JP2020505408A5 - - Google Patents

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これらおよび他の変更は、上記の詳細な説明に鑑みて、その実施形態に対して行われ得る。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される文言は、その特許請求の範囲を、本明細書および特許請求の範囲に開示される具体的実施形態に限定するとは解釈されるべきではなく、このような特許請求の範囲に権利が付与される均等物の全範囲とともに、全ての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。よって、特許請求の範囲は、開示によって限定されない。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法であって、ここで前記患者は、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）インヒビターを同様に投与されている最中であり、前記方法は、
治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを前記患者に投与する工程、
を包含する、方法。
（項目２）
前記患者を、１またはこれより多くの曝露関連有害反応に関してモニターする工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記患者が１またはこれより多くの曝露関連有害反応を許容する能力に基づいて、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの量を低減する工程をさらに包含する、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法であって、前記方法は、
前記患者に、治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程、
その後、前記患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）インヒビターでの処置を始めるべきことを決定する工程、および
前記治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを前記患者に投与し続ける工程、
を包含する、方法。
（項目５）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法であって、前記方法は、
前記患者に、治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程、
その後、前記患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）インヒビターでの処置を始めるべきことを決定する工程、および
前記患者に、低減した量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程、
を包含する、方法。
（項目６）
前記患者を、１またはこれより多くの曝露関連有害反応に関してモニターする工程をさらに包含する、項目４または５に記載の方法。
（項目７）
前記患者が１またはこれより多くの曝露関連有害反応を許容する能力に基づいて、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの量を低減する工程をさらに包含する、項目４〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記患者または医療従事者に、強力なＣＹＰ２Ｄ６インヒビターを同様に投与されている最中である患者への前記ＶＭＡＴ２インヒビターの投与が、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールの増大した曝露を生じ得ることを知らせる工程をさらに包含する、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記患者または医療従事者に、強力なＣＹＰ２Ｄ６インヒビターを同様に投与されている最中である患者への前記ＶＭＡＴ２インヒビターの投与が、１またはこれより多くの曝露関連有害反応の増大したリスクを生じ得ることを知らせる工程をさらに包含する、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記患者または医療従事者に、前記ＶＭＡＴ２インヒビターおよび強力なＣＹＰ２Ｄ６インヒビターの共投与が、前記患者のＱＴ間隔を延長し得ることを知らせる工程をさらに包含する、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、ＱＴ延長、血中グルコースの上昇、体重の増大、呼吸器感染、流涎、ジスキネジア、錐体外路症状（非アカシジア）、不安、不眠症、プロラクチンの上昇、アルカリホスファターゼの上昇、およびビリルビンの上昇から選択される、項目２、３、または６〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、およびＱＴ延長から選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠およびＱＴ延長から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記治療上有効な量は、強力なＣＹＰ２Ｄ６インヒビターを投与されていない患者に投与される量より少ない、項目１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記治療上有効な量は、強力なＣＹＰ２Ｄ６インヒビターを投与されていない患者に投与されるものと同じ量である、項目１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記強力なＣＹＰ２Ｄ６インヒビターは、ブプロピオン、フルオキセチン、メトクロプラミド、パロキセチン、テルビナフィン、デュロキセチン、セルトラリン、およびキニジンから選択される、項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記強力なＣＹＰ２Ｄ６インヒビターは、フルオキセチン、パロキセチン、およびキニジンから選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、神経学的または精神的な疾患または障害を処置するために前記患者に投与される、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記神経学的または精神的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁状態、気分障害における鬱状態、難治性強迫障害、レッシュ・ナイハン症候群と関連する神経機能障害、アルツハイマー病と関連する興奮、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦−失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記神経学的または精神的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記運動亢進性運動障害は遅発性ジスキネジアである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記運動亢進性運動障害はトゥレット症候群である、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記運動亢進性運動障害はハンチントン病である、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
前記運動亢進性運動障害はチックである、項目２０に記載の方法。
（項目２５）
前記運動亢進性運動障害は、ハンチントン病と関連する舞踏病である、項目２０に記載の方法。
（項目２６）
前記運動亢進性運動障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、または振戦である、項目２０に記載の方法。
（項目２７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、経口投与される、項目１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、錠剤またはカプセル剤の形態で投与される、項目１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、食品とともにまたは食品を伴わずに投与される、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである、項目１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジントシル酸塩である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンの二トシル酸塩である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、Ｌ−バリン，（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ ３ ）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目３０に記載の方法。
（項目３５）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇの間のバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約６０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目３５に記載の方法。
（項目３９）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目３５に記載の方法。
（項目４０）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約１２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目３５に記載の方法。
（項目４１）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、第１の期間にわたって第１の量で投与され、次いで、前記量は、第２の量へと増大される、項目１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
前記第１の期間は１週間である、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記第１の量は、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目４１または４２に記載の方法、
（項目４４）
前記第２の量は、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目４１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃ ｍａｘ ）および８時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最小血漿濃度（Ｃ ｍｉｎ ）を達成するために十分な量で投与される、項目１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃ ｍａｘ ）および１２時間の期間にわたっておよそ前記Ｃ ｍａｘ の少なくとも約３３％〜５０％の間の最小血漿濃度（Ｃ ｍｉｎ ）を達成するために十分な量で投与される、項目１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（ｉ）血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間〜約２４時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの閾値濃度、を達成するために十分な量で投与される、項目１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より１０〜９０％少ない、項目１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より２０〜８０％少ない、項目１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より３０〜７０％少ない、項目１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より４０〜６０％少ない、項目１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より約５０％少ない、項目１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである、項目１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩である、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ ３ ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目５３に記載の方法。
（項目５６）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターの必要性があり、かつ強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）インヒビターを投与されている最中である患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む、組成物。
（項目５７）
前記患者は、１またはこれより多くの曝露関連有害反応に関してモニターされる、項目５６に記載の組成物。
（項目５８）
低減した量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む組成物は、前記治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む前記組成物の投与後に、前記患者が１またはこれより多くの曝露関連有害反応を許容する能力に基づいて投与されるという点で特徴づけられる、項目５６または５７に記載の組成物。
（項目５９）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターの必要性がある患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含み、
治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む前記組成物は、前記治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む前記組成物の投与後に、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）インヒビターでの処置を始めることが後に決定される前記患者に投与されるという点で特徴づけられる、組成物。
（項目６０）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターの必要性がある患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含み、
低減した量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む組成物は、治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む組成物の投与後に、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）インヒビターでの処置を始めることが後に決定される前記患者に投与されるという点で特徴づけられる、組成物。
（項目６１）
前記患者は、１またはこれより多くの曝露関連有害反応に関してモニターされる、項目５９または６０に記載の組成物。
（項目６２）
低減した量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む組成物は、項目４に規定されるとおりの治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む組成物または項目５に規定されるとおりの低減した量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む組成物の投与後に、前記患者が１またはこれより多くの曝露関連有害反応を許容する能力に基づいて投与されるという点で特徴づけられる、項目５９〜６１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６３）
前記患者または医療従事者は、強力なＣＹＰ２Ｄ６インヒビターを同様に投与されている最中である患者への前記組成物の投与が、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールの増大した曝露を生じ得ることを知らされる、項目５６〜６２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６４）
前記患者または医療従事者は、強力なＣＹＰ２Ｄ６インヒビターを同様に投与されている最中である患者への前記組成物の投与が、１またはこれより多くの曝露関連有害反応の増大したリスクを生じ得ることを知らされる、項目５６〜６３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６５）
前記患者または医療従事者は、前記組成物および強力なＣＹＰ２Ｄ６インヒビターの共投与が、前記患者のＱＴ間隔を延長し得ることを知らされる、項目５６〜６４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６６）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、ＱＴ延長、血中グルコースの上昇、体重の増大、呼吸器感染、流涎、ジスキネジア、錐体外路症状（非アカシジア）、不安、不眠症、プロラクチンの上昇、アルカリホスファターゼの上昇、およびビリルビンの上昇から選択される、項目５６〜６５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６７）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、およびＱＴ延長から選択される、項目６６に記載の組成物。
（項目６８）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠およびＱＴ延長から選択される、項目６７に記載の組成物。
（項目６９）
前記治療上有効な量は、強力なＣＹＰ２Ｄ６インヒビターを投与されていない患者に投与される量より少ない、項目５６〜６８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７０）
前記治療上有効な量は、強力なＣＹＰ２Ｄ６インヒビターを投与されていない患者に投与されるものと同じ量である、項目５６〜６８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７１）
前記強力なＣＹＰ２Ｄ６インヒビターは、ブプロピオン、フルオキセチン、メトクロプラミド、パロキセチン、テルビナフィン、デュロキセチン、セルトラリン、およびキニジンから選択される、項目５６〜７０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７２）
前記強力なＣＹＰ２Ｄ６インヒビターは、フルオキセチン、パロキセチン、およびキニジンから選択される、項目７１に記載の組成物。
（項目７３）
前記組成物は、神経学的または精神的な疾患または障害を処置するためのものである、項目５６〜７２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７４）
前記神経学的または精神的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁状態、気分障害における鬱状態、難治性強迫障害、レッシュ・ナイハン症候群と関連する神経機能障害、アルツハイマー病と関連する興奮、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦−失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加である、項目７３に記載の組成物。
（項目７５）
前記神経学的または精神的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害である、項目７４に記載の組成物。
（項目７６）
前記運動亢進性運動障害は遅発性ジスキネジアである、項目７５に記載の組成物。
（項目７７）
前記運動亢進性運動障害はトゥレット症候群である、項目７５に記載の組成物。
（項目７８）
前記運動亢進性運動障害はハンチントン病である、項目７５に記載の組成物。
（項目７９）
前記運動亢進性運動障害はチックである、項目７５に記載の組成物。
（項目８０）
前記運動亢進性運動障害はハンチントン病と関連する舞踏病である、項目７５に記載の組成物。
（項目８１）
前記運動亢進性運動障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、または振戦である、項目７５に記載の組成物。
（項目８２）
前記組成物は、経口投与されるという点で特徴づけられる、項目５６〜８１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８３）
前記組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態で投与されるという点で特徴づけられる、項目５６〜８２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８４）
前記組成物は、食品とともにまたは食品を伴わずに投与されるという点で特徴づけられる、項目５６〜８３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８５）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである、項目５６〜８４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目８５に記載の組成物。
（項目８７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターはバルベナジントシル酸塩である、項目８６に記載の組成物。
（項目８８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンの二トシル酸塩である、項目８７に記載の組成物。
（項目８９）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇの間のバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目５６〜８８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９０）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目８９に記載の組成物。
（項目９１）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目８９に記載の組成物。
（項目９２）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約１２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目８９に記載の組成物。
（項目９３）
前記組成物は、第１の期間にわたって前記ＶＭＡＴ２インヒビターの第１の量で投与され、次いで、前記量は、第２の量へと増大されるという点で特徴づけられる、項目５６〜８８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９４）
前記第１の期間は１週間である、項目９３に記載の組成物。
（項目９５）
前記第１の量は、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目９３または９４に記載の組成物。
（項目９６）
前記第２の量は、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目９３〜９５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９７）
前記組成物は、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃ ｍａｘ ）および８時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最小血漿濃度（Ｃ ｍｉｎ ）を達成するために十分な量で投与される、項目５６〜８８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９８）
前記組成物は、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃ ｍａｘ ）および１２時間の期間にわたっておよそ前記Ｃ ｍａｘ の少なくとも約３３％〜５０％の間の最小血漿濃度（Ｃ ｍｉｎ ）を達成するために十分な量で投与される、項目５６〜８８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９９）
前記組成物は、（ｉ）血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間〜約２４時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの閾値濃度、を達成するために十分な量で投与される、項目５６〜８８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１００）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの量は、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より１０〜９０％少ないという点で特徴づけられる、項目５６〜８８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０１）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの量は、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より２０〜８０％少ないという点で特徴づけられる、項目５６〜８８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０２）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの量は、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より３０〜７０％少ないという点で特徴づけられる、項目５６〜８８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０３）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの量は、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より４０〜６０％少ないという点で特徴づけられる、項目５６〜８８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの量は、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より５０％少ないという点で特徴づけられる、項目５６〜８８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０５）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、Ｌ−バリン，（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ ３ ）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目８５に記載の組成物。
（項目１０６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである、項目１〜８４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１０６に記載の組成物。
（項目１０８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ ３ ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目１０６に記載の組成物。

Claims (25)

  1. 神経学的または精神的な疾患または障害を有する患者を処置するための組成物であって、
    前記患者は、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）インヒビターも投与されており、
    前記組成物は、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステル、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される治療上有効な量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを含み、
    前記組成物は、前記患者に経口投与されることを特徴とするものである、組成物。
  2. 前記強力なＣＹＰ２Ｄ６インヒビターが、ブプロピオン、フルオキセチン、メトクロプラミド、パロキセチン、テルビナフィン、デュロキセチン、セルトラリン、およびキニジンから選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記強力なＣＹＰ２Ｄ６インヒビターが、パロキセチン、フルオキセチン、およびキニジンから選択される、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前記強力なＣＹＰ２Ｄ６インヒビターが、パロキセチンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記組成物が、錠剤またはカプセル剤の形態で投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記患者が、１またはこれより多くの曝露関連有害反応に関してさらにモニターされる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応が、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、ＱＴ延長、血中グルコースの上昇、体重の増大、呼吸器感染、流涎、ジスキネジア、錐体外路症状（非アカシジア）、不安、不眠症、プロラクチンの上昇、アルカリフォスファターゼの上昇、およびビリルビンの上昇から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応が、傾眠およびＱＴ延長から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応が、ＱＴ延長である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターが、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの薬学的に受容可能な塩である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 前記ＶＭＡＴ２インヒビターが、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの二トシル酸塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの二トシル酸塩が、多形体Ｉである、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記組成物および前記強力なＣＹＰ２Ｄ６インヒビターの共投与が、前記組成物を単独で投与された患者における曝露と比較して、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの活性代謝産物の曝露を増加させる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記曝露が、Ｃ ｍａｘ またはＡＵＣ ０−∞ により測定される、請求項１３に記載の組成物。
  15. 前記神経学的または精神的な疾患または障害が、運動亢進性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁状態、気分障害における鬱状態、難治性強迫障害、レッシュ・ナイハン症候群と関連する神経機能障害、アルツハイマー病と関連する興奮、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦−失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 前記神経学的または精神的な疾患または障害が、運動亢進性運動障害である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 前記運動亢進性運動障害が、遅発性ジスキネジアである、請求項１６に記載の組成物。
  18. 前記運動亢進性運動障害が、トゥレット症候群である、請求項１６に記載の組成物。
  19. 前記運動亢進性運動障害が、ハンチントン病である、請求項１６に記載の組成物。
  20. 前記運動亢進性運動障害が、チックである、請求項１６に記載の組成物。
  21. 前記運動亢進性運動障害が、ハンチントン病と関連する舞踏病である、請求項１６に記載の組成物。
  22. 前記治療上有効な量が、１週間にわたる１日１回の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの遊離塩基で測定された場合の約４０ｍｇに等価な量であり、そして、１週間後の１日１回の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの遊離塩基で測定された場合の約８０ｍｇに等価な量である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 前記治療上有効な量が、１日１回の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの遊離塩基で測定された場合の約４０ｍｇに等価な量である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
  24. 前記治療上有効な量が、１日１回の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの遊離塩基で測定された場合の約６０ｍｇに等価な量である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
  25. 前記治療上有効な量が、１日１回の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの遊離塩基で測定された場合の約８０ｍｇに等価な量である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
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