JP2017518758A5 - - Google Patents
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Claims (35)
- 細胞中のY染色体上の標的ゲノム遺伝子座を修飾するための方法であって、
(a)前記Y染色体上の前記標的ゲノム遺伝子座を含む前記細胞を提供することであって、前記標的ゲノム遺伝子座がヌクレアーゼ剤のための認識部位を含み、前記細胞が、DMEM基本培地を含む培養物中に存在する、提供することと、
(b)前記細胞中に、
(i)前記認識部位においてニック又は二本鎖切断を誘発するヌクレアーゼ剤;ならびに
(ii)前記標的ゲノム遺伝子座中に位置する第1及び第2の標的部位に対応する第1及び第2のホモロジーアームが隣接した挿入ポリヌクレオチドを含む、大きな標的化ベクターであって、前記第1のホモロジーアーム及び前記第2のホモロジーアームの合計が、少なくとも10kbであり、前記標的化ベクターは前記標的ゲノム遺伝子座との相同組み換えを受ける、大きな標的化ベクター
を導入することと、
(c)前記標的ゲノム遺伝子座において組み込まれた前記挿入ポリヌクレオチドを細胞のゲノム中に含む少なくとも1つの細胞を特定することであって、前記挿入ポリヌクレオチドの組み込みは、前記標的ゲノム遺伝子座における内因性核酸配列の欠失及び外因性核酸配列との置き換えを含む遺伝子修飾を導入する、特定することと、を含む、方法。 - 前記第1のホモロジーアーム及び前記第2のホモロジーアームの合計が、150kb未満である、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が哺乳類細胞であり、必要に応じて、前記哺乳類細胞がげっ歯類由来であり、必要に応じて、前記げっ歯類がラット、又はマウスである、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記細胞が多能性細胞であり、必要に応じて、前記多能性細胞が人工多能性幹細胞(iPS)細胞又は非ヒト胚性幹(ES)細胞であり、必要に応じて、前記非ヒトES細胞がげっ歯類ES細胞、ラットES細胞、又はマウスES細胞である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞がマウスES細胞である、請求項4に記載の方法。
- 前記ヌクレアーゼ剤が、
(a)ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、
(b)転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、
(c)メガヌクレアーゼ、
(d)クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート(CRISPR)関連(Cas)タンパク質及びガイドRNA(gRNA)、又は
(e)ヌクレアーゼをコードするmRNAである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ヌクレアーゼ剤が、前記Casタンパク質及び前記gRNAであり、前記Casタンパク質がCas9であり、前記gRNAが、
(a)前記認識部位を標的化するCRISPR RNA(crRNA)であって、前記認識部位に、プロトスペーサー隣接モチーフ(PAM)配列が直接隣接する、crRNAと、
(b)トランス活性化CRISPR RNA(tracrRNA)と、を含む、請求項6に記載の方法。 - 前記挿入ポリヌクレオチドが約5kb〜約400kbの長さである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記挿入ポリヌクレオチドが、条件付き対立遺伝子、選択マーカーをコードするポリヌクレオチド、部位特異的組み換え標的配列が隣接した核酸、又はプロモーターに操作可能に連結されたレポーター遺伝子を含み、前記レポーター遺伝子が、LacZ、mPlum、mCherry、tdTomato、mStrawberry、J−Red、DsRed、mOrange、mKO、mCitrine、ビーナス、YPet、強化黄色蛍光タンパク質(EYFP)、エメラルド、強化緑色蛍光タンパク質(EGFP)、CyPet、シアン蛍光タンパク質(CFP)、セルリアン、T−サファイア、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるレポータータンパク質をコードする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記修飾が、ドメインスワップ、エクソンスワップ、イントロンスワップ、制御配列スワップ、遺伝子スワップ、又はこれらの組み合わせを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記欠失する内因性核酸配列が、約5kb〜約3Mbに及ぶ、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記欠失する内因性核酸配列が少なくとも500kbである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記修飾が、内因性核酸配列の、相同又はオーソロガス核酸配列との置き換えを含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Y染色体上の前記標的ゲノム遺伝子座が、Sry遺伝子、Uty遺伝子、Eif2s3y遺伝子、Ddx3y遺伝子、Ube1y遺伝子、Tspy遺伝子、Usp9y遺伝子、Zfy1遺伝子、Zfy2遺伝子、又は前記Kdm5d、Eif2s3y、Tspy、Uty、Ddx3y、及びUsp9y遺伝子を包含する領域である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Y染色体上の前記標的ゲノム遺伝子座が、Sry遺伝子を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- F0世代における繁殖力のある雌XYマウスを生み出すことが可能なマウスXY胚性幹(ES)細胞株を作製するための方法であって、
(a)マウスXY ES細胞を、内因性Sry遺伝子を不活性化する欠失を含む遺伝子修飾を含むように改変することであって、前記マウスXY ES細胞は、129S6系統由来のY染色体を含む、ことと、
(b)改変された前記マウスXY ES細胞を、F0世代における繁殖力のある雌XY非ヒト哺乳動物を生み出すことができるマウスXY ES細胞株を生み出す条件下で培養することとを含む、方法。 - 前記遺伝子修飾を、前記Y染色体上の認識部位において、ニック又は二本鎖切断を誘発するヌクレアーゼ剤を、前記マウスXY ES細胞中に導入することによって生じさせる、請求項16に記載の方法。
- 前記ヌクレアーゼ剤が、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、メガヌクレアーゼ、あるいは、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート(CRISPR)関連(Cas)タンパク質及びガイドRNA(gRNA)である、請求項17に記載の方法。
- 前記ヌクレアーゼ剤がCasタンパク質及びgRNAであり、前記Casタンパク質がCas9タンパク質であり、前記gRNAは、
(a)前記認識部位を標的化するCRISPR RNA(crRNA)であって、前記認識部位にはプロトスペーサー隣接モチーフ(PAM)配列が直接隣接する、crRNAと、
(b)トランス活性化CRISPR RNA(tracrRNA)とを含み、
必要に応じて、前記gRNAは、配列番号10、配列番号11、又は配列番号12を含む配列を標的化する、請求項18に記載の方法。 - 前記ヌクレアーゼ剤がTALENであり、
必要に応じて、前記TALENが、配列番号72を含む配列及び配列番号73を含む配列を標的化する、請求項18に記載の方法。 - 前記遺伝子修飾が、前記マウスXY ES細胞に、前記Y染色体上の標的ゲノム遺伝子座における第1及び第2の標的部位に対応する第1及び第2のホモロジーアームが隣接した挿入ポリヌクレオチドを含む標的化ベクターを導入することによって生じ、前記マウスXY ES細胞は、前記標的ゲノム遺伝子座において前記挿入ポリヌクレオチドを含むように改変される、請求項16〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1のホモロジーアームは、約400〜1000塩基対であり、前記第2のホモロジーアームは、約400〜1000塩基対である、請求項21に記載の方法。
- 前記第1のホモロジーアーム及び前記第2のホモロジーアームの合計は、少なくとも10kbである、請求項21に記載の方法。
- 前記遺伝子修飾が、前記マウスXY ES細胞に:
(i)Y染色体上の前記認識部位においてニック又は二本鎖切断を誘発する前記ヌクレアーゼ剤と;
(ii)Y染色体上の前記標的ゲノム遺伝子座における第1及び第2の標的部位に対応する第1及び第2のホモロジーアームが隣接した挿入ポリヌクレオチドを含む標的化ベクターとを導入することによって生じ、
前記マウスXY ES細胞が、前記標的ゲノム遺伝子座において前記挿入ポリヌクレオチドを含むように改変される、請求項21〜23のいずれか一項に記載の方法。 - 前記マウスXY ES細胞が、雌化培地中で培養されない、請求項16〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記培養する工程が、前記改変されたマウスXY ES細胞を、(1)約3mg/mLの塩化ナトリウム及び約2.2mg/mLの重炭酸ナトリウムを含み、約218mOsm/kgの浸透圧を有する基本培地と;(2)前記改変されたマウスES細胞を培養物中で維持する補充物とを含む培地中で培養することを含む、請求項16〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 宿主胚内への前記改変されたマウスXY ES細胞の導入、及び続くF0マウスを生み出すための宿主胚の懐胎後に、前記F0マウスの少なくとも60%が、性成熟に達すると繁殖力を持つXY雌である、請求項16〜26のいずれか一項に記載の方法。
- F0世代における繁殖力のある雌XYマウスを作製するための方法であって、
(a)マウスXY胚性幹(ES)細胞を宿主胚に導入することであって、前記マウスXY ES細胞は、129S6系統由来のY染色体と、内因性マウスSry遺伝子を不活性化する欠失を含む遺伝子修飾とを含み、必要に応じて、前記宿主胚は、前桑実胚である、導入することと;
(b)前記宿主胚を懐胎させることと;
(c)前記宿主胚の懐胎に続いてF0マウスを得ることであって、前記F0マウスの少なくとも60%が、性成熟に達すると繁殖力を持つXY雌である、得ることとを含む、方法。 - 前記F0 XY雌マウスが、野生型マウスに交配されたときに繁殖力を持ち、必要に応じて、前記野生型マウスはC57BL/6マウスである、請求項28に記載の方法。
- 前記マウスXY ES細胞が、129S6系統及びC57BL/6系統の間の交配であるマウスから単離される、請求項16〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マウスXY ES細胞が、雌C57BL/6NTacマウスを雄129S6/SvEvTacマウスに交配することによって生み出されたハイブリッド胚から単離される、請求項30に記載の方法
- 前記マウスXY ES細胞が、VGF1マウスES細胞である、請求項31に記載の方法。
- 前記遺伝子修飾が、1つ以上のヌクレオチドの挿入、1つ以上のヌクレオチドの置換、又はこれらの組み合わせをさらに含み、必要に応じて、
(I)前記遺伝子修飾が、ノックアウト、ノックイン、内因性核酸配列の、相同、異種、若しくはオーソロガス核酸配列との置き換え、又はこれらの組み合わせをさらに含むか;
(II)前記遺伝子修飾が、前記マウスXY ES細胞中で活性なプロモーターに操作可能に連結された選択可能なマーカーをコードする核酸及び/又はレポーター遺伝子をコードする核酸の挿入をさらに含むか;
(III)前記遺伝子修飾が、内因性Sryプロモーターに操作可能に連結されたレポーター遺伝子をコードする核酸の挿入をさらに含む、請求項16〜32のいずれか一項に記載の方法。 - 前記XY ES細胞を、少なくとも1つの目的のポリヌクレオチドのさらなる標的化遺伝子修飾を含むように改変することをさらに含む、請求項16〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記宿主胚内への前記改変されたマウスXY ES細胞の導入、及び続く前記宿主胚の懐胎後に、前記F0マウスの少なくとも80%が、性成熟に達すると繁殖力を持つXY雌であり、前記F0マウスの少なくとも90%が、性成熟に達すると繁殖力を持つXY雌であり、必要に応じて、前記F0マウスの少なくとも95%が、性成熟に達すると繁殖力を持つXY雌である、請求項27〜34のいずれか一項に記載の方法。
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