)。
CH3AのLys360は、CH3ドメインの相互作用外部に位置し、CH3BのGln347、Tyr349の側鎖と隣接しているが、距離が遠く、非常に弱い水素結合によりCH3ドメイン間の相互作用に寄与する。したがってCH3AのLys360、CH3BのGln347残基に、側鎖が大きく、互いに反対の電荷を帯びるアミノ酸残基に変えると、長距離静電引力により異種二量体の形成に望ましい。したがってCH3AのLys360をGluに置換し、CH3BのGln347をアルギニン(R)に置換すると、CH3AのGlu360とCH3BのArg347間の相互作用によりCH3A:CH3B形成に望ましい。しかし、CH3Bの場合は、Lys360:Gln347Arg対の静電反発により同種二量体の形成が阻害される(図5)。
上記のCH3AドメインのLys360とCH3BドメインとのGln347側鎖間の弱い相互作用と同様に、CH3AドメインのGln347側鎖とCH3BドメインのLys360側鎖間において、長距離の弱い水素結合によりCH3ドメイン間の相互作用に寄与する。したがって、互いに反対の電荷を帯びるアミノ酸残基に置き換えることにより、比較的長距離の静電的引力を導入して、異種二量体の形成を助けることができる。この時、上記のCH3AドメインのLys360GluとCH3BドメインのGln347Argとの突然変異体対と一緒に利用するために、CH3AドメインのGln347にはGluに置換して、CH3BドメインのLys360と相互作用ができるようにした(図6)。
CH3AのTyr349は、CH3ドメインの相互作用外部に位置し、CH3BのSer354、Asp356、Glu357、Lys360の側鎖と隣接している。CH3BのGlu357は、CH3ドメインの相互作用外部に位置し、CH3AのTyr459、Lys370の側鎖と隣接しており、このうちLys370と長距離静電結合によりCH3ドメイン間の相互作用に関与している。
CH3AドメインのSer354は、CH3BドメインのTyr349と隣接しており、両残基を両方ともシステイン(C)に置換すると、ドメイン間のジスルフィド架橋が生成される。ジスルフィド架橋の導入により生成された異種二量体の安定化を図ることができ、導入した一つのジスルフィド架橋は、CH3ドメインの相互作用面に非対称的に存在するので、異種二量体の生成収率を向上させるのに役立つ。CH3AドメインのTyr349とCH3BドメインのSer354残基をシステイン(C)に置換することも同じ役割ができる。
抗体重鎖不変部位の異種二量体の形成能を増進するためのCH3ドメイン突然変異体の構築方法
上記実施例1で考案されたCH3ドメインの突然変異体対は、それぞれ、または組み合わせで構成されたCH3A:CH3Bに構築されて、5種のCH3A:CH3B異種二量体対を構築しており、構築した異種二量体対の安定化および異種二量体の生成収率の向上のためにジスルフィド架橋を導入した突然変異体の2種を構築した(図11および表1)。
本発明で作製したCH3ドメイン変異体の異種二量体形成能評価システムの構築
上記<実施例2>で作製したCH3ドメイン突然変異体の異種二量体の形成収率を評価するために構築されたCH3AドメインはscFv−Fcフォーマットに、CH3Bドメインはdummy−Fcフォーマットに発現されるよう、動物発現ベクターにクローニングした(図13及び図14)。使用したscFv抗体は、DR4に特異的に結合するヒト化抗体hAY4の親和性が向上されたバージョンであるhAY4aのVHとVL部位を接続した抗体である(Lee、Park et al.2010)。
CH3ドメイン変異体を含む抗体の発現及び精製
HEK293−Fシステム(Invitrogen社)を使用して、前記<実施例3>で構築された、それぞれのプラスミドCH3A変異体を含む重鎖およびCH3B変異体を含む重鎖の一時的形質感染(transient transfection)を利用して、二重特異性抗体を生成した。振とうフラスコまたは撹拌発酵機において、無血清FreeStyle293発現培地(Invitrogen)で浮遊成長するHEK293−F細胞(Invitrogen)を、2つの発現プラスミドおよびPolyethylenimine(PEI、Polyscience)の混合物で形質感染した。1Lの振とうフラスコ(Corning)の場合、HEK293−F細胞を、200mL中1.0E×6細胞/mLの密度で播種し、120rpm、8%CO2で培養した。一日後、細胞を約2.0E×6細胞/mLの細胞密度において同じモル比で、CH3A変異体を含む重鎖およびCH3B変異体を含む重鎖をエンコードするプラスミドDNAを、計400(2/mL)を含有する10mLのFreeSytle293発現培地(Invitrogen社)および10mLのFreeSytle293発現培地+800PEI(4/mL)の、約21mLの混合物でトランスフェクションした。上澄みを5日後に採取した。
CH3ドメイン変異体を含む抗体の異種二量体の形成能評価と収率比較、タンパク質2次構造およびFcRnに対する結合能分析
上記<実施例4>で精製されたCH3突然変異体対が挿入された抗体10gを12%非還元性条件でSDS−PAGE上で分析した(図16)。CH3A変異体の同種二量体は103kD、CH3B変異体の同種二量体は53kD、CH3B変異体の単量体は25kDで観察され、CH3A変異体とCH3B変異体の異種二量体は78kDで観察された。
scFvの形態の抗−DR4×DR5抗体が融合された形態のCH3ドメイン変異体を用いた抗−DR4×DR5 scFv−Fc二重特異性抗体の発現および精製分析
標的抗原DR4に特異的に結合するヒト化hAY4a scFv抗体(Lee、Park et al.,2010)と、標的抗原DR5に特異的に結合するヒトHW1 scFv抗体(Park、Lee et al.,2007)の親和性向上バージョンであるAU5H scFv抗体を、CH3ドメイン変異体が使用されたFcのN−末端に融合して二重特異性抗体を構築した(図22−A)。
scFab形態の抗−DR4×DR5抗体が融合された形態のCH3ドメイン変異体を用いた抗−DR4×DR5 scFab−Fc二重特異性抗体の作製および二重特異性抗体の抗原に対する結合能分析
製作したCH3突然変異体対を導入し、scFab−Fc(scIgG)の形で二重特異性抗体を構築した。使用した親抗体は、前記<実施例6>のscFv−Fc形態の二重抗体で使用したものと同じヒト化hAY4a抗体とAU5H抗体であり、VH−CHドメインとVL−CLドメインを26個のアミノ酸の鎖で連結した形態の単鎖化Fab(scFab)をFcのN−末端に融合して作製した(図23−A)。
抗−DR4×DR5抗体が融合した形態のCH3ドメイン変異体を用いた抗−DR4×DR5scFv−FcおよびscFab−Fc二重特異性抗体の細胞毒性評価
上記<実施例6>と<実施例7>で作製された抗−DR4×DR5scFv−FcおよびscFab−Fc二重特異性抗体のガン細胞死滅能を確認するために、ヒト由来ガン細胞であるHCT116(colorectal carcinoma)とHeLa(adenocarcinoma)細胞株からの細胞毒性試験(MTT assay)を行った。
Claims (27)
- 下記(a)結合、
(a)CH3ドメインのうち、位置Tyr349、Asp356、Glu357、Ser364、Lys370、Lys392、Asp399、Phe405およびLys409からなる第1群の位置において、
i)前記第1群のCH3ドメイン位置のうち1種以上選択された位置において置換された、アラニン(A)、スレオニン(T)、セリン(S)、バリン(V)、メチオニン(M)、およびグリシン(G)からなる群より選択されるアミノ酸と、
ii)前記第1群のCH3ドメイン位置のうち1種以上選択された位置において置換された、フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、およびトリプトファン(W)からなる群より選択されるアミノ酸と、
の間の結合(ただし、上記の位置は、EU indexによる)を含む、抗体CH3ドメインの異種二量体。 - 下記(b)結合、
(b)CH3ドメインのうち、位置Gln347、Tyr349、Thr350、Ser354、Lys360、Ser364、Asn390、Thr394、Pro395、Val397およびSer400からなる第2群の位置において、
i)前記第2群のCH3ドメイン位置のうち1種以上選択された位置にて置換された、リシン(K)、またはアルギニン(R)と、
ii)前記第2群のCH3ドメイン位置のうち1種以上の選択された位置において置換された、アスパラギン酸(D)またはグルタミン酸(E)と、
の間の結合(ただし、上記の位置は、EU indexに従う)をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の抗体CH3ドメインの異種二量体。 - 前記第1群の位置は、Tyr349、Glu357、Asp399、Phe405およびLys409からなる群より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の抗体CH3ドメインの異種二量体。
- 一方のCH3ドメインのLys409はトリプトファン(W)に置換され、
他方のCH3ドメインのAsp399はバリン(V)に、Phe405はスレオニン(T)に置換されることを特徴とする、請求項3に記載の抗体CH3ドメインの異種二量体。 - 一方のCH3ドメインのTyr349はセリン(S)に置換され、
他方のCH3ドメインのGlu357はトリプトファン(W)に置換されることを特徴とする、請求項3に記載の抗体CH3ドメインの異種二量体。 - 前記第2群の位置は、Gln347またはLys360であることを特徴とする、請求項2に記載の抗体CH3ドメインの異種二量体。
- 一方のCH3ドメインのLys360はグルタミン酸(E)に置換され、
他方のCH3ドメインのGln347はアルギニン(R)に置換されることを特徴とする、請求項6に記載の抗体CH3ドメインの異種二量体。 - 一方のCH3ドメインのGln347はグルタミン酸(E)に置換されることを特徴とする、請求項6に記載の抗体CH3ドメインの異種二量体。
- 一方のCH3ドメインのLys360はグルタミン酸(E)に、Lys409はトリプトファン(W)に置換され、
他方のCH3ドメインのGln347はアルギニン(R)に、Asp399はバリン(V)に、Phe405はスレオニン(T)に置換されることを特徴とする、請求項2に記載の抗体CH3ドメインの異種二量体。 - 一方のCH3ドメインのGln347はグルタミン酸(E)に、Lys360はグルタミン酸(E)に、Lys409はトリプトファン(W)に置換され、
他方のCH3ドメインのGln347はアルギニン(R)に、Asp399はバリン(V)に、Phe405はスレオニン(T)に置換されることを特徴とする、請求項2に記載の抗体CH3ドメインの異種二量体。 - 一方のCH3ドメインのTyr349はセリン(S)に、Lys409はトリプトファン(W)に置換され、
他方のCH3ドメインのGlu357はトリプトファン(W)に、Asp399はバリン(V)に、Phe405はスレオニン(T)に置換されることを特徴とする、請求項1に記載の抗体CH3ドメインの異種二量体。 - 下記(c)結合、
(c)CH3ドメインのうち、位置Tyr349およびSer354からなる第3群の位置において、
i)前記第3群のCH3ドメイン位置のうち1種以上選択された位置において置換されるシステイン(C)と、
ii)前記第3群のCH3ドメイン位置のうち1種以上の選択された位置において置換されるシステイン(C)と、
の結合(ただし、上記の位置は、EU indexに従う)をさらに含むことを特徴とする、請求項1または2に記載の抗体CH3ドメインの異種二量体。 - 前記抗体CH3ドメインの異種二量体は、IgG、IgM、IgA、IgDおよびIgEからなる群より選択された免疫グロブリンのFc部分に含まれることを特徴とする、請求項1または2に記載の抗体CH3ドメインの異種二量体。
- 前記IgGは、ヒトIgGであることを特徴とする、請求項13に記載の抗体CH3ドメインの異種二量体。
- 前記ヒトIgGは、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4からなる群より選択されることを特徴とする、請求項14に記載の抗体CH3ドメインの異種二量体。
- 請求項1または2に記載のCH3ドメインの異種二量体を含む、異種二量体重鎖不変部位(heterodimeric Fc)対。
- 請求項1または2に記載のCH3ドメインの異種二量体を含む、二重特異性抗体。
- 前記抗体は、scFv−Fc、scIgG(scFab−Fc)、(Fv)2−Fc、およびmAb−Fv形態からなる群より選択されることを特徴とする、請求項17に記載の二重特異性抗体。
- 前記scFv−Fcは、異種二量体の重鎖不変部位対タンパク質のN−末端またはC−末端に、抗原特異性の異なる2種の抗体断片scFvが融合したことを特徴とする、請求項18に記載の二重特異性抗体。
- 前記scIgG(scFab−Fc)は、2種のscFabが融合されたことを特徴とする、請求項18に記載の二重特異性抗体。
- 前記(Fv)2−Fcは、抗原結合Fvをなす重鎖可変部位(VH)および軽鎖可変部位(VL)対の2種が、異種二量体の重鎖不変部位対タンパク質のN−末端およびC−末端にそれぞれ融合されたことを特徴とする、請求項18に記載の二重特異性抗体。
- 前記mAb−Fv形態は、異種二量体の重鎖不変部位対タンパク質からなるIgGの重鎖C−末端に、可変単一抗原結合ドメイン(VHまたはVL)がそれぞれ融合された二重特異性可変部位融合のモノクローナル抗体の形態であることを特徴とする、請求項18に記載の二重特異性抗体。
- 請求項16に記載の異種二量体の重鎖不変部位対タンパク質を含む一価抗原結合抗体であって、
前記抗体は、異種二量体の重鎖不変部位対タンパク質のN−末端またはC−末端に、単一抗原に結合する重鎖可変部位(VH)および軽鎖可変部位(VL)を融合して、単一抗原に一価(monovalent)で結合することができるFv−Fc形態であることを特徴とする、抗体。 - 請求項16に記載の異種二量体重鎖不変部位対タンパク質のN−末端またはC−末端に、2種のタンパク質をそれぞれ融合して作製される不変部位融合タンパク質(Protein−Fc)形態の融合タンパク質。
- 請求項16に記載の異種二量体重鎖不変部位対、請求項17に記載の二重特異性抗体、請求項23に記載の一価抗原結合抗体および請求項24に記載の融合タンパク質からなる群より選ばれるいずれか1つを有効成分として含む薬学的組成物。
- (a)CH3ドメインのうち、位置Tyr349、Asp356、Glu357、Ser364、Lys370、Lys392、Asp399、Phe405およびLys409からなる第1群の位置において、
i)前記第1群の位置のうち1種以上選択された位置を、アラニン(A)、スレオニン(T)、セリン(S)、バリン(V)、メチオニン(M)、およびグリシン(G)からなる群より選択されるアミノ酸に置換し、
ii)前記第1群の位置のうち1種以上選択された位置を、フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、およびトリプトファン(W)からなる群より選択されるアミノ酸に置換して突然変異対を作製する段階と、
(b)CH3ドメインのうち、位置Gln347、Tyr349、Thr350、Ser354、Lys360、Ser364、Asn390、Thr394、Pro395、Val397およびSer400からなる第2群の位置において、
i)前記第2群のCH3ドメイン位置のうち1種以上選択された位置を、リシン(K)、またはアルギニン(R)に置換し、
ii)前記第2群のCH3ドメイン位置のうち1種以上選択された位置を、アスパラギン酸(D)またはグルタミン酸(E)に置換して突然変異対を作製する段階と、
(c)前記(a)および(b)の突然変異対を結合する段階と、
を含む、異種二量体重鎖不変部位の形成に望ましいCH3ドメイン変異体(heterodimeric Fc)対の作製方法。 - (d)請求項26に記載の方法により作製されたCH3ドメイン変異体対が、抗体重鎖不変部位の野生型ヒンジ(hinge)−CH2ドメインのC−末端に融合された形態の核酸(nucleic acids)を含む、組み換え重鎖不変部位(Fc)対タンパク質の発現ベクターを作製する段階と、
(e)前記作製された発現ベクターを細胞に共形質転換して、組み換え重鎖不変部位(Fc)対タンパク質を発現する段階と、
(f)前記共発現された組み換え重鎖不変部位(Fc)対タンパク質を精製および回収する段階と、
を含む、異種二量体重鎖不変部位(heterodimeric Fc)対((hinge−CH2−CH3A) (hinge−CH2−CH3B))タンパク質の作製方法。
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