JP2020521732A5 - - Google Patents
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Description
本明細書に記載の塩形態は多くの有利な特性を有する。かかる有利な特性の例としては、より高い活性／重量比を与えるより低い分子量、より高い溶解性、粒子のモルホロジー／アスペクト比に起因する改善されたろ過性及び流動特性、ならびに低い吸湿性が挙げられる。更に、本明細書に記載の塩の多くは、天然のヒト代謝産物であり、したがってイン・ビボにおいて良好な忍容性を示す。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）の結晶性固体塩であって、前記塩が、
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）ピルビン酸塩と、
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）グルタル酸塩と、
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）イセチオン酸塩一水和物と
からなる群より選択される、前記結晶性固体塩。
（項目２）
形態１４として特徴付けられる、項目１に記載の結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）ピルビン酸塩であって、前記結晶性固体が、化合物１とピルベートとを１：１のモル比で含む、前記ピルビン酸塩。
（項目３）
形態１４として特徴付けられる、項目２に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が、２θスケールで、７．８４、８．８１、１１．５８、１５．６７、１６．３０、１６．５５、１７．６７、１７．９２、１８．００、１８．２０、１８．６２、１９．６６、２０．５４、２０．７５、２３．８４、２６．３５、及び２６．４２度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
（項目４）
形態１４として特徴付けられる、項目２または項目３に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が、２θスケールで、８．８１、１１．５８、１７．６７、１８．００、２３．８４、及び２６．３５度の粉末Ｘ線回折スペクトルのピークによって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
（項目５）
形態１４として特徴付けられる、項目２〜４のいずれか１項に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が図５のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
（項目６）
形態１４として特徴付けられる、項目２に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が、１０℃／分で記録された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおける約１８３℃のピーク温度を有する熱事象によって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
（項目７）
形態１４として特徴付けられる、項目２に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が、熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）によって測定される、約１５７℃の開始温度の広範な吸熱であり、関連する約１１．４％の重量減少を伴う前記吸熱によって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
（項目８）
形態１４として特徴付けられる、項目２に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）によって測定される、約０．１０％
ｗ／ｗの、０％の相対湿度と８０％の相対湿度との間の総重量増加によって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
（項目９）
形態２０として特徴付けられる、項目１に記載の結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）グルタル酸塩であって、化合物１とグルタレートとを１：１のモル比で含む、前記グルタル酸塩。
（項目１０）
形態２０として特徴付けられる、項目９に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、２θスケールで、８．０６、１１．７７、１９．９７、２０．２１、２２．２７、２３．１１、２３．１７、２５．８１、２５．８７、２６．００、及び２６．０６度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
（項目１１）
形態２０として特徴付けられる、項目９または項目１０に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、２θスケールで、８．０６、１１．７７、２０．２１、２２．２７、２３．１１、２５．８１、２５．８７、及び２６．００度の粉末Ｘ線回折スペクトルのピークによって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
（項目１２）
形態２０として特徴付けられる、項目９〜１１のいずれか１項に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、図７のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
（項目１３）
形態２０として特徴付けられる、項目９に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、１０℃／分で記録された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおける約１７６℃のピーク温度を有する熱事象によって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
（項目１４）
形態２０として特徴付けられる、項目９に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）によって測定される、約１７５℃の開始温度の吸熱であり、関連する約０．５％の重量減少を伴う前記吸熱によって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
（項目１５）
形態２０として特徴付けられる、項目９に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）によって測定される、約０．０８％
ｗ／ｗの、０％の相対湿度と８０％の相対湿度との間の総重量増加によって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
（項目１６）
形態２７として特徴付けられる、項目１に記載の結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）イセチオン酸塩一水和物であって、前記結晶性固体が、化合物１とイセチオネートとを１：１のモル比で含む、前記イセチオン酸塩一水和物。
（項目１７）
形態２７として特徴付けられる、項目１６に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、２θスケールで、６．５６、１２．３９、１２．５９、１３．１４、１６．５７、１７．５５、２１．６８、２３．６６、２４．３３、２６．０９、２６．５３、２６．６９、及び２７．４０度からなる群より選択される粉末Ｘ線回折スペクトルの１または複数のピークによって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
（項目１８）
形態２７として特徴付けられる、項目１６または項目１７に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、２θスケールで、１２．３９、１２．５９、１７．５５、２１．６８、２３．６６、２４．３３、及び２６．０９度の粉末Ｘ線回折スペクトルのピークによって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
（項目１９）
形態２７として特徴付けられる、項目１６〜１８のいずれか１項に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、図９のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
（項目２０）
形態２７として特徴付けられる、項目１６に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、１０℃／分で記録された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおける、約８０℃のピーク温度を有する第１の熱事象及び約２０３℃のピーク温度を有する第２の熱事象によって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
（項目２１）
形態２７として特徴付けられる、項目１６に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）によって測定される、約４９℃の開始温度の第１の吸熱であり、関連する約３％の重量減少を伴う前記吸熱と、約１９６℃の開始温度の第２の吸熱であり、関連する重量減少を伴わない前記吸熱とによって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
（項目２２）
形態２７として特徴付けられる、項目１６に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）によって測定される、約２．４％ ｗ／ｗの、２０％の相対湿度と８０％の相対湿度との間の総重量増加によって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
（項目２３）
治療有効量の、項目１〜２２のいずれか１項によって記載される化合物１の塩の実質的に純粋な結晶性固体形態と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目２４）
治療有効量の、項目１〜２２のいずれか１項によって記載される化合物１の塩の結晶性固体形態の混合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目２５）
治療有効量の、項目１〜２２のいずれか１項によって記載される化合物１の塩の結晶性固体形態を対象に投与することを含む、がんの治療方法。
（項目２６）
項目２３または２４によって記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの治療方法。
（項目２７）
前記がんが、甲状腺癌、胃癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌、大腸癌、小腸癌、脳癌、肺癌、骨癌、前立腺癌、膵臓癌、皮膚癌、骨癌、リンパ腫、固形腫瘍、ホジキン病、または非ホジキンリンパ腫から選択される、項目２５または２６に記載の方法。
（項目２８）
前記甲状腺癌が甲状腺髄様癌である、項目２７記載の方法。
（項目２９）
前記腎臓癌が腎細胞癌である、項目２７記載の方法。
（項目３０）
前記肝臓癌が肝細胞癌である、項目２７記載の方法。
（項目３１）
前記脳癌が星状細胞腫瘍である、項目２７記載の方法。
（項目３２）
前記星状細胞腫瘍が、膠芽腫、巨細胞膠芽腫、及び膠肉腫から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記膠芽腫が乏突起膠細胞成分を有する、項目３２記載の方法。
（項目３４）
前記肺癌が非小細胞肺癌である、項目２７記載の方法。
（項目３５）
前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である、項目２７記載の方法。
（項目３６）
ｃＭＥＴもしくはＲＥＴの過剰発現に起因する制御不能な、異常な、及び／または望ましくない細胞活動に関連する疾患あるいは障害の治療方法であって、治療有効量の少なくとも１種の、項目１〜２２のいずれか１項により記載される化合物１の固体形態を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む前記治療方法。
（項目３７）
ｃＭＥＴもしくはＲＥＴの過剰発現に起因する制御不能な、異常な、及び／または望ましくない細胞活動に関連する疾患あるいは障害の治療方法であって、治療有効量の項目１〜２２のいずれか１項により記載される医薬組成物を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む前記治療方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）の結晶性固体塩であって、前記塩が、
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）ピルビン酸塩と、
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）グルタル酸塩と、
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）イセチオン酸塩一水和物と
からなる群より選択される、前記結晶性固体塩。
（項目２）
形態１４として特徴付けられる、項目１に記載の結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）ピルビン酸塩であって、前記結晶性固体が、化合物１とピルベートとを１：１のモル比で含む、前記ピルビン酸塩。
（項目３）
形態１４として特徴付けられる、項目２に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が、２θスケールで、７．８４、８．８１、１１．５８、１５．６７、１６．３０、１６．５５、１７．６７、１７．９２、１８．００、１８．２０、１８．６２、１９．６６、２０．５４、２０．７５、２３．８４、２６．３５、及び２６．４２度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
（項目４）
形態１４として特徴付けられる、項目２または項目３に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が、２θスケールで、８．８１、１１．５８、１７．６７、１８．００、２３．８４、及び２６．３５度の粉末Ｘ線回折スペクトルのピークによって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
（項目５）
形態１４として特徴付けられる、項目２〜４のいずれか１項に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が図５のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
（項目６）
形態１４として特徴付けられる、項目２に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が、１０℃／分で記録された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおける約１８３℃のピーク温度を有する熱事象によって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
（項目７）
形態１４として特徴付けられる、項目２に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が、熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）によって測定される、約１５７℃の開始温度の広範な吸熱であり、関連する約１１．４％の重量減少を伴う前記吸熱によって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
（項目８）
形態１４として特徴付けられる、項目２に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）によって測定される、約０．１０％
ｗ／ｗの、０％の相対湿度と８０％の相対湿度との間の総重量増加によって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
（項目９）
形態２０として特徴付けられる、項目１に記載の結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）グルタル酸塩であって、化合物１とグルタレートとを１：１のモル比で含む、前記グルタル酸塩。
（項目１０）
形態２０として特徴付けられる、項目９に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、２θスケールで、８．０６、１１．７７、１９．９７、２０．２１、２２．２７、２３．１１、２３．１７、２５．８１、２５．８７、２６．００、及び２６．０６度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
（項目１１）
形態２０として特徴付けられる、項目９または項目１０に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、２θスケールで、８．０６、１１．７７、２０．２１、２２．２７、２３．１１、２５．８１、２５．８７、及び２６．００度の粉末Ｘ線回折スペクトルのピークによって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
（項目１２）
形態２０として特徴付けられる、項目９〜１１のいずれか１項に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、図７のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
（項目１３）
形態２０として特徴付けられる、項目９に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、１０℃／分で記録された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおける約１７６℃のピーク温度を有する熱事象によって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
（項目１４）
形態２０として特徴付けられる、項目９に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）によって測定される、約１７５℃の開始温度の吸熱であり、関連する約０．５％の重量減少を伴う前記吸熱によって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
（項目１５）
形態２０として特徴付けられる、項目９に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）によって測定される、約０．０８％
ｗ／ｗの、０％の相対湿度と８０％の相対湿度との間の総重量増加によって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
（項目１６）
形態２７として特徴付けられる、項目１に記載の結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）イセチオン酸塩一水和物であって、前記結晶性固体が、化合物１とイセチオネートとを１：１のモル比で含む、前記イセチオン酸塩一水和物。
（項目１７）
形態２７として特徴付けられる、項目１６に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、２θスケールで、６．５６、１２．３９、１２．５９、１３．１４、１６．５７、１７．５５、２１．６８、２３．６６、２４．３３、２６．０９、２６．５３、２６．６９、及び２７．４０度からなる群より選択される粉末Ｘ線回折スペクトルの１または複数のピークによって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
（項目１８）
形態２７として特徴付けられる、項目１６または項目１７に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、２θスケールで、１２．３９、１２．５９、１７．５５、２１．６８、２３．６６、２４．３３、及び２６．０９度の粉末Ｘ線回折スペクトルのピークによって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
（項目１９）
形態２７として特徴付けられる、項目１６〜１８のいずれか１項に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、図９のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
（項目２０）
形態２７として特徴付けられる、項目１６に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、１０℃／分で記録された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおける、約８０℃のピーク温度を有する第１の熱事象及び約２０３℃のピーク温度を有する第２の熱事象によって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
（項目２１）
形態２７として特徴付けられる、項目１６に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）によって測定される、約４９℃の開始温度の第１の吸熱であり、関連する約３％の重量減少を伴う前記吸熱と、約１９６℃の開始温度の第２の吸熱であり、関連する重量減少を伴わない前記吸熱とによって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
（項目２２）
形態２７として特徴付けられる、項目１６に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）によって測定される、約２．４％ ｗ／ｗの、２０％の相対湿度と８０％の相対湿度との間の総重量増加によって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
（項目２３）
治療有効量の、項目１〜２２のいずれか１項によって記載される化合物１の塩の実質的に純粋な結晶性固体形態と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目２４）
治療有効量の、項目１〜２２のいずれか１項によって記載される化合物１の塩の結晶性固体形態の混合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目２５）
治療有効量の、項目１〜２２のいずれか１項によって記載される化合物１の塩の結晶性固体形態を対象に投与することを含む、がんの治療方法。
（項目２６）
項目２３または２４によって記載される医薬組成物を対象に投与することを含む、がんの治療方法。
（項目２７）
前記がんが、甲状腺癌、胃癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌、大腸癌、小腸癌、脳癌、肺癌、骨癌、前立腺癌、膵臓癌、皮膚癌、骨癌、リンパ腫、固形腫瘍、ホジキン病、または非ホジキンリンパ腫から選択される、項目２５または２６に記載の方法。
（項目２８）
前記甲状腺癌が甲状腺髄様癌である、項目２７記載の方法。
（項目２９）
前記腎臓癌が腎細胞癌である、項目２７記載の方法。
（項目３０）
前記肝臓癌が肝細胞癌である、項目２７記載の方法。
（項目３１）
前記脳癌が星状細胞腫瘍である、項目２７記載の方法。
（項目３２）
前記星状細胞腫瘍が、膠芽腫、巨細胞膠芽腫、及び膠肉腫から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記膠芽腫が乏突起膠細胞成分を有する、項目３２記載の方法。
（項目３４）
前記肺癌が非小細胞肺癌である、項目２７記載の方法。
（項目３５）
前記前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌である、項目２７記載の方法。
（項目３６）
ｃＭＥＴもしくはＲＥＴの過剰発現に起因する制御不能な、異常な、及び／または望ましくない細胞活動に関連する疾患あるいは障害の治療方法であって、治療有効量の少なくとも１種の、項目１〜２２のいずれか１項により記載される化合物１の固体形態を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む前記治療方法。
（項目３７）
ｃＭＥＴもしくはＲＥＴの過剰発現に起因する制御不能な、異常な、及び／または望ましくない細胞活動に関連する疾患あるいは障害の治療方法であって、治療有効量の項目１〜２２のいずれか１項により記載される医薬組成物を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む前記治療方法。
Claims (27)
- Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）の結晶性固体塩であって、前記塩が、
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）ピルビン酸塩と、
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）グルタル酸塩と、
Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）イセチオン酸塩一水和物と
からなる群より選択される、前記結晶性固体塩。 - 形態１４として特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）ピルビン酸塩であって、前記結晶性固体が、化合物１とピルベートとを１：１のモル比で含む、前記ピルビン酸塩。
- 形態１４として特徴付けられる、請求項２に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が、２θスケールで、７．８４、８．８１、１１．５８、１５．６７、１６．３０、１６．５５、１７．６７、１７．９２、１８．００、１８．２０、１８．６２、１９．６６、２０．５４、２０．７５、２３．８４、２６．３５、及び２６．４２度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
- 形態１４として特徴付けられる、請求項２または請求項３に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が、２θスケールで、８．８１、１１．５８、１７．６７、１８．００、２３．８４、及び２６．３５度の粉末Ｘ線回折スペクトルのピークによって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
- 形態１４として特徴付けられる、請求項２〜４のいずれか１項に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が図５のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
- 形態１４として特徴付けられる、請求項２に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が、１０℃／分で記録された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおける約１８３℃のピーク温度を有する熱事象によって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
- 形態１４として特徴付けられる、請求項２に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が、熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）によって測定される、約１５７℃の開始温度の広範な吸熱であり、関連する約１１．４％の重量減少を伴う前記吸熱によって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。
- 形態１４として特徴付けられる、請求項２に記載の結晶性固体化合物１ピルビン酸塩であって、前記形態１４が、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）によって測定される、約０．１０％
ｗ／ｗの、０％の相対湿度と８０％の相対湿度との間の総重量増加によって特徴付けられる、前記ピルビン酸塩。 - 形態２０として特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）グルタル酸塩であって、化合物１とグルタレートとを１：１のモル比で含む、前記グルタル酸塩。
- 形態２０として特徴付けられる、請求項９に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、２θスケールで、８．０６、１１．７７、１９．９７、２０．２１、２２．２７、２３．１１、２３．１７、２５．８１、２５．８７、２６．００、及び２６．０６度からなる群より選択されるＸＲＰＤパターンの１または複数のピークによって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
- 形態２０として特徴付けられる、請求項９または請求項１０に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、２θスケールで、８．０６、１１．７７、２０．２１、２２．２７、２３．１１、２５．８１、２５．８７、及び２６．００度の粉末Ｘ線回折スペクトルのピークによって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
- 形態２０として特徴付けられる、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、図７のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
- 形態２０として特徴付けられる、請求項９に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、１０℃／分で記録された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおける約１７６℃のピーク温度を有する熱事象によって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
- 形態２０として特徴付けられる、請求項９に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）によって測定される、約１７５℃の開始温度の吸熱であり、関連する約０．５％の重量減少を伴う前記吸熱によって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。
- 形態２０として特徴付けられる、請求項９に記載の結晶性固体化合物１グルタル酸塩であって、前記形態２０が、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）によって測定される、約０．０８％
ｗ／ｗの、０％の相対湿度と８０％の相対湿度との間の総重量増加によって特徴付けられる、前記グルタル酸塩。 - 形態２７として特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性固体Ｎ−｛４−［（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（化合物１）イセチオン酸塩一水和物であって、前記結晶性固体が、化合物１とイセチオネートとを１：１のモル比で含む、前記イセチオン酸塩一水和物。
- 形態２７として特徴付けられる、請求項１６に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、２θスケールで、６．５６、１２．３９、１２．５９、１３．１４、１６．５７、１７．５５、２１．６８、２３．６６、２４．３３、２６．０９、２６．５３、２６．６９、及び２７．４０度からなる群より選択される粉末Ｘ線回折スペクトルの１または複数のピークによって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
- 形態２７として特徴付けられる、請求項１６または請求項１７に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、２θスケールで、１２．３９、１２．５９、１７．５５、２１．６８、２３．６６、２４．３３、及び２６．０９度の粉末Ｘ線回折スペクトルのピークによって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
- 形態２７として特徴付けられる、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、図９のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
- 形態２７として特徴付けられる、請求項１６に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、１０℃／分で記録された示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおける、約８０℃のピーク温度を有する第１の熱事象及び約２０３℃のピーク温度を有する第２の熱事象によって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
- 形態２７として特徴付けられる、請求項１６に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）によって測定される、約４９℃の開始温度の第１の吸熱であり、関連する約３％の重量減少を伴う前記吸熱と、約１９６℃の開始温度の第２の吸熱であり、関連する重量減少を伴わない前記吸熱とによって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
- 形態２７として特徴付けられる、請求項１６に記載の結晶性固体化合物１イセチオン酸塩一水和物であって、前記形態２７が、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）によって測定される、約２．４％ ｗ／ｗの、２０％の相対湿度と８０％の相対湿度との間の総重量増加によって特徴付けられる、前記イセチオン酸塩一水和物。
- 治療有効量の、請求項１〜２２のいずれか１項によって記載される化合物１の塩の実質的に純粋な結晶性固体形態と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 治療有効量の、請求項１〜２２のいずれか１項によって記載される化合物１の塩の結晶性固体形態の混合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項１〜２２のいずれか１項によって記載される化合物１の塩の結晶性固体形態を含む、がんの治療のための組成物。
- がんの治療のための、請求項２３または２４に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、甲状腺癌、胃癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌、大腸癌、小腸癌、脳癌、肺癌、骨癌、前立腺癌、膵臓癌、皮膚癌、骨癌、リンパ腫、固形腫瘍、ホジキン病、または非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項２５または２６に記載の組成物または医薬組成物。
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