JP2021045174A5 - - Google Patents
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Claims (20)
- インビトロでマウス胚性幹(ES)細胞中の標的ゲノム遺伝子座を修飾するための方法であって、
(a)前記標的ゲノム遺伝子座内で一本鎖又は二本鎖切断を行うヌクレアーゼ剤または前記ヌクレアーゼ剤をコードするポリヌクレオチドを、前記マウスES細胞に導入することであって、前記ヌクレアーゼ剤が、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート(CRISPR)関連(Cas)タンパク質とガイドRNA(gRNA)、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、又は転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)である、導入することと、
(b)長さが少なくとも10kbであり、第1の5’ホモロジーアーム及び第1の3’ホモロジーアームが隣接した第1の核酸挿入物を含む、第1の大型標的化ベクター(LTVEC)と、長さが少なくとも10kbであり、第2の5’ホモロジーアーム及び第2の3’ホモロジーアームが隣接した第2の核酸挿入物を含む、第2のLTVECとを、前記マウスES細胞に導入することであって、
前記第1の核酸挿入物及び前記第2の核酸挿入物の組み合わせたサイズが100kb〜500kbであり、
前記第1のLTVECの前記第1の3’ホモロジーアームが、前記第2のLTVECの前記第2の5’ホモロジーアームとの第1の重複配列を有し、前記第1のLTVECの前記第1の5’ホモロジーアーム及び前記第2のLTVECの前記第2の3’ホモロジーアームが、前記標的ゲノム遺伝子座内の対応するゲノムセグメントに相同であり、
前記第1の重複配列が、少なくとも1kbであり、
前記標的ゲノム遺伝子座が、前記対応するゲノムセグメント間の前記第1の核酸挿入物及び前記第2の核酸挿入物の組み込みによって修飾される、導入することと、
(c)前記標的ゲノム遺伝子座に組み込まれた前記第1の核酸挿入物及び前記第2の核酸挿入物を含む標的化されたマウスES細胞を選択することと、を含む、方法。 - 前記第1のLTVECと前記第2のLTVECが、前記標的ゲノム遺伝子座内への前記第1の核酸挿入物及び前記第2の核酸挿入物の組み込みによって再形成される、連続核酸の重複断片を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の核酸挿入物及び/又は前記第2の核酸挿入物がゲノムDNAを含み、
任意選択的に、前記第1の核酸挿入物及び/又は前記第2の核酸挿入物が、条件付き対立遺伝子、選択マーカーをコードするポリヌクレオチド、レポーター遺伝子、1つ以上の発現カセット、又は部位特異的組み換え標的配列が隣接した核酸を含み、
任意選択的に、前記ゲノムDNAが、前記標的ゲノム遺伝子座における欠失のために標的化される配列に相同であるか、又はオルソロガスであり、
任意選択的に、前記第1の核酸挿入物及び前記第2の核酸挿入物の挿入が相同又はオルソロガスヒト核酸配列での非ヒト核酸配列の置き換えをもたらす、
請求項1または2に記載の方法。 - (I)前記第1の核酸挿入物、前記第2の核酸挿入物、若しくは両方が前記マウスES細胞の種とは異なる種由来であり、及び/又は
(II)前記第1の核酸挿入物、前記第2の核酸挿入物、若しくは両方がヒト核酸である、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第1の核酸挿入物、及び前記第2の核酸挿入物の組み合わせたサイズが200kb〜500kbであり、任意選択的に、前記第1の核酸挿入物、及び前記第2の核酸挿入物の組み合わせたサイズが300kbである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- (I)前記第1のLTVECの前記第1の3’ホモロジーアームが、前記第2のLTVECの前記第2の5’ホモロジーアームと同一であり、及び/又は
(II)前記第1の重複配列の前記サイズが1kb〜70kbであり、及び/又は
(III)前記第1の重複配列の前記サイズが10kb〜300kbであり、任意選択的に、前記第1の重複配列の前記サイズが20kb〜300kbである、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第1の核酸挿入物、前記第2の核酸挿入物、又は両方の前記標的ゲノム遺伝子座への組み込みが、
(I)前記標的ゲノム遺伝子座における外因性配列の付加、
(II)前記標的ゲノム遺伝子座における内因性配列の欠失であって、任意選択的に、前記欠失が5kb〜10kb、10kb〜20kb、20kb〜40kb、40kb〜60kb、60kb〜80kb、80kb〜100kb、100kb〜150kb、150kb〜200kb、200kb〜300kb、300kb〜400kb、400kb〜500kb、500kb〜600kb、600kb〜700kb、又は700kb〜800kbである、欠失及び
(III)ノックイン、ノックアウト、点変異、ドメインスワップ、エクソンスワップ、イントロンスワップ、調節配列スワップ、遺伝子スワップ、又はこれらの組み合わせ、のうちの1つ以上をもたらす、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。 - (I)前記第1のLTVEC又は前記第2のLTVECの前記5’及び前記3’ホモロジーアームの合計が10kb〜20kb、20kb〜40kb、40kb〜60kb、60kb〜80kb、80kb〜100kb、100kb〜120kb、又は120kb〜150kbであり、及び/又は
(II)前記第1のLTVECが50kb〜300kbであり、かつ前記第2のLTVECが50kb〜300kbであり、任意選択的に、前記第1のLTVECが100kb〜300kbであり、かつ前記第2のLTVECが100kb〜300kbである、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - インビトロでマウス胚性幹(ES)細胞中の標的ゲノム遺伝子座を修飾するための方法であって、
(a)前記標的ゲノム遺伝子座内で一本鎖又は二本鎖切断を行うヌクレアーゼ剤または前記ヌクレアーゼ剤をコードするポリヌクレオチドを、前記マウスES細胞に導入することであって、前記ヌクレアーゼ剤が、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート(CRISPR)関連(Cas)タンパク質とガイドRNA(gRNA)、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、又は転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)である、導入することと、
(b)長さが少なくとも10kbであり、第1の5’ホモロジーアーム及び第1の3’ホモロジーアームが隣接した第1の核酸挿入物を含む、第1の大型標的化ベクター(LTVEC)と、長さが少なくとも10kbであり、第2の5’ホモロジーアーム及び第2の3’ホモロジーアームが隣接した第2の核酸挿入物を含む、第2のLTVECと、長さが少なくとも10kbであり、第3の5’ホモロジーアーム及び第3の3’ホモロジーアームが隣接した第3の核酸挿入物を含む、第3のLTVECとを、前記マウスES細胞に導入することであって、
前記第1の核酸挿入物、前記第2の核酸挿入物及び前記第3の核酸挿入物の組み合わせたサイズが100kb〜700kbであり、
前記第1のLTVECの前記第1の3’ホモロジーアームが、前記第2のLTVECの前記第2の5’ホモロジーアームとの第1の重複配列を有し、前記第2のLTVECの前記第2の3’ホモロジーアームが、前記第3のLTVECの前記第3の5’ホモロジーアームとの第2の重複配列を有し、前記第1のLTVECの前記第1の5’ホモロジーアーム及び前記第3のLTVECの前記第3の3’ホモロジーアームが、前記標的ゲノム遺伝子座内の対応するゲノムセグメントに相同であり、
前記第1の重複配列が、少なくとも1kbであり、前記第2の重複配列が、少なくとも1kbであり、
前記標的ゲノム遺伝子座が、前記対応するゲノムセグメント間の前記第1の核酸挿入物、前記第2の核酸挿入物、及び前記第3の核酸挿入物の組み込みによって修飾される、導入することと、
(c)前記標的ゲノム遺伝子座に組み込まれた前記第1の核酸挿入物、前記第2の核酸挿入物、及び前記第3の核酸挿入物を含む標的化されたマウスES細胞を選択することと、を含む、方法。 - 前記第1のLTVEC、前記第2のLTVEC、及び前記第3のLTVECが、前記標的ゲノム遺伝子座内への前記第1の核酸挿入物、前記第2の核酸挿入物、及び前記第3の核酸挿入物の組み込みによって再形成される、連続核酸の重複断片を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記第1の核酸挿入物及び/又は前記第2の核酸挿入物及び/又は前記第3の核酸挿入物がゲノムDNAを含み、
任意選択的に、前記第1の核酸挿入物及び/又は前記第2の核酸挿入物及び/又は前記第3の核酸挿入物が、条件付き対立遺伝子、選択マーカーをコードするポリヌクレオチド、レポーター遺伝子、1つ以上の発現カセット、又は部位特異的組み換え標的配列が隣接した核酸を含み、
任意選択的に、前記ゲノムDNAが、前記標的ゲノム遺伝子座における欠失のために標的化される配列に相同であるか、又はオルソロガスであり、
任意選択的に、前記第1の核酸挿入物、前記第2の核酸挿入物及び前記第3の核酸挿入物の挿入が相同又はオルソロガスヒト核酸配列での非ヒト核酸配列の置き換えをもたらす、
請求項9または10に記載の方法。 - (I)前記第1の核酸挿入物、前記第2の核酸挿入物、及び前記第3の核酸挿入物のうちの1つ以上が前記マウスES細胞の種とは異なる種由来であり、及び/又は
(II)前記第1の核酸挿入物、前記第2の核酸挿入物、及び前記第3の核酸挿入物のうちの1つ以上がヒト核酸である、
請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第1の核酸挿入物、前記第2の核酸挿入物、及び前記第3の核酸挿入物の組み合わせたサイズが200kb〜700kbであり、任意選択的に、前記第1の核酸挿入物、前記第2の核酸挿入物、及び前記第3の核酸挿入物の組み合わせたサイズが400kbである、請求項9〜12のいずれか一項に記載の方法。
- (I)前記第1のLTVECの前記第1の3’ホモロジーアームが、前記第2のLTVECの前記第2の5’ホモロジーアームと同一であり、かつ/若しくは前記第2のLTVECの前記第2の3’ホモロジーアームが前記第3のLTVECの前記第3の5’ホモロジーアームと同一であり、及び/又は
(II)前記第1の重複配列の前記サイズが1kb〜70kbであり、かつ/若しくは前記第2の重複配列の前記サイズが1kb〜70kbであり、及び/又は
(III)前記第1の重複配列の前記サイズが10kb〜300kbであり、かつ/若しくは、前記第2の重複配列の前記サイズが10kb〜300kbであり、任意選択的に、前記第1の重複配列の前記サイズが20kb〜300kbであり、かつ/若しくは、前記第2の重複配列の前記サイズが20kb〜300kbである、
請求項9〜13のいずれか一項に記載の方法。 - 前記標的ゲノム遺伝子座への前記第1の核酸挿入物、前記第2の核酸挿入物、及び前記第3の核酸挿入物のうちの1つ以上の組み込みが、
(I)前記標的ゲノム遺伝子座における外因性配列の付加、
(II)前記標的ゲノム遺伝子座における内因性配列の欠失であって、任意選択的に、前記欠失が5kb〜10kb、10kb〜20kb、20kb〜40kb、40kb〜60kb、60kb〜80kb、80kb〜100kb、100kb〜150kb、150kb〜200kb、200kb〜300kb、300kb〜400kb、400kb〜500kb、500kb〜600kb、600kb〜700kb、又は700kb〜800kbである、欠失あるいは、
(III)ノックイン、ノックアウト、点変異、ドメインスワップ、エクソンスワップ、イントロンスワップ、調節配列スワップ、遺伝子スワップ、又はこれらの組み合わせ、のうちの1つ以上をもたらす、請求項9〜14のいずれか一項に記載の方法。 - (I)前記第1のLTVEC、前記第2のLTVEC、又は前記第3のLTVECの前記5’及び前記3’ホモロジーアームの合計が10kb〜20kb、20kb〜40kb、40kb〜60kb、60kb〜80kb、80kb〜100kb、100kb〜120kb、又は120kb〜150kbであり、及び/又は
(II)前記第1のLTVECが50kb〜300kbであり、前記第2のLTVECが50kb〜300kbであり、かつ前記第3のLTVECが50kb〜300kbであり、任意選択的に、前記第1のLTVECが100kb〜300kbであり、前記第2のLTVECが100kb〜300kbであり、かつ前記第3のLTVECが100kb〜300kbである、
請求項9〜15のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ヌクレアーゼ剤が、ZFN、又はTALENである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヌクレアーゼ剤が、Casタンパク質と、gRNAとであり、前記Casタンパク質は、Cas9である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- マウス宿主胚に前記マウスES細胞を導入することをさらに含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- マウス代理母において前記マウス宿主胚を懐胎させることをさらに含み、前記マウス代理母が前記修飾された標的ゲノム遺伝子座を含むF0世代マウスを生産する、請求項19に記載の方法。
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