JP2020536105A - Ｓｔｉｎｇアゴニストの投与方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ヒトにおける癌を含む病態を治療する方法であって、ＳＴＩＮＧアゴニストまたはその薬学上許容可能な塩を前記ヒトに全身投与することを含んでなる方法に関する。

Description

発明の分野
本発明は、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）アゴニストを送達する方法に関する。本発明はまた、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）の調節が有益である疾患、例えば、炎症、アレルギー性疾患および自己免疫疾患、感染性疾患、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、インフルエンザ、皮膚疣贅、多発性硬化症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、ＡＩＤＳ、癌、前癌症候群の治療における、および免疫原性組成物またはワクチンアジュバントとしての前記化合物、組合せ、組成物および医薬（medicament）の使用に関する。
発明の背景
脊椎動物は、微生物の侵入に絶えず脅かされており、感染性病原体を排除するために免疫防御の機序を進化させてきている。哺乳動物では、この免疫系は、２つの分岐；自然免疫および適応免疫を含んでなる。自然免疫系は、病原体からのリガンドおよび損傷関連分子パターンを検出するパターン認識受容体（ＰＲＲ）により開始される防御の第一線である（Takeuchi O. et al, Cell, 2010: 140, 805-820）。ますます多くのこれらの受容体が同定されてきており、これにはＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、Ｃ型レクチン受容体、レチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ−Ｉ）様受容体およびＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）が含まれ、また、二本鎖ＤＮＡセンサーも含まれる。ＰＲＲの活性化は、病原体の複製を抑制し、適応免疫を促進する、１型インターフェロン、炎症誘発性性サイトカインおよびケモカインを含む炎症性応答に関与する遺伝子のアップレギュレーションをもたらす。
ＴＭＥＭ１７３、ＭＰＹＳ、ＭＩＴＡおよびＥＲＩＳとしても知られるアダプタータンパク質ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）が、サイトゾル核酸に対する自然免疫応答における中心的なシグナル伝達分子として同定されている（Ishikawa H and Barber G N、Nature、2008: 455、674-678; WO2013/1666000）。ＳＴＩＮＧの活性化は、ＩＲＦ３およびＮＦκＢ経路のアップレギュレーションをもたらし、インターフェロン−βおよび他のサイトカインが誘導される。ＳＴＩＮＧは、病原体または宿主起源のサイトゾルＤＮＡ、および環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）と呼ばれる珍しい核酸に対する応答にとって非常に重要である。
ＣＤＮは、原核細胞における多数の応答を制御する役割を担う細菌二次メッセンジャーとして最初に同定された。ｃ−ｄｉ−ＧＭＰなどの細菌ＣＤＮは、２個の３’，５’ホスホジエステル(phophodiester)結合を特徴とする対称分子である。
細菌ＣＤＮによるＳＴＩＮＧの直接活性化が、Ｘ線結晶解析を通じて最近確認されている（Burdette D L and Vance R E, Nature Immunology, 2013: 14, 19-26）。細菌ＣＤＮおよびそれらの類似体は、結果的に潜在的なワクチンアジュバントとして関心が持たれている（Libanova R. et al, Microbial Biotechnology 2012: 5, 168-176; WO2007/054279, WO2005/087238）。
より最近では、サイトゾルＤＮＡに対する応答が解明されており、それは、サイクリックＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ、以前はＣ６ｏｒｆ１５０またはＭＢ２１Ｄ１として知られた）と呼ばれる酵素による、ｃＧＡＭＰとして同定された新規な哺乳動物ＣＤＮシグナル伝達分子の産生に関与し、次に、ＳＴＩＮＧを活性化することが示されている。細菌ＣＤＮとは異なり、ｃＧＡＭＰは、その混合２’，５’および３’，５’ホスホジエステル結合を特徴とする非対称分子である（Gao P et al, Cell, 2013: 153, 1-14）。ＳＴＩＮＧとのｃＧＡＭＰの相互作用も、Ｘ線結晶解析により実証されている（Cai X et al, Molecular Cell, 2014: 54, 289-296）。
インターフェロンは、細胞をウイルス感染から保護できる物質として最初に記載された（Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267）。ヒトにおいて、Ｉ型インターフェロンは、９番染色体上の遺伝子によりコードされ、インターフェロンα（ＩＦＮα）の少なくとも１３個のアイソフォームおよびインターフェロンβ（ＩＦＮβ）の１個のアイソフォームをコードする関連タンパク質のファミリーである。組換えＩＦＮαは、最初に承認された生物学的治療法であり、ウイルス感染および癌における重要な療法となっている。細胞に対する直接的な抗ウイルス活性に加え、インターフェロンは、免疫応答の強力な調節因子であることで知られ、免疫系の細胞に作用する。
Ｉ型インターフェロンおよび他のサイトカインの活性化を含む、自然免疫応答を刺激できる小分子化合物の投与は、ウイルス感染を含むヒト疾患の治療または予防にとって重要な戦略となる可能性がある。この種の免疫調節戦略は、感染性疾患だけでなく、癌（Zitvogel, L., et al., Nature Reviews Immunology, 2015 15(7), p405-414）、アレルギー性疾患（Moisan J. et al, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995）、過敏性腸疾患などの他の炎症状態（Rakoff-Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118(2): 229-41）においても、また、ワクチンアジュバント（Persing et al. Trends Microbiol. 2002: 10(10 Suppl), S32-7 and Dubensky et al., Therapeutic Advances in Vaccines, ２０１３年９月５日オンライン掲載）としても有用であり得る化合物を同定できる可能性を秘めている。
アレルギー性疾患は、アレルゲンに対するＴｈ２偏向性免疫応答と関連している。Ｔｈ２応答は、ＩｇＥのレベル上昇と関連しており、ＩｇＥは、肥満細胞に対するその作用を通じて、アレルゲンに対する過敏性を促進し、例えば、アレルギー性鼻炎および喘息の症状をもたらす。健常人では、アレルゲンに対する免疫応答は、混合Ｔｈ２／Ｔｈ１および制御性Ｔ細胞応答とのバランスがさらに取られる。１型インターフェロンの誘導は、局所環境におけるＴｈ２型サイトカインの減少をもたらし、Ｔｈ１／Ｔｒｅｇ応答を促進することが示されている。この文脈では、例えば、ＳＴＩＮＧの活性化による１型インターフェロンの誘導は、喘息およびアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患の治療における利益をもたらし得る（Huber J.P. et al J Immunol 2010: 185, 813-817）。
対照的に、増加および延長したＩ型ＩＦＮの産生は、マイコバクテリア（Collins et al, CHM 2015; Wassermann et al., CHM 2015; Watson et al., CHM 2015）、フランシセラ(Franciscella)（Storek et al., JI 2015; Jin et al., JI 2011）、クラミジア（Prantner et al., JI 2010; Barker et al., Mbio 2013; Zhang et al., JI 2014）、プラスモディウム（Sharma et al., Immunity 2011）およびＨＩＶ（Herzner et al., Nat Immunol 2015; Nissen et al., Clin Exp Immunol 2014; Gao et al., Science 2013; Lahaye et al, Science 2013;）を含む、多様な慢性感染症と関連する（Stifter and Feng, JI 2014においてレビュー）。同様に、複雑な形態の自己免疫疾患を有する患者間に、過剰なＩ型インターフェロンの産生が認められる。ヒトにおける遺伝学的証拠および動物モデルにおける研究からの支持は、ＳＴＩＮＧの阻害は、自己免疫疾患を駆動するＩ型インターフェロンの減少をもたらすという仮説を支持している（Crow YJ, et al., Nat. Genet. 2006; 38917-920, Stetson DB, et al., Cell 2008; 134;587-598）。従って、ＳＴＩＮＧの阻害剤は、感染症または複雑な自己免疫疾患と関連する慢性的なＩ型インターフェロンおよび炎症誘発性サイトカインの産生を有する患者に対して治療を提供する。アレルギー性疾患は、アレルゲンに対するＴｈ２偏向性免疫応答と関連している。
Ｉ型ＩＦＮは、Woo, S-Y et.al. Immunity 41:330-342 (2014), Diamond. M. et.al. (2011). and Corrales.L.et.al. Cell reports 11:1018-1030 (2015)により実証されているように、ＳＴＩＮＧおよびＩＲＦ３経路を介した適応Ｔ細胞応答をもたらす免疫原性腫瘍の自然免疫センシングに寄与することが示唆されている。
さらに、マウス特異的ＳＴＩＮＧアゴニスト小分子（ＤＭＸＡＡ）は、腫瘍マウスモデルにおいて複数回の腫瘍退縮を誘導することも示されており、正常野生型マウスにおいてＩ型ＩＦＮ−βを誘導し、ＳＴＩＮＧ（−／−）マウスにおいて腫瘍成長およびＩ型ＩＦＮ−βの誘導を拒絶する能力の喪失を誘導した。このことは、ＳＴＩＮＧによる１型ＩＦＮ−βの誘導は、腫瘍退縮を駆動するための中心成分により媒介された腫瘍細胞死および適応免疫応答であることを示した。Welsh. R. et.al. (2012), Li.K.et.al (2017), and Vargas TR.et.al. (2017)。
ＳＴＩＮＧに結合し、アゴニストとして作用する化合物は、ヒトＰＢＭＣでのインキュベーション時に、１型インターフェロンおよび他のサイトカインを誘導することが示されている。ヒトインターフェロンを誘導する化合物は、種々の疾患、例えば、炎症、アレルギー性疾患および自己免疫疾患、感染性疾患、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、インフルエンザ、皮膚疣贅、多発性硬化症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、ＡＩＤＳ、癌、（基底細胞癌、および扁平上皮癌を含む）、前癌症候群（日光角化症を含む）の治療において、および免疫原性組成物またはワクチンアジュバントとして有用であり得る。
従って、これらの疾患の有効な治療のために、これらの化合物を投与する方法が必要である。特に、疾患組織におけるサイトカイン産生の増加を可能にし、標的製剤の使用を必要としないＳＴＩＮＧアゴニストの安全かつ有効な全身投与を可能にする方法が、依然として必要である。
一実施形態において、本発明は、ヒトにおける癌を治療する方法であって、前記方法は、前記ヒトにＳＴＩＮＧアゴニストを全身投与することを含んでなり、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、前記ヒトの腫瘍微小環境（tumor microenvironment）中の少なくとも１種のサイトカインを、前記ヒトの血液、血漿または血清中の前記サイトカインの濃度と比較して高い濃度で誘導する方法を提供する。
本発明の一実施形態において、それを必要とするヒトにＳＴＩＮＧアゴニストを投与する方法であって、前記ＳＴＩＮＧアゴニストを全身投与することを含んでなる方法が提供される。一実施形態において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、前記ヒトの血液、血漿または血清中の少なくとも１種のサイトカインの濃度を、前記ヒトにおけるＴ細胞を刺激するのに有効な濃度まで増加させる。一側面において、前記サイトカインの濃度を、前記ヒトにおいて有害な免疫作用を生じるのに十分高い濃度まで増加させない。一実施形態において、それを必要とするヒトにＳＴＩＮＧアゴニストを投与することを含んでなる方法であって、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、前記ヒトにおける疾患組織中の少なくとも１種の炎症誘発性サイトカインの濃度を、前記ヒトの血液、血漿または血清中の前記少なくとも１種の炎症誘発性サイトカインの濃度よりも、少なくとも３倍増加させる方法が提供される。
化合物１は、マウスにおいてＳＴＩＮＧ特異的サイトカインを産生する：化合物１は、ＷＴマウスにおいてＩＦＮβおよび炎症誘発性サイトカインを誘導するが、ＳＴＩＮＧノックアウト（ＫＯ）マウスにおいては産生しない。 化合物１の薬物動態および薬力学の経時的動態試験のための化合物１のＩＶ投与を図示した概略図。図２（Ａ）：経時的動態ｐｋ／ｐｄ試験の概要（３０μｇ／マウス〜１．５ｍｇ／ｋｇ）。図２（Ｂ）：ＩＶ投与後３．５時間に測定した化合物１の用量漸増。 ３０μｇの化合物１の単回ＩＶボーラス投与後の血中および腫瘍中薬物濃度−時間プロファイル。各時点は、４反復動物から収集したデータを表す。 図４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、および４Ｄ：単一のＣＴ−２６腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃマウスにおける化合物１のＩＶ投与、サイトカイン反応(respone)の経時的動態（３０μｇ／マウス〜１．５ｍｇ／ｋｇ）。ＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるＣＴ−２６腫瘍に対する経時的ＰＫ／ＰＤにおける化合物−１の単回ボーラスＩＶ投与におけるＰＤ応答の代表例。図４（Ａ）：血清および腫瘍ＩＬ−６；図４（Ｂ）：血清および腫瘍ＴＮＦ−α；図４（Ｃ）：血清および腫瘍ＩＦＮ−β；図４（Ｄ）：血清および腫瘍Ｉｆｎ−γ。 図５（Ａ）：ＣＴ２６腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃマウスに対するＩＶボーラス投与後３．５時間における化合物１の血中および腫瘍中濃度。図５（Ｂ）：化合物１の用量漸増ならびにＩＦＮβ血液および腫瘍の検出。 腫瘍退縮とのＩＶ ｐＫ／ｐＤ相関。図６（Ａ）：ＩＶ用量漸増後３．５時間に測定した化合物１用量に対する腫瘍ＩＦＮβの用量反応のＥＤ５０曲線。図６（Ｂ）：化合物１によるＩＶ投与処置に反応した腫瘍退縮の腫瘍容積曲線下面積のＥＤ５０曲線。 ＩＶ投与の投与計画および腫瘍モニタリングに関する腫瘍退縮試験の概要の概略図。 異なる腫瘍マウスモデル（Ａ）ＣＴ−２６：結腸；（Ｂ）ＥＭＴ６：乳；（Ｃ）Ｈ２２：肝臓；（Ｄ）Ｐａｎ０２：膵臓（Ｐａｎｒｅａｓ）；（Ｅ）ＲＭ１：前立腺；（Ｆ）Ｂ１６Ｆ１０：黒色腫に対する化合物１のＩＶ投与(adminstration)効果。 化合物１のＩＶ投与は、腫瘍、流入領域リンパ節および全身免疫細胞に関与した。図９（Ａ）：腫瘍微小環境および流入領域リンパ節における樹状細胞の経時的な増加。図９（Ｂ）：ＮＫ、ＢおよびＴ細胞に対する流入領域リンパ節上でのＭＨＣ−１発現の増加。 ＣＤ８ Ｔ細胞に対する化合物１のＩＶ投与の関与は、ＣＴ−２６腫瘍マウスモデルに対する腫瘍退縮を誘導する。図１０（Ａ）：化合物のＩＶ投与時には体重への影響は認められず。図１０（Ｂ）：ＣＤ８ Ｔ細胞枯渇腫瘍モデルにおける化合物１の腫瘍退縮に対する有効性の欠如。 群平均および個々のマウス腫瘍容積−単一のＣＴ−２６腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝１０／群）における化合物１のＩＶ投与。各群におけるマウスの平均腫瘍容積を、個々のマウス腫瘍容積とともに示しており、各パネルにおける橙黄色の数字は、完全腫瘍退縮の数を表す。
発明の詳細な説明
生物体全体を通じた、ＳＴＩＮＧを含むパターン認識受容体（ＰＲＲ）受容体の全身活性化は、大量の炎症誘発性サイトカインの産生をもたらし、許容されない副作用プロファイルが生じ得る。これらの有害な副作用には、体温の上昇、痛み、疼痛および悪心が含まれる。ＴＬＲ４アゴニストである細菌ＬＰＳは、細菌誘発性敗血症の一次メディエーターであり、この敗血症は、その初期において、しばしば死に至るサイトカインストームという特徴を有する（Schulte, W.; Bernhagen, J.; Bucala, R., Cytokines in Sepsis: Potent Immunoregulators and Potential Therapeutic Targets - An Updated View. Mediators of Inflammation 2013, 2013, 16頁）。敗血症におけるＴＬＲ４の全身活性化に加えて、全身性サイトカインストームに至る他の状態および治療様式は、適切に管理されない場合、許容されない副作用をもたらし得ると現在認識されている（Barrett, D. M.; Teachey, D. T.; Grupp, S. A., Toxicity management for patients receiving novel T-cell engaging therapies. Current opinion in pediatrics 2014, 26 (1), 43-49）。炎症誘発性サイトカインの中等度の全身活性化は、侵入病原体を撃退するために免疫系により利用される有益な機序であると考えられているが、上記のようなより強力な活性化は、許容されない毒性をもたらし得る。ＰＲＲの全身活性化を制限する必要性は、ワクチン接種の分野において十分認識されており、この分野では、ＰＲＲアゴニストを、投与された抗原に対する免疫応答をブーストするためのアジュバントとして慣例的に使用している（Wu, T. Y. H., Strategies for designing synthetic immune agonists. Immunology 2016, 148 (4), 315-325.）。ＰＲＲ／ＳＴＩＮＧアゴニストの使用目的の多くは、免疫応答の局所活性化をもたらす目的の作用部位での局所活性化により、最良に達成される。例えば、癌患者において、局所活性化は、腫瘍微小環境におけるＳＴＩＮＧ活性化を指す。ＳＴＩＮＧ活性化が局所環境または疾患組織において生じる場合、ＳＴＩＮＧアゴニストの治療的利益が改善され得、炎症誘発性サイトカインの不要な全身的産生が低減され得る。局所（例えば、腫瘍微小環境または疾患組織中）対全身のサイトカイン産生または濃度のこの比は、疾患組織中の所望のサイトカインの産生対血液、血漿または血清中のサイトカインの産生を定量化する手段を提供する。
本明細書で使用する場合、用語「治療指数（ＴＩ）」は、標的疾患組織中の局所サイトカイン濃度対非疾患組織のそれの比を意味する。例えば、癌などの疾患においては、標的疾患組織は、腫瘍微小環境を含む。固形腫瘍などの癌の治療を目的とするアゴニストに関しては、腫瘍組織は疾患組織と考えられる。ほとんどの目的では、ＴＩを構築するために使用される非疾患組織は、血液、血清または血漿である。癌の治療に関しては、ＴＩは、腫瘍微小環境中のサイトカイン対血液および／または血漿および／または血清中で検出されたものの比と定義される。ＴＩは、腫瘍微小環境ならびに血液および／または血漿および／または血清中で測定された個々のサイトカインまたは多数の炎症誘発性サイトカインに適用することができる。
場合によっては、１以下のＴＩは、ＳＴＩＮＧアゴニストが腫瘍および血液の両方において等しい有効性でサイトカイン産生を刺激することを示すため、好ましくないと考えられる。場合によっては、３以上のＴＩが好ましいと考えられ、１０以上のＴＩがより好ましいと考えられ、３０以上のＴＩが非常に好ましいと考えられ、１００以上のＴＩが極めて好ましいと考えられる。当業者により理解されるように、種々の炎症誘発性サイトカインの濃度は、多数の周知の技法を用いて、疾患組織ならびに血液および／または血漿および／または血清中で測定することができる。
いくつかの実施形態において、腫瘍中のサイトカインの濃度は、ＳＴＩＮＧアゴニストの投与後、血液、血清および／または血漿中のサイトカインの濃度より少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも３００倍、少なくとも４００倍、少なくとも５００倍、少なくとも１０００倍高い。
本明細書で使用する場合、用語「腫瘍微小環境（tumor microenvironment）」は、腫瘍が存在する細胞環境であり、周囲の血管、免疫細胞、線維芽細胞、骨髄由来炎症細胞、リンパ球、シグナル伝達分子および細胞外マトリックスが含まれる。腫瘍および周囲の微小環境は密接に関連しており、常に相互作用し得る。
本明細書で使用する場合、用語「疾患組織」は、病的状態で存在する任意の細胞または組織を意味し、限定されるものではないが、腫瘍が含まれる。本明細書で使用する場合、疾患組織は、疾患に罹患した組織、ならびに正常細胞、分子および血管を含む疾患組織の細胞環境も含む。
血清および血漿は血液の成分であることに留意されたい。検査用の成分を言及する場合、対応する分析は同一の結果を生み出すため、「血液」、「血清」および「血漿」は、本明細書において集合的かつ互換的に使用される。
本明細書で使用する場合、「炎症誘発性サイトカイン(proinflammatory cytokine)」または「炎症性サイトカイン(inflammatory cytokine)」は、免疫調節剤として作用する任意のシグナル伝達分子（サイトカイン）を意味する。炎症性サイトカインとしては、限定されるものではないが、ＩＦＮβ、ＩＦＮα、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−１２、およびＩＬ−１８、ＩＬ−６が挙げられる。ＩＬ−１０、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）（ＴＮＦ−αを含む）、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）、および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子は、自然免疫応答の媒介に重要な役割を果たす。炎症性サイトカインは、炎症反応のアップレギュレーションに関与し、マクロファージ、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球および肥満細胞などの免疫細胞、ならびに内皮細胞、線維芽細胞、および種々の間質細胞を含む広範囲の細胞により産生され得、所与のサイトカインは、２種類以上の細胞により産生され得る。
治療指数（ＴＩ）を改善するための抗腫瘍剤の標的送達は、創薬において十分確立された原理である。ドラッグターゲティングのために利用される典型的な方法は、活性薬剤への標的部分の付着およびナノ粒子（ＮＰ）デリバリーシステムへの薬剤の処方である（Arias, J. L., Drug targeting strategies in cancer treatment: An overview. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2011, 11 (1), 1-17 and Irvine, D. J.; Hanson, M. C.; Rakhra, K.; Tokatlian, T., Synthetic Nanoparticles for Vaccines and Immunotherapy. Chemical Reviews 2015, 115 (19), 11109-11146）。これらの同じ原理は、ＰＲＲアゴニストに対して提案されており、ドラッグデリバリーＮＰ製剤が、ＳＴＩＮＧアゴニストに関する動物モデルにおいて実証されている（Hanson, M. C.; Crespo, M. P.; Abraham, W.; Moynihan, K. D.; Szeto, G. L.; Chen, S. H.; Melo, M. B.; Mueller, S.; Irvine, D. J., Nanoparticulate STING agonists are potent lymph node-targeted vaccine adjuvants. Journal of Clinical Investigation 2015, 125 (6), 2532-2546）。腫瘍内注射は、劇的な有効性を達成し、ＴＩを改善している、かつＴＬＲおよびＳＴＩＮＧ両方のアゴニストに対して実証されている標的送達の方法である（Hammerich, L.; Bhardwaj, N.; Kohrt, H. E.; Brody, J. D., In situ vaccination for the treatment of cancer. Immunotherapy 2016, 8 (3), 315-330 and Corrales, L.; Glickman, Laura H.; McWhirter, Sarah M.; Kanne, David B.; Sivick, Kelsey E.; Katibah, George E.; Woo, S.-R.; Lemmens, E.; Banda, T.; Leong, Justin J.; Metchette, K.; Dubensky, Thomas W., Jr.; Gajewski, Thomas F., Direct Activation of STING in the Tumor Microenvironment Leads to Potent and Systemic Tumor Regression and Immunity. Cell Reports 2015, 11 (7), 1018-1030）。
上記の標的送達の例とは異なり、本発明は、標的部分の付加、ＮＰ製剤の使用または直接腫瘍内（ｉ．ｔ．）注射を必要としないＳＴＩＮＧアゴニストを全身投与する方法を提供する。ＳＴＩＮＧアゴニストが腫瘍微小環境中でＴ細胞活性化を達成するために、ＳＴＩＮＧアゴニストは、十分な細胞透過性および改善された薬物動態および分布を示す必要がある。
ＳＴＩＮＧに対する内在性哺乳動物リガンドは、２個のホスホジエステル基を有する環状ジヌクレオチドである２’３’−ｃＧＡＭＰである。２’３’−ｃＧＡＭＰの不十分な膜透過性のために、この化合物は、非常に高濃度であっても細胞アッセイにおいてほとんど活性を示さない。この限界を克服するため、細胞アッセイにおいて、ＣＤＮを使用できるようにするために、膜透過性エンハンサーがしばしば加えられる（Yildiz, S.; Alpdundar, E.; Gungor, B.; Kahraman, T.; Bayyurt, B.; Gursel, I.; Gursel, M., Enhanced immunostimulatory activity of cyclic dinucleotides on mouse cells when complexed with a cell-penetrating peptide or combined with CpG. European Journal of Immunology 2015, 45 (4), 1170-1179）。利用可能なＳＴＩＮＧアゴニストの第２の限界は、短い血清中半減期であり、これは、２’５’−ホスホジエステル（phosphdiester)結合の急速な切断の結果であると考えられている(Li, L.; Yin, Q.; Kuss, P.; Maliga, Z.; Millan, J. L.; Wu, H.; Mitchison, T. J., Hydrolysis of 2' 3'-cGAMP by ENPP1 and design of nonhydrolyzable analogs. Nat Chem Biol 2014, 10 (12), 1043-1048）。しばしば、ホスホジエステル切断の速度は、リン酸塩の供与二重結合における硫黄との酸素の置換により、遅くなり得る。２’３’−ｃＧＡＭＰのリン酸塩の両方への硫黄の導入は、血清およびホスホジエステラーゼ安定性を改善することが示されたが、得られたＣＤＮは、２’３’−ｃＧＡＭＰでの１００ｕＭ超のＩＣ５０と比較して、ＩＦＮβ合成をモニタリングする細胞アッセイにおいて、依然としてごく弱い活性を示した（ＩＣ５０約３０ｕＭ）（Li, L., et al. in Nat Chem Biol 2014からの補足図１３）。
これらの限界と一致して、ＣＤＮ ＳＴＩＮＧアゴニストの全身（ｉ．ｖ．またはｉ．ｐ）投与後のｉｎ ｖｉｖｏ活性に関する報告は、非常に少ない。Ｌｉ，Ｔ．らは、ＣＴ２６同系モデルにおける２０ｍｇ／ｋｇの２’，３’−ｃＧＡＭＰの２０回の連日ｉ．ｖ．投与を用いて、２’，３’−ｃＧＡＭＰを腫瘍細胞の注射後４時間に投与した場合、ある程度の有効性が認められることを実証することができた（Li, T.; Cheng, H.; Yuan, H.; Xu, Q.; Shu, C.; Zhang, Y.; Xu, P.; Tan, J.; Rui, Y.; Li, P.; Tan, X., Antitumor Activity of cGAMP via Stimulation of cGAS-cGAMP-STING-IRF3 Mediated Innate Immune Response. Scientific Reports 2016, 6, 19049）。しかしながら、同じ処置は、確立された腫瘍を有する動物に投与した場合、有意に活性が低かった。頑強な抗腫瘍活性を達成するために、研究者らは、腫瘍内へのＳＴＩＮＧアゴニストの直接注射（腫瘍内注射すなわち上記の通りｉ．ｔ．）に切り替えている（Corrales, et al. Supra）。
ＤＭＸＡＡは、確立された腫瘍を有するＣＴ２６同系モデルにおいて、５００ｕｇ／マウス（約９９ｕＭｏｌ／ｋｇ）のｉ．ｐ．最大耐量で１回投与した場合、腫瘍成長を強力に阻害し、マウスにおける治癒をもたらすＳＴＩＮＧアゴニストの例である。この様式で投与した場合、ＤＭＸＡＡは、腫瘍および血液の両方において高いサイトカインレベルをもたらす。種々の全身投与プロトコールの慎重な最適化により、研究者らは、マウスにおいて優れた経口活性を達成することができたが、これは、高い全身性サイトカインレベルをもたらした用量でのみ、また、炎症誘発性サイトカインに対してかなり高い寛容レベルを有するげっ歯動物にのみ認められた（Zhao, L.; Kestell, P.; Ching, L. M.; Baguley, B. C., Oral activity and pharmacokinetics of 5, 6-dimethylxanthenone-4-acetic acid (DMXAA) in mice. Cancer Chemother Pharmacol 2002, 49 (1), 20-26）。ＤＭＸＡＡは、ヒト臨床試験において抗癌剤として大規模に検討されたが、十分な有効性を示すことができず、中止された。ＤＭＸＡＡは、ヒトにおいて高レベルの全身性サイトカインを誘導しなかったが、後に、マウスにおいてのみＳＴＩＮＧアゴニストとして活性があることが見出されたが、他の種では活性は認められなかった（Conlon, J.; Burdette, D. L.; Sharma, S.; Bhat, N.; Thompson, M.; Jiang, Z.; Rathinam, V. A. K.; Monks, B.; Jin, T.; Xiao, T. S.; Vogel, S. N.; Vance, R. E.; Fitzgerald, K. A., Mouse, but not Human STING, Binds and Signals in Response to the Vascular Disrupting Agent 5,6-Dimethylxanthenone-4-Acetic Acid. The Journal of Immunology 2013, 190 (10), 5216-5225）。従って、ヒトにおいて認められた活性は、ＳＴＩＮＧアゴニズムの結果ではなく、他の脈管構造破壊作用によるものであった（Baguley, B. C.; McKeage, M. J., ASA404: A tumor vascular-disrupting agent with broad potential for cancer therapy. Future Oncology 2010, 6 (10), 1537-1543）。
本発明は、それを必要とするヒトにＳＴＩＮＧアゴニストを全身投与する方法であって、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、疾患組織中の少なくとも１種のサイトカインを増加させるが、有害作用を引き起こすレベルまで前記ヒトの血液中で増加または炎症誘発性サイトカインを生じない方法を提供する。
従って、一実施形態において、本発明は、ヒトにおける癌を治療する方法であって、前記方法は、前記ヒトにＳＴＩＮＧアゴニストを全身投与することを含んでなり、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、前記ヒトの腫瘍微小環境中の少なくとも１種のサイトカインを、前記ヒトの血液、血清および／または血漿中の前記サイトカインの濃度と比較して高い濃度で誘導する方法を提供する。
一側面において、前記サイトカインは、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＦＮβ、およびＩＦＮγから選択される。一実施形態において、標的指数(target index)（ＴＩ）は、選択されたサイトカインに関して３以上である。一実施形態において、ＴＩは、選択されたサイトカインに関して１０以上である。従って、任意の所与のサイトカインに関するＴＩは、約３〜約１０、約３〜約１００、約３〜約１０００〜１０００超の範囲内であり得る。ＴＩは、血液または血清に対する疾患組織中のサイトカイン濃度の比を表すため、ＴＩは、任意の整数またはその分数で表すことができ、約３超のＴＩが好ましいとみなされる。
一実施形態において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、前記ヒトにおける腫瘍微小環境または疾患組織中のＩＬ−６の濃度を、前記ヒトの血液中のＩＬ−６レベルの濃度と比較して少なくとも３倍増加させる。一実施形態において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、前記ヒトにおける腫瘍微小環境または疾患組織中のＴＮＦαの濃度を、前記ヒトの血液中のＴＮＦαレベルの濃度と比較して少なくとも３倍増加させる。一実施形態において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、前記ヒトにおける腫瘍微小環境または疾患組織中のＩＦＮβの濃度を、前記ヒトの血液中のＩＦＮβレベルの濃度と比較して少なくとも３倍増加させる。一実施形態において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、前記ヒトにおける腫瘍微小環境または疾患組織中のＩＦＮγの濃度を、前記ヒトの血液中のＩＦＮγレベルの濃度と比較して少なくとも３倍増加させる。
さらに別の実施形態において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、一側面において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、約１μＭ未満のＩＣ５０を有し；一側面において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
一実施形態において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、前記ヒトに全身投与された場合、所定の範囲（８５０〜１０６０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ）のＡＵＣ（０−２４）を提供する。
一実施形態において、前記ヒトの腫瘍微小環境中における前記ＳＴＩＮＧアゴニストのＣｍａｘ濃度は、前記ヒトの血液、血清および／または血漿中と比較して有意に高い。一実施形態において、前記ヒトの腫瘍微小環境中における前記ＳＴＩＮＧアゴニストのＣｍａｘ濃度は、前記ヒトの血液、血清または血漿と比較して有意に高い。用語「有意に高い」は、好適には、２倍の増加、好適には３倍の増加、好適には１０倍の増加、好適には１００倍の増加、好適には１００倍超の増加を指す。
一実施形態において、前記ヒトの腫瘍微小環境中における前記ＳＴＩＮＧアゴニストの半減期は、前記ヒトの血液、血清および／または血漿中と比較して有意に長い。一実施形態において、前記ヒトの腫瘍微小環境中における前記ＳＴＩＮＧアゴニストの半減期は、前記ヒトの血液、血清または血漿中と比較して有意に長い。用語「有意に長い」は、好適には、２倍の増加、好適には３倍の増加、好適には１０倍の増加、好適には１００倍の増加、好適には１００倍超の増加を指す。
本明細書で使用する場合、「曲線下面積」または「ＡＵＣ」は、薬物動態パラメーターおよび腫瘍容積の両方を説明するために使用される。薬物動態薬物濃度の説明に使用される場合、ＡＵＣは、時間に対する血漿中の物質の濃度のプロットにおける曲線下面積を指す。ＡＵＣは、時間間隔中の瞬間濃度の積分の尺度であり得、単位、質量×時間／容積を有し、これは、ｎＭ×日などのモル濃度×時間としても表される。ＡＵＣは、一般に、台形法（例えば、線形、線形対数）により算出される。ＡＵＣは、通常、時間間隔ゼロ〜無限大に対して与えられ、他の時間間隔は表示される（例えば、ＡＵＣ（ｔ１，ｔ２）、ここで、ｔ１およびｔ２は、間隔の開始時間および終了時間である）。従って、本明細書で使用する場合、「ＡＵＣ０−２４ｈ」は、２４時間の期間にわたるＡＵＣを指し、「ＡＵＣ０−１２ｈ」は、１２時間の期間にわたるＡＵＣを指す。同様に、ＡＵＣは、経時的な腫瘍容積を説明するためにも使用され得る。腫瘍容積の説明に使用される場合、腫瘍のサイズは、時間に対してプロットされる。
本明細書で使用する場合、「加重平均ＡＵＣ」は、時間ＡＵＣが算出される時間間隔で割ったＡＵＣである。例えば、加重平均ＡＵＣ０−２４ｈは、２４時間で割ったＡＵＣ０−２４ｈを表す。
一実施形態において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、前記ヒトに投与された場合、前記ＳＴＩＮＧアゴニストの（１９００〜３８００ｎｇ／ｍｌ）の範囲の平均Ｃｍａｘを提供する。
本明細書で使用する場合、「最高血漿中濃度」または「Ｃｍａｘ」は、哺乳動物への物質（例えば、ＳＴＩＮＧアゴニスト）の投与後の哺乳動物血漿中のその物質の最高観測濃度を意味する。
本明細書で使用する場合、「信頼区間」または「ＣＩ」は、所与の確率ｐに対応して、測定または試行が入る間隔であり、ここで、ｐは、９０％または９５％ＣＩを指し、およそ算術平均、幾何平均、または最小二乗平均のいずれかで算出される。本明細書で使用する場合、幾何平均は、冪乗を通じて逆変換した自然対数変換値の平均であり、最小二乗平均は、幾何平均であってもなくてもよいが、固定効果を用いた分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルに由来する。
本明細書で使用する場合、「変動係数（ＣＶ）」は、分散の尺度であり、平均に対する標準偏差の比と定義される。これは、上記の計算値に１００（％ＣＶ）を掛けることにより、パーセンテージ（％）として報告される。
本明細書で使用する場合、「Ｔｍａｘ」は、哺乳動物への物質の投与後の哺乳動物の血漿中のその物質の最高濃度に達するための観測時間を指す。
本明細書で使用する場合、「血中」および／または「血清中」および／または「血漿中」「半減期」または「終末相半減期」は、哺乳動物に投与された物質の量の半分が、正常な生物学的過程により、哺乳動物の血液、血清または血漿からそれに対応して代謝または排出されるのに必要な時間を指す。
一実施形態において、前記ヒトの腫瘍微小環境中における前記ＳＴＩＮＧアゴニストのＣｍａｘ濃度は、前記ヒトの血液、血清および／または血漿中と比較して有意に高い。別の実施形態において、前記ヒトの腫瘍微小環境中における前記ＳＴＩＮＧアゴニストの半減期は、前記ヒトの血液、血清および／または血漿中と比較して有意に長い。一側面において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは静脈内投与される。当技術分野で理解されるように、哺乳動物の腫瘍微小環境ならびに血液、血清、および／または血漿中の薬物濃度を測定するために、いくつかの既知の方法が利用可能である。加えて、薬物動態パラメーターの統計的有意差を測定するために、いくつかの統計的方法が周知である。
一実施形態において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、静脈内、皮下、経皮、筋肉内、および経口から選択される経路を介してヒトに投与される。一実施形態において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは静脈内投与される。
本発明の一実施形態は、ＳＴＩＮＧアゴニストが全身投与される癌の治療における使用のための、ＳＴＩＮＧアゴニスト、またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明の一実施形態は、ＳＴＩＮＧアゴニストが全身投与される癌の治療のための医薬（medicament）の製造における、ＳＴＩＮＧアゴニスト、またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
本発明の一実施形態は、ＳＴＩＮＧアゴニスト、またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる、全身投与のための医薬組成物に関する。
本発明の一実施形態は、癌の治療における使用のための、ＳＴＩＮＧアゴニスト、またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる、全身投与のための医薬組成物に関する。
一実施形態において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、式（Ｉ−Ｎ）：
［式中：
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＝１または２であり；
ｑが０である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−ＣＯ２Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）ＣＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、および置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−であり、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−および置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−ＣＯ２（Ｒｆ）、−ＣＯＮ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
前記置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ２、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）およびＣ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
ｒが０である場合、ＲＢ１およびＲＢ２は、それぞれ独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−Ｒｃ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣＯＲｃ、−ＮＲｄＳＯＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および−ＮＲｄＳＯ２Ｒｃからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
ｓが０である場合、ＲＣ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＲＣ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ここで、前記置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および−ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよく；
ｑが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に、−ＣＨ２−、−ＮＲｅ−、または−Ｏ−であり、Ａは、ＲＡ１およびＲＡ２と一緒になって連結基を形成し、Ａは、−ハロ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
ここで、前記置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣＯＲｃ、−ＮＲｄＳＯＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および−ＮＲｄＳＯ２Ｒｃからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
前記置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２およびＣ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
ｒが１である場合、ＲＢ１およびＲＢ２は、それぞれ独立に−ＣＨ２−であり、Ｂは、ＲＢ１およびＲＢ２と一緒になって連結基を形成し、Ｂは結合であるか、またはＢは、−ハロ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり、
ここで、前記置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣＯＲｃ、−ＮＲｄＳＯＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および−ＮＲｄＳＯ２Ｒｃからそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
前記置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、およびＣ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
ｓが１である場合、ＲＣ１およびＲＣ２は、それぞれ独立に−ＣＨ２−であり、Ｃは、ＲＣ１およびＲＣ２と一緒になって連結基を形成し、Ｃは、−ハロ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
ここで、前記置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣＯＲｃ、−ＮＲｄＳＯＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および−ＮＲｄＳＯ２Ｒｃからそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
前記置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、およびＣ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立に−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であるか、またはＲ３およびＲ５の一方は−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であり、Ｒ３およびＲ５の他方はＨ、ＣＯＯＨもしくは−ＣＯ２（Ｒｃ）であり；
Ｒ４およびＲ６は、Ｈ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、−Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、および置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−からそれぞれ独立に選択され、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−および置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＯＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣＯＲｃ、−ＮＲｄＳＯＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、−ＮＲｄＳＯ２Ｒｃ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
前記置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、−ＣＯＲｄ、−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および−ＣＯ２Ｒｄからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、
前記置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルは、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および−ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ独立に、Ｈ、シクロプロピル、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、−Ｒｃ、−ＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり；
各Ｒｂは、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
各Ｒｃは、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−５〜６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−９〜１０員ヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−５〜６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−９〜１０員ヘテロアリールのＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、−ＣＯＲｄ、−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および−ＣＯ２Ｒｄからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒｅは、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ−（置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール）であり、
ここで、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、−ＣＯＲｄ、−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および−ＣＯ２Ｒｄからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立に、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲｇおよびＲｈは、それを介してそれらが結合する単数または複数の原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
ＲＩおよびＲＩＩは、存在ごとに独立して、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−である。］
に従う化合物、またはその薬学上許容可能な塩である。
一実施形態において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストまたはその薬学上許容可能な塩は、式（Ｉ）：
［式中：
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＝１または２であり；
ｑが０である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−ＣＯ２Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）ＣＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、および置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−であり、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−および置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−ＣＯ２（Ｒｆ）、−ＣＯＮ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
前記置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、およびＣ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
ｒが０である場合、ＲＢ１およびＲＢ２は、それぞれ独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−Ｒｃ、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣＯＲｃ、−ＮＲｄＳＯＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および−ＮＲｄＳＯ２Ｒｃからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
ｓが０である場合、ＲＣ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＲＣ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ここで、前記置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および−ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよく；
ｑが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に、−ＣＨ２−、−ＮＲｅ−、または−Ｏ−であり、Ａは、ＲＡ１およびＲＡ２と一緒になって連結基を形成し、Ａは、−ハロ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
ここで、前記置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣＯＲｃ、−ＮＲｄＳＯＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および−ＮＲｄＳＯ２Ｒｃからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
前記置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、およびＣ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
ｒが１である場合、ＲＢ１およびＲＢ２は、それぞれ独立に−ＣＨ２−であり、Ｂは、ＲＢ１およびＲＢ２と一緒になって連結基を形成し、Ｂは結合であるか、またはＢは、−ハロ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり、
ここで、前記置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣＯＲｃ、−ＮＲｄＳＯＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および−ＮＲｄＳＯ２Ｒｃからそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
前記置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、およびＣ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
ｓが１である場合、ＲＣ１およびＲＣ２は、それぞれ独立に−ＣＨ２−であり、Ｃは、ＲＣ１およびＲＣ２と一緒になって連結基を形成し、Ｃは、−ハロ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
ここで、前記置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣＯＲｃ、−ＮＲｄＳＯＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および−ＮＲｄＳＯ２Ｒｃからそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
前記置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、およびＣ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立に−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であるか、またはＲ３およびＲ５の一方は−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であり、Ｒ３およびＲ５の他方はＨもしくは−ＣＯ２（Ｒｃ）であり；
Ｒ４およびＲ６は、Ｈ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、−Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、および置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−からそれぞれ独立に選択され、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−および置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＯＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣＯＲｃ、−ＮＲｄＳＯＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、−ＮＲｄＳＯ２Ｒｃ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
前記置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、−ＣＯＲｄ、−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および−ＣＯ２Ｒｄからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ここで、前記置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルは、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および−ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ独立に、Ｈ、シクロプロピル、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒａは、Ｈ、−Ｒｃ、−ＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり；
各Ｒｂは、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
各Ｒｃは、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−５〜６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−９〜１０員ヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−５〜６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−９〜１０員ヘテロアリールのＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、−ＣＯＲｄ、−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および−ＣＯ２Ｒｄからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒｅは、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−（置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール）であり、
ここで、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、−ＣＯＲｄ、−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および−ＣＯ２Ｒｄからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
各Ｒｆは、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立に、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する単数または複数の原子と一緒になって５〜６員環を形成する。］
またはその薬学上許容可能な塩の構造を有する。
一実施形態において、式Ｉ−Ｎまたは式Ｉのｓが０である場合、ＲＣ１およびＲＣ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。一実施形態において、式Ｉ−Ｎまたは式Ｉのｓが０である場合、ＲＣ１およびＲＣ２は、それぞれ独立にエチルである。
一実施形態において、式Ｉ−Ｎまたは式Ｉのｒが１である場合、Ｂは、ＲＢ１およびＲＢ２と一緒になって−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−を形成する。
一実施形態において、式Ｉ−Ｎまたは式Ｉのｒが１である場合、Ｂは、ＲＢ１およびＲＢ２と一緒になって−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を形成する。
一実施形態において、式Ｉ−Ｎまたは式ＩのＲ４およびＲ６は、それぞれＨである。一実施形態において、Ｒ１６はＨである。一実施形態において、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１７は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ３アルキルである。
さらに別の実施形態において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、式（Ｉ−Ｎ−Ｂ’）：
［式中、
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立に−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であるか、またはＲ３およびＲ５の一方は−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であり、Ｒ３およびＲ５の他方はＨ、ＣＯＯＨもしくは−ＣＯ２（Ｒｃ）であり；
ＲｃはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲＢ１およびＲＢ２は、それぞれ独立に−ＣＨ２−であり；
Ｂは、−ハロ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、未置換−Ｃ１−Ｃ５アルキル、または未置換−Ｃ２−Ｃ５アルケニル−であり；
ＲＡ２およびＲＡ１は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−であり、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−のＣ１−Ｃ６アルキルは、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−ＣＯ２（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
前記置換されていてもよいフェニル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシル）およびＣ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
各Ｒｄは、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｒｆは、存在ごとに独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ４およびＲ６はＨであり；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲＣ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲＣ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１６は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲＩおよびＲＩＩは、存在ごとに独立して、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−である。］
またはその薬学上許容可能な塩の構造を有する。
一実施形態において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、式（Ｉ−Ｎ−ｂ’）：
［式中、
Ｂは、−ハロ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、未置換−Ｃ１−Ｃ５アルキル、または未置換−Ｃ２−Ｃ５アルケニル−であり；
ＲＡ２およびＲＡ１は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−であり、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−のＣ１−Ｃ６アルキルは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−ＣＯ２（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、前記置換されていてもよいフェニル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシル）およびＣ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、
各Ｒｆは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲＣ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲＩおよびＲＩＩは、存在ごとに独立して、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−である。］
またはその薬学上許容可能な塩の構造を有する。
一実施形態において、式Ｉ−Ｎ−ｂ’のＲＡ２およびＲＡ１は、それぞれ独立にＨ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−であり、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−のＣ１−Ｃ６アルキルは、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、フェニル、環の員として少なくとも１つの窒素または酸素を含有する置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
一実施形態において、ＲＡ２およびＲＡ１の少なくとも１つは、それぞれ独立に、Ｈ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−であり、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−のＣ１−Ｃ６アルキルが、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジルおよびモルホリニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
一実施形態において、式Ｘ：
［式中、
Ｐは、１〜６の間の整数であり、
ＲＡおよびＲＢは、独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）
またはＮであり、ＲＡおよびＲＢは、置換されていてもよい５または６員複素環を形成し、
ここで、複素環は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、
複素環は、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシルの１または２個の置換基で置換されていてもよいヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい。］
の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
一側面において、式（Ｉ−Ｎ）、（Ｉ）または（Ｘ）のＳＴＩＮＧアゴニストは、
（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｅ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｚ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
またはその塩、特に、その薬学上許容可能な塩ではない。
一側面において、式（Ｉ−Ｎ）、（Ｉ）または（Ｘ）のＳＴＩＮＧアゴニストは、
（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｅ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｚ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
またはその塩、特に、その薬学上許容可能な塩ではない。
一側面において、式（Ｉ−Ｎ）、（Ｉ）または（Ｘ）のＳＴＩＮＧアゴニストは、
（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｅ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｚ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
またはその塩、特に、その薬学上許容可能な塩ではない。
一側面において、式（Ｉ−Ｎ）、（Ｉ）または（Ｘ）のＳＴＩＮＧアゴニストは、
（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｅ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｚ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
またはその塩、特に、その薬学上許容可能な塩ではない。
一側面において、式（Ｉ−Ｎ）、（Ｉ）または（Ｘ）のＳＴＩＮＧアゴニストは、
３−（（（Ｚ）−６−カルバモイル−３−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキシ）プロピル二水素リン酸塩；
（Ｅ）−３−（（５−カルバモイル−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）プロピル二水素リン酸塩；
３−（（（Ｚ）−６−カルバモイル−３−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキシ）プロピル二水素リン酸塩；
またはその塩、特に、その薬学上許容可能な塩ではない。
一側面において、式（Ｉ−Ｎ）、（Ｉ）または（Ｘ）のＳＴＩＮＧアゴニストは、
（Ｅ）−４−（（５−カルバモイル−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）ブタン酸；
（Ｅ）−７−（アミノメチル）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；および
（Ｅ）−３−（５−カルバモイル−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）プロパン酸
またはその塩、特に、その薬学上許容可能な塩ではない。
本発明の方法の一実施形態において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、
（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｅ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｚ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｅ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｚ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｅ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｚ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｅ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｚ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
３−（（（Ｚ）−６−カルバモイル−３−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキシ）プロピル二水素リン酸塩；
（Ｅ）−３−（（５−カルバモイル−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）プロピル 二水素リン酸塩；
３−（（（Ｚ）−６−カルバモイル−３−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキシ）プロピル二水素リン酸塩；
（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドトリス塩酸塩；
（Ｅ）−４−（（５−カルバモイル−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）ブタン酸；
（Ｅ）−７−（アミノメチル）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｅ）−３−（５−カルバモイル−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）プロパン酸；
（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−７−エトキシ−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；および
（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
またはその薬学上許容可能な塩である。
本発明のＳＴＩＮＧアゴニストは、静脈内、皮下、経口、筋肉内、および経皮から選択される投与経路を介して前記ヒトに全身投与することができる。
本発明の一実施形態において、それを必要とするヒトにＳＴＩＮＧアゴニストを投与する方法であって、前記ＳＴＩＮＧアゴニストを全身投与することを含んでなる方法が提供される。特定の側面において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、前記ヒトの血液中のサイトカインレベルを、前記ヒトにおけるＴ細胞を刺激するのに有効な濃度まで増加させる。特定の側面において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、前記ヒトの血液中のサイトカインレベルを、有害な免疫反応を生じさせるのに十分高い濃度まで増加させない。一実施形態において、前記有害な免疫反応は、用量制限毒性である。一実施形態において、前記ヒトは、炎症、アレルギー性疾患および自己免疫疾患、感染性疾患、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、インフルエンザ、皮膚疣贅、多発性硬化症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、ＡＩＤＳ、癌（基底細胞癌、および扁平上皮癌を含む）、前癌症候群（日光角化症を含む）から選択される少なくとも１種の疾患を有する。
一実施形態において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、ワクチンアジュバントとして投与される。
ＳＴＩＮＧアゴニストが、疾患組織中の特定のサイトカインを、前記ヒトの血液および／または血漿および／または血清中の前記サイトカインよりも高い濃度まで増加させる、それを必要とするヒトに全身投与するためのＳＴＩＮＧアゴニストの使用も、本明細書において提供される。また、ヒトにおける炎症、アレルギー性疾患および自己免疫疾患、感染性疾患、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、インフルエンザ、皮膚疣贅、多発性硬化症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、ＡＩＤＳ、癌、前癌症候群の治療における使用のための少なくとも１種のＳＴＩＮＧアゴニストを含んでなる組成物であって、前記組成物は前記ヒトに全身投与されることを特徴とし、さらにここで、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、疾患組織中の少なくとも１種のサイトカインの濃度を、血液および／または血清および／または血漿中の前記少なくとも１種のサイトカインの濃度よりも、少なくとも３倍増加させる、組成物が提供される。一実施形態において、前記ヒトは癌を有する。一実施形態において、前記疾患組織は腫瘍微小環境である。一実施形態において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストまたは前記ＳＴＩＮＧアゴニストを含んでなる医薬組成物の使用が、全身投与を介した癌の治療のために提供される。一側面において、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、ヒトに全身投与された場合、血液および／または血清および／または血漿より少なくとも３倍高くまで、腫瘍微小環境または疾患組織中の少なくとも１種のサイトカインの濃度を増加させる。一実施形態において、本発明は、ヒトへの全身投与のための医薬の製造におけるＳＴＩＮＧアゴニストの使用であって、前記医薬が、疾患組織中の少なくとも１種のサイトカインの濃度を、血液および／または血清および／または血漿中の前記少なくとも１種のサイトカインの濃度と比較して増加させる使用を提供する。
好適には、本発明は、ヒトにおける癌を治療する方法であって、前記方法は、前記ヒトに有効量のＳＴＩＮＧアゴニストを全身投与することを含んでなり、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、前記ヒトの腫瘍微小環境中の少なくとも１種のサイトカインを、前記ヒトの血液、血清、および／または血漿中の前記少なくとも１種のサイトカインの濃度と比較して高い濃度で誘導する、方法に関する。好適には、前記サイトカインは、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＦＮβ、およびＩＦＮγから選択される。好適には、標的指数(target index)（ＴＩ）は、選択されたサイトカインに関して３以上である。好適には、標的指数(target index)（ＴＩ）は、選択されたサイトカインに関して１０以上である。
好適には、本発明は、ヒトにおける癌を治療する方法であって、前記方法は、前記ヒトに有効量のＳＴＩＮＧアゴニストを全身投与することを含んでなり、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、前記ヒトの腫瘍微小環境中の少なくとも１種のサイトカインを、前記ヒトの血液、血清、または血漿中の前記サイトカインの濃度と比較して高い濃度で誘導する、方法に関する。好適には、前記サイトカインは、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＦＮβ、およびＩＦＮγから選択される。好適には、標的指数(target index)（ＴＩ）は、選択されたサイトカインに関して３以上である。好適には、標的指数(target index)（ＴＩ）は、選択されたサイトカインに関して１０以上である。
好適には、本発明は、ヒトにおける癌を治療する方法であって、前記方法は、前記ヒトに有効量のＳＴＩＮＧアゴニストを全身投与することを含んでなり、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、前記ヒトの腫瘍微小環境中において、前記ヒトの血液、血清および／または血漿中と比較して有意に高いＣｍａｘ濃度を誘導する、方法に関する。
好適には、本発明は、ヒトにおける癌を治療する方法であって、前記方法は、前記ヒトに有効量のＳＴＩＮＧアゴニストを全身投与することを含んでなり、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、前記ヒトの腫瘍微小環境中において、前記ヒトの血液、血清または血漿中と比較して有意に高いＣｍａｘ濃度を誘導する、方法に関する。
本明細書で使用する場合、用語「アゴニスト」は、ＳＴＩＮＧとの接触時に、（１）ＳＴＩＮＧタンパク質を刺激もしくは活性化する、（２）ＳＴＩＮＧの活性、機能もしくは存在を亢進、増加もしくは促進、誘導もしくは延長する、および／または（３）ＳＴＩＮＧの発現を亢進、増加、促進もしくは誘導する、のうち１以上を引き起こす任意の化合物、例えばＳＴＩＮＧアゴニストを指す。アゴニスト活性は、限定されるものではないが、細胞シグナル伝達、細胞増殖、免疫細胞活性化マーカー、サイトカイン産生の測定など、当技術分野で既知の種々のアッセイにより、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定することができる。アゴニスト活性は、限定されるものではないが、Ｔ細胞増殖またはサイトカイン産生、特に、Ｉ型インターフェロンの測定など、代替エンドポイントを測定する種々のアッセイにより、ｉｎ ｖｉｖｏで測定することもできる。
本明細書で使用する場合、用語「治療すること」または「治療」およびその文法的変形形態は、少なくとも、ヒトにおける疾患または障害の緩和を意味するものとする。特定の状態に関しては、「治療する」は、（１）状態または状態の生物学的兆候の１以上を寛解させること、（２）（ａ）状態に至るもしくはその原因となる生物学的カスケードにおける１以上の点、または（ｂ）状態の生物学的兆候の１以上を妨害すること、（３）状態またはその治療と関連する症状、効果または副作用の１以上を軽減すること、（４）状態または状態の生物学的兆候の１以上の進行を遅らせること、および／あるいは（５）寛解の期間に追加の治療をすることなく、その兆候に対して寛解の状態であると考えられる期間、状態の生物学的兆候の１以上を排除するまたは検出不能なレベルにまで低減させることにより、前記状態または状態の生物学的兆候の１以上を治癒すること、を意味する。当業者ならば、特定の疾患または状態に対して寛解と考えられる期間を理解するであろう。予防的療法も、それにより企図される。当業者は、「予防」は絶対的な用語ではないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、状態もしくはその生物学的兆候の可能性もしくは重症度を実質的に減少させるため、またはそのような状態もしくはその生物学的兆候の発症を遅延させるための薬剤の予防的投与を指すものと理解される。従って、「予防する」、「予防すること」または「予防」は、疾患またはその生物学的兆候の発症の可能性を減少させるため、またはその発症を遅延させるための薬剤の予防的投与を指す。予防的療法は、例えば、対象が癌の強い家族歴を有する場合、または対象が発癌物質に曝露している場合など、対象が癌を発症する高リスクにあると考えられる場合に、適当である。疾患または障害の緩和のための治療の方法は、例えば、上記のように、ＳＴＩＮＧにより媒介された疾患または障害の遅延、療法または治癒のための、任意の従来許容可能な様式での本発明における化合物の使用を含む。従って、一実施形態において、癌に関する「治療する」、「治療すること」または「治療」は、癌を軽減すること、癌の１以上の症状を排除または低減すること、癌の進行を遅らせるまたは排除すること、少なくとも１つの腫瘍の腫瘍容積を低減すること、および以前に罹患したまたは診断された患者または対象における状態の再発を遅延させることを指す。
本明細書で使用する場合、用語「癌」、「新生物」、および「腫瘍」は、互換的に使用され、単数形または複数形のいずれかで、細胞を宿主生物体に対して病的にさせる悪性形質転換を受けている細胞を指す。原発癌細胞は、十分に確立された技法、特に組織学的検査により、非癌性細胞と容易に区別することができる。癌細胞の定義は、本明細書で使用する場合、原発癌細胞だけでなく、癌細胞祖先に由来する任意の細胞も含む。これには、転移した癌細胞、ならびに癌細胞に由来するｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物および細胞株が含まれる。固形腫瘍として通常現れる癌の種類に言及する場合、「臨床的に検出可能な」腫瘍は、腫瘍量に基づき、例えば、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線、超音波もしくは理学的検査時の触診などの手技により検出可能である、および／または患者から入手可能なサンプル中の１以上の癌特異抗原の発現のために検出可能である腫瘍である。
本明細書で使用する場合、用語「固形腫瘍」は、通常、嚢胞または液体領域を含有しない組織の異常腫瘤を指す。固形腫瘍は、良性または悪性であり得る。固形腫瘍を形成する細胞の種類に対して、異なる種類の固形腫瘍が名付けられている。固形腫瘍の例としては、限定されるものではないが、肉腫、癌腫、およびリンパ腫が挙げられる。固形腫瘍癌の例としては、限定されるものではないが、結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、子宮頸癌、黒色腫、腎癌、前立腺癌、リンパ腫、神経芽腫、膵臓癌および膀胱癌が挙げられる。
好適には、本発明の方法は、固形腫瘍の治療において使用される。
本明細書に開示される方法による療法に適し得る癌腫としては、限定されるものではないが、食道癌、肝細胞癌、基底細胞癌（皮膚癌の形態）、扁平上皮癌（種々の組織）、移行上皮癌（膀胱の悪性新生物）を含む膀胱癌、気管支原性癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、肺の小細胞癌および非小細胞癌を含む肺癌、副腎皮質癌、甲状腺癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、腎細胞癌、非浸潤性乳管癌または胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、骨原性癌腫、上皮癌(epithelieal carcinoma)、および鼻咽頭癌が挙げられる。
本明細書に開示される方法による療法に適し得る肉腫としては、限定されるものではないが、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨原性肉腫、骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、および他の軟組織肉腫が挙げられる。
本明細書に開示される方法による療法に適し得る他の固形腫瘍としては、限定されるものではないが、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫(menangioma)、黒色腫、神経芽腫、および網膜芽細胞腫が挙げられる。
本明細書に開示される方法に従う治療に適し得る他の癌としては、非定型髄膜腫（脳）、島細胞癌（膵臓）、髄様癌（甲状腺）、間葉腫（腸）、肝細胞癌（肝臓）、肝芽腫（肝臓）、明細胞癌（腎臓）、および縦隔神経線維腫が挙げられる。
本明細書に開示される方法を用いた治療に適し得るさらなる例示的癌としては、限定されるものではないが、神経外胚葉および上皮起源の癌が挙げられる。神経外胚葉起源の癌の例としては、限定されるものではないが、ユーイング肉腫、脊髄腫瘍、脳腫瘍、小児テント上原始神経外胚葉腫瘍(supratenbrial primative neuroectodermal tumors of γancy)、管状嚢胞癌、粘液管状紡錘細胞癌、腎腫瘍、縦隔腫瘍、神経膠腫、神経芽腫、および青年および若年成人における肉腫が挙げられる。上皮起源の例としては、限定されるものではないが、小細胞肺癌、乳、眼水晶体、結腸、膵臓、腎臓、肝臓、卵巣、および気管支上皮の癌が挙げられる。
腫瘍は、造血（または血液(hematologic)または血液(hematological)または血液関連）癌、例えば、血液細胞または免疫細胞に由来する癌であり得、これは、「液性腫瘍」と呼ばれることがある。血液腫瘍に基づく臨床状態の具体例としては、慢性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病および急性リンパ球性白血病などの白血病；多発性骨髄腫、ＭＧＵＳおよびワルデンシュトレームマクログロブリン血症などの形質細胞悪性腫瘍；非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫などのリンパ腫；などが挙げられる。
癌は、異常な数の芽細胞もしくは望まれない細胞増殖が存在し、または、リンパ性および骨髄性両方の悪性腫瘍を含む血液癌と診断される、任意の癌であり得る。骨髄性悪性腫瘍としては、限定されるものではないが、急性骨髄性（または骨髄球性または骨髄性または骨髄芽球性）白血病（未分化または分化）、急性前骨髄性（または前骨髄球性または前骨髄性または前骨髄芽球性）白血病、急性骨髄単球性（または骨髄単芽球性）白血病、急性単球性（または単芽球性）白血病、赤白血病および巨核球性（または巨核芽球性）白血病が挙げられる。これらの白血病は、まとめて急性骨髄性（または骨髄球性または骨髄性）白血病（ＡＭＬ）と呼ばれることがある。骨髄性悪性腫瘍は、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）も含み、これには、限定されるものではないが、慢性骨髄性(myelogenous)（または骨髄性(myeloid)）白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、本態性血小板血症（または血小板増加症）、および真性多血症(polcythemia vera)（ＰＣＶ）が含まれる。骨髄性悪性腫瘍としては、脊髄形成異常症（または骨髄異形成症候群またはＭＤＳ）（これは、不応性貧血（ＲＡ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢＴ）と呼ばれることがある）、ならびに原因不明骨髄様化生を伴うまたは伴わない骨髄線維症（ＭＦＳ）も挙げられる。
造血癌としては、リンパ性悪性腫瘍も挙げられ、これは、リンパ節、脾臓、骨髄、末梢血、および／またはリンパ節外部位を冒し得る。リンパ性癌としては、Ｂ細胞悪性腫瘍が挙げられ、これには、限定されるものではないが、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ−ＮＨＬ）が含まれる。Ｂ−ＮＨＬは、無痛性（もしくは低悪性度）、中悪性度（もしくは侵攻性）または高悪性度（非常に侵攻性）であり得る。無痛性Ｂ細胞リンパ腫としては、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）；小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）；節性ＭＺＬ、節外性ＭＺＬ、脾性ＭＺＬおよび有毛リンパ球を伴う脾性ＭＺＬを含む辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）；リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）；ならびに粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴまたは節外性辺縁帯）リンパ腫が挙げられる。中悪性度Ｂ−ＮＨＬとしては、白血病の関与を伴うまたは伴わないマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性大細胞（またはグレード３またはグレード３Ｂ）リンパ腫、および縦隔原発リンパ腫（ＰＭＬ）が挙げられる。高悪性度Ｂ−ＮＨＬとしては、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、バーキット様リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫（ＳＮＣＣＬ）およびリンパ芽球性リンパ腫が挙げられる。他のＢ−ＮＨＬとしては、免疫芽球性リンパ腫（または免疫細胞腫）、原発性滲出性リンパ腫、ＨＩＶ関連（またはＡＩＤＳ関連）リンパ腫、および移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）またはリンパ腫が挙げられる。Ｂ細胞悪性腫瘍としては、限定されるものではないが、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、大型顆粒リンパ球（ＬＧＬ）白血病、急性リンパ性（またはリンパ球性またはリンパ芽球性）白血病、およびキャッスルマン病も挙げられる。ＮＨＬとしては、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｔ−ＮＨＬ）も挙げられ得、これには、限定されるものではないが、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫非特定型（ＮＯＳ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、血管免疫芽球性リンパ節症(angioimmunoblastic lymphoid disorder)（ＡＩＬＤ）、鼻性ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞／Ｔ細胞リンパ腫、ガンマ／デルタリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、およびセザリー症候群が含まれる。
造血癌としては、古典的ホジキンリンパ腫、結節硬化型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球優位型（ＬＰ）ホジキンリンパ腫、結節性ＬＰホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫を含むホジキンリンパ腫（またはホジキン病）も挙げられる。造血癌としては、くすぶり型ＭＭを含む多発性骨髄腫（ＭＭ）、意義未確定（または不明または不明瞭）の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、形質細胞腫（骨、髄外）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞白血病、および原発性アミロイドーシス（ＡＬ）などの形質細胞疾患または癌も挙げられる。造血癌としては、多形核白血球（または好中球）、好塩基球、好酸球、樹状細胞、血小板、赤血球およびナチュラルキラー細胞を含むさらなる造血細胞の他の癌も挙げられ得る。本明細書において「造血細胞組織」と呼ばれる造血細胞を含む組織としては、骨髄；末梢血；胸腺；ならびに末梢リンパ組織、例えば、脾臓、リンパ節、粘膜に関連するリンパ組織（腸管関連リンパ組織など）、扁桃、パイエル板および虫垂、ならびに他の粘膜、例えば、気管支内層(bronchial lining)に関連するリンパ組織が挙げられる。
好適には、本発明の方法は、癌を治療することを対象とする。好適には、本発明の方法は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌、胃食道腺癌（ＧＥＣ）、および頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）から選択される癌を治療することを対象とする。
好適には、癌は、肺、骨、膵臓、皮膚、頭部、頸部、子宮、卵巣、胃、結腸、乳、食道、小腸、腸、内分泌系、甲状腺(thyroid glad)、副甲状腺、副腎、尿道、前立腺、陰茎、精巣、尿管、膀胱、腎臓もしくは肝臓の癌；直腸癌；肛門部の癌；輸卵管、子宮内膜、子宮頸部、膣、外陰、腎盂、腎細胞の癌腫；軟組織の肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫；奇形腫；胆管癌；肝芽腫；血管肉腫；血管腫(hemagioma)；肝細胞癌；線維肉腫；軟骨肉腫；骨髄腫；慢性もしくは急性白血病；リンパ球性リンパ腫；原発性ＣＮＳリンパ腫；ＣＮＳの新生物；脊髄軸腫瘍；扁平上皮癌；滑膜肉腫；悪性胸膜中皮腫；脳幹神経膠腫；下垂体腺腫；気管支腺腫；軟骨性過誤腫(chondromatous hanlartoma)；中皮腫(inesothelioma)；およびホジキン病または前述の癌の１以上の組合せから選択される。
好適には、癌は、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形膠芽腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、頭頸部、腎臓、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、腺癌、腺管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭(nasopharangal)癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌から選択される。
好適には、本発明の方法は、前癌症候群を治療することを対象とする。
好適には、前癌症候群は、子宮頸部上皮内新生物、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症(gammapathy)（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸部病変、皮膚母斑（前黒色腫）、前立腺上皮内(intraepithleial)（管内）新生物（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび重症肝炎または肝硬変から選択される。
本明細書で使用する場合、「腫瘍抗原」は、免疫応答、特にＴ細胞媒介性免疫応答を誘発する腫瘍細胞により産生されるタンパク質である。本明細書で使用する場合、用語「腫瘍抗原」は、腫瘍特異抗原および腫瘍関連抗原の両方を含む。腫瘍特異抗原は、腫瘍細胞に特有のものであり、身体の他の細胞では生じない。腫瘍関連抗原は、腫瘍細胞に特有のものではなく、その代わりに、抗原に対する免疫寛容の状態を誘導できない条件下で、正常細胞にも発現する。腫瘍上での抗原の発現は、免疫系を抗原に対して応答することを可能とする条件下で生じ得る。腫瘍関連抗原は、免疫系が未熟であり、応答することができない胎児発生中に正常細胞に発現する抗原であり得、または、正常細胞上では極めて低レベルで正常に存在するが、腫瘍細胞上では非常に高レベルで発現する抗原であり得る。
腫瘍抗原の限定されない例としては、以下が挙げられる：分化抗原、例えば、ＭＡＲＴ−１／ＭｅｌａｎＡ（ＭＡＲＴ−Ｉ）、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、および腫瘍特異的多系列抗原、例えば、限定されるものではないがＭＡＧＥ１、ＭＡＧＥ３、ＭＡＧＥ１０、ＭＡＧＥ１１、ＭＡＧＥ１２、ＭＡＧＥＡ２、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥＡ４、ＭＡＧＥＡ６、ＭＡＧＥＡ８、ＭＡＧＥＡ９、ＭＡＧＥＢ１８、ＭＡＧＥＢ６、ＭＡＢＥＣ１、ＭＡＧＥＤ２、ＭＡＧＥＥ１、ＭＡＧＥＨ１、ＭＡＧＥＬ２、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ｐ１５を含むＭＡＧＥファミリー抗原；ＭＥＬ４、黒色腫関連抗原１００＋、黒色腫ｇｐ１００、ＮＲＩＰ３、ＮＹＳ４８、ＯＣＩＡＤ１、ＯＦＡ−ｉＬＲＰ、ＯＩＰ５、卵巣癌関連抗原（ＯＶ６３２）、ＰＡＧＥ４、ＰＡＲＰ９、ＰＡＴＥ、プラスチンＬ、ＰＲＡＭＥ、前立腺特異抗原、プロテイナーゼ３、プロステイン(prostein)、Ｒｅｇ３ａ、ＲＨＡＭＭ、ＲＯＰＮ１、ＳＡＲＴ２、ＳＤＣＣＡＧ８、ＳＥＬ１Ｌ、ＳＥＰＴ１、ＳＬＣ４５Ａ２、ＳＰＡＮＸ、ＳＳＸ５、ＳＴＸＧＡＬＮＡＣ１、ＳＴＥＡＰ４、サバイビン、ＴＢＣ１Ｄ２、ＴＥＭ１、ＴＲＰ１、上皮起源の腫瘍抗原、ＸＡＧＥ１、ＸＡＧＥ２、ＷＴ−１；過剰発現胚抗原、例えばＣＥＡ；過剰発現癌遺伝子および変異腫瘍抑制遺伝子、例えば、ｐ５３、Ｒａｓ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ；染色体転座に起因する独特の腫瘍抗原；例えば、ＢＣＲ−ＡＢＬ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ；ならびにウイルス抗原、例えば、エプスタイン・バーウイルス抗原ＥＢＶＡおよびヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６およびＥ７。
他の腫瘍抗原としては、限定されるものではないが、ＴＳＰ−１８０、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、ＲＡＧＥ、ＮＹ−ＥＳＯ、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｎｍ−２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ−７２、ＣＡ１９−９、ＣＡ７２−４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、βカテニン、ＣＤＫ４、Ｍｕｍ−１、ｐ１５、ｐ１６、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、αフェトプロテイン、βＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ１２５、ＣＡ１５−３＼ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８＼Ｐ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３＼ＥｐＣＡＭ、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０＼Ｍａｃ−２結合タンパク質＼シクロフィリンＣ関連タンパク質、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳ、神経膠腫関連抗原、βヒト絨毛性ゴナドトロピン、αフェトプロテイン（ＡＦＰ）、レクチン反応性ＡＦＰ、サイログロブリン、ＲＡＧＥ−１、ＭＮ−ＣＡ ＩＸ、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２（ＡＳ）、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔ ｈｓｐ７０−２、Ｍ−ＣＳＦ、プロスターゼ(prostase)、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ＰＡＰ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＬＡＧＥ−１ａ、ｐ５３、プロステイン(prostein)、ＰＳＭＡ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、サバイビンおよびテロメラーゼ、前立腺癌腫瘍抗原−１（ＰＣＴＡ−１）、ＥＬＦ２Ｍ、好中球エラスターゼ、エフリンＢ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＲＯＲ１、ＣＤ３３／ＩＬ３Ｒａ、ｃ−Ｍｅｔ、ＰＳＭＡ、糖脂質Ｆ７７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ−２、インスリン成長因子（ＩＧＦ）−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ、ＩＧＦ−Ｉ受容体ならびにメソセリンが挙げられる。
本発明の化合物は、双性イオン型を含む他の互変異性型、または異性型で存在し得ることが、当業者により認識されるであろう。本明細書に記載の式および化合物の総ての互変異型（双性イオン型を含む）および異性型は、本発明の範囲内に包含されるものとする。
本発明の化合物は、限定されるものではないが、式（Ａ）、式（Ｂ）および／もしくは式（Ｃ）を含む互変異性型、または限定されるものではないが、式（Ｄ）もしくは式（Ｅ）を含む双性イオン型で存在し得ることも、当業者により認識されるであろう。
本明細書に記載の本発明の中間体化合物および／または化合物に対して提供される化学名は、このような化合物の互変異性の表現のいずれか１つを指し得る（場合によっては、このような代替名には、実験名が提供される）。名称が付された化合物（本発明の中間体化合物もしくは化合物）または構造的に示された化合物（本発明の中間体化合物もしくは化合物）に対するいずれかの言及は、このような化合物の双性イオン型を含む総ての互変異性型およびそれらの任意の混合物を包含するものであると理解されるべきである。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を表す。用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル部分を指す。例示的なアルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
「アルキル」などの置換基の用語が、例えば「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）」など、別の置換基の用語と組み合わせて使用される場合、結合する置換基の用語（例えば、アルキル）は、二価部分を包含するものとし、ここで、結合点はその結合する置換基を介する。「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）」基の例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシイソプロピルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「ハロ（アルキル）」は、特定の数（ｎ）の炭素原子および１以上の（最大２ｎ＋１の）ハロゲン原子を有する直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を表す。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）」は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル部分の１以上の炭素原子において、同じであっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子を有する基を表す。「ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）」基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＦ３（トリフルオロメチル）、−ＣＣｌ３（トリクロロメチル）、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルが挙げられる。
「アルケニル」は、特定の数の炭素原子ならびに少なくとも１個および最大３個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を指す。例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。
「アルキニル」は、特定の数の炭素原子ならびに少なくとも１個および最大３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を指す。例としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。
「アルコキシ−」または「（アルキル）オキシ−」は、酸素結合原子を介して結合した特定の数の炭素原子を有するアルキル部分を含有する「アルキル−オキシ−」基を指す。例えば、用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−」は、酸素結合原子を介して結合した少なくとも１個および最大４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素部分を表す。例示的な「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−」または「（Ｃ１−Ｃ４アルキル）オキシ−」基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「ハロ（アルコキシ）−」は、酸素結合原子を介して結合した特定の数（ｎ）の炭素原子および１以上の（最大２ｎ＋１の）ハロゲン原子を有する直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を表す。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−」は、酸素結合原子を介して結合した「ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）」部分を含有する「ハロアルキル−オキシ−」基を指す。例示的な「ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−」基としては、限定されるものではないが、−ＯＣＨＦ２（ジフルオロメトキシ）、−ＯＣＦ３（トリフルオロメトキシ）、−ＯＣＨ２ＣＦ３（トリフルオロエトキシ）、および−ＯＣＨ（ＣＦ３）２（ヘキサフルオロイソプロポキシ）が挙げられる。
炭素環式基または部分は、環員が炭素原子である環式基または部分であり、これは、飽和、部分不飽和（非芳香族）または完全不飽和（芳香族）であってよい。
「シクロアルキル」は、環中に特定の数の炭素原子を含有する非芳香族の飽和炭化水素環基を指す。例えば、用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素原子を有する環式基を指す。例示的な「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
複素環式基または部分は、環員として、少なくとも２個の異なる元素の原子を有する環式基または部分であり、環式基または部分は、飽和、部分不飽和（非芳香族）または完全不飽和（芳香族）であってよい。
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、または酸素原子、例えば、窒素原子または酸素原子を指す。
「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環原子を含有し、かつ酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される１以上の（一般に１または２個の）ヘテロ原子環員を含有する非芳香族の単環式または二環式基を指す。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、任意の好適な炭素または窒素原子によるものであってよい。
「ヘテロシクロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、アジリジニル、チイラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、１，３−ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，４−オキサチオラニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニルが挙げられる。
「４員ヘテロシクロアルキル」基の例としては、オキセタニル、チエタニルおよびアゼチジニルが挙げられる。
用語「５〜６員ヘテロシクロアルキル」は、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む、５または６個の環原子を含有する飽和単環式基を表す。５〜６員ヘテロシクロアルキル基の例示的な例としては、限定されるものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜１０個の環原子を含有する芳香族の単環式または二環式基を指し、ここで、基の少なくとも一部分は芳香族である。例えば、この用語は、複素環式部分に縮合したフェニル環または炭素環式部分に縮合したヘテロアリール環部分のいずれかを含有する二環式複素環式アリール基を包含する。ヘテロアリール基の結合点は、任意の好適な炭素または窒素原子によるものであってよい。
用語「５〜６員ヘテロアリール」は、少なくとも１つの炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５または６個の環原子を含有する芳香族の単環式基を表す。選択された５員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素、または硫黄環ヘテロ原子を含有し、場合により、１、２、または３個の追加の窒素環原子を含有する。選択された６員ヘテロアリール基は、１、２、または３個の窒素環ヘテロ原子を含有する。５員ヘテロアリール基の例としては、フリル（フラニル）、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、およびオキサジアゾリルが挙げられる。選択された６員ヘテロアリール基としては、ピリジニル（ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
用語「９〜１０員ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、９または１０個の環原子を含有する芳香族の二環式基を指す。９員ヘテロアリール（６，５−縮合ヘテロアリール）基の例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル（ジヒドロインドリル）、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニルおよび１，３−ベンゾジオキソリルが挙げられる。
１０員ヘテロアリール（６，６−縮合ヘテロアリール）基の例としては、キノリニル（キノリル）、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル(naphthridinyl)（１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル）、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル（テトラヒドロキノリニル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル（テトラヒドロイソキノリニル）、シンノリニル、プテリジニル、および２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルが挙げられる。
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、ハロゲンラジカル、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード置換基を指す。
「オキソ」は、二重結合酸素部分を表し、例えば、炭素原子に直接結合する場合、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成する。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ラジカル−ＯＨを意味するものとする。
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、ニトリル基、−Ｃ≡Ｎを指す。
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよい」は、基（アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基など）もしくは環もしくは部分が未置換であってよい、または、基、環もしくは部分が、本明細書で提供される置換基の定義（Ａ、Ｒ３、など）に定義される１以上の置換基で置換されてよいことを示す。基が多数の代替基から選択され得る場合は、選択された基は、同じであっても異なっていてもよい。
用語「独立に」は、２個以上の置換基が多数の潜在的な置換基から選択される場合、それらの置換基は、同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
用語「薬学上許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合った、過剰な毒性、刺激、または他の問題もしくは合併症を生じることなく、ヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な、それらの化合物、材料、組成物、および剤形を指す。
本明細書で使用する場合、用語「本発明の化合物(compound(s) of the invention)」または「本発明の化合物(compound(s) of this invention)」は、任意の形態、すなわち、任意の互変異性型、任意の異性型、任意の塩または非塩形態（例えば、遊離酸もしくは塩基形態として、または塩、特にその薬学上許容可能な塩として）およびその任意の物理形態（例えば、非固体形態（例えば、液体もしくは半固体形態）、および固体形態（例えば、非晶形もしくは結晶形、特定の多晶形、水和物形態（例えば、一、二、および半水和物）を含む溶媒和物形態、を含む）、ならびに種々の形態の混合物の、本明細書に定義される式（Ｉ−Ｎ）または式（Ｉ）の化合物を意味する。
従って、任意の塩または非塩形態およびその任意の物理形態、ならびに種々の形態の混合物の、本明細書に定義される式（Ｉ−Ｎ）、または（Ｉ）の化合物が、本発明の中に含まれる。このようなものが本発明の中に含まれるが、任意の塩または非塩形態、およびその任意の物理形態の、本明細書に定義される式（Ｉ−Ｎ）または（Ｉ）の化合物は、処方目的での様々なレベルの活性、異なるバイオアベイラビリティおよび異なる取扱い特性を有してよいことが理解されるであろう。
治療上「有効な量」は、そのような治療を必要とする患者に投与された場合、本明細書に定義されるように、有効に治療または予防するのに十分である化合物の量を意味するものとする。従って、例えば、式（Ｉ−Ｎ）、もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の治療上有効な量は、それを必要とするヒトに投与された場合、ＳＴＩＮＧの活性により媒介される病態が低減、軽減または予防されるように、その活性を調節するのに十分である本発明の剤の量である。そのような量に対応する所与の化合物の量は、特定の化合物（例えば、特定の化合物の効力（ｐＩＣ５０）、有効性（ＥＣ５０）、および生物学的半減期）、病態ならびにその重症度、治療を必要とする患者の同一性（例えば、年齢、大きさおよび体重）などの因子によって変動するが、当業者により慣例的に決定され得る。同様に、治療の期間および化合物の投与の期間（投与間の時間および投与のタイミング、例えば、食前／食間／食後）は、治療を必要とする哺乳動物の同一性（例えば、体重）、特定の化合物およびその特性（例えば、薬物動態特性）、疾患または障害およびその重症度ならびに使用される具体的な組成物および方法によって変動するが、当業者により決定され得る。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含む、任意の好適な投与経路により投与してよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が挙げられる。非経口投与は、経腸、経皮、または吸入によるもの以外の投与経路を指し、一般に、注射または注入によるものである。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が挙げられる。吸入は、口を介した吸入であるか鼻腔を介した吸入であるかを問わず、患者の肺への投与を指す。局所投与としては、皮膚への適用が挙げられる。本発明の化合物ならびにそのような化合物を製造および使用する方法は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１７／０５１９４５（２０１７年４月５日出願）に開示および記載されており、その全体が本明細書の一部とされる。
本発明はまた、式（Ｉ−Ｎ）、（Ｉ）、（Ｉ−Ｎ−Ｂ）、（Ｉ−Ｎ−Ｂ’）および（Ｘ）のいずれか１つから選択される０．５〜１，０００ｍｇの化合物、またはその薬学上許容可能な塩と、０．５〜１，０００ｍｇの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
以下の実施例は、本発明の種々の限定されない側面を説明する。
中間体１
工程１：４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロベンズアミド
４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（１０００ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）中で室温にて２４時間撹拌した。次に、反応温度を５０℃に２時間かけて上げた。追加の２ｍＬ（約３．７当量）のＮＨ４ＯＨを容器に加えた。５０℃でさらに２時間撹拌した後（計４時間）、反応物を室温に冷却した。固体を濾過し、冷水ですすいだ。固体を室内真空下で乾燥させ、凍結乾燥させ、４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロベンズアミド（７１０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率７３％）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (br. s., 1 H), 8.06 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.81 (br. s., 1 H), 4.02 (s, 3 H)。LCMS (LCMS法D): Rt = 0.71 min, [M+H]+ = 230.9。
工程２：４−クロロ−３−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアミド
４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロベンズアミド（１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）に懸濁させ、室温で撹拌した。反応物に、ＢＢｒ３（１７．４ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を滴下した。スラリーが急速に形成され、これを室温にて窒素下で一晩撹拌した。反応物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、３０分間激しく撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を乾燥させ、標題化合物（６１０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (br. s., 1 H), 8.17 (br. s., 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.66 (br. s., 1 H)。LC-MS (LCMS法D) Rt = 0.60 min, [M+H]+ = 217。
中間体２
４−（５−（５−カルボキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンチル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
工程１：
３−メチル−１−（５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（２２ｇ、１４３ｍｍｏｌ）、（５−クロロペンタ−１−イン−１−イル）トリメチルシラン（２４．９４ｇ、１４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９．４ｇ、２８５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を、窒素ガス雰囲気下で６０℃にて一晩撹拌した。次に、混合物をＤＣＭに溶かし、水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、３−メチル−１−（５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１２．５ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、収率３０％）を無色の油状物として得た。LCMS (LCMS法A): Rt = 2.43 min, [M+H]+ = 293。
工程２：
３−メチル−１−（ペンタ−４−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
３−メチル−１−（５−（トリメチルシリル）ペンタ−４−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（３７．７ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４．５ｇ、３２２ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（８００ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３−メチル−１−（ペンタ−４−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（２０ｇ、９１ｍｍｏｌ、収率７０．４％）を無色の油状物として得た。LCMS (LCMS法A): Rt = 2.08 min, [M+H]+ = 221。
工程３：
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ベンジル
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）ベンゼン（２２．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．９ｇ、１９５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。次に、混合物をＤＣＭに溶かし、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、１−エチル−３−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸ベンジル（３１．４ｇ、１２９ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色の油状物として得た。LCMS (LCMS法A): Rt = 2.09 min, [M+H]+ = 245。
工程４：
１−エチル−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ベンジル
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ベンジル（３１．６ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（３４．９ｇ、１５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４００ｍＬ）の混合物を、９０℃で２日間撹拌した。次に、混合物を室温に放冷し、ＤＣＭに溶かし、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、１−エチル−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ベンジル（４２．６ｇ、１１５ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。LCMS (LCMS法A): Rt = 2.31 min, [M+H]+ = 371。
工程５：
４−（５−（５−（エトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタ−１−イン−１−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ベンジル
３−メチル−１−（ペンタ−４−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１０．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、１−エチル−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ベンジル（１６．８ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．８６４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（０．３１９ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２００ｍＬ）の混合物を、窒素ガス雰囲気下で６０℃にて一晩撹拌した。次に、混合物をＤＣＭに溶かし、水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、４−（５−（５−（エトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタ−１−イン−１−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ベンジル（９．５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、収率４５．３％）を黄色固体として得た。LCMS (LCMS法B): Rt = 2.66 min, [M+H]+ = 463。
工程６：
４−（５−（５−（エトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンチル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
４−（５−（５−（エトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタ−１−イン−１−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ベンジル（１９．０ｇ、４１．１０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５００ｍＬ）の混合物を、水素ガス雰囲気下（４ａｔｍ）で室温にて２日間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５、ｖ／ｖ）から再結晶化し、４−（５−（５−（エトキシカルボニル）−３−メチル−ピラゾール−１−イル）ペンチル）−１−エチル−３−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸（１０．５ｇ、２７．９０ｍｍｏｌ、収率６７．９％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ NMR (400 MHz, CDCl, v/v)、４−（５−（５−（エトキシカルボニル）−３−メチル−ピラゾール−１−イル）ペンチル）−１−エチル−３−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸（１０．５ｇ、２７．９０ｍｍｏｌ、収率６７．９％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.63 (s, 1H), 4.57-4.48 (m, 4H), 4.38-4.32 (m, 2H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 8H)。LCMS (LCMS法A): Rt = 1.59 min, [M+H]+ = 377。
工程７：
４−４−（７−（５−カルボキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ヘプチル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
室温で撹拌したＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）中、４−（５−（５−（エトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンチル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ、１１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、６Ｍ ＨＣｌ溶液を加えて、混合物をｐＨ４に酸性化し、この上で、反応混合物から固体が沈殿した。固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させ、４−（５−（５−カルボキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンチル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６．５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、収率７８．１％）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.57 (s, 1H), 4.40-4.34 (m, 4H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.44-1.37 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 5H)。LCMS (LCMS法A): Rt = 1.40 min, [M+H]+ = 349。
中間体３
（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中１Ｈ−イミダゾール（１３．４ｇ、１９７ｍｍｏｌ）に、３−ブロモプロパン−１−オール（１３．７ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１７．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。室温で３時間後、反応物を約１００ｍＬに濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に注ぎ、５％クエン酸水溶液（２×２００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１０．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.78 (t, J=5.70 Hz, 2 H), 3.56 (t, J=6.46 Hz, 2 H), 2.07 (t, J=5.83 Hz, 2 H), 0.94 (s, 9 H), 0.11 (s, 6 H)。
中間体４
２，２，３，３−テトラフルオロブタン−１，４−ジアミン
工程１：２，２，３，３−テトラフルオロブタン−１，４−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート）
０℃のピリジン（１５０ｍＬ）中２，２，３，３−テトラフルオロブタン−１，４−ジオール（１０．０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）に、塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（２９．４ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、次に、反応物を５５℃に加熱した。１日後、反応物を氷水で急冷し、得られた固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かし、５％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２７．３ｇ、５８．０ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。LCMS (LCMS法A): Rt = 1.750 min, [M+H]+ = 470.9
工程２：１，４−ジアジド−２，２，３，３−テトラフルオロブタン
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中２，２，３，３−テトラフルオロブタン−１，４−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（１０．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（５．５３ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）を１１０℃で一晩撹拌した。反応物をＮａＣｌＯ（水溶液）で急冷し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。LCMS (LCMS法A): Rt = 1.520 min, [M+H]+ = 213.1
工程３：２，２，３，３−テトラフルオロブタン−１，４−ジアミン
ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中１，４−ジアジド−２，２，３，３−テトラフルオロブタン（３６．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ炭素（１８．１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水素下（４ａｔｍ）で４０℃にて１６時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空で濃縮し、標題化合物（２２．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.12 - 3.37 (m, 4 H), 1.43 (br. s., 4 H)。
中間体５
イソチオシアン酸１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル
１Ｌ丸底フラスコに、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５００ｍＬ）を加えた。この不均一溶液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ、１．２９１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化オキサリル（１５．６１ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加中、泡立ちが認められた。室温で１時間撹拌後、揮発物を真空下で除去し、粗物をジクロロメタン（各１００ｍＬ）で２回同時蒸発させた。これを収率１００％とみなし、粗物（塩化１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル（２８．０ｇ、１６２ｍｍｏｌ、収率１００％））をそのまま直接次の反応に使用した。
乾燥１Ｌ丸底フラスコに、ＫＳＣＮ（１８．９２ｇ、１９５ｍｍｏｌ）およびアセトン（４６３ｍｌ）を加えた。この澄明な均一溶液を０℃に冷却した。０℃で５分間撹拌した後、塩化１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル（２８ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を、アセトン（２５ｍＬ）中溶液として加えた。添加が完了したら、反応物を０℃で撹拌させた。１分後、追加のＫＳＣＮを加え（約２ｇ）、反応物をさらに２０分間撹拌した。この時、ヘキサン（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、粗不均一溶液を容量の３分の１まで真空で濃縮した。ヘキサン添加および濃縮の過程を２回繰り返した（各ヘキサン３００ｍＬ）。最終濃縮後、ヘキサン（２００ｍＬ）を加え、固体を濾過により除去し、ヘキサン（１００ｍＬ）ですすいだ。得られた澄明な淡黄色濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（３３０ｇ Ｇｏｌｄシリカカラム；０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製した。所望の生成物は、約７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する。所望の画分を合わせ、濃縮し、イソチオシアン酸１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル（２７．５ｇ、１３９ｍｍｏｌ、収率８６％）を澄明な無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.77 (s, 1 H), 4.54 (q, J=7.10 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.44 (t, J=7.22 Hz, 3 H); LCMS (LCMS法D): Rt = 1.16 min, [M+H]+ = 196.1。アシルイソチオシアン酸塩生成物は経時的に分解し、約０．４Ｍ １，４−ジオキサン溶液を調製し、凍結させ、分解を回避した／遅くさせた。この溶液を解凍し、後の反応に直接使用した。
中間体６
（Ｅ）−１−（４−アミノブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド塩酸塩
工程１：（４−（（４−カルバモイル−２−ニトロフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）カルバミン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中、４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド（１０．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）、（４−アミノブタ−２−エン−１−イル）カルバミン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．６２ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５．０１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を水（２０００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、標題化合物（１８．３ｇ、５２．２ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。LCMS (LCMS法A): Rt = 1.38 min, [2M+H]+ = 700.5
工程２：（４−（（２−アミノ−４−カルバモイルフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）カルバミン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中（４−（（４−カルバモイル−２−ニトロフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）カルバミン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１８．３ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）に、塩化第一スズ二水和物（５８．９ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０００ｍＬ）に滴下し、ＥｔＯＡｃ（５×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１６．５ｇ、５１．５ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色油状物として得た。LCMS (LCMS法A): Rt = 1.275 min, [M-BOC+H]+ = 221.1
工程３：（４−（２−アミノ−５−カルバモイル−１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバミン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、（４−（（２−アミノ−４−カルバモイルフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）カルバミン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．５ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）および臭化シアン（８．１８ｇ、７７ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、ＭｅＯＨ（＋３％ＮＨ４ＯＨ）中５０：１〜２０：１ＤＣＭで溶出し、標題化合物（１３．７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、収率７７％）を灰白色固体として得た。LCMS (LCMS法A): Rt = 1.150 min, [M+H]+ = 346.1
工程４：（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバミン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
０℃のＤＣＭ（５００ｍＬ）中１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９．１７ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（２０．５３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１８．２２ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中（４−（２−アミノ−５−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバミン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の混合物を加え、次いで、ＴＥＡ（２７．６ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌し、濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、５０：１〜２０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出して粗生成物を得、これをＤＣＭ（３００ｍＬ）で洗浄し、濾過により回収し、標題化合物（１４．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、収率７３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (s, 1 H), 8.00 - 7.97 (m, 2 H), 7.80 - 7.78 (m, 1 H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.95 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.73 - 5.65 (m, 2 H), 4.83 (d, J=4.3 Hz, 2 H), 4.62 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.38 - 1.33 (m, 12 H); LCMS (LCMS法A): Rt = 1.409 min, [M+H]+ = 482.0
工程５：（Ｅ）−１−（４−アミノブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド塩酸塩
ジオキサン（６０ｍＬ）中（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）カルバミン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン（１５．６ｍＬ、６２．３ｍｍｏｌ）中４Ｎ ＨＣｌを加え、次いで、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加え、一部の残りの固体を溶解した。室温で３０分後、反応混合物は混濁し、およそ３日間撹拌させた。得られた固体を濾過により回収し、ＤＣＭで洗浄し、標題化合物（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 - 8.09 (br. s., 1 H), 7.82 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.11 Hz, 1 H), 7.38 (br. s., 1 H), 6.70 (s, 1 H), 5.97 - 6.08 (m, 1 H), 5.68 - 5.80 (m, 1 H), 4.91 (d, J=4.31 Hz, 2 H), 4.60 (q, J=6.67 Hz, 2 H), 3.42 (br. s., 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.36 (t, J=6.97 Hz, 3 H); LCMS (LCMS法D): Rt = 0.53 min, [M+H]+ = 382.2
中間体７
１−（５−（５−（エトキシカルボニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ペンチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
工程１：３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ベンジル
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ３（４７．６ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間撹拌し、（ブロモメチル）ベンゼン（０．０４５ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（６６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.19 (br. s., 1 H) 7.34 - 7.48 (m, 5 H) 6.52 (s, 1 H) 5.29 (s, 2 H) 2.27 (s, 3 H)。LCMS (LCMS法D): Rt = 0.86 min, [M+H]+ = 216.9。
工程２：３−メチル−１−（ペンタ−４−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ベンジル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６００ｍＬ）中、ＤＩＡＤ（２５．９ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３４．９ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次に、ペンタ−４−イン−１−オール（１１．３６ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ベンジル（２４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温に温め、一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。油状の残渣をヘキサン（５００ｍＬ）中１０％ＥｔＯＡｃで処理し、白色沈殿が形成した。沈殿を濾別し、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（２７．５ｇ、９７ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.34 - 7.47 (m, 5 H) 6.68 (s, 1 H) 5.33 (s, 2 H) 4.63 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.19 - 2.26 (m, 2 H) 2.09 (quin, J=7.09 Hz, 2 H) 1.97 (br. s., 1 H); LCMS (LCMS法D): Rt = 1.21 min, [M+H]+ = 283.0。
工程３：１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
塩化オキサリル（５．６８ｍｌ、６４．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ２下で室温にて加え、２滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、真空で乾燥させた。エタノール（５０ｍｌ、８５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、真空で乾燥させて淡黄色油状物を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に入れ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残渣を真空で乾燥させて標題化合物（５．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、収率９３％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.63 (s, 1 H) 4.56 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 4.35 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 1.44 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.39 (t, J=7.28 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS法E): Rt = 0.81 min, [M+H]+ = 183.1。
工程４：１−エチル−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（５．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（８．１５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に加熱し、Ｎ２下で３日間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、５％ＬｉＣｌ、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ヘキサン中０〜７％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（９．１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、収率９８％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.57 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.43 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 1.45 - 1.50 (m, 3 H) 1.39 - 1.45 (m, 3 H)。LCMS (LCMS法D): Rt = 1.12 min, [M+H]+ = 308.9。
工程５：４−（５−（５−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタ−１−イン−１−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸１エチル
先に窒素をパージしたフラスコに、Ｃｓ２ＣＯ３（２３．０８ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１．９１５ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．１７５ｇ、１．７７１ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−（ペンタ−４−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ベンジル（１０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、１−エチル−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１３．１０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［Ｐ（ｏ−トリル）３］２（０．７６０ｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）、および脱気トルエン（１００ｍＬ）を充填した。混合物を１５分間脱気し、１００℃に加熱し、Ｎ２下で一晩（１８時間）撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。無機固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜２５％）により精製し、標題化合物（１１．３８ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ、収率６９．５％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.34 - 7.47 (m, 5 H) 6.68 (s, 1 H) 5.31 (s, 2 H) 4.67 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 4.51 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 4.39 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 2.51 (t, J=7.28 Hz, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.17 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 1.40 (t, J=7.03 Hz, 6 H)。LCMS (LCMS法D): Rt = 1.43 min, [M+H]+ = 463.3。
工程６：１−（５−（５−（エトキシカルボニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ペンチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
４−（５−（５−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタ−１−イン−１−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（１１．３ｇ、２４．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２．６０ｇ、２．４４３ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに、エタノール（２００ｍＬ）を加えた。フラスコにＮ２、次に水素（バルーンを介して）をパージし、混合物をＨ２雰囲気下で一晩（１８時間）撹拌した。触媒を濾別し、濾液を真空で濃縮し、標題化合物（８．８９ｇ、２３．６２ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.14 (br. s., 1 H) 6.57 (s, 1 H) 4.33 - 4.43 (m, 4 H) 4.28 (m, J=7.09 Hz, 2 H) 2.51 - 2.56 (m, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 2.10 (s, 3 H) 1.72 (m, J=7.34 Hz, 2H) 1.41 (m, J=7.58 Hz, 2 H) 1.25 - 1.31 (m, 6 H) 1.16 - 1.24 (m, 2 H)。LCMS (LCMS法D): Rt = 1.07 min, [M+H]+ = 377.2。
実施例１
（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
工程１：（Ｅ）−１−（４−（（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−４−カルバモイル−６−ニトロフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中（Ｅ）−１−（４−アミノブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（５１７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波管を、ＴＥＡ（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、Ｋ２ＣＯ３（２７４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−４−クロロ−５−ニトロベンズアミド（３８５ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を７５℃に加熱した。７時間後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルで精製し、１０〜９０％ＥｔＯＡｃで溶出して不純物を除去し、次いで、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出して、標題化合物（２００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、収率２８％）を橙黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.94 - 8.08 (m, 3 H), 7.74 (d, J=8.11 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 3 H), 6.62 (s, 1 H), 5.74 - 5.81 (m, 2 H), 4.80 (br. s., 2 H), 4.59 (d, J=6.84 Hz, 2 H), 4.13 (br. s., 2 H), 4.01 (t, J=6.08 Hz, 2 H), 3.63 (t, J=5.96 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H), 1.33 (t, J=7.10 Hz, 3 H), 0.74 - 0.82 (m, 9 H), -0.06 (s, 6 H); LCMS (LCMS法D): Rt = 1.23 min, [M+H]+ = 734.6
工程２：（Ｅ）−１−（４−（（２−アミノ−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−４−カルバモイルフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
（Ｅ）−１−（４−（（２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−４−カルバモイル−６−ニトロフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１ｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁させ、水酸化アンモニウム（４．６２ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。次に、水（５ｍＬ）中ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１．６７５ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を加えた。６０分後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）を加え、混合物を水（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、標題化合物（７１０ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ、収率７４．０％）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.80 (br. s., 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.97 (br. s., 1 H), 7.75 (dd, J=8.49, 1.14 Hz, 1 H), 7.63 (br. s., 1 H), 7.28 - 7.41 (m, 2 H), 7.00 (br. s., 1 H), 6.84 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.79 - 5.96 (m, 1 H), 5.64 - 5.78 (m, 1 H), 4.81 (d, J=4.82 Hz, 2 H), 4.68 (br. s., 2 H), 4.61 (d, J=7.10 Hz, 2 H), 3.92 (t, J=5.83 Hz, 2 H), 3.84 (br. s., 1 H), 3.63 (t, J=6.08 Hz, 2 H), 3.57 (br. s., 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.70 - 1.82 (m, 2 H), 1.34 (t, J=7.10 Hz, 3 H), 0.68 - 0.83 (m, 9 H), -0.06 (s, 6 H); LCMS (LCMS法J): Rt = 1.05 min, [M+H]+ = 704.3
工程３：（Ｅ）−２−アミノ−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中（Ｅ）−１−（４−（（２−アミノ−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−４−カルバモイルフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シアン（３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間後、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えた（１０ｍＬ）。３０分間撹拌した後、固体を濾過により単離し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、標題化合物（１２０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、収率９７％）を淡褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.00 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=8.36, 1.77 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.36 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 5.82 - 5.99 (m, 2 H), 4.96 - 5.01 (m, 2 H), 4.56 - 4.65 (m, 2 H), 4.12 (t, J=6.21 Hz, 2 H), 3.62 - 3.75 (m, 2 H), 2.18 - 2.29 (m, 3 H), 1.79 (t, J=6.21 Hz, 2 H), 1.24 - 1.54 (m, 5 H), 0.84 - 0.98 (m, 9 H), -0.01 - 0.11 (m, 6 H); LCMS (LCMS法D): Rt = 0.97 min, [M+H]+ = 729.5
工程４：（Ｅ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１２．６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、（Ｅ）−２−アミノ−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で続けた。３日後、水を滴下することにより、固体を反応物から沈殿させた。固体を濾過により単離し、水で洗浄した。次に、固体をシリカゲル（１２ｇ ＨＰ Ｇｏｌｄカラム）で精製し、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出した。所望の画分を合わせ、濃縮し、標題化合物（２９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率２０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, THF-d4) δ ppm 12.53 (br. s., 2 H), 8.00 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.36, 1.52 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=6.84 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.36 Hz, 1 H), 6.83 (br. s., 2 H), 6.66 (d, J=2.28 Hz, 2 H), 6.06 (dt, J=15.46, 5.58 Hz, 1 H), 5.87 (dt, J=15.46, 5.83 Hz, 1 H), 5.09 (d, J=5.32 Hz, 2 H), 4.89 (d, J=5.58 Hz, 2 H), 4.59 - 4.72 (m, 4 H), 3.97 (t, J=6.21 Hz, 2 H), 3.69 (t, J=5.96 Hz, 2 H), 2.20 (s, 6 H), 1.73 - 1.78 (m, 2 H), 1.40 (td, J=7.03, 1.14 Hz, 6 H), 0.82 - 0.94 (m, 9 H), -0.03 - 0.09 (m, 6 H); LCMS (LCMS法D): Rt = 1.21 min, [M/2+H]+ = 433.6
工程５：（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
室温のＴＨＦ（２ｍＬ）中（Ｅ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦ（０．０５８ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（３．３μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応物を濃縮し、ジエチルエーテルおよびＥｔＯＡｃで摩砕し、シリカゲル（１２ｇ Ｇｏｌｄカラム）でさらに精製し、ＤＣＭ中０〜２５％メタノールで溶出した。所望の画分を濃縮し、標題化合物（７ｍｇ、９μｍｏｌｅ、収率３２％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, THF-d4) δ ppm 12.51 (br. s., 2 H), 8.01 (d, J=1.01 Hz, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 3 H), 7.33 (d, J=1.01 Hz, 2 H), 7.14 - 7.20 (m, 2 H), 6.00 - 6.15 (m, 2 H), 5.82 - 5.96 (m, 2 H), 5.05 - 5.13 (m, 4 H), 4.04 (t, J=6.59 Hz, 4 H), 3.78 - 3.90 (m, 5 H), 2.19 (d, J=2.03 Hz, 6 H), 1.87 - 2.00 (m, 2 H), 1.36 - 1.44 (m, 6 H); LCMS (LCMS法D): Rt = 0.79 min, [M+H]+ = 751.4。
上記の過程により調製した化合物は、互変異性型または異性型で、例えば、（Ｅ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
または（Ｚ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
として存在し得る。
実施例２
（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
工程１：（４−（（４−カルバモイル−２−メトキシ−６−ニトロフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）カルバミン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロベンズアミド（１．５０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（４−アミノブタ−２−エン−１−イル）カルバミン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４５４ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密閉チューブ内で１２０℃にて一晩撹拌し、室温に放冷した。得られた橙黄色固体を濾過により回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、標題化合物（２．１０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.03 (br. s., 1 H) 7.76 (t, J=6.08 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.34 (br. s., 1 H) 6.95 (t, J=5.45 Hz, 1 H) 5.53 (br. s., 2 H) 4.09 (br. s., 2 H) 3.88 (s, 3 H) 3.48 (br. s., 2 H) 1.35 (s, 9 H); LCMS (LCMS法D): Rt = 0.89 min, [M-t-Bu+H]+ = 325.1
工程２：（Ｅ）−４−（（４−アミノブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−３−メトキシ−５−ニトロベンズアミド塩酸塩
メタノール（５０ｍＬ）中（Ｅ）−（４−（（４−カルバモイル−２−メトキシ−６−ニトロフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌを徐々に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に、得られた固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで３回洗浄し（１００ｍｌ×３）、高真空カラム下で乾燥させ、標題化合物（１３．９０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 7.76 - 8.16 (br. m., 5 H), 7.60 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 7.37 (br. s., 1 H), 5.87 (dt, J=15.52, 5.80 Hz, 1 H), 5.62 (dt, J=15.65, 6.37 Hz, 1 H), 4.18 (d, J=5.32 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.40 (t, J=5.70 Hz, 2 H); LCMS (LCMS法K): Rt = 0.41 min, [M+H]+ = 281.1
工程３：（Ｅ）−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−４−（（４−（（４−カルバモイル−２−メトキシ−６−ニトロフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−５−ニトロベンズアミド
１−ブタノール（９０ｍＬ）中（Ｅ）−４−（（４−アミノブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−３−メトキシ−５−ニトロベンズアミド塩酸塩（９．７７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、重炭酸ナトリウム（５．１８ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２２．４５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に、３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−４−クロロ−５−ニトロベンズアミド（１０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。溶液を室温に放冷し、得られた暗橙黄色固体を濾過により単離し、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）で洗浄した。次に、粗物質を水（１００ｍＬ）中で１０分間撹拌し、濾過し、水（１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で再度洗浄した。この物質を真空オーブンで乾燥させ、標題化合物（１０ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ、収率５６．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (t, J=1.77 Hz, 2 H), 8.04 (br. s., 2 H), 7.72 (d, J=5.83 Hz, 2 H), 7.53 (s, 2 H), 7.35 (br. s., 2 H), 5.53 - 5.68 (m, 2 H), 3.99 - 4.16 (m, 6 H), 3.74 (t, J=6.08 Hz, 2 H), 3.43 (br. s., 3 H), 1.92 (t, J=6.08 Hz, 2 H), 0.74 - 0.88 (m, 9 H), 0.00 (s, 6 H); LCMS (LCMS法K): Rt = 1.32 min, [M+H]+ = 633.4
工程４：（Ｅ）−３−アミノ−４−（（４−（（２−アミノ−４−カルバモイル−６−メトキシフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）ベンズアミド
０℃のメタノール（１２０ｍＬ）中（Ｅ）−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−４−（（４−（（４−カルバモイル−２−メトキシ−６−ニトロフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−５−ニトロベンズアミド（５ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５０ｍＬ）中ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１６．１９ｇ、７９ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（２５．６ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温めた。室温で１０分後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏカラム）により精製し、２％ＮＨ４ＯＨ添加剤（０〜１００％グラジエント）を用いたヘキサン：（ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ ３：１）で溶出し、標題化合物（２．１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率４２．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 (br. s., 2 H), 6.99 (d, J=5.58 Hz, 2 H), 6.72 - 6.91 (m, 6 H), 5.62 - 5.73 (m, 2 H), 4.66 (d, J=8.36 Hz, 4 H), 4.00 (t, J=5.96 Hz, 2 H), 3.69 - 3.84 (m, 4 H), 3.40 - 3.49 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 1.90 (t, J=6.08 Hz, 2 H), 0.79 - 0.91 (m, 9 H), -0.03 - 0.07 (m, 6 H); LCMS (LCMS法K): Rt = 0.46 min, [M+H]+ = 573.3
工程５：（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中（Ｅ）−３−アミノ−４−（（４−（（２−アミノ−４−カルバモイル−６−メトキシフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）ベンズアミド（１．０２ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シアン（９４３ｍｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、淡黄色固体が沈殿し、これを濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＬＣＭＳにより定量し、約２／３のＴＢＤＭＳ保護化合物（Ｅ）−２−アミノ−１−（４−（２−アミノ−５−カルバモイル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドおよび約１／３の脱保護アルコール（Ｅ）−２−アミノ−１−（４−（２−アミノ−５−カルバモイル−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの混合物とした。この混合物（約９００ｍｇ）を、ＴＥＡ（１．０７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）の後に、室温で１５分間撹拌しておいたＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．８９ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４４３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２０時間後、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を加えた。室温で３０分後、水（３０ｍＬ）を加え、得られた白色沈殿を濾過により回収し、シリカゲル（４０ｇ Ｉｓｃｏカラム）で精製し、ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨで溶出し、標題化合物（５４５ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、２工程に対する収率３８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (br. s., 2 H), 7.99 (br. s., 2 H), 7.64 (d, J=3.04 Hz, 2 H), 7.28 - 7.42 (m, 4 H), 6.52 (s, 2 H), 5.84 (br. s., 2 H), 4.91 (br. s., 4 H), 4.53 (d, J=6.34 Hz, 4 H), 4.06 (t, J=6.34 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.45 (t, J=5.96 Hz, 2 H), 2.10 (d, J=2.53 Hz, 6 H), 1.71 (t, J=6.08 Hz, 2 H), 1.27 (td, J=7.03, 1.90 Hz, 6 H); LCMS (LCMS法D): Rt = 0.85 min, [M/2+H]+ = 391.3833
上記の過程により調製した化合物は、互変異性型または異性型で、例えば、（Ｅ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
または（Ｚ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
として存在し得る。
実施例３
（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
工程１：ＴＨＦ（３ｍＬ）中（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（９．５μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分後、塩化メタンスルホニル（２．１μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＬＣＭＳにより（Ｅ）−３−（（５−カルバモイル−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）プロピルメタンスルホン酸塩の存在が示され、反応混合物を次の反応に直接使用した。LCMS (LCMS法D): Rt = 0.80 min, [M+H]+ = 751.6010。
工程２：ＴＨＦ（５ｍＬ）中（Ｅ）−３−（（５−カルバモイル−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）プロピルメタンスルホン酸塩（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（９．５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間後、反応物を４５℃に２時間加熱し、次に、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出し、標題化合物（７ｍｇ、９μｍｏｌｅ、収率３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.99 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=8.36, 1.52 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.62 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 5.92 - 6.05 (m, 1 H), 5.73 - 5.88 (m, 1 H), 4.51 - 4.71 (m, 4 H), 4.00 (t, J=6.21 Hz, 2 H), 3.56 - 3.67 (m, 8 H), 2.27 - 2.46 (m, 6 H), 2.22 (d, J=10.39 Hz, 6 H), 1.83 (dt, J=14.19, 6.84 Hz, 2 H), 1.26 - 1.44 (m, 6 H); LCMS (LCMS法D): Rt = 0.73 min, [M/2+H]+ = 410.9876
上記の過程により調製した化合物は、互変異性型または異性型で、例えば、（Ｅ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
または（Ｚ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
として存在し得る。
実施例４
（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドトリス塩酸塩
工程１：（Ｅ）−４−（（４−（（４−カルバモイル−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６−ニトロフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−３−メトキシ−５−ニトロベンズアミド
（Ｅ）−４−（（４−アミノブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−３−メトキシ−５−ニトロベンズアミド塩酸塩（１．７ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−（３−モルホリノプロポキシ）−５−ニトロベンズアミド（１．６５５ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．９４ｍｌ、１６．８５ｍｍｏｌ）を２つの２４ｍＬバイアルに分け、次に、バイアルに栓をし、１２０℃に４２時間加熱した。固体を濾過により単離し、ｉ−ＰｒＯＨ（２×３ｍＬ）ですすぎ、（Ｅ）−４−（（４−（（４−カルバモイル−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６−ニトロフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−３−メトキシ−５−ニトロベンズアミド（１．９５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率５１．９％）を赤れんが色の固体として得た。LCMS (LCMS法K): Rt = 0.60 min, [M+H]+ =588.2
工程２：（Ｅ）−３−アミノ−４−（（４−（（２−アミノ−４−カルバモイル−６−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド
室温のＭｅＯＨ（８３．０ｍＬ）中（Ｅ）−４−（（４−（（４−カルバモイル−２−（３−モルホリノプロポキシ）−６−ニトロフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−３−メトキシ−５−ニトロベンズアミド（４．６ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）に、水（７０ｍＬ）中ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１９．０８ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、固体重炭酸ナトリウム（２４グラム）を加えた。１０分後、反応物を濾過し、固体をＭｅＯＨ（４×２０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液をセライト上に濃縮し、シリカゲル（８０ｇ Ｇｏｌｄカラム）上への乾燥ローディングにより精製し、ＤＣＭ中２〜４０％（１０：１ ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ水溶液）で溶出し、標題化合物（１．８１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率４９％）を暗黄色膜として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64 (br. s., 2 H), 6.99 (br. s., 2 H), 6.85 (dd, J=5.07, 1.77 Hz, 2 H), 6.78 (dd, J=4.31, 1.77 Hz, 2 H), 5.63 - 5.72 (m, 2 H), 4.66 (d, J=8.11 Hz, 4 H), 3.96 (t, J=6.21 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.51 - 3.60 (m, 6 H), 3.17 (br. s., 4 H), 2.43 (t, J=7.10 Hz, 2 H), 2.35 (br. s., 4 H), 1.87 (t, J=6.72 Hz, 2 H); LCMS (LCMS法K): Rt = 0.37 min, [M+H]+ = 528.4
工程３：（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドトリス塩酸塩
０℃のＤＭＦ（６．９７ｍＬ）中（Ｅ）−３−アミノ−４−（（４−（（２−アミノ−４−カルバモイル−６−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）アミノ）−ブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド（３６８ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２．０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）中０．４Ｍイソチオシアン酸１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルを加えた。約１０分後、ジオキサン（０．５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）中０．４Ｍイソチオシアン酸１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルの別の部分を加え、次いで、約１５分後に、最後の部分（０．５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。３５分間の全反応時間後、ＥＤＣ（３３４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミン（０．４８６ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、一晩（約１４時間）撹拌した。反応物を３：１水：飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で急冷し、３：１クロロホルム：エタノール（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（４０ｇ Ｇｏｌｄカラム）で精製し、ＤＣＭ中２〜４０％（１０：１ ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ水溶液）で溶出し、純物質を遊離塩基として得た。この生成物をＭｅＯＨに部分的に溶かし、ジオキサン（０．３５ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌで処理し、次に、濃縮した。残渣をＭｅＣＮ−水に取り込み、凍結乾燥させ、標題化合物（４０３．６ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、収率６０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.70 (dd, J=2.66, 1.14 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=1.27 Hz, 2 H), 6.72 (d, J=3.04 Hz, 2 H), 5.79 - 6.12 (m, 2 H), 5.19 (dd, J=11.03, 5.45 Hz, 4 H), 4.61 - 4.81 (m, 4 H), 4.00 - 4.25 (m, 4 H), 3.79 - 3.96 (m, 5 H), 3.45(d, J=12.42 Hz, 2 H), 3.28 - 3.36 (m, 2 H), 3.14 (td, J=12.23,
3.68 Hz, 2 H), 2.28 (s, 6 H), 2.07 - 2.25 (m, 2 H), 1.46 (td, J=7.10, 3.80 Hz, 6 H); LCMS (LCMS法K): Rt = 0.68 min, [M+H]+ = 850.6。上記の過程により調製した化合物は、互変異性型または異性型で、例えば、
（Ｅ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドトリス塩酸塩
または（Ｚ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドトリス塩酸塩
として存在し得る。
実施例５
（３−（（（Ｚ）−６−カルバモイル−３−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキシ）プロピル）リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
（３−（（（Ｚ）−６−カルバモイル−３−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキシ）プロピル）リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１．００ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１４．２ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）中０．４５Ｍ ２Ｈ−テトラゾールの懸濁液を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、アセトニトリルを除去した。得られたＤＭＦ中不均一な混合物を、０℃に冷却し、次に、５ｍＬ ＤＭＦ中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホロアミダイト（１．６１７ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加直後に、溶液は均一となるが、反応物を室温でさらに２時間撹拌すると、再度不均一になる。温度を０℃に下げ、Ｈ２Ｏ２（水中３０％Ｗｔ、２．６２ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、追加の１０当量のＨ２Ｏ２を加え、均一になるまで（３０分間）反応物を撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（ＮａＨＣＯ３中０．４Ｍ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３中２Ｍ）２ｍＬずつを、２００ｍＬの水に加えた。反応混合物をこの溶液に注いだ際、沈殿が形成された。次に、沈殿をフィルターで回収し、２００ｍＬ ＴＨＦに溶かし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を灰白色固体（１．１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率８８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.8 (s, 2 H), 10.2 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.65 (d, J=2.5 Hz, 2H), 7.34 (m, 4H), 6.51 (d, J=2.5 Hz, 2H), 5.83 (m, 2H), 4.91 (m, 4H), 4.52 (m, 4H), 4.09 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.90 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.4-1.3 (m, 18H, 1.27 (m, 6H); LCMS (LCMS法I): Rt = 1
.09 min, [M+H]+ = 973.3。
実施例６
３−（（（Ｚ）−６−カルバモイル−３−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキシ）プロピル二水素リン酸塩
室温でジオキサン（１ｍＬ）に懸濁させた（３−（（（Ｚ）−６−カルバモイル−３−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキシ）−プロピル）リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（０．０２８ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中４Ｎ ＨＣｌを加えた。一部の沈殿が、直ちに形成された。反応物を２時間撹拌し、追加のジオキサン（０．０２８ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中４Ｎ ＨＣｌを加えた。２時間後、反応物を冷凍庫に入れ、１６時間後、反応物をジエチルエーテルで希釈した。混合物を、濃縮水酸化アンモニウムを用いて、ｐＨ２〜３に調整した。沈殿を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、標題化合物（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (br s, 1H), 8.02 (br, d, J=6.6 Hz, 2 H), 7.65 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.34 (br. d, J=10.6 Hz, 2 H), 6.51 (d, J=12.8 Hz, 2 H), 5.74 - 5.89 (m, 2 H), 4.92 (br. dd, J=12.0, 4.9 Hz, 4 H), 4.50 (quin, J=7.0 Hz, 4 H), 4.10 (br. t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.91 - 3.94 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.10 (d, J=3.1 Hz, 6 H), 1.84 - 1.93 (m, 2 H), 1.22 - 1.28 (m, 6 H); LCMS (LCMS法I): Rt = 0.68 min, [M+H]+ = 861.2
上記の過程により調製した化合物は、互変異性型または異性型で、例えば、（Ｅ）−３−（（５−カルバモイル−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）プロピル二水素リン酸塩
または３−（（（Ｅ）−６−カルバモイル−３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキシ）プロピル二水素リン酸塩
として存在し得る。
実施例７
（Ｅ）−３−（５−カルバモイル−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）プロパン酸
工程１：３−（５−カルバモイル−２−フルオロ−３−ニトロフェニル）プロパン酸エチル
ＤＭＦ（１２．１７ｍｌ）中３−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロベンズアミド（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）に、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１．０３５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０８４ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素で１０分間流した後、３，３−ジエトキシプロパ−１−エン（１．７３９ｍｌ、１０．９５ｍｍｏｌ）、およびトリブチルアミン（１．７６６ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。２０ｍＬマイクロ波容器を密閉し、１２５℃に６時間加熱した。反応生成物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ／ブライン（５０ｍＬ）の混合物との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｌｕｍｅｎ、１２ｇカラム、４５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）により精製し、３−（５−カルバモイル−２−フルオロ−３−ニトロフェニル）プロパン酸エチル（３６０ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ、収率３４．７％）を得た。LCMS (m/z): 285.1 [M + H]+。
工程２：（Ｅ）−３−（５−カルバモイル−２−（（４−（（４−カルバモイル−２−ニトロフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）プロパン酸エチル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中（Ｅ）−４−（（４−アミノブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−３−ニトロベンズアミド２塩酸塩（例えば、中間体６として調製）（０．３１７ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．４０２ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中３−（５−カルバモイル−２−フルオロ−３−ニトロフェニル）プロパン酸エチル（０．３５０ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で６時間、次に５０℃で４８時間撹拌した。反応生成物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで１回抽出し、次に、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた橙黄色油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、４０ｇカラム、４０〜１００％ ３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘキサンのグラジエント）により精製し、（Ｅ）−３−（５−カルバモイル−２−（（４−（（４−カルバモイル−２−ニトロフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）プロパン酸エチル（３５８ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、収率７２．４％）を得た。LCMS (m/z): 515.2 [M + H]+。
工程３：（Ｅ）−３−（３−アミノ−２−（（４−（（２−アミノ−４−カルバモイルフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−５−カルバモイルフェニル）プロパン酸エチル
（Ｅ）−３−（５−カルバモイル−２−（（４−（（４−カルバモイル−２−ニトロフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−３−ニトロフェニル）プロパン酸エチル（３３０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９．３３ｍＬ）に懸濁させ、２８％水酸化アンモニウム溶液（２．１８ｍＬ、１６．０４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。水（２．３３ｍＬ）中ヒドロ亜硫酸ナトリウム（７８８ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。不完全な還元のために、さらに水（２．３３ｍＬ）中ヒドロ亜硫酸ナトリウム（７８８ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加え、次にＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えた。懸濁液の色が、橙黄色から淡黄色へ変化し、混合物を室温でさらに６０分間撹拌した。混合物に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ、２４ｇカラム、３０〜１００％ ３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘキサンのグラジエント）により精製した。純画分を回収し、真空で濃縮し、標題化合物（７９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、収率２７％）を白色固体として得た。LCMS (m/z): 455.2 [M + H]+。
工程４：（Ｅ）−３−（５−カルバモイル−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）プロパン酸エチル
０℃のＤＭＦ（１７３８μＬ）中（Ｅ）−３−（３−アミノ−２−（（４−（（２−アミノ−４−カルバモイルフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−５−カルバモイルフェニル）プロパン酸エチル（７９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液に、イソチオシアン酸１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル（例えば、中間体１１中で調製）（８６９μＬ、０．３４８ｍｍｏｌ、ジオキサン中０．４Ｍ）を２回に分けて加えた。反応を１時間撹拌した後、ＥＤＣ（１００ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２１μＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１８時間撹拌した。冷却時、反応物を１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液に注いだ。得られた沈殿をフィルターで回収し、水で洗浄し、標題化合物（８５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。LCMS (m/z): 777.5 [M + H]+。
工程５：（Ｅ）−３−（５−カルバモイル−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）プロパン酸
ＴＨＦ（１７１６μＬ）および水（１７１６μＬ）中（Ｅ）−３−（５−カルバモイル−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）プロパン酸エチル（８０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＯＨ（４９．３ｍｇ、２．０６０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物は均一となり、６０分間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、濃厚懸濁液を得た。懸濁液を５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、濾過した。ケーキを水で３回洗浄し、真空オーブン中で２時間乾燥させ、標題化合物（５６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率７２．６％）を淡黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05 - 13.83 (br. s., 1 H), 7.94-8.00 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.73 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.95-6.04 (m, 1H), 5.51-5.60 (m, 1H), 5.02 (br. s., 2 H), 4.84 (br. s., 2 H), 4.46 - 4.59 (m, 4 H), 3.90-4.35 (m, 4 H), 3.10 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.64 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 2.11 (s, 6 H), 1.26 (t, J=6.21 Hz, 6 H)。LCMS (m/z): 749.4 [M + H]+。
実施例８
（Ｅ）−４−（（５−カルバモイル−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）ブタン酸
実施例８は、当業者に公知の改変を行った、ＰＣＴ／ＩＢ２０１７／０５１９４５（２０１７年４月５日出願、その全体が本明細書の一部とされる）に記載の方法１４および１６の組合せに従って、調製することができる。調製の最終工程は、以下のように提供される。（Ｅ）−４−（（５−カルバモイル−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）ブタン酸メチル（４０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨおよびＴＨＦ（各１ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（１０１μｌ、０．５０５ｍｍｏｌ、５Ｎ）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。次に、反応物をＥｔＯＡｃと１０％硫酸水素カリウム水溶液との間で分配した。得られたガム状ゲル混合物を蒸発させてほぼ乾燥させ、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ）で２ｍＬ ＭｅＯＨに溶かした。残渣を塩基性逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮに対する水中０．１％ＮＨ４ＯＨ中１０％〜５５％；５０×３０ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ、５μＭ Ｃ１８ １１０Ａカラム、１０分グラジエント）により精製した。純画分を回収し、生成物を真空濃縮により単離した後、高真空下で乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) γppm 8.45 - 8.76 (m, 1 H), 7.85 - 8.12 (m, 1 H), 7.49 - 7.78 (m, 2 H), 6.92 - 7.30 (m, 2 H), 6.31 - 6.58 (m, 2 H), 5.83 - 6.02 (m, 1 H), 5.56 - 5.75 (m, 1 H), 4.45 - 4.66 (m, 5 H), 3.91 - 4.16 (m, 4 H), 3.6 (q, J= 6.3 Hz, 4 H), 2.31 (m, 2 H), 2.18 (s, 6 H), 1.29 (q, J= 6.1 Hz, 4 H), 1.13 (t, J= 6.1 Hz, 6 H); LCMS法K: Rt = 0.75 min, [M+H]+ = 779.4。
実施例９
実施例１０
（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
工程１：４−（３−（５−カルバモイル−２−クロロ−３−ニトロフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トリフェニルホスフィン（２．０５９ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６９２ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピル（１．５８７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中にて混合し、次に、４−クロロ−３−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアミド（１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間維持し、次に、褐色反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル（２０％〜８０％（３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘキサンおよび２％ＮＨ４ＯＨ；３３０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐカラム）で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、標題化合物を白色固体（９７０ｍｇ、収率４７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (s, 1 H), 8.05 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 4.28 (t, J=6.21 Hz, 2 H), 3.31 (br. s., 4 H), 2.48 (t, J=7.10 Hz, 2 H), 2.33 (t, J=4.94 Hz, 4 H), 1.96 (t, J=6.59 Hz, 2 H), 1.40 (s, 9 H)。LCMS (LCMS法K): Rt = 0.69 min, [M+H]+ = 443.4。
工程２：（Ｅ）−４−（３−（５−カルバモイル−２−（（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−３−ニトロフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｅ）−１−（４−アミノブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド２塩酸塩（２４２ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を室温でｎ−ブタノール（１０ｍＬ）に溶かし、次に、ＤＩＰＥＡ（０．４７６ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、４−（３−（５−カルバモイル−２−クロロ−３−ニトロフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０１ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、赤色固体を濾過により回収した（２９６ｍｇ、収率７３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 8.00 (br. s., 2 H), 7.84 (t, J=6.46 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 3 H), 6.59 (s, 1 H), 5.61 - 5.87 (m, 2 H), 4.89 (d, J=5.58 Hz, 2 H), 4.58 (q, J=7.35 Hz, 2 H), 4.14 (br. s., 2 H), 3.89 (t, J=6.34 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.25 (br. s., 4 H), 2.27 (t, J=6.72 Hz, 2 H), 2.21 (br. s., 4 H), 2.16 (s, 3 H), 1.75 (d, J=6.08 Hz, 2 H), 1.39 (s, 9 H) 1.23 - 1.35 (m, 3 H)。LCMS (LCMS法K): Rt = 0.78 min, [M+H]+ = 818.4。
工程３：（Ｅ）−４−（３−（３−アミノ−５−カルバモイル−２−（（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ヒドロ亜硫酸ナトリウム（３７１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を室温でＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、次に、５ｍＬ ＭｅＯＨ中、（Ｅ）−４−（３−（５−カルバモイル−２−（（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）アミノ）−３−ニトロフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９６ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（０．４８６ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間維持し、次に、反応混合物を濾過し、濾液を部分的に濃縮してＭｅＯＨを除去した。次に、得られた黄色水性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機抽出物を合わせ、濃縮し、標題化合物を黄色固体（１１４ｍｇ、収率４０％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.60 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.59 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 5.74 - 5.84 (m, 1 H), 5.53 - 5.65 (m, 1 H), 4.12 (q, J=7.18 Hz, 2 H), 3.84 - 3.91 (m, 3 H), 3.61 - 3.71 (m, 4 H), 3.38 (br. s., 4 H), 2.31 -2.36 (m, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.03 (s, 2 H), 1.68 - 1.78 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 1.42 (t, J=7.10 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS法K): Rt = 0.65 min, [M+H]+ = 788.5。
工程４：（Ｅ）−４−（３−（（５−カルバモイル−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｅ）−４−（３−（３−アミノ−５−カルバモイル−２−（（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、次に、イソチオシアン酸１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル（０．３６２ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間維持し、次に、ＴＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３３．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１６時間維持した。次に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の撹拌溶液に加えた。得られた白色沈殿を濾過により回収し、標題化合物（１０３ｍｇ、収率７５％）を得た。LCMS (LCMS法K): Rt = 0.82 min, [M+H]+ = 950.5。
実施例１０
（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
工程５：（Ｅ）−４−（３−（（５−カルバモイル−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、次に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ）（０．２７１ｍＬ、１．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間維持した。次に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を反応混合物に加え、この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ＨＰＬＣ（ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８カラム、１５０ｍｍ×３０ｍｍ、内径５ｕｍ充填径、水およびアセトニトリル中３０％〜８５％ １０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製した。ＨＰＬＣ後の清浄な画分を合わせ、部分的に濃縮し、標題化合物を白色沈殿（２５ｍｇ、収率２７％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.57 (d, J=16.48 Hz, 2 H), 7.14 - 7.30 (m, 2 H), 6.50 - 6.70 (m, 2 H), 5.81 (d, J=3.04 Hz, 2 H), 4.99 (br. s., 4 H) 4.50 - 4.69 (m, 4 H) 3.86 (t, J=5.70 Hz, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 2.81 (t, J=4.69 Hz, 4 H) 2.32 - 2.36 (m, 6 H) 2.20 (d, J=12.93 Hz, 6 H), 1.70 (br. s., 2 H), 1.25 - 1.45 (m, 6 H)。LCMS (LCMS法K): Rt = 0.67 min, [M+H]+ = 849.8。
実施例１１
（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−７−エトキシ−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
実施例３８は、当業者に公知の改変を行った方法２０に従って、調製することができる。調製の最終工程は、以下のように提供される。（Ｅ）−１−（４−（（２−アミノ−４−カルバモイル−６−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−イル）−７−エトキシ−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（４６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（６５５ｕＬ）に溶かし、次に、イソチオシアン酸１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル（１９６μｌ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を０℃で１５分間維持し、次に、ＥＤＣ（１５．０６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２２．８１μｌ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で維持した。１６時間後、反応物を濃縮し、黄色残渣をＨＰＬＣ（ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８カラム、１５０ｍｍ×３０ｍｍ、内径５ｕｍ充填径、水およびアセトニトリル中１５％〜５５％ １０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、標題化合物を白色固体（１９．２ｍｇ、収率３４％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.62 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 5.78 (d, J=3.30 Hz, 2 H), 5.01 (d, J=2.79 Hz, 4 H), 4.63 (q, J=7.10 Hz, 4 H), 3.86 - 4.08 (m, 6 H), 3.69 - 3.81 (m, 2 H), 3.37 (br. s., 2 H), 3.16 - 3.23 (m, 2 H), 2.97 - 3.13 (m, 2 H), 2.23 (s, 6 H), 1.96 - 2.04 (m, 2 H), 1.39 (t, J=7.10 Hz, 6 H), 1.15 (t, J=6.97 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS法K): Rt = 0.76 min, [M+H]+ = 864.5。
実施例１２
（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド２塩酸塩
ＤＭＦ（２ｍＬ）中（Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（４２．０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）をこの温度で加えた。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次に、別の１当量の塩化メタンスルホニル（２１．０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加え、反応を０℃で１時間続けた。次に、Ｋ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いで、１ｍｌのジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉チューブ内で８０℃にて２時間撹拌し、次に、室温に放冷し、粗物質を質量指向性(mass directed)ＨＰＬＣにより精製した。ＨＰＬＣ分析は、ＸＳＥＬＥＣＴ ＳＣＨ Ｃ１８カラムで行った。溶媒条件：Ａ＝アンモニアでｐＨ１０に調整したＨ２Ｏ中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、Ｂ＝ＭｅＣＮ Ｂ％：１５〜５５。回収した所望のＭＷピーク。溶媒を除去し、残渣を１ｍＬ ＭｅＯＨに溶かした。ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを加えた。溶液を室温で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、固体をエチルエーテル（５ｍｌ×２）で洗浄し、標題化合物（７６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率４４．７％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 600MHz): δ (ppm) 12.89 (br s, 2H), 10.18-10.41 (m, 1H), 7.96-8.04 (m, 2H), 7.66 (d, J=10.0 Hz, 2H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 6.53 (d, J=2.8 Hz, 2H), 5.82 (dt, J=15.5, 5.3 Hz, 1H), 5.71 (dt, J=15.4, 5.6 Hz, 1H), 4.85-4.98 (m, 4H), 4.52 (quin, J=6.5 H
z, 4H), 3.96-4.04 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.00-3.09 (m, 2H), 2.66 (d, J=4.8 Hz, 6H), 2.11 (d, J=4.4 Hz, 6H), 1.85-2.03 (m, 2H), 1.20-1.32 (m, 6H); LCMS法K: Rt = 0.67 min, [M+H]+ = 808.5
実施例１３
ＳＴＩＮＧアゴニスト製剤：
ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＩＶ腫瘍退縮および本明細書に開示されたｐＫ／ｐｄ実験のためのＰＥＧ／生理食塩水処方物またはＤＭＳＯ／ＰＥＧ／水処方物のいずれかで調製した。
ＤＭＳＯ／ＰＥＧ／水製剤は、以下の方法を用いて調製した：
１）ＳＴＩＮＧアゴニストを最初にＤＭＳＯで溶かし、次に、ボルテックスして、化合物を確実に溶液中に入れ、
２）ＰＥＧを工程１におけるＤＭＳＯ−化合物に加え、次に、ボルテックスし、
３）３つの製剤のうち１つを調製するための処方に応じた水に応じて、生理食塩水または水を加えた。
１％ＤＭＳＯ／３０％ＰＥＧ３００／６９％水
−５％ＤＭＳＯ／３０％ＰＥＧ３００／６５％水
−１０％ＤＭＳＯ／３０％ＰＥＧ３００／６０％水
ＰＥＧ／生理食塩水製剤は、以下のように調製した：
１）ＳＴＩＮＧアゴニストを１００％ＰＥＧ４００またはＰＥＧ−３００に溶かし、次に、加熱した水浴中で３０分間超音波処理し、化合物が完全に溶液中にあることを確実にし、
２）生理食塩水を加え、加熱した水浴中で超音波処理を続け、化合物が均一に混合され、溶液中にとどまっていることを確実にし、２つの製剤のうち１つを調製した。
−４０％ＰＥＧ４００またはＰＥＧ−３００／生理食塩水
−４０％ＰＥＧ４００またはＰＥＧ−３００／水
材料
Ｓｉｇｍａ：２０２３９８ＰＥＧ−４００
Ｓｉｇｍａ：Ｄ１４３５：ＤＭＳＯ
Ｈｏｓｐｉｒａ：ＮＤＣ０４０９−７９８４−３６：０．９％生理食塩水
Ｂａｘｔｅｒ：２Ｆ７１１４：滅菌水。
Ｓｉｇｍａ：２０２３７１：ＰＥＧ−３００。
実施例１４
オフターゲット活性のための対照として野生型（ＷＴ）動物を用いた遺伝子ＳＴＩＮＧノックアウト（ＫＯ）マウスモデルにおいて、化合物１を評価した。ＳＴＩＮＧ ＫＯおよびＷＴの両方の動物（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に対し、ＰＥＧ／生理食塩水ビヒクル（生理食塩水中４０％ＰＥＧ−４００）中で２．５ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与し、次に、３．５時間後に屠殺した。血清サイトカインを、ＰＢＬ＠、ならびにｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ＠ＥｌｉｓａおよびＭＳＤ＠マウスマルチプレックスアッセイキットを用いて分析した。
化合物１は、ＷＴマウスにおいてのみサイトカイン応答を誘導し、ＳＴＩＮＧ−／−マウスにおけるＩＦＮ−βおよび他のサイトカインの誘導は完全に喪失し、化合物１はＳＴＩＮＧ特異的サイトカイン応答を誘導することが示された。化合物１は、ＩＬ−６およびＴＮＦαなどの炎症誘発性サイトカイン、ならびにＴ細胞特異的応答を誘導し、これは、ＷＴにおいてＩＦＮ−γが増加したが、ＳＴＩＮＧ ＫＯマウスでは増加しなかったことにより実証された（図１）。
実施例１５
化合物１のＩＶ投与時のＣＴ−２６単一腫瘍有効性
化合物１は、静脈内注射後のＣＴ−２６腫瘍を含有するＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて、有意な腫瘍成長阻害を引き起こす。マウスを、０、３および７日目での投与計画で、用量あたりｎ＝１０にグループ分けした（１００μｇ、３０μｇ、または１０μｇの化合物１）。腫瘍を週２回測定し、腫瘍容積が２０００ｍｍ３超に達したときか、４３日目のいずれか早い方で、マウスを安楽死させた。ビヒクル対照と比較して、処置群において、化合物１は、試験した全用量で、有意な用量依存的ＣＴ−２６腫瘍成長阻害を誘導した（１００μｇ ｐ＜０．０００１；３０μｇ ｐ＜０．０００１；１０μｇ ｐ＝０．００１６）。１００μｇの化合物１による処置は、９匹の完全腫瘍退縮をもたらした。３０μｇによる処置は、５匹の完全腫瘍退縮をもたらし、他の５匹の動物においては実質的な腫瘍成長遅延が認められた。１０μｇでの処置では完全退縮は認められなかったが、ビヒクル対照と比較して有意な腫瘍成長遅延が認められた（図１１）。
上記の退縮試験からの腫瘍容積を用いて、ＥＤ５０曲線データ解析を作成し、１群あたり全１０匹のマウスから生存した動物の期間に対する腫瘍容積曲線下面積（ＡＵＣ）を用いた後、グラフパッドソフトウエア４パラメーターを用いて、図６Ｂに例示されるＥＤ５０用量を作成した。
実施例１６：ＣＴ−２６腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃにおける化合物１のＩＶ ＰＫ／ＰＤ経時変化
化合物１は、静脈内（ＩＶ）投与時に腫瘍内に濃縮され、血清サイトカインと比較して、有意に上昇した腫瘍サイトカインレベルをもたらす。ここで、化合物１により満たされる重要な特徴は、サイトカイン放出の全身毒性と一般に関連する全身性サイトカインを最小限にしながら、腫瘍有効性と相関する高い腫瘍サイトカインをもたらすことである。
７週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）に対し、ＣＴ−２６（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ−２６３８）細胞を右後側腹部に接種した。平均腫瘍容積が約１００ｍｍ３であったとき、マウスを腫瘍容積に基づき試験に無作為化し、無作為化を０日目とした。薬物動態／薬力学（ｐｋ／ｐｄ）試験のために、動物に対し化合物１のＩＶボーラス注射を行い、特定の時点および用量で動物を屠殺した。単一の時点（投与後０．０５、０．２５、０．５、１、３、６、２４、４８、および７２時間）および３０μｇの用量を表す各コホート（Ｎ＝４）に対し、腫瘍および血液を回収した（図２参照）。ｐｋ／ｐｄ実験における各コホートに対する各動物からの腫瘍ライセートおよび血清において、ＭＳＤ（登録商標）−１０ ｐｌｅｘ、ならびにＰＢＬ（登録商標）−ＩＦＮβおよびｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（登録商標）−ＩＦＮα ＥＬＩＳＡアッセイキットを用いて、血液および腫瘍組織ホモジネートから、サイトカインのパネルを測定した（ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ１２、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−α）。これらのｐｋ／ｐｄ試験からの血液および腫瘍ライセートに由来する化合物１の薬物濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
化合物１は、腫瘍中で約２５時間という長い終末相半減期で、腫瘍内に急速に分布した。血中ＡＵＣに対する腫瘍ＡＵＣの比は、およそ１であった。血中および腫瘍中濃度−時間プロファイルを示す（図３参照）。
経時的なサイトカイン応答（ここでは選択したサイトカインＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−γを図示した）は、血清および腫瘍の両方において増加し、化合物１のＩＶ投与後、血清および腫瘍ホモジネートの両方においておよそ３．５時間でピークに達した（図４参照）。化合物１の全身活性の重要な側面は、血清と比較して腫瘍において、有意に高いレベルのサイトカインが認められ、腫瘍対血清比は、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、およびＩＦＮ−βでそれぞれ１３５、１６０７、４０００および２２００倍に相当した、というものである。化合物１は、全身毒性と一般に関連する全身性サイトカイン放出を最小限にしながら、腫瘍サイトカインを産生する、全身に送達されたＳＴＩＮＧアゴニストの重要な特徴を実証している。化合物１は、良好なｐｋ／ｐｄ相関をもって、ＩＶ投与時に腫瘍選択性に対するこれらの特徴を達成した。
実施例１７：ＣＴ−２６腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃマウスにおける化合物１のＩＶ ＰＫ／ＰＤ用量漸増
１匹あたり０．００１〜１００μｇの漸増ＩＶボーラス投与後、単一ＣＴ−２６腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて、化合物１の血中および腫瘍中濃度ならびにサイトカイン応答を測定した。投与後３．５時間のピークサイトカイン応答時間に、血液および腫瘍を回収し、サイトカイン応答および薬剤の濃度に関して分析した。血中および腫瘍中の化合物１の平均濃度を、表１に報告する。測定した腫瘍中薬物濃度には高い変動性が認められるものの、ＩＶ注射時、血中と比較して、腫瘍中では化合物１のレベルが約１０倍高い（図５参照）。
ＩＦＮβの濃度は、化合物１の用量を増すにつれて、腫瘍中で増加した（図５（Ｂ））。経時変化試験で認められたサイトカインの高い腫瘍対血液比と同様に、ＩＦＮβ応答は、化合物１の量を増すにつれて、血清と比較して腫瘍中で有意に高かった。サイトカインの用量反応は、試験した最高ＩＶ用量で飽和していると思われ（３０〜１００μｇ約１．２〜４ｍｇ／ｋｇ）、血清と比較して腫瘍中で約４５０倍高い（３．４μｇ／ｇ腫瘍対７．９ｎｇ／ｍＬ）。５０％最大ＩＦＮβ応答（ＥＤ５０）をもたらすＩＶ用量は、１１μｇ／マウスまたは約０．５５ｍｇ／ｋｇ（図６Ａ−腫瘍退縮に対する相関ｐｋ／ｐｄ）であると決定され、腫瘍容積曲線下面積のプロットから決定された１７μｇ／マウスというＩＶ用量漸増有効性ＥＤ５０と相関している（図６Ｂ）。全体的に、腫瘍および血液中の化合物およびサイトカインのレベルの分析は、ＩＶ有効性から決定されたＥＤ５０と腫瘍抽出ＩＦＮβとの間の優れた相関を示している。
実施例１８−様々なマウス腫瘍モデルにおけるＩＶ投与時の化合物１の有効性
化合物１は、ＩＶ投与時、異なるマウス腫瘍において腫瘍成長阻害を示した（図８）。各マウス腫瘍モデルは、特定の腫瘍細胞（ＣＴ−２６（結腸）、ＥＭＴ−６（乳）、Ｈ２２（肝臓）、Ｐａｎ０２（膵臓）、ＲＭ１（前立腺）、Ｂ１６ＢＬ６およびＢ１６Ｆ１０（黒色腫））の皮下接種により、類似の方法で進めた。腫瘍が１００ｍｍ３に成長した後、無作為化を行い、１、４、および８日目に３０μｇまたは１０μｇ（マウス腫瘍モデルに応じて）の反復ＩＶ投与を３回行った。最初のＩＶ投与後または腫瘍が２０００ｍｍ３に達したときに、体重および腫瘍容積を３０日間測定した（図７）。
図８に示すように、化合物１は、ＩＶ送達時、複数の腫瘍モデルにおいて腫瘍成長阻害を示し、様々な程度の腫瘍容積有効性を示した。
実施例１９−化合物１によるＳＴＩＮＧの活性化は、長期免疫に関するＣＤ−８ Ｔ細胞に関与した
化合物１によるＳＴＩＮＧの活性化は、ＣＤ８ Ｔ細胞を誘導し、最終的に長期免疫の誘導をもたらした。化合物１は、ＣＴ−２６腫瘍退縮試験においてＣＤ８ Ｔ細胞に関与した。ＣＴ−２６腫瘍モデルにおいて、ＣＤ−８中和抗体を化合物１とともに投与した。
６〜８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｅｎｖｉｇｏ）に対し、ＣＴ−２６細胞を右後側腹部に皮下接種した。平均腫瘍容積が約１００ｍｍ３であったとき、マウスを腫瘍容積に基づき試験群に無作為化し、１群あたり１０匹とした。化合物１を、３０μｇおよび１０μｇ／マウス群で投与した。別の群において、マウスに対し、ＣＤ８ Ｔ細胞を枯渇させるためのＣＤ８枯渇抗体またはＩｇＧ対照で処置した後、３０μｇの化合物１を３回反復投与した。
０日目に、マウスに対し、１００μｌ生理食塩水ビヒクル中抗ＣＤ８抗体の３００μｇ腹腔内（ＩＰ）投与を行った。Ｔ細胞枯渇用量を１、４、および８日目に投与し、一方、化合物１を生理食塩水ビヒクル中４０％ＰＥＧ−４００の処方で静脈内注射した。
（図１０）に例示されるように、ビヒクル対照と比較して、化合物１の３０μｇ用量では、有意な腫瘍成長阻害が認められた。３０μｇ／マウスの化合物１ ３０μｇのＩＶ投与の前のＣＤ８ Ｔ細胞の枯渇は、腫瘍成長阻害を抑制した。
ＣＤ８ Ｔ細胞の非存在下では、対照コホートにおける正方形のデータポイントでの無傷系と比較して、免疫系は、菱形のポイントで示される腫瘍成長阻害を媒介する機能を喪失した（図１０）。さらに、逆三角形グラフにおける化合物１処置による無傷系と比較して、化合物１は、円形データポイントで示される（中和ＣＤ−８抗体を含む）ＣＤ８−Ｔ細胞の非存在下では、有効性を喪失した。これらの結果は、関与した化合物１は、腫瘍特異的ＣＤ８＋ Ｔ細胞応答を誘導することを示す。従って、化合物１は、適応免疫を誘導すると思われる。
ＣＴ−２６腫瘍モデルにおける腫瘍および免疫細胞に対する流入領域リンパ節に対する化合物１の効果を、腫瘍退縮試験で使用した投与計画を用いて試験した。簡単に述べれば、２００〜２５０ｍｍ３ＣＴ−２６同系腫瘍を７週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて確立した後、３０μｇ／マウスの化合物１またはビヒクル（４０％ＰＥＧ／生理食塩水）をＩＶ注射した。化合物１で処置した８匹のマウスおよびビヒクル処置マウスを、最初のＩＶ投与の２４時間後（１日目）に屠殺した。２回目の投与のおよそ２４時間後の５日目に、同様の反復投与コホートを作成した。両時点において、腫瘍および流入領域鼠径リンパ節（ｄＬＮ）を回収し、図９における実験概要のようにフローサイトメトリーにより分析した。
化合物１のＩＶ投与後、腫瘍微小環境(microenvironent)および流入領域リンパ節において樹状細胞の増加が認められた（図９参照）。流入領域(drainning)リンパ節において、ＮＫ、ＢおよびＴ細胞でのＭＨＣ−１発現亢進が認められた。これらの所見は、化合物１は、免疫細胞におけるＳＴＩＮＧを活性化して、腫瘍成長阻害を誘発し、抗原提示の増強およびＴ細胞教育を通じて長期免疫を誘導するということをさらに支持している。
実施例２０−注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射剤型は、水中１０容量％プロピレングリコールにおいて１．７重量％の化合物１を撹拌することにより、製造される。
以上、本発明の好ましい実施形態を説明したが、本発明は本明細書に開示される厳密な説明に限定されず、以下の特許請求の範囲の範囲内のあらゆる改変を行う権利が保有されると理解されるべきである。

Claims (49)

  1. ヒトにおける癌を治療する方法であって、
    前記方法は、前記ヒトに有効量のＳＴＩＮＧアゴニストを全身投与することを含んでなり、
    前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、前記ヒトの腫瘍微小環境中の少なくとも１種のサイトカインを、前記ヒトの血液、血清、および／または血漿中の前記サイトカインの濃度と比較して高い濃度で誘導する、方法。
  2. 前記サイトカインが、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＦＮβ、およびＩＦＮγから選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 標的指数（ＴＩ）が、前記サイトカインに関して３以上である、請求項１または請求項２に記載の方法。
  4. 前記ＴＩが、前記サイトカインに関して１０以上である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記ヒトにおける腫瘍微小環境中のＩＬ−６の濃度を、前記ヒトの血液、血清、および／または血漿中のＩＬ−６レベルの濃度と比較して少なくとも３倍増加させる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記ヒトにおける腫瘍微小環境中のＴＮＦαの濃度を、前記ヒトの血液、血清、および／または血漿中のＴＮＦαレベルの濃度と比較して少なくとも３倍増加させる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記ヒトにおける腫瘍微小環境中のＩＦＮβの濃度を、前記ヒトの血液、血清、および／または血漿中のＩＦＮβレベルの濃度と比較して少なくとも３倍増加させる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記ヒトにおける腫瘍微小環境中のＩＦＮγの濃度を、前記ヒトの血液、血清、および／または血漿中のＩＦＮγレベルの濃度と比較して少なくとも３倍増加させる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、約１０μＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、約１μＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記ヒトに全身投与された場合、約８５０〜１０６０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌのＡＵＣ（０−２４）を提供する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記ヒトに投与された場合、前記ＳＴＩＮＧアゴニストの約１９００〜３８００ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを提供する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記ヒトの腫瘍微小環境中における前記ＳＴＩＮＧアゴニストのＣｍａｘ濃度が、前記ヒトの血液、血清および／または血漿中と比較して有意に高い、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記ヒトの腫瘍微小環境中における前記ＳＴＩＮＧアゴニストの半減期が、前記ヒトの血液、血清および／または血漿中と比較して有意に長い、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが静脈内投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、式（Ｉ−Ｎ）：
    ［式中：
    ｑは、０または１であり；
    ｒは、０または１であり；
    ｓは、０または１であり；
    ｑ＋ｒ＋ｓ＝１または２であり；
    ｑが０である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、
    −Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−ＣＯ２Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）ＣＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、および置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−であり、
    ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−および置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−ＣＯ２（Ｒｆ）、−ＣＯＮ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
    前記置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ２、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）およびＣ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
    ｒが０である場合、ＲＢ１およびＲＢ２は、それぞれ独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリールであり、
    ここで、前記置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−Ｒｃ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣＯＲｃ、−ＮＲｄＳＯＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および−ＮＲｄＳＯ２Ｒｃからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
    ｓが０である場合、ＲＣ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＲＣ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    ここで、前記置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および−ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよく；
    ｑが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に、−ＣＨ２−、−ＮＲｅ−、または−Ｏ−であり、Ａは、ＲＡ１およびＲＡ２と一緒になって連結基を形成し、Ａは、−ハロ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
    ここで、前記置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣＯＲｃ、−ＮＲｄＳＯＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および−ＮＲｄＳＯ２Ｒｃからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
    前記置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２およびＣ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
    ｒが１である場合、ＲＢ１およびＲＢ２は、それぞれ独立に−ＣＨ２−であり、Ｂは、ＲＢ１およびＲＢ２と一緒になって連結基を形成し、Ｂは結合であるか、またはＢは、−ハロ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり、
    ここで、前記置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣＯＲｃ、−ＮＲｄＳＯＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および−ＮＲｄＳＯ２Ｒｃからそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
    前記置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、およびＣ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
    ｓが１である場合、ＲＣ１およびＲＣ２は、それぞれ独立に−ＣＨ２−であり、Ｃは、ＲＣ１およびＲＣ２と一緒になって連結基を形成し、Ｃは、−ハロ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
    ここで、前記置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣＯＲｃ、−ＮＲｄＳＯＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および−ＮＲｄＳＯ２Ｒｃからそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
    前記置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、およびＣ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立に−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であるか、またはＲ３およびＲ５の一方は−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であり、Ｒ３およびＲ５の他方はＨ、ＣＯＯＨもしくは−ＣＯ２（Ｒｃ）であり；
    Ｒ４およびＲ６は、Ｈ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、−Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、および置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−からそれぞれ独立に選択され、
    ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−および置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＯＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣＯＲｃ、−ＮＲｄＳＯＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、−ＮＲｄＳＯ２Ｒｃ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
    前記置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、−ＣＯＲｄ、−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および−ＣＯ２Ｒｄからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ１４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    ここで、前記置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルは、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および−ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ独立に、Ｈ、シクロプロピル、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒａは、Ｈ、−Ｒｃ、−ＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり；
    各Ｒｂは、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
    各Ｒｃは、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−５〜６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−９〜１０員ヘテロアリールであり、
    ここで、前記置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−５〜６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−９〜１０員ヘテロアリールのＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、−ＣＯＲｄ、−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および−ＣＯ２Ｒｄからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
    各Ｒｄは、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    各Ｒｅは、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ−（置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール）であり、
    ここで、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、−ＣＯＲｄ、−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および−ＣＯ２Ｒｄからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
    各Ｒｆは、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立に、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する単数もしくは複数の原子と一緒になって５〜６員環を形成し；
    ＲＩおよびＲＩＩは、存在ごとに独立して、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−である。］
    に従う化合物、またはその薬学上許容可能な塩である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストまたはその薬学上許容可能な塩が、式（Ｉ）：
    ［式中：
    ｑは、０または１であり；
    ｒは、０または１であり；
    ｓは、０または１であり；
    ｑ＋ｒ＋ｓ＝１または２であり；
    ｑが０である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−ＣＯ２Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）ＣＯＲｂ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、および置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−であり、
    ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−および置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−ＣＯ２（Ｒｆ）、−ＣＯＮ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
    前記置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、およびＣ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
    ｒが０である場合、ＲＢ１およびＲＢ２は、それぞれ独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリールであり、
    ここで、前記置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、−Ｒｃ、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣＯＲｃ、−ＮＲｄＳＯＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および−ＮＲｄＳＯ２Ｒｃからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
    ｓが０である場合、ＲＣ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＲＣ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    ここで、前記置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および−ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよく；
    ｑが１である場合、ＲＡ１およびＲＡ２は、それぞれ独立に、−ＣＨ２−、−ＮＲｅ−、または−Ｏ−であり、Ａは、ＲＡ１およびＲＡ２と一緒になって連結基を形成し、Ａは、−ハロ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
    ここで、前記置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣＯＲｃ、−ＮＲｄＳＯＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および−ＮＲｄＳＯ２Ｒｃからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
    前記置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、およびＣ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
    ｒが１である場合、ＲＢ１およびＲＢ２は、それぞれ独立に−ＣＨ２−であり、Ｂは、ＲＢ１およびＲＢ２と一緒になって連結基を形成し、Ｂは結合であるか、またはＢは、−ハロ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり、
    ここで、前記置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル）−のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣＯＲｃ、−ＮＲｄＳＯＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および−ＮＲｄＳＯ２Ｒｃからそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
    前記置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ４アルキル−のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、およびＣ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
    ｓが１である場合、ＲＣ１およびＲＣ２は、それぞれ独立に−ＣＨ２−であり、Ｃは、ＲＣ１およびＲＣ２と一緒になって連結基を形成し、Ｃは、−ハロ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
    ここで、前記置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ１２アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルケニル−、置換されていてもよい−Ｃ２−Ｃ１２アルキニル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣＯＲｃ、−ＮＲｄＳＯＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、および−ＮＲｄＳＯ２Ｒｃからそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
    前記置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ６アルキル−のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、およびＣ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立に−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であるか、またはＲ３およびＲ５の一方は−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であり、Ｒ３およびＲ５の他方はＨもしくは−ＣＯ２（Ｒｃ）であり；
    Ｒ４およびＲ６は、Ｈ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｄ）ＣＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、−Ｎ（Ｒｇ）ＣＯ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｆ）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、および置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−からそれぞれ独立に選択され、
    ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−および置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、−ＯＨ、−ＯＲｃ、−ＮＨ２、−ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＯＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣＯＲｃ、−ＮＲｄＳＯＲｃ、−ＮＲｄＣＯ２Ｒｃ、−ＮＲｄＳＯ２Ｒｃ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
    ここで、前記置換されていてもよいフェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、−ＣＯＲｄ、−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および−ＣＯ２Ｒｄからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ１４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、
    ここで、前記置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルは、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、および−ＯＣＯＮＲｃＲｄから選択される置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ１６は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ独立に、Ｈ、シクロプロピル、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒａは、Ｈ、−Ｒｃ、−ＣＯＲｃ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＳＯ２ＮＲｃＲｄであり；
    各Ｒｂは、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
    各Ｒｃは、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−５〜６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−９〜１０員ヘテロアリールであり、
    ここで、前記置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−５〜６員ヘテロアリール、または置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４アルキル−９〜１０員ヘテロアリールのＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリールまたは置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、−ＣＯＲｄ、−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および−ＣＯ２Ｒｄからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
    各Ｒｄは、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    各Ｒｅは、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−（置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル）、−ＣＯ（置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール）であり、
    ここで、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、−ＣＯＲｄ、−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）、および−ＣＯ２Ｒｄからそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
    各Ｒｆは、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    ＲｇおよびＲｈは、それぞれ独立に、ＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲｇおよびＲｈは、それらが結合する単数または複数の原子と一緒になって５〜６員環を形成する。］
    またはその薬学上許容可能な塩の構造を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. ｓが０である場合、ＲＣ１およびＲＣ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１７または１８に記載の方法。
  20. ｓが０である場合、ＲＣ１およびＲＣ２は、それぞれ独立にエチルである、請求項１７または１８に記載の方法。
  21. ｒが１であり、かつＢが、ＲＢ１およびＲＢ２と一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−を形成する、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. ｒが１であり、かつＢが、ＲＢ１およびＲＢ２と一緒になって−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を形成する、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. Ｒ４およびＲ６がそれぞれＨである、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. Ｒ１６がＨである、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１７が、それぞれ独立にＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、式（Ｉ−Ｎ−Ｂ’）：
    ［式中、
    Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立に−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であるか、またはＲ３およびＲ５の一方は−ＣＯＮ（Ｒｄ）（Ｒｆ）であり、Ｒ３およびＲ５の他方はＨ、ＣＯＯＨもしくは−ＣＯ２（Ｒｃ）であり；
    ＲｃはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    ＲＢ１およびＲＢ２は、それぞれ独立に−ＣＨ２−であり；
    Ｂは、−ハロ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、未置換−Ｃ１−Ｃ５アルキル、または未置換−Ｃ２−Ｃ５アルケニル−であり；
    ＲＡ２およびＲＡ１は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−であり、
    ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−のＣ１−Ｃ６アルキルは、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−ＣＯ２（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
    前記置換されていてもよいフェニル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシル）およびＣ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
    各Ｒｄは、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、
    Ｒｆは、存在ごとに独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
    Ｒ４およびＲ６はＨであり；
    Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    ＲＣ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    ＲＣ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１５は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１６は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    ＲＩおよびＲＩＩは、存在ごとに独立して、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−である。］
    またはその薬学上許容可能な塩の構造を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、式（Ｉ−Ｎ−ｂ’）：
    ［式中、
    Ｂは、−ハロ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、未置換−Ｃ１−Ｃ５アルキル、または未置換−Ｃ２−Ｃ５アルケニル−であり；
    ＲＡ２およびＲＡ１は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−であり、
    ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−のＣ１−Ｃ６アルキルは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、−ＣＯ２（Ｒｆ）、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく、
    前記置換されていてもよいフェニル、または５〜６員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＲＩＲＩＩ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシル）およびＣ１−Ｃ４アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよく；
    Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、
    各Ｒｆは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
    Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    ＲＣ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１７はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    ＲＩおよびＲＩＩは、存在ごとに独立して、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−である。］
    またはその薬学上許容可能な塩の構造を有する、請求項２６に記載の方法。
  28. ＲＡ２およびＲＡ１が、それぞれ独立に、Ｈ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−であり、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−のＣ１−Ｃ６アルキルが、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、フェニル、環の員として少なくとも１つの窒素または酸素を含有する置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ＲｅおよびＲｆが、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項２６または請求項２７に記載の方法。
  29. ＲＡ２およびＲＡ１の少なくとも１つが、Ｈ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−であり、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシ−のＣ１−Ｃ６アルキルが、−Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｆ）、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジルおよびモルホリニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ＲｅおよびＲｆが、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項２６または請求項２７に記載の方法。
  30. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、
    （Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
    （Ｅ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
    （Ｚ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
    （Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
    （Ｅ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
    （Ｚ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
    （Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
    （Ｅ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
    （Ｚ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
    （Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
    （Ｅ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
    （Ｚ）−１−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
    ３−（（（Ｚ）−６−カルバモイル−３−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキシ）プロピル二水素リン酸塩；
    （Ｅ）−３−（（５−カルバモイル−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）プロピル二水素リン酸塩；
    ３−（（（Ｚ）−６−カルバモイル−３−（（Ｅ）−４−（（Ｚ）−５−カルバモイル−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）イミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）オキシ）プロピル二水素リン酸塩；
    （Ｅ）−４−（（５−カルバモイル−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）ブタン酸；
    （Ｅ）−７−（アミノメチル）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
    （Ｅ）−３−（５−カルバモイル−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）プロパン酸；
    （Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
    （Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−７−エトキシ−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；および
    （Ｅ）−１−（４−（５−カルバモイル−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル）−７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−２−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド；
    またはその薬学上許容可能な塩から選択される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、静脈内、皮下、経口、および経皮から選択される投与経路を介して前記ヒトに投与される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記ヒトに静脈内投与される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記癌が固形腫瘍である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. それを必要とするヒトにＳＴＩＮＧアゴニストを投与する方法であって、前記ＳＴＩＮＧアゴニストを全身投与することを含んでなる、方法。
  35. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記ヒトの血液中の少なくとも１種のサイトカインの濃度を、前記ヒトにおけるＴ細胞を刺激するのに有効な濃度まで増加させる、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記ヒトの血液中のサイトカインレベルを、用量制限毒性を生じさせるのに十分高い濃度まで増加させない、請求項３４または３５に記載の方法。
  37. 前記ヒトが、炎症、アレルギー性疾患および自己免疫疾患、感染性疾患、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、インフルエンザ、皮膚疣贅、多発性硬化症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、ＡＩＤＳ、癌、前癌症候群から選択される少なくとも１種の疾患を有する、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、前記ヒトにおける疾患組織中の少なくとも１種の炎症誘発性サイトカインの濃度を、前記ヒトの血液、血漿または血清中の前記少なくとも１種の炎症誘発性サイトカインの濃度よりも、少なくとも３倍増加させる、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、ワクチンアジュバントとして投与される、請求項３４〜３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが全身投与される、請求項３４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、静脈内、皮下、経口、または経皮投与される、請求項３４〜４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが全身投与される癌の治療における使用のための、ＳＴＩＮＧアゴニスト、またはその薬学上許容可能な塩。
  43. 前記ＳＴＩＮＧアゴニストが全身投与される癌の治療のための医薬の製造における、ＳＴＩＮＧアゴニスト、またはその薬学上許容可能な塩の使用。
  44. ＳＴＩＮＧアゴニスト、またはその薬学上許容可能な塩を含んでなる、全身投与のための医薬組成物。
  45. 癌の治療における使用のための、請求項４４に記載の医薬組成物。
  46. 前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌、胃食道腺癌（ＧＥＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）から選択される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
  47. 腫瘍微小環境中のサイトカインではない少なくとも１種のサイトカインの濃度が、血液中で測定される、請求項１〜３３または３８のいずれか一項に記載の方法。
  48. 腫瘍微小環境中のサイトカインではない少なくとも１種のサイトカインの濃度が、血清中で測定される、請求項１〜３３または３８のいずれか一項に記載の方法。
  49. 腫瘍微小環境中のサイトカインではない少なくとも１種のサイトカインの濃度が、血漿中で測定される、請求項１〜３３または３８のいずれか一項に記載の方法。
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