JP2020535168A5 - - Google Patents

Description

本明細書に記載されているものに加えて、本発明の様々な変更は、前述の説明から当業者には明らかであろう。かかる変更も添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。本出願で引用された全ての特許、特許出願、及び刊行物を含む各引用文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
また、本願は下記の態様も包含する。
［態様１］
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドマレイン酸塩である塩。
［態様２］
マレイン酸に対するＮ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの化学量論比が１：１の塩である、態様１に記載の塩。
［態様３］
結晶性である、態様１に記載の塩。
［態様４］
実質的に単離された、態様１に記載の塩。
［態様５］
約２１１℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線を特徴とする、態様１に記載の塩。
［態様６］
ＤＳＣ曲線が実質的に図２で示される、態様１に記載の塩。
［態様７］
ＴＧＡ曲線が実質的に図３で示される、態様１に記載の塩。
［態様８］
２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する、態様１に記載の塩。
［態様９］
２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する、態様１に記載の塩。
［態様１０］
２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、態様１に記載の塩。
［態様１１］
２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する、態様１に記載の塩。
［態様１２］
２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°を備える、態様１に記載の塩。
［態様１３］
ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図１で示される、態様１に記載の塩。
［態様１４］
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドヘミ硫酸塩である塩。
［態様１５］
硫酸に対するＮ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの化学量論比が１：０．５の塩である、態様１４に記載の塩。
［態様１６］
結晶性である、態様１４に記載の塩。
［態様１７］
実質的に単離された、態様１４に記載の塩。
［態様１８］
約２８９．４℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線を特徴とする、態様１４に記載の塩。
［態様１９］
ＤＳＣ曲線が実質的に図１１で示される、態様１４に記載の塩。
［態様２０］
ＴＧＡ曲線が実質的に図１２で示される、態様１４に記載の塩。
［態様２１］
２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する、態様１４に記載の塩。
［態様２２］
２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する、態様１４に記載の塩。
［態様２３］
２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、態様１４に記載の塩。
［態様２４］
２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する、態様１４に記載の塩。
［態様２５］
２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°を備える、態様１４に記載の塩。
［態様２６］
ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図１０で示される、態様１４に記載の塩。
［態様２７］
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドリン酸塩、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドマレイン酸塩、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドサリチル酸塩、
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、及び
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドエタンスルホン酸塩
から選択される塩。
［態様２８］
態様１〜２７のいずれか１つに記載の塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［態様２９］
ＴＡＭキナーゼの阻害方法であって、前記ＴＡＭキナーゼを態様１〜２７のいずれか１つに記載の塩と接触させることを含む前記方法。
［態様３０］
ＡＸＬキナーゼ及びＭＥＲキナーゼの阻害方法であって、前記ＡＸＬキナーゼ及びＭＥＲキナーゼを態様１〜２７のいずれか１つに記載の塩と接触させることを含む前記方法。
［態様３１］
患者のがんの治療方法であって、前記患者に治療有効量の態様１〜２７のいずれか１つに記載の塩を投与することを含む前記方法。
［態様３２］
前記がんが、肝細胞癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、神経膠芽腫、黒色腫、及び横紋筋肉腫から選択される、態様３１記載の方法。
［態様３３］
前記がんが、肺癌、前立腺癌、結腸癌、乳癌、黒色腫、腎細胞癌、多発性骨髄腫、胃癌、または横紋筋肉腫である、態様３１記載の方法。
［態様３４］
態様１に記載の塩の製造方法であって、式Ｉ：

の化合物をマレイン酸と反応させて前記塩を形成することを含む前記製造方法。
［態様３５］
１当量の式Ｉの化合物を基準として約１当量のマレイン酸が用いられる、態様３４の方法。
［態様３６］
前記式Ｉの化合物をマレイン酸と反応させることが溶媒成分の存在下で行われる、態様３４に記載の製造方法。
［態様３７］
前記溶媒成分がメタノールを含む、態様３６に記載の製造方法。
［態様３８］
前記溶媒成分がジクロロメタンを含む、態様３６に記載の製造方法。
［態様３９］
前記溶媒成分がメタノール及びジクロロメタンを含む、態様３６に記載の製造方法。
［態様４０］
ジクロロメタンの実質的な部分を除去して前記塩を沈殿させることを更に含む、態様３９に記載の製造方法。
［態様４１］
前記反応させることの前に、溶媒成分中の式Ｉの化合物の溶液を形成することを更に含む、態様３６に記載の製造方法。
［態様４２］
前記溶液が、前記溶媒成分中の式Ｉの化合物のスラリーを約４５℃〜約５５℃の温度に加熱することによって形成される、態様４１に記載の製造方法。
［態様４３］
前記式Ｉの化合物をマレイン酸と反応させることの前に、前記溶液を撹拌することと、前記溶液をろ過してろ液を形成することとを更に含む、態様４２に記載の製造方法。
［態様４４］
前記スラリーを約４５℃〜約５５℃の温度に加熱して溶液を形成する前記ステップの後で、且つ前記溶液を撹拌する前記ステップの前に、前記溶液に活性炭及びシリカゲルを添加することを更に含む、態様４３に記載の製造方法。
［態様４５］
態様１４に記載の塩の製造方法であって、式ＩＩ：

の化合物を硫酸と反応させて前記塩を形成することを含む前記製造方法。
［態様４６］
１当量の式ＩＩの化合物を基準として約０．６当量の硫酸が用いられる、態様４５に記載の製造方法。
［態様４７］
式ＩＩの化合物を溶媒成分に添加して溶液を形成することと、
室温で硫酸を前記溶液に添加することと、
前記溶液を濃縮してスラリーを形成することと、
前記スラリーを約６０℃〜約７０℃の温度で撹拌することと、
前記スラリーを約１５℃〜約２５℃の温度に冷却して、前記塩を沈殿させることと
を含む、態様４５または４６に記載の製造方法。
［態様４８］
前記溶媒成分がメタノールを含む、態様４７に記載の製造方法。
［態様４９］
前記溶媒成分がジクロロメタンを含む、態様４７に記載の製造方法。
［態様５０］
前記溶媒成分がメタノール及びジクロロメタンを含む、態様４７に記載の製造方法。
［態様５１］
前記硫酸が約１Ｍの水溶液である、態様４７に記載の製造方法。
［態様５２］
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド硫酸塩を製造することを含む、態様４５に記載の製造方法。
［態様５３］
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド硫酸塩である塩の製造方法が、式ＩＩの化合物を、１当量の式ＩＩの化合物を基準として約１当量の硫酸と反応させることを含む、態様５２に記載の製造方法。
［態様５４］
Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド硫酸塩の前記製造方法が、
室温で式ＩＩの化合物を第１の溶媒成分に添加して溶液を形成することと、
前記溶液を５０℃〜６０℃の温度に加熱することと、
硫酸を前記溶液に添加することと、
溶媒を除去して前記硫酸塩を沈殿させることと
を含む、態様５２または５３に記載の製造方法。
［態様５５］
第１の溶媒がメタノールを含む、態様５４に記載の製造方法。
［態様５６］
前記硫酸が水溶液として添加される、態様５４に記載の製造方法。
［態様５７］
前記Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド硫酸塩を第２の溶媒成分に添加してスラリーを形成するステップと、
前記スラリーを約３０℃〜約４０℃の温度に加熱するステップと、
前記スラリーを撹拌するステップと、
生成したヘミ硫酸塩を収取するステップと
を更に含む、態様５２または５３に記載の製造方法。
［態様５８］
第２の溶媒成分が水を含む、態様５７に記載の製造方法。
［態様５９］
非晶形態のヘミ硫酸塩を製造することであって、
室温で前記ヘミ硫酸塩を第３の溶媒成分に添加して溶液を形成するステップと、
前記溶液をろ過するステップと、
前記ろ液を濃縮するステップと、
得られた固体を乾燥して、前記非晶性のヘミ硫酸塩を生成させるステップと
を含む前記ヘミ硫酸塩を製造することを更に含む、態様５７に記載の製造方法。
［態様６０］
前記第３の溶媒成分がアセトン及びメタノールを含む、態様５９に記載の製造方法。

Claims (60)

1. Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドマレイン酸塩である塩。
2. マレイン酸に対するＮ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの化学量論比が１：１の塩である、請求項１に記載の塩。
3. 結晶性である、請求項１または２に記載の塩。
4. 実質的に単離された、請求項１〜３のいずれか１項に記載の塩。
5. 約２１１℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の塩。
6. ＤＳＣ曲線が実質的に図２で示される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の塩。
7. ＴＧＡ曲線が実質的に図３で示される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩。
8. ２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の塩。
9. ２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の塩。
10. ２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の塩。
11. ２θで表して、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の塩。
12. ２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約４．３°、約８．４°、約１２．６°、約１３．２°、及び約１８．５°を備える、請求項１〜７のいずれか１項に記載の塩。
13. ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図１で示される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の塩。
14. Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドヘミ硫酸塩である塩。
15. 硫酸に対するＮ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドの化学量論比が１：０．５の塩である、請求項１４に記載の塩。
16. 結晶性である、請求項１４または１５に記載の塩。
17. 実質的に単離された、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の塩。
18. 約２８９．４℃に吸熱ピークを有するＤＳＣ曲線を特徴とする、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の塩。
19. ＤＳＣ曲線が実質的に図１１で示される、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の塩。
20. ＴＧＡ曲線が実質的に図１２で示される、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の塩。
21. ２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°から選択される少なくとも１つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の塩。
22. ２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°から選択される少なくとも２つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の塩。
23. ２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の塩。
24. ２θで表して、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°から選択される少なくとも４つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の塩。
25. ２θで表して、以下のＸＲＰＤピーク、すなわち、約５．３°、約８．５°、約１５．３°、約２０．１°、及び約２４．９°を備える、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の塩。
26. ＸＲＰＤプロファイルが実質的に図１０で示される、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の塩。
27. Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドリン酸塩、
    Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドマレイン酸塩、
    Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩、
    Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドサリチル酸塩、
    Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、及び
    Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミドエタンスルホン酸塩
    から選択される塩。
28. 請求項１〜２７のいずれか１項に記載の塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
29. 請求項１〜２７のいずれか１項に記載の塩を含む、ＴＡＭキナーゼを阻害するための医薬。
30. 請求項１〜２７のいずれか１項に記載の塩を含む、ＡＸＬキナーゼ及びＭＥＲキナーゼを阻害するための医薬。
31. 請求項１〜２７のいずれか１項に記載の塩を含む、患者のがんを治療するための医薬。
32. 前記がんが、肝細胞癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、神経膠芽腫、黒色腫、及び横紋筋肉腫から選択される、請求項３１記載の医薬。
33. 前記がんが、肺癌、前立腺癌、結腸癌、乳癌、黒色腫、腎細胞癌、多発性骨髄腫、胃癌、または横紋筋肉腫である、請求項３１記載の医薬。
34. 請求項１に記載の塩の製造方法であって、式Ｉ：
    

    

    の化合物をマレイン酸と反応させて前記塩を形成することを含む前記製造方法。
35. １当量の式Ｉの化合物を基準として約１当量のマレイン酸が用いられる、請求項３４の方法。
36. 前記式Ｉの化合物をマレイン酸と反応させることが溶媒成分の存在下で行われる、請求項３４または３５に記載の製造方法。
37. 前記溶媒成分がメタノールを含む、請求項３６に記載の製造方法。
38. 前記溶媒成分がジクロロメタンを含む、請求項３６に記載の製造方法。
39. 前記溶媒成分がメタノール及びジクロロメタンを含む、請求項３６に記載の製造方法。
40. ジクロロメタンの実質的な部分を除去して前記塩を沈殿させることを更に含む、請求項３９に記載の製造方法。
41. 前記反応させることの前に、溶媒成分中の式Ｉの化合物の溶液を形成することを更に含む、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の製造方法。
42. 前記溶液が、前記溶媒成分中の式Ｉの化合物のスラリーを約４５℃〜約５５℃の温度に加熱することによって形成される、請求項４１に記載の製造方法。
43. 前記式Ｉの化合物をマレイン酸と反応させることの前に、前記溶液を撹拌することと、前記溶液をろ過してろ液を形成することとを更に含む、請求項４１または４２に記載の製造方法。
44. 前記スラリーを約４５℃〜約５５℃の温度に加熱して溶液を形成する前記ステップの後で、且つ前記溶液を撹拌する前記ステップの前に、前記溶液に活性炭及びシリカゲルを添加することを更に含む、請求項４３に記載の製造方法。
45. 請求項１４に記載の塩の製造方法であって、式ＩＩ：
    

    

    の化合物を硫酸と反応させて前記塩を形成することを含む前記製造方法。
46. １当量の式ＩＩの化合物を基準として約０．６当量の硫酸が用いられる、請求項４５に記載の製造方法。
47. 式ＩＩの化合物を溶媒成分に添加して溶液を形成することと、
    室温で硫酸を前記溶液に添加することと、
    前記溶液を濃縮してスラリーを形成することと、
    前記スラリーを約６０℃〜約７０℃の温度で撹拌することと、
    前記スラリーを約１５℃〜約２５℃の温度に冷却して、前記塩を沈殿させることと
    を含む、請求項４５または４６に記載の製造方法。
48. 前記溶媒成分がメタノールを含む、請求項４７に記載の製造方法。
49. 前記溶媒成分がジクロロメタンを含む、請求項４７に記載の製造方法。
50. 前記溶媒成分がメタノール及びジクロロメタンを含む、請求項４７に記載の製造方法。
51. 前記硫酸が約１Ｍの水溶液である、請求項４５〜５０のいずれか１項に記載の製造方法。
52. Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド硫酸塩を製造することを含む、請求項４５に記載の製造方法。
53. Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド硫酸塩である塩の製造方法が、式ＩＩの化合物を、１当量の式ＩＩの化合物を基準として約１当量の硫酸と反応させることを含む、請求項５２に記載の製造方法。
54. Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド硫酸塩の前記製造方法が、
    室温で式ＩＩの化合物を第１の溶媒成分に添加して溶液を形成することと、
    前記溶液を５０℃〜６０℃の温度に加熱することと、
    硫酸を前記溶液に添加することと、
    溶媒を除去して前記硫酸塩を沈殿させることと
    を含む、請求項５２または５３に記載の製造方法。
55. 第１の溶媒がメタノールを含む、請求項５４に記載の製造方法。
56. 前記硫酸が水溶液として添加される、請求項５４または５５に記載の製造方法。
57. 前記Ｎ−（４−（４−アミノ−７−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキサミド硫酸塩を第２の溶媒成分に添加してスラリーを形成するステップと、
    前記スラリーを約３０℃〜約４０℃の温度に加熱するステップと、
    前記スラリーを撹拌するステップと、
    生成したヘミ硫酸塩を収取するステップと
    を更に含む、請求項５２または５３に記載の製造方法。
58. 第２の溶媒成分が水を含む、請求項５７に記載の製造方法。
59. 非晶形態のヘミ硫酸塩を製造することであって、
    室温で前記ヘミ硫酸塩を第３の溶媒成分に添加して溶液を形成するステップと、
    前記溶液をろ過するステップと、
    前記ろ液を濃縮するステップと、
    得られた固体を乾燥して、前記非晶性のヘミ硫酸塩を生成させるステップと
    を含む前記ヘミ硫酸塩を製造することを更に含む、請求項５７または５８に記載の製造方法。
60. 前記第３の溶媒成分がアセトン及びメタノールを含む、請求項５９に記載の製造方法。