JP2019536734A - ヘテロダイマーFc融合サイトカインおよびそれを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
生理活性タンパク質は2つまたはそれより多くの異なるサブユニットで構成され、2つまたはそれより多くの異なるサブユニットは、タンパク質複合体を形成することによって生理活性を示し、
生理活性タンパク質のサブユニットは第1のFc領域および/または第2のFc領域のN末端またはC末端の1つまたは複数の末端に連結されるかまたは遺伝子的に融合され、
第1のFc領域および第2のFc領域のCH3ドメインは、Fcヘテロダイマーの形成を促進するように変異させられる、
ヘテロダイマーFc融合タンパク質を提供する。
生理活性タンパク質は2つまたはそれより多くの異なるサブユニットで構成され、2つまたはそれより多くの異なるサブユニットは、タンパク質複合体を形成することによって生理活性を示し、生理活性タンパク質の1つまたは複数のサブユニットは第1のFc領域および/または第2のFc領域のN末端またはC末端の1つまたは複数の末端に連結され、
第1のFc領域および第2のFc領域のCH3ドメインは、ヘテロダイマーの形成を促進するように変異させられる、
ヘテロダイマーFc融合タンパク質に関する。
(2)第1のFc領域のCH3ドメインのK409位のアミノ酸残基の置換;および第2のFc領域のCH3ドメインのF405位および/もしくはD399位のアミノ酸残基の置換。
(1)第1のFc領域のCH3ドメインのK370位のアミノ酸残基の置換K370E、K370R、K370M、K370DまたはK370H;
(2)第2のFc領域のCH3ドメインのE357位のアミノ酸残基の置換E357N、E357D、E357A、E357I、E357GまたはE357M、および第2のFc領域のCH3ドメインのS364位のアミノ酸残基の置換S364TまたはS364W;
(3)第1のFc領域のCH3ドメインのK409位のアミノ酸残基の置換K409W;ならびに
(4)第2のFc領域のCH3ドメインのF405位のアミノ酸残基の置換F405T、および第2のFc領域のCH3ドメインのD399位のアミノ酸残基の置換D399V。
(i)第1のFc領域のCH3ドメインのY349位で置換されたシステイン(C);および
(ii)第2のFc領域のCH3ドメインのS354位で置換されたシステイン(C)。
(1)第1のFc領域のCH3ドメインのK360位のアミノ酸残基の置換;および第2のFc領域のCH3ドメインのE347位のアミノ酸残基の置換;ならびに/または
(2)第1のFc領域のCH3ドメインのK409位のアミノ酸残基の置換;および第2のFc領域のCH3ドメインのF405位およびD399位のアミノ酸残基の置換。
(1)第1のFc領域のCH3ドメインのK360位のアミノ酸残基の置換K360E;
(2)第2のFc領域のCH3ドメインのE347位のアミノ酸残基の置換E347R;
(3)第1のFc領域のCH3ドメインのK409位のアミノ酸残基の置換K409W;ならびに
(4)第2のFc領域のCH3ドメインのF405位のアミノ酸残基の置換F405T、および第2のFc領域のCH3ドメインのD399位のアミノ酸残基の置換D399V。
(i)第1のFc領域のCH3ドメインのY349位で置換されたシステイン(C);および
(ii)第2のFc領域のCH3ドメインのS354位で置換されたシステイン(C)。
(1)配列番号1および配列番号2;
(2)配列番号3および配列番号4;
(3)配列番号5および配列番号6;
(4)配列番号8および配列番号9;
(5)配列番号11および配列番号12;ならびに
(6)配列番号14および配列番号15。
(i)生理活性タンパク質を構成する1つもしくは複数のサブユニットは、第1のFc領域もしくは第2のFc領域のN末端もしくはC末端の任意の1つの末端だけに連結することができ、生理活性タンパク質の残りのサブユニット(複数可)はリンカーによって連結することができ、または
(ii)単一の生理活性タンパク質の1つもしくは複数の異なるサブユニットは、第1のFc領域および第2のFc領域の各々のN末端および/もしくはC末端にそれぞれ連結することができる。
(1)T細胞もしくはナチュラルキラー(NK)細胞の刺激によるサイトカイン分泌の増加;
(2)抗体依存性細胞媒介細胞傷害(ADCC)もしくは細胞傷害性Tリンパ球(CTL)応答の増加;
(3)細胞傷害性Tリンパ球(CTL)および/もしくはナチュラルキラー細胞の数の増加;
(3)腫瘍周囲のリンパ球導入の増加;または
(4)in vivoにおけるリンパ球のIL−12Rベータ1およびIL−12Rベータ2シグナル伝達の増加。
ヘテロダイマー形成を有利にするCH3ドメイン変異を導入することによって、各ヒト免疫グロブリンアイソタイプのためのヘテロダイマーFc断片を作製するために、ヘテロダイマー形成のための相互作用において主要な役割を演じるCH3ドメイン間のアミノ酸配列類似性を、先ず下記のように分析した。この点に関しては、CH3A:CH3Bのヘテロ二量体化が、Fc改変体がヘテロダイマーを高い収量で形成するように駆動するように、以前の文献または特許文書(Choiら2016年;韓国特許出願番号2015−0142181)において公開されている戦略によって、ヘテロダイマーのCH3A:CH3B対(本発明では、CH3AおよびCH3Bは、第1のFc領域のCH3ドメインおよび第2のFc領域のCH3領域をそれぞれ意味する)を生成するために、CH3ホモダイマー界面に非対称の変異を導入することによってヘテロダイマーFc改変体(A107)を生成した。図3は、各ヒト抗体免疫グロブリンG(IgG)アイソタイプのためのCH3ドメインの配列を整列させ、比較する。各アミノ酸配列は、国際免疫遺伝学情報システム(IMGT;URL:http://www.imgt.org/)から得た。特に、様々なアロタイプの間で、血清中半減期が他のIgGアイソタイプのものと類似のレベルに維持されることが報告されたG3m(s,t)の配列をIgG3のために使用した(Stapleton NMら、2011年)。
各アイソタイプのためのCH3ドメイン改変体を実際に構築する前に、ヘテロダイマーを形成するようにA107変異対を実施例1で選択された位置に安定して導入することができたかどうかを、図3に示すような各変異で導入した改変体配列を使用した構造的モデル化を通して予測した。構造的モデル化は、既知の免疫グロブリンFcヘテロダイマー改変体構造(PDB ID:4X98)を鋳型として使用して、オンラインモデル化サーバー(URL:https://swissmodel.expasy.org/;Biasini Mら、2014年)を通して予測した。CH3ドメインの構造変化および変異の導入の後のA107変異の位置を観察するために、タンパク質構造を可視化することができるPymolソフトウェアを使用して、得られた構造の各々を重ねた。重ねた構造では、A107変異が各アイソタイプに導入されたときでも、IgG1アイソタイプに基づいて構築され、CH3A:CH3B Fcヘテロダイマーを形成する従来のA107改変体のモデル化構造と比較して、大きな変化なしで構造が維持されたことが分かった。特に、導入されたA107変異アミノ酸残基の方向はほとんど一貫していたこと、および変異したアミノ酸の間の相互作用の距離も類似のレベルに維持されたことが示された(図4を参照されたい)。
実施例1の配列決定および実施例2の構造的モデル化を通して設計したA107ヘテロダイマーFcアイソタイプ改変体を、当業者によって実行される部位特異的変異誘発方法により、NotI/HindIII制限酵素および合成オリゴヌクレオチド(Macrogen、Korea)を使用してシグナル配列−ヒンジ−CH2−CH3を有するように、動物細胞発現ベクターpcDNA3.1(+)(Invitrogen、USA)の中にインフレームでクローニングした(図5を参照されたい)。
実施例3で構築されたA107ヘテロダイマーFcアイソタイプ改変体が野生型A107改変体のものに類似のヘテロ二量体化能力を実際に有するかどうかを調べるために、同じ種類の研究でFc改変体のヘテロ二量体化能力を評価するために主に使用される、scFv−FcCH3A/FcCH3B発現系を使用した(Choiら、2013年)。図6は、scFv−FcCH3A/FcCH3B発現系を示す概略図である。scFv−FcCH3A/FcCH3B発現系において精製される抗体は、scFv−FcCH3Aホモダイマー(103kDa)、scFv−FcCH3A/FcCH3Bヘテロダイマー(78kDa)およびFcCH3Bホモダイマー(53kDa)の間で異なる分子量を示すので、ヘテロダイマーの形成の程度は、SDS−PAGEで比較することができる。
構築されたscFv−FcCH3AおよびFcCH3Bの同時発現を、HEK293−F細胞(Invitrogen)の中に発現ベクター(1:1の比)およびポリエチレンイミン(PEI)(Polyscience)の混合物を一時的にトランスフェクトし、無血清FreeStyle293発現培地を含有する振盪フラスコの中で細胞を培養することによって実行した。詳細な方法は、以下の通りである。
実施例5で精製され、各アイソタイプのA107ヘテロダイマーFc改変体を含む5μgの抗体を、非還元条件下において12%SDS−PAGEで分析した(図8)。CH3A改変体のホモダイマーは、103kDで観察され;CH3B改変体のホモダイマーは、53kDで観察され;CH3B改変体のモノマーは、25kDで観察され;CH3A改変体およびCH3B改変体のヘテロダイマーは、78kDで観察された。ホモ二量体化の程度をより正確に調べるために、ウェスタンブロッティングも実行した。12%SDS−PAGE分析におけるものより小さかったタンパク質の0.1μgを非還元条件下で単離し、当技術分野で公知の従来の方法によってタンパク質を抗ヒトIgG−APコンジュゲート抗体(Sigma)で次に処理することによって、ウェスタンブロッティングを実行した(図9)。
実施例1〜6のアイソタイプ改変体は、以前に報告されたIgG1に基づくA107ヘテロダイマーFc改変体のそれと類似のレベルで、それらのヘテロ二量体化能力を保持することが見出された。これらのアイソタイプ改変体の間で、IgG4に基づく改変体(γ4−A107)を使用して、長期持続IL−12融合タンパク質を構築した。天然に存在するIL−12は、2つのサブユニット、p35サブユニット(p35;IL−12A)およびp40サブユニット(p40;IL−12B)で構成され、2つのサブユニットは相互作用して活性を有するヘテロダイマーを形成する。2つのサブユニットは、2つのサブユニットの間に存在する単一のジスルフィド結合によってより強力におよび安定してカップリングするので、このヘテロダイマーの形成は達成される。したがって、天然に存在するサイトカインのヘテロダイマー形態を維持するために、IL12の2つのサブユニット(p35およびp40)を各ヘテロダイマーFc鎖のN末端に遺伝子的に融合させた。
図10(C)の一価IL−12−Fc融合タンパク質は、実施例5に記載の方法により、ヒト/マウスIL−12.p40−γ4−A107Aおよびヒト/マウスIL−12.p35−γ4−A107B発現ベクター(1:1の比)から発現させ/精製した。図10(B)の二価IL−12−Fc融合タンパク質は、ヒト/マウスscIL−12−IgG4 Fc(wt)発現ベクターの単一のトランスフェクションを通して発現させ/精製した。全ての融合タンパク質は、100mlのHEK293F細胞培養物につき12〜13mgの量で発現させ/精製した。
実施例8において発現および精製された、一価hIL−12−FcのIL−12受容体への結合親和性を、二価hIL−12−Fcのそれと比較分析した。
IL−12融合タンパク質のIL−12部分が、IL−12受容体へのその結合によって実際の組換えIL−12(rIL−12)のものに同等の生理活性を保持するかどうかについて、組換えヒトIL−12(rhIL−12、Thermo Fisher Scientific)を対照として使用して調べた。
図17は、Fc(A107)、rhIL−12、二価hIL−12−Fcおよび一価hIL−12−FcによりPHA活性化PBMCから分泌されるIFN−γの量を測定するために実行したELISAの結果を示す。
実施例8において発現/精製された、一価mIL−12−FcのIL−12受容体への結合親和性を、二価mIL−12−Fcのものと比較分析した。
図19は、PHA活性化PBMCの細胞増殖に及ぼす、Fc(A107)、組換えマウスIL−12(rmIL−12)、二価mIL−12−Fcおよび一価mIL−12−Fcの能力の影響を調べるために実行したWST−1細胞増殖アッセイの結果を示す。
実施例13では、PHA活性化PBMCの増殖を誘導する一価mIL−12−Fcの能力を評価した。一価mIL−12−Fcの同じ作用もin vivoで出現するかどうかを調べた。
図21(D)は、様々な濃度で投与した一価mIL−12−Fcのin vivo毒性を決定するために体重変化を測定した結果を示す。
実施例15に示すように、二価mIL−12−Fcおよび一価mIL−12−Fcが2μgのIL−12の等モル量に対応する濃度で投与されたとき、二価mIL−12−Fcおよび一価mIL−12−Fcは全て腫瘍を除去したが、それらが1μgのIL−12より低いモル濃度で投与されたとき、一価mIL−12−Fcの腫瘍増殖阻害作用は二価mIL−12−Fcのそれより有意に高かった。実際、一価mIL−12−Fcの高い腫瘍増殖阻害作用が、IL−12受容体を有するNK細胞、CD4+T細胞およびCD8+T細胞などの固有のエフェクター細胞の数の増加に関連するかどうかを決定するために、分析を実行した。
IL−12は、T細胞およびNK細胞からのIFN−γの分泌を増加させることによってがん細胞の増殖を阻害することが知られている(Trinchieri、2003年)。さらに、IL−12は、がん細胞に対する細胞傷害性T細胞およびナチュラルキラー細胞の直接的な細胞傷害作用を増強することによって抗がん作用を示す。したがって、一価IL−12−Fcの高い抗がん作用が、腫瘍移植マウスの血清中IFN−γ濃度の増加に、ならびにがん細胞に対する細胞傷害性T細胞およびナチュラルキラー細胞の直接的な細胞傷害作用の増強に起因するかどうかを決定するために、分析を実行した。
腫瘍移植マウスでの適応免疫の生成は、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびメモリーCD8+T細胞が生成されるかどうかによって評価する。一価mIL−12−Fcの腫瘍除去作用を、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびメモリーCD8+T細胞の生成に帰されるかどうかについて、測定した。
実施例16および18では、腫瘍移植マウスにおいてCD8+T細胞、エフェクターメモリーCD8+T細胞およびセントラルメモリーCD8+T細胞の数の増加に及ぼす二価mIL−12−Fcの作用が、一価mIL−12−Fcのものより低いことが観察された。活性化CD8+T細胞が腫瘍細胞を直接的に破壊するエフェクター段階の後、エフェクターCD8+T細胞はメモリー前駆体エフェクター細胞(MPEC)に、次にメモリーCD8+T細胞に部分的に分化し、大部分は短寿命エフェクター細胞(SLEC)に分化することが報告された。したがって、二価mIL−12−Fcの投与によって活性化されるCD8+T細胞が短寿命エフェクター細胞に分化し、したがって生成されるメモリーCD8+T細胞の数が小さく、そのためそれらが腫瘍を除去できないかどうかを決定するために分析を実行した。
CD8+T細胞を高濃度のIL−12と投与したとき、または2日間もしくはそれより長くIL−12を頻繁に投与することによって活性化したとき、CD8+T細胞が短寿命エフェクター細胞に分化することを可能にする転写因子T−betの発現が増加し、CD8+T細胞がメモリー前駆体エフェクター細胞に分化することを可能にする転写因子eomesodermin(Eomes)の発現が低下することが報告された。したがって、一価mIL−12−Fcおよび二価mIL−12−Fcが、短寿命エフェクター細胞に分化するCD8+T細胞の割合を変化させるようにCD8+T細胞においてT−betおよびEomesの発現を差次的に調節するかどうかを決定するために、分析を実行した。
Claims (17)
- 免疫グロブリンFc(結晶性断片)対の第1のFc領域および第2のFc領域ならびに生理活性タンパク質を含むヘテロダイマーFc融合タンパク質であって、
前記生理活性タンパク質は2つまたはそれより多くの異なるサブユニットで構成され、前記2つまたはそれより多くの異なるサブユニットは、タンパク質複合体を形成することによって生理活性を示し、
前記生理活性タンパク質の前記2つまたはそれより多くの異なるサブユニットは、前記第1のFc領域および/または前記第2のFc領域のN末端またはC末端の1つまたは複数の末端に連結され、
前記第1のFc領域および前記第2のFc領域のCH3ドメインは、ヘテロダイマーFcの形成を促進するように変異させられる、
ヘテロダイマーFc融合タンパク質。 - 前記生理活性タンパク質の前記2つまたはそれより多くの異なるサブユニットのうちの1つは、前記第1のFc領域または前記第2のFc領域の前記N末端または前記C末端の任意の1つの末端だけに連結され、前記生理活性タンパク質の残りのサブユニット(複数可)は、前記第1のFc領域および前記第2のFc領域のうちの他方の前記N末端および前記C末端の1つの末端に連結される、請求項1に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。
- 生理活性タンパク質の前記2つまたはそれより多くの異なるサブユニットが、前記第1のFc領域および前記第2のFc領域の各々の前記N末端および/または前記C末端の各々に別々に連結される、請求項1に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。
- 前記生理活性タンパク質が、インターロイキン−12(IL−12)、インターロイキン−23(IL−23)、インターロイキン−27(IL−27)、インターロイキン−35(IL−35)および卵胞刺激ホルモン(FSH)からなる群より選択される、請求項1に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。
- 前記生理活性タンパク質がIL−12である、請求項4に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。
- IL−12のp35またはp40サブユニットのいずれかは、前記第1のFc領域または前記第2のFc領域の前記N末端または前記C末端の任意の1つの末端だけに連結され、他方のサブユニットは、前記第1のFc領域および前記第2のFc領域のうちの他方の前記N末端または前記C末端の任意の1つの末端にリンカーによって連結される、請求項5に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。
- IL−12の前記p35サブユニットおよび前記p40サブユニットが、前記第1のFc領域および前記第2のFc領域の各々の前記N末端および/または前記C末端の各々に別々に連結される、請求項5に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。
- 前記第1のFc領域および前記第2のFc領域の各々が、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、IgDおよびIgEからなる群より選択されるFc領域に由来する、請求項1に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。
- 前記第1のFc領域および前記第2のFc領域が、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、IgDおよびIgEからなる完全な抗体形態に含まれる、請求項1に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。
- 前記第1のFc領域または前記第2のFc領域の前記CH3ドメインの変異が、以下の群(変異の位置はEUインデックスに従って番号付けされる):
(1)前記第1のFc領域の前記CH3ドメインのK370位のアミノ酸残基の置換K370E、K370R、K370M、K370DまたはK370H;
(2)前記第2のFc領域の前記CH3ドメインのE357位のアミノ酸残基の置換E357N、E357D、E357A、E357I、E357GまたはE357M、および前記第2のFc領域の前記CH3ドメインのS364位のアミノ酸残基の置換S364TまたはS364W;
(3)前記第1のFc領域の前記CH3ドメインのK409位のアミノ酸残基の置換K409W;ならびに
(4)前記第2のFc領域の前記CH3ドメインのF405位のアミノ酸残基の置換F405T、および前記第2のFc領域の前記CH3ドメインのD399位のアミノ酸残基の置換D399V
から選択される1つまたは複数の変異を含む、請求項1に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。 - 前記第1のFc領域または前記第2のFc領域の前記CH3ドメインの変異が、以下の群(変異の位置はEUインデックスに従って番号付けされる):
(1)前記第1のFc領域の前記CH3ドメインのK360位のアミノ酸残基の置換K360E;
(2)前記第2のFc領域の前記CH3ドメインのE347位のアミノ酸残基の置換E347R;
(3)前記第1のFc領域の前記CH3ドメインのK409位のアミノ酸残基の置換K409W;ならびに
(4)前記第2のFc領域の前記CH3ドメインのF405位のアミノ酸残基の置換F405T、および前記第2のFc領域の前記CH3ドメインのD399位のアミノ酸残基の置換D399V
から選択される1つまたは複数の変異を含む、請求項1に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。 - 前記第1のFc領域および前記第2のFc領域の前記CH3ドメインが、以下の残基(位置はEUインデックスに従って番号付けされる):
(i)前記第1のFc領域の前記CH3ドメインのY349位で置換されたシステイン(C);および
(ii)前記第2のFc領域の前記CH3ドメインのS354位で置換されたシステイン(C)
をさらに含む、請求項10または11に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載のヘテロダイマーFc融合タンパク質を含む医薬組成物。
- 前記ヘテロダイマーFc融合タンパク質に含有される生理活性タンパク質がIL−12(IL−12)である、請求項13に記載の医薬組成物。
- がんを処置するために使用される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、結腸直腸がん、メラノーマ、乳がん、膵臓がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、小腸がん、食道がん、子宮頸がん、肺がん、リンパ腫および血液がんからなる群より選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 他の抗がん薬との併用療法のために使用される、請求項15に記載の医薬組成物。
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