KR20070069182A

KR20070069182A - 티게시클린 및 디곡신의 공동투여

Info

Publication number: KR20070069182A
Application number: KR1020077009607A
Authority: KR
Inventors: 도널드 쥐. 레이블; 고팔 뮤랄리다란
Original assignee: 와이어쓰
Priority date: 2004-10-28
Filing date: 2005-10-24
Publication date: 2007-07-02
Also published as: WO2006060084A3; WO2006060084A2; US20060094668A1; BRPI0517406A; ATE415973T1; ZA200703441B; IL182681A0; EP1804807B1; EP1804807A2; DE602005011468D1; CN101039679A; MX2007005163A; RU2007112409A; ECSP077423A; AU2005310306A1; JP2008518911A; NO20071706L; CA2582089A1; CR9073A

Abstract

본 발명은 티게시클린 및 디곡신을 이를 필요로 하는 인간에게 공동투여하여 티게시클린으로 박테리아 감염을 치료하고 디곡신으로 심부전을 치료하는 것에 관한 것이다.

디곡신, 티게시클린, 박테리아 감염, 심부전증, 공동투여

Description

티게시클린 및 디곡신의 공동투여 {COADMINISTRATION OF TIGECYCLINE AND DIGOXIN}

티게시클린 (GAR-936)은 글리실시클린 항생제이며, 반합성 테트라시클린인 미노시클린의 유사체이다. 티게시클린은 시험관내 및 생체내 둘다에서 광범위한 항박테리아 활성을 갖는다. 또한, 티게시클린은 최근의 항생제에 대한 내성의 세계적인 위협에 반응하여 개발되었다. 테트라시클린 항생제와 같이, 글리실시클린 항생제는 박테리아에서 단백질 번역을 억제함으로써 작용한다.

티게시클린을 비롯한 글리실시클린은 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 페니실린-내성 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae) 및 반코마이신-내성 엔테로코쿠스와 같은 많은 항생제-내성 그람-양성 병원체 박테리아에 대해 활성이다 (문헌 [Weiss et al., 1995]; [Fraise et al., 1995]). 테트라시클린 내성의 유출 및 리보솜 보호의 2가지 주요 형태를 갖는 박테리아 균주에 대한 티게시클린의 활성은 매우 중요하다 (문헌 [Schnappinger and Hillen, 1995]).

디곡신은 심부전을 치료하는데 광범위하게 사용되는 디기탈리스 글리코시드 수축성 약물이다. 그러나, 정맥내 항감염 요법을 필요로 하는 중요한 의료 환경에 있는 개체는 또한 공존하는 심장 상태를 위해 디곡신을 이미 투여받고 있거나 디곡신을 투여받기 시작할 수 있다. 다른 약물, 특히 디곡신을 사용한 항감염제의 주위 공동투여에 관한 주요 임상적 관심사 중 하나는 기존의 심부전을 갖는 환자에서 증가된 디곡신의 혈장 수준으로부터 초래되는 심장 독성이다. 이는 디곡신이 매우 좁은 치료 범위를 갖기 때문에 중요한 관심사이다. 예를 들어, 특히 클라리트로마이신은 디곡신의 혈장 수준을, 때때로 독성 수준까지 증가시는 것으로 나타났다 (문헌 [Xu H, Rashkow A. Clarithromycin-induced digoxin toxicity: a case report and a review of the literature. Connecticut Medicine 2001;65:527-9]; 및 [Gooderham MJ, Bolli P, Fernandez PG. Concomitant digoxin toxicity and warfarin interaction in a patient receiving clarithromycin. Annals of Pharmacotherapy 1999;33:796-9]); 이러한 상호작용은 감소된 디곡신의 신장 청소율과 관련되었으며 (문헌 [Rengelshausen J, Goggelmann C, Burhenne J, Riedel KD, Ludwig J, Weiss J, et al. Contribution of increased oral bioavailability and reduced nonglomerular renal clearance of digoxin to the digoxin-clarithromycin interaction. British Journal of Clinical Pharmacology 2003;56:32]; [Baron JM, Goh LB, Yao D, Wolf CR, Friedberg T. Modulation of P450 CYP3A4-dependent metabolism by P-glycoprotein: implications for P450 phenotyping. Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics 2001 ;296:351-8]; [Nordt SP, Williams SR, Manoguerra AS, Clark RF, Clarithromycin induced digoxin toxicity, Journal of Accident & Emergency Medicine 1998; 15:194-5]; [Tanaka H, Matsumoto K, Ueno K, Kodama M, Yoneda K, Katayama Y, et al. Effect of clarithromycin on steady-state digoxin concentrations. Annals of Pharmacotherapy 2003;37:178-81]; 및 [Wakasugi H, Yano I, Ito T, Hashida T, Futami T, Nohara R, et al. Effect of clarithromycin on renal excretion of digoxin: interaction with P-glycoprotein. Clinical Pharmacology & Therapeutics 1998;64:123-8]), 이는 이번에는 P-gp 수송과 관련될 수 있다 (문헌 [Rengelshausen J, Goggelmann C, Burhenne J, Riedel KD, Ludwig J, Weiss J, et al. Contribution of increased oral bioavailability and reduced nonglomerular renal clearance of digoxin to the digoxin-clarithromycin interaction. British Journal of Clinical Pharmacology 2003;56:32-8]).

디곡신과 테트라시클린 및 미노시클린 상호작용은 문헌 [Roos T C and Merk H F, Drugs, (2000) 59/2 (181-192)]에 기재되었다. 테트라시클린의 상호작용은 또한 문헌 [Gregg C R, Am. J. Med. (106, No. 2, 227-37, 1999)]에 기재되었다. 퀴니딘, 베라파밀과 디곡신의 상호작용, 및 에리트로마이신 또는 테트라시클린 HCl과 같은 광범위 항생제와 p.o. 디곡신의 상호작용은 문헌 [Roffman D S, Postgraduate Medicine, (1997)]에 논의되어 있다.

따라서, 디곡신이 매우 좁은 치료 범위를 갖는 약물이기 때문에와 동일한 결 과로서, 상기 주목된 문제점, 특히 증가된 혈장 디곡신 수준 및 독성에 주목한 항생제 및 디곡신의 조합물에 대한 필요가 있다.

도 1 평균 (SE) 혈장 디곡신 농도, 0 내지 24시간, 기간 2 (디곡신 단독, 0.25 mg/일 + 티게시클린 50 mg/12시간) 대 기간 3 (티게시클린 50 mg/12시간 + 디곡신 0.25 mg/일)

도 2 평균 (SE) 혈청 티게시클린 농도, 0 내지 12시간, 기간 1 (티게시클린 단독, 100 mg 단일 투여량) 대 기간 3 및 3 (티게시클린 50 mg/12시간 + 디곡신 0.25 mg/일)

도 3 평균 (SE) 혈청 티게시클린 농도, 0 내지 96시간, 기간 1 (티게시클린 단독, 100 mg 단일 투여량) 대 기간 3 (티게시클린 50 mg/12시간 + 디곡신 0.25 mg/일)

도 4 건강한 대상체에서 QT 간격의 예비투여량 값에 대한 ECG 변화의 분포, 티게시클린 단독, 디곡신 단독, 디곡신 + 티게시클린 동시

<발명의 간단한 요약>

본 발명은 기존의 심부전을 갖는 환자에서 증가된 디곡신의 혈장 수준 및 잠재적인 독성으로부터 초래되는 심장 손상 상태없이 인간 환자에게 티게시클린 및 디곡신을 공동투여하는 것에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의 티게시클린 및 유효량의 디곡신을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서의 박테리아 감염 및 심부전증의 위험의 치료, 제어 또는 감소 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의 디곡신 및 유효량의 티게시클린을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 심부전증 및 박테리아 감염을 앓는 인간에서의 항정 상태 (steady state) 디곡신 혈장 수준의 개선 방법에 관한 것이다.

본 발명은 유효량의 티게시클린 및 유효량의 디곡신을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서의 박테리아 감염 및 심부전증의 위험의 치료, 제어 또는 감소 방법에 관한 것이다.

본 발명은 환자에서의 혈장 디곡신 수준의 증가를 제어하고 안정화시키는 것의 이익을 갖는, 기존의 심부전을 가지며 디곡신으로 치료되고 있는 환자에서의 티게시클린을 사용한 박테리아 감염의 위험의 치료, 제어 또는 감소 방법에 관한 것이다.

본 발명은 유효량의 디곡신 및 유효량의 티게시클린을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서의 심부전증 및 박테리아 감염의 위험의 치료, 제어 또는 감소 방법에 관한 것이다.

건강한 남성 자원자에게 티게시클린을 정맥내 투여하고 디곡신을 경구 투여한 후, 분석을 수행하여 임의의 임상적으로 중요한 상호작용의 부재를 약물동력학 (PK) 및 약역학 (PD) 평가에 의해 측정하였다.

이는 30분에 걸친 0.09％ 멸균 생리식염수 중 티게시클린의 정맥내 (IV) 주입에 의해 인간을 치료하고, 디곡신 및 티게시클린이 공동투여될 수 있는 실온수 240 mL과 함께 디곡신을 경구 투여함으로써 측정되었다.

티게시클린과 디곡신의 주위 공동투여에 관한 우선적인 관심사 중 하나는 기존의 심부전을 갖는 환자에서 증가된 디곡신의 혈장 수준으로부터 초래되는 심장 손상이다. 약물동력학 및 생물동등성의 관점으로부터, 하기 기재된 임상적 결과는 티게시클린의 공동투여가 이러한 손상에 영향을 주지 않을 것임을 암시한다. 구체적으로, 티게시클린은 투여량 투여 후 12-시간 내지 24-시간 기간 동안 항정 상태 혈장 디곡신 AUC_0-24h, CL/F 또는 디곡신 농도에 영향을 주지 않았지만, C_max 및 t_max에 대한 90％ CI는 동등성 창의 밖에 있었다. 티게시클린은 또한 디곡신 A_e,％ 및 디곡신 CLr의 측정에 의해 나타난 바와 같이 항정 상태 디곡신 뇨 PK에 영향을 주지 않았다. 상기 2가지 약물의 공동투여에 대한 또다른 관심사는 중요한 의료 환경에 있는 복합 감염을 치료하고 있는 환자에서의 치료적 혈청 티게시클린 농도에 있어서의 잠재적인 손상이다. 디곡신은 티게시클린 t₁ _/2 및 V_ss 둘다를 증가시켰지만, 상기 증가는 티게시클린 AUC 또는 CL에 영향을 주지 않았으며, 따라서 디곡신의 동시 투여 동안 티게시클린 노출은 아마도 변하지 않을 것이고, 치료 투여량의 디곡신을 투여받는 환자에서 티게시클린 투여량 조정을 필요로 하지 않을 것이다.

본 발명은 반대의 상호작용을 회피하는 디곡신과의 경구 공동투여, 및 비경구 투여에 의한 박테리아 감염의 치료 또는 제어에 유용한 신규한 방법을 당업계에 제공한다.

본 발명의 다른 이점 및 측면은 하기 본 발명의 상세한 설명을 읽을 때 명백해질 것이다.

<바람직한 실시양태의 설명>

본 출원 전반에 걸쳐 하기 정의가 사용된다.

"심부전증" 또는 "심부전"은 심장이 신체 전반에 충분한 혈액을 펌핑하는 그의 능력을 상실했을 때 일어나는 저속 심장 부전을 의미한다. 또한, 기존의 심부전을 포함하는 디곡신의 사용을 요구하는 임의의 상태이다.

"치료"는 박테리아 감염의 증상의 반전, 경감 또는 진행의 억제를 지칭한다. 또한, 치료는 디곡신을 사용한 심부전과 관련된 증상 또는 상태의 감소 및 경감을 의미한다.

"투여"는 유효량의 티게시클린이 인간 환자에게 전달되는 치료 과정을 의미한다. 또한, 투여는 유효량의 디곡신이 인간 환자에게 전달되는 치료 과정을 의미한다.

"박테리아 감염"은 그람-양성 및 그람-음성 박테리아에 의해 유발되는 박테리아 병원균의 증식이다.

"유효량"은 투여시 박테리아의 증식을 감소 또는 예방하거나 박테리아 감염의 증상을 감소시킬 수 있는 티게시클린의 양이다. 또한, 유효량은 심부전증을 감소시키거나 예방할 수 있는 디곡신의 양을 의미한다. 또한, 유효량은 디곡신의 C_max를 증가시키지 않을 티게시클린의 양이다.

"공동투여"는 티게시클린 및 디곡신의 동시적 또는 순차적 공동투여이다. 투여가 순차적일 경우, 티게시클린 또는 디곡신 중 하나가 먼저 투여될 수 있다.

실험 방법

재료 및 방법

연구 대상체

의학적 병력, 물리적 검사, 심전도 (ECG) 및 실험실 평가를 기준으로, 건강하고 신체 충실 지수가 18 내지 30 kg/m² 범위이며 체중이 50 kg 이상인 27 내지 45세의 건강한 남성을 등재시켰다. 대상체는 비흡연자, 또는 병력에 의해 측정된 바와 같이 1일당 10개피 미만의 담배 (반 갑)를 흡연하며 입원 체류 동안 흡연을 절제할 수 있는 흡연자였다.

담배 사용 또는 임의의 카페인-함유 제품 (예를 들어, 커피, 차, 초콜렛 또는 콜라)의 소비, 그레이프프루트, 그레이프프루트-함유 제품 또는 알코올 음료는 연구 1일 전 적어도 48시간부터 입원 제한 기간의 마지막까지 금지되었다.

대상체가 임의의 중요한 심혈관 (울프-파킨슨-화이트(Wolf-Parkinson-White) 증후군 포함), 간, 신장, 호흡기, 위장관, 내분비, 면역, 피부, 혈액, 신경 또는 신경정신 질환, 연구 약물의 흡수, 분포, 대사 또는 분비를 방해하는 외과 또는 다른 의학 상태, 연구 1일의 7일 내에 급성 질환 상태 (예를 들어, 구역, 구토, 열, 설사), 허용된 알코올 남용 또는 1일당 2 표준 단위 초과의 소비, 물리적 검사, 생명 징후 또는 임상적 실험실 시험 결과에 있어서 정상적인 한계로부터의 임상적으 로 중요한 편차, HIV 항체, B 또는 C형 간염 표면 항원 및/또는 항체에 대한 양성 혈청학적 발견, 양성 약물 스크린 (예를 들어, 암페타민, 바르비투레이트, 벤조디아제핀, 칸나비노이드, 코카인, 아편제)의 병력 또는 존재를 갖거나, 200 msec 이상의 PR 간격, 또는 스크리닝시 또는 -1일에서 50 bpm 이하의 휴지기 심장 박동수를 가질 경우는 제외되었다.

연구는 미국 펜실베니아주 필라델피아에 소재하는 와이어스 클리니컬 파마콜로지 유니트(Wyeth Clinical Pharmacology Unit)에서 수행하였고, 미국 펜실베니아주 필라델피아에 소재하는 메쏘디스티 병원 인스티튜셔널 리뷰 보드(Institutional Review Board of The Methodist Hospital)에 의해 증명하였으며, 헬싱키 선언 및 그의 개정에 따라 수행하였다. 모든 대상체에게 등재 전에 서면 정보 동의서를 받았다.

연구 의약

티게시클린 (미국 펜실베니아주 콜레그빌에 소재하는 와이어스 파마슈티칼스(Wyeth Pharmaceuticals))은 5-mL, 플린트-유리 바이알 중 동결건조된 분말로서 공급되며, 각각은 첨가제 또는 보존제가 없이 티게시클린 50 mg과 동등한 동결건조된 유리 염기를 함유하였다. 상기 분말을 투여 전 정확한 부피로 멸균 생리식염수 (주사용 0.9％ NaCl, USP)로 재구성하였다. 디곡신은 경구 투여용으로 라녹신(Lanoxin)(등록상표) (미국 펜실베니아주 콜레그빌에 소재하는 글락소 스미스클라인(Glaxo SmithKline)) 0.25 mg 정제로서 공급되었다.

연구 설계 및 치료

상기 개방-라벨, 단일-연속, 3-기간, 다회-투여 교차 약물 상호작용 연구의 목적은 디곡신의 항정 상태 수준에 대한 항정 상태 티게시클린 농도의 영향을 측정하는 것이었다. 디곡신 및 티게시클린의 다회 투여량의 공동투여는 상호작용을 검출하는 잠재성을 최대화하였다. 이것이 단일-연속 교차 연구였기 때문에, 다회 세척 기간은 필요하지 않았으며, 이것은 디곡신 및 티게시클린 둘다가 반감기 (t_1/2)가 길기 때문에 중요한 고려사항이었다.

디곡신의 투여량 간격 (AUC_0-t) 동안 혈장 농도-시간 곡선하 면적에서의 20％ 이상의 차이는 임상적으로 유의한 상호작용으로 간주될 수 있다. 16의 샘플 크기로, 0.05 수준의 유의성에서 AUC_0-t에서의 20％ 차이를 검출하는 통계적 검정력은 80％를 초과할 것으로 예상되었다.

연구 기간 1 및 2 (-1일 및 6일)의 시작 전 각각의 날에, 모든 대상체를 물리적 검사, 실험실 시험, 생명 징후 평가, 및 리듬, 심장 박동수, PR, QRS, QT, 및 QTc 간격의 측정을 포함하는 표준 12-리드 심전도 (ECG)를 실시하였다. 부작용 모니터링을 계속하였고, PK 분석용 혈액 샘플은 모든 연구 기간 전반에 걸쳐 설계된 시간에 완료하였다. 1, 7 및 15일에 투여량 투여 전에, 3가지 완전한 ECG를 각각의 대상체에 대해 수행하였고, 평균값을 각각의 상응하는 기간에 대한 대상체의 기준선으로서 사용하였다.

연구 의약 둘다는 항상 중간-지방 식사 후 1시간에 투여하였다. 티게시클린은 모든 투여량에 대해 0.09％ 멸균 생리식염수 중에 30분에 걸쳐 정맥내로 (IV) 투여하였다. 디곡신은 모든 투여량에 대해 실온수 240 mL과 함께 경구 투여하였다.

기간 1

중간-지방 식사 후, 및 기준선 티게시클린 PK 분석용 예비투여량 7-mL 혈액 샘플 후 1시간에, 각각의 대상체에게 티게시클린 단일 100-mg 투여량을 투여하였다. 대상체는 2일 내지 5일에는 연구 의약을 투여받지 않았다.

기간 2

6일에, 기준선 티게시클린 PK 분석용 예비투여량 3-mL 혈액 샘플 및 뇨 샘플 후, 각각의 대상체에게 디곡신 0.5 mg을 투여하였다. 8일 내지 14일에, 각각의 대상체에게 디곡신 0.25 mg을 투여하였다.

기간 3

15일에, 디곡신 최저 수준 측정용 예비투여량 혈액 샘플 (5 mL) 및 PK 분석용 혈액 샘플 (3 mL)을 수집하였다. 또한, PK 분석용 24-시간 뇨 수집 (14일 내지 15일)을 각각의 대상체에 대해 완료하였다. 각각의 간격 동안 수집된 뇨의 부피 및 pH를 기록하고, 분취액을 디곡신 분석용으로 저장하였다.

대략 오전 8시에, 각각의 대상체에게 티게시클린 100 mg을 투여하였다. 동일한 시간에, 각각의 대상체에게 디곡신 0.25 mg을 투여하였다. 대략 오후 8시에, 각각의 대상체에게 티게시클린 50 mg을 투여하였다.

16 내지 18일에, 디곡신 혈장 최저 수준 측정용 혈액 샘플을 디곡신 투여 2시간 전에 수집하였다. 그 후, 대략 오전 8시에, 각각의 대상체에게 디곡신 0.25 mg을 투여하였다. 또한, 16일 내지 18일에, 각각의 대상체에게 티게시클린 50 mg을 매 12시간 마다 투여하였다 (대략 오전 8시 및 오후 8시).

연구 19일에, 오전 8시에, 중간-지방 식사 후 1시간에, 각각의 대상체에게 티게시클린 50 mg 및 디곡신 0.25 mg을 투여하였다.

혈청 티게시클린 측정

혈청 중 티게시클린 농도 측정용 정맥 혈액 샘플 (각각 7 mL)을 하기 시간에 수집하였다: 1일에 예비투여량 (티게시클린 주입 시작 전 2시간 내); 및 티게시클린 투여 후 0.5 (주입의 마지막), 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72 및 96시간에; 및 19일에 예비투여량, 및 티게시클린 투여 후 0.5 (주입의 마지막), 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72 및 96시간에.

모든 샘플을 내재 카테터로부터 또는 직접 정맥천자에 의해, 임의의 항응고물을 함유하지 않는 혈액 수집 튜브 내로 수집하였다. 혈청 티게시클린 샘플을 확인된 액체 크로마토그래피/직렬 질량 분광법 (LC/MS/MS)에 의해 분석하였다. 혈청 티게시클린에 사용된 표준 곡선의 하한 및 상한은 각각 10 및 2000 ng/mL의 양이었다.

혈청 디곡신 측정

혈장 중 디곡신 농도 측정용 정맥 혈액 샘플 (각각 3 mL)을 하기 시간에 수집하였다: 7일에 예비투여량; 14일에 디곡신 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 및 24시간에; 및 19일에 디곡신 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 및 24시간에. 혈청 디곡신 샘플을 15일의 0시간에 수집하였다. 모든 샘플을 내재 카테 터로부터 또는 직접 정맥천자에 의해, 에틸렌디아민테트라아세트산을 함유하는 혈액 수집 튜브 내로 수집하였다.

확인된 방사성면역분석 (RIA) 방법을 사용하여 혈장 및 뇨 샘플 중 디곡신을 분석하였다. 확인 동안, 혈청 RIA 분석법은 0.150 ng/mL 내지 8.0 ng/mL 범위 및 0.150 ng/mL의 민감도를 가졌다.

또한, 디곡신 수준 측정용 (안전성 목적용)의 디곡신 최소 샘플 (5 mL)을 10일 내지 19일에 디곡신 투여 전 2시간 내에 통상적으로 수집하였다. 상기 평가는 시판되는 마이크로입자 효소 면역분석법 (MEIA, AxSYM 디곡신 II 분석법, 미국 일리노이주 애보트 파크에 소재하는 애보트 래버러토리스(Abbott Laboratories))을 사용하였다. 분석법용의 시약은 6가지 보정군 (0.0, 0.50, 1.0, 2.0, 3.0 및 4.0 ng/mL) 및 3가지 대조군 (각각 0.9 [범위 = 0.6 내지 1.2], 1.9 [1.5 내지 2.30], 및 3.2 [2.60 내지 3.8] ng/mL)으로 이루어졌다.

뇨 디곡신 측정

디곡신 농도 측정용의 뇨 샘플을 7일에 디곡신 투여 전 2시간 내, 및 14 내지 19일에 연구 약물 투여 전, 아침 디곡신 투여 후 0 내지 4시간, 4 내지 8시간, 8 내지 12시간, 12 내지 24시간에 수득하였다. 대상체는 완전한 간격 수집을 위해 예비투여 기간의 마지막과 투여량 투여 후 각각의 시간 간격 마지막에 완전히 공복일 필요가 있었다.

뇨 티게시클린은 상기 연구에서 측정하지 않았다.

약물동력학 분석

혈청 티게시클린, 혈장 디곡신 및 뇨 디곡신에 대한 약물동력학 (PK) 파라미터를 비구획 분석에 의해 평가하였다 (문헌 [Gibaldi M, Perrier D. Pharmacokinetics. Marcel Dekker, Inc., 1982]). 모든 3가지 연구 기간 동안 96-시간 간격에 걸친 티게시클린 및 디곡신에 대한 다회 순차적 샘플링은 약물 둘다에 대한 PK 파라미터의 정확한 측정을 가능하게 하였다.

티게시클린 피크 혈청 농도 (C_max) 및 피크 농도에 이르는 시간 (t_max)을 관찰된 데이타로부터 보고하였다. 최종 단계에 있는 것으로 판단된 농도를 이용하여 로그-선형 회귀에 의해 최종-단계 배치 속도 상수 (λ_z)를 얻었다. 반감기 (t_1/2)를 0.693/λ_z로서 계산하였다. 24 내지 96시간의 기간에 걸친 티게시클린 농도를 이용하여 t_1/2을 추정하였다.

12-시간 다회-투여 투여량 간격 (AUC_0-12h)에 걸친 혈청 농도-시간 곡선하 티게시클린 면적, 농도-시간 곡선하 총 면적 (AUC), 피크 농도 (C_max), 정맥내 청소율 (CL), 평균 체류 시간 (MRT), 및 겉보기의 항정 상태 분포 용적 (V_ss)을 측정하였다. 유사하게, 혈장 디곡신 C_max, t_max, 24-시간 투여량 간격에 걸친 AUC (AUC₀ _-24h), 및 경구-투여 청소율 (CL/F), 뇨에서 방출된 디곡신의 백분율 (A_e,％) 및 디곡신 신장 청소율 (CL_r)을 또한 측정하였다.

단일-투여량 티게시클린 PK

단일 투여량 (기간 1, 1 내지 5일) 후, 시간 t에서 마지막 관찰가능한 농도 (C_t)에서 잘려진 농도-시간 곡선하 면적 (AUC_t) 및 제1 순간 농도-시간 곡선하 면적 (AUMC_t)을 C_max에 대한 선형 사다리꼴 규칙 및 그 후 로그-선형 사다리꼴 규칙을 적용함으로써 계산하였다. 총 AUC_0-t 및 AUMC를 하기와 같이 추정하였다: AUC = (AUC_t) + C_t/λ_z, 및 AUMC = (AUMC_t) + t_last ·C_t/λ_z + C_t/λ_z·2

단일-투여량 전신 평균 체류 시간 (MRT)을 MRT = (AUMC/AUC) - T_inf/2 (여기서, T_inf는 주입 시간 (0.5시간)을 의미함)로서 계산하였다. IV 청소율 (CL)을 하기와 같이 계산하고, 체중 (WT)에 의해 표준화하였다: CL = 투여량/(AUC·WT). 명백한 V_ss를 V_ss = CL·MRT에 의해 추정하였다.

다회-투여량 티게시클린 PK

다회 투여량 (기간 2, 19일) 후, 투여량 간격 (t = 12시간)에 걸친 항정 상태 AUC (AUC_0-t) 및 AUMC (AUMC_0-t)를 또한 C_max에 대한 선형 사다리꼴 규칙 및 그 후 로그-선형 사다리꼴 규칙을 적용함으로써 계산하였다. 상기 연구 기간에 대해, MRT를 MRT = (AUMC_0-t) + (t·C_t/λ_z))/AUC_0-t로서 계산하였다.

기간 1 동안 디곡신의 공동투여가 없는 개별 환자에서의 티게시클린 농도는 단일 100-mg 티게시클린 투여량을 기준으로 한 반면, 기간 2 동안 디곡신의 공동투여가 있는 농도는 50-mg/12시간 다회-투여량 처방을 기준으로 하였다. 선형 PK 이 론에 따르면 (문헌 [Gibaldi M, Perrier D. Pharmacokinetics. Marcel Dekker, Inc., 1982]), 단일 투여량 후 총 AUC (AUC_0-∞)는 항정 상태에서 투여량 간격 τ에 걸친 AUC (AUC_0-τ)와 동일하다. 따라서, 단일 티게시클린 투여량 단독 (50 mg으로 투여량-표준화됨) 후 티게시클린 AUC_0-∞를 티게시클린 및 디곡신의 동시 다회-투여량 투여 후 티게시클린 AUC_0-τ와 비교함으로써, 혈청 티게시클린 노출에 대한 디곡신의 효과를 측정할 수 있었다.

디곡신 항정 상태 농도

혈장 디곡신 항정 상태 프로파일을 연구 14일 (기간 2, 디곡신 단독) 및 19일 (기간 3, 티게시클린과 함께 디곡신)에 얻었다. C_max 및 t_max 값을 수득된 데이타로부터 직접적으로 취하였다. λ_z 및 t_1/2 값은 혈액 샘플이 최종 배치 단계 동안 수집되지 않았기 때문에 추정가능하지 않았다. 14일 (기간 2) 및 19일 (기간 3)의 혈장 항정 상태 AUC (AUC_0-t)의 추정은 24-시간 (AUC_0-24) 간격에 걸쳐 수득되었다.

디곡신 경구-투여량 청소율 및 신장 청소율

디곡신 경구-투여량 청소율 (CL/F)을 하기와 같이 계산하고, 체중 (WT)에 의해 표준화하였다: CL/F = 투여량/(AUC·WT). V_ss/F 및 MRT는 λ_z가 추정될 수 없었기 때문에 계산될 수 없었다.

연구 14일 (기간 1) 및 19일 (기간 2)에 0 내지 4시간, 4 내지 8시간, 8 내지 12시간 및 12 내지 24시간의 간격에 걸쳐 뇨에서 방출된 디곡신의 양을 측정하 여 뇨에서 방출된 디곡신의 총량 (A_e,0-24h)을 추정하였다. 뇨에서 변하지 않은 방출된 디곡신의 투여량 퍼센트 (A_e,％)를 식 A_e,％ = (A_e,0-24h/투여량)·100을 이용하여 계산하였다. 체중 (WT)에 의해 표준화된 디곡신의 신장 청소율 (CL_r)을 식 CLr = A_e,0-24h/AUC_0-24h/WT를 이용하여 계산하였다.

약역학 평가

약역학 (PD) 분석은, 혈청 디곡신 농도가 조직 농도와 평형에 있는 것으로 예상될 때인 디곡신 투여 후 24시간에서의 12-리드 ECG 파라미터 (25 mm/s에서 수행된 PR, QRS, QT 및 QTc 간격)에서의 기준선으로부터의 변화를 기준으로 하였다. 티게시클린 단독 (기간 1)에 대한 기준선 값을 티게시클린 투여 1일 직전에 취한 반면, 디곡신 단독 (기간 2) 및 디곡신 + 티게시클린 (기간 3)에 대한 기준선 값은 디곡신 다회-투여량 투여의 시작 7일 직전에 취하였다.

12-리드 ECG를 스크리닝시, -1일에, 1, 7, 14, 15 및 19일에 연구 약물 투여 전 2시간 내에, 2 내지 6일, 8 내지 13일, 16 내지 18일, 20, 21 및 22일에 및 최종 평가시 대략 오전 8시에 수행하였다. ECG의 분포는 건강한 대상체에서 QT 간격에서의 예비투여량 값으로부터 변화된다. 티게시클린 단독, 디곡신 단독, 및 디곡신 + 티게시클린 동시는 도 4에 나타나 있다.

통계학적 분석

기술 통계를 모든 인구통계학적 특징, 약물 농도, PK 파라미터, 및 ECG 파라미터에서의 기준선으로부터의 변화에 대해 수득하였다. 분산 분석 (ANOVA)을 자연 로그-변환 PK 파라미터 상에서 수행하여 치료 및 대상체 효과를 평가하였다. 다회-투여량 티게시클린 투여가 있고 없는 ECG 파라미터에서의 기준선으로부터의 변화의 분석을 ANOVA를 이용하여 수행하였으며, 이는 대상체 및 치료 효과의 관점을 포함한다.

통계학적 비교를 위해, 1일 (기간 1)의 AUC, MRT 및 V_ss는 기간 3 동안 주어진 50-mg 티게시클린 투여량으로 표준화된 농도를 기준으로 하였다.

개별 PK 파라미터에 대한 모든 통계학적 비교는 로그-변환 데이타 상에서 수행하였다. 2가지 치료 사이의 통계적 검증력의 계산은 0.05 유의 수준에서 로그-변환 파라미터의 20％ 차이를 검출하는 것을 기준으로 하였다.

생물동등성 검정

치료 사이의 추가의 비교를 PK 파라미터 상의 로그-변환 데이타에 대한 "2가지 단측 검정" 생물동등성 절차를 이용함으로써 수행하여, 티게시클린이 단독으로 주어질 때 및 디곡신과 동시에 주어질 때의 혈청 티게시클린 PK의 동등성을 측정하였다. 동일한 동등성 검정을 혈장 및 뇨 디곡신에 대해 수행하였다.

티게시클린 PK 파라미터의 기하 최소-제곱 (GLS) 평균 비율을 컴퓨터로 계산하고, 그의 관련된 90％ 신뢰 구간 (CI)을 최소 제곱 평균을 기준으로 계산하고, 평균 제곱 오차를 2-원 ANOVA로부터 수득하였다. 로그-변환 데이타에 대한 검정 절차는 80％ 내지 120％ 범위인 기하 최소 제곱 (GLS) 평균 비율의 통상적인 90％ CI를 요구하는 것과 동등하다. (문헌 [Schuirmann DJ. A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. J Pharmacokinet Biopharm 1987; 15:657-80]). 로그-변환 후, 상기 동등성 한계를, 대칭을 가능하게 하는 80％ 내지 125％의 통상적인 범위로 수정하였다. SAS 통계적 소프트웨어 패키지를 모든 통계학적 분석에 사용하였다.

안전성 평가

안전성을 자발적으로 보고된 징후 및 증상으로부터 및 체중 및 신장, 생명 징후 측정, 12-리드 ECG, 임상적 실험실 평가 (최저 디곡신 농도, 혈액학 및 혈액 화학 시험), 및 통상적인 뇨분석을 비롯한 물리적 검사의 결과로부터 평가하였다. 부작용 (AE)을 연구 전반에 걸쳐 기록하였다.

디곡신 최소 샘플 (5 mL)을 10일 내지 19일에 디곡신 투여 전 2시간 내에 수집하였다.

결과

27 내지 45세의 30명의 건강한 남성을 등재하였다. 대상체의 인구통계학적 특징은 표 1에 제시되어 있다.

a: 10명의 대상체는 연구로부터 조기에 중단되었고, 모든 통계학적 분석으로부터 제외되었다.

본 연구에서, 여러가지 티게시클린 IV 투여량 처방을 기간 1 (단일 투여량) 및 3 (다회 투여량) 동안 이용하였으며, 이는 기간 1 및 3으로부터 수득된 PK 파라미터의 직접 비교를 방지하였다. 그러나, 티게시클린이 선형 PK 이론을 기초로 한 선형 약물동력학을 나타내기 때문에 (문헌 [Gibaldi M, Perrier D. Pharmacokinetics. Marcel Dekker, Inc., 1982]), 하기 파라미터가 비교될 수 있는 것으로 측정되었다: (a) 투여량-표준화된 AUC_0-∞ (기간 1) 및 실제 AUC_0-12h에 의해 반영된 바와 같은 총 티게시클린 노출 (AUC), (b) 기간 2에 대한 t_1/2, CL 및 실제 AUC_0-12h, 및 (c) 50-mg 투여량에 대해 표준화된 농도를 기준으로 한 기간 1에 대한 추정치와 함께, 기간 2에 대한 MRT 및 V_ss.

디곡신 혈장 PK2

티게시클린은 투여량 투여 후 12-시간 내지 24-시간 기간 (치료 약물 모니터링 시간) 동안 항정 상태 혈장 디곡신 AUC_0-24h, 경구-투여량 CL/F 또는 디곡신 농도에 영향을 주지 않았지만, C_max 및 t_max에 대한 90％ CI는 동등성 창 밖에 있었다.

생물동등성 분석을 기준으로, 혈장 디곡신 AUC_0-24h 및 CL/F에 대한 90％ CI는 둘다 80％ 내지 125％ 동등성 창 내에 있었지만, C_max (CI = 77％ 내지 98％) 및 t_max (CI = 91％ 내지 135％)에 대한 90％ CI는 그렇지 않았다. 따라서, 티게시클린은 디곡신 총 노출 (AUC) 또는 경구-투여량 청소율 (CL/F)에 영향을 주지 않았지만, 디곡신 흡수율은 약간 감소되었다.

혈장 디곡신에 대한 평균 약물동력학 파라미터에 대한 기술 통계는 표 2에 제시되어 있다. 디곡신 PK 파라미터에 대한 통계학적으로 유의한 치료 효과는 없었지만, 통계적 검증력은 C_max (p = 0.067, 검증력 = 74％) 및 t_max (p = 0.379, 검증력 = 18％)에 대해 낮았다.

따라서, 생물동등성 분석의 결과는 티게시클린이 디곡신의 AUC 또는 CL/F에 영향을 주지 않음을 지시한다. 동시에 일어난 C_max의 감소 (13％) 및 t_max의 증가 (11％)에 의해 반영된 바와 같이, 티게시클린의 공동투여가 디곡신의 흡수율을 감소시켰지만, 상기 변화는 작았으며, 디곡신의 PD 효과를 변경시키지 않을 것으로 예상될 것이다. 또한, 가설화된 바와 같은 이론에 구애되지는 않지만, 티게시클린은 디곡신의 C_max를 증가시키지 않았다. 또한, 12, 16 및 24시간에서 혈장 디곡신 농도에 대한 90％ CI는 모두 동등성 창 내에 있었다. 기간 2 (디곡신 단독) 및 기간 3 (디곡신 + 티게시클린) 동안 24-시간 간격에 걸친 평균 및 개별 혈장 디곡신 농도는 도 1 및 2에 각각 제시되어 있다.

디곡신 뇨 PK

티게시클린은 또한 디곡신 A_e,％ 및 디곡신 CLr의 측정에 의해 나타난 바와 같이 항정 상태 디곡신 뇨 PK에 영향을 주지 않았다. 기간 2 및 3 동안의 뇨 디곡신 파라미터에 대한 기술 통계, ANOVA의 결과, 및 생물동등성 분석의 결과는 표 3에 요약되어 있다.

표 3에서 ANOVA에 대한 결과는 총 뇨 디곡신 방출 (p = 0.161) 또는 신장 청소율 (p = 0.320)에 대해 통계학적으로 유의한 치료 효과가 없음을 나타낸다. 유사하게, 생물동등성 분석을 기준으로, A_e,％ 및 디곡신 CLr에 대한 90％ CI는 둘다 80％ 내지 125％ 동등성 창 내에 있었다. 따라서, 티게시클린은 디곡신 뇨 PK에 영향을 주지 않았다.

티게시클린 혈청 PK

디곡신은 티게시클린의 항정 상태 AUC, CL 또는 MRT에 영향을 주지 않았지만, 혈청 티게시클린 t_1/2 및 V_ss에 대한 GLS 평균 비율은 80％ 내지 125％ 동등성 창 밖에 있었다. 혈청 티게시클린에 대한 평균 약물동력학 파라미터에 대한 기술 통계는 표 4에 요약되어 있다.

a: 기간 1 및 3 둘다에 대한 실제 AUC 값.

b: AUC = 티게시클린 단독에 대한 AUC_0-∞, 및 AUC = 티게시클린 및 디곡신에 대한 AUC_0-12h.

c: 기간 1 동안의 AUC, MRT 및 V_ss 추정치는 50-mg 투여량에 대해 표준화된 티게시클린 농도를 기준으로 한다.

통계학적 비교 전에, 기간 1의 1일의 투여량-의존성 파라미터 AUC를 50-mg 티게시클린 투여량에 대해 표준화하였다. ANOVA로부터의 추정치를 이용하여 치료 비교용으로 기하 최소-제곱 (GLS) 비율 및 관련된 90％ CI를 컴퓨터로 계산하였다.

표 4의 ANOVA에 대한 결과는 AUC_0-12h (P = 0.12, 검증력 = 1.0)를 제외하고 모든 티게시클린 PK 파라미터에 대해 통계학적으로 유의한 치료 효과가 있음을 나타낸다. 그러나, 생물동등성 분석을 기준으로, 파라미터 AUC_0-12h, AUC, CL 및 MRT에 대한 90％ CI는 모두 80％ 내지 125％ 동등성 창 내에 있었지만, t_1/2 (CI = 131％ 내지 162％) 및 V_ss (CI = 109％ 내지 134％)에 대한 90％ CI는 동등성 창 내에 있지 않았다. 따라서, 생물동등성 분석의 결과는 디곡신이 티게시클린의 AUC, CL 또는 MRT에 영향을 주지 않음을 지시한다. 또한, 1일 및 19일의 AUC₀ _-12h 값이 투여량에 대해 표준화가 없이 동등했기 때문에, 상기 결과는 유지 투여량의 2배의 로딩 투여량이 제1 투여량 후 항정 상태에 도달함을 나타낸다. 티게시클린 및 디곡신의 공동투여 (기간 3)는 티게시클린 최종 t₁ _/2 및 겉보기 V_ss 둘다를 증가시켰으며, 상기 증가는 티게시클린의 총 노출 또는 IV 청소율에 영향을 주지 않았다.

기간 1 (티게시클린 단독) 및 기간 3 (티게시클린 + 디곡신) 동안 96시간에 걸친 평균 및 개별 혈청 티게시클린 농도는 도 3에 제시되어 있다.

ECG 측정

티게시클린은 ECG 파라미터에서의 기준선으로부터의 변화에 의해 측정된 바와 같이 항정 상태 디곡신 약역학 효과에 영향을 주지 않았다. 동시에 일어난 적은 C_max의 감소 (13％) 및 t_max의 증가 (11％)는 디곡신의 PD 효과를 변경시키지 않을 것으로 예상될 것이다. 또한, 12, 16 및 24시간에서 혈장 디곡신 농도에 대한 90％ CI는 모두 동등성 창 내에 있었다.

본 연구는 약물 투여 후 24시간에 ECG 파라미터 (PR, QRS, QT 및 QTc 간격)에서 기준선으로부터의 변화를 비교하기 위해 설계되었다. 상기 시점에서, 혈청 디곡신 농도는 조직 농도와 평형에 있을 것으로 예상될 것이며, 혈청 농도에 대한 수축 반응의 비율은 상대적으로 일정할 것이다 (문헌 [Reuning RH, Geraets DR. Digoxin. In: Evans WE, Schentag JJ, Jusko WJ, eds. Applied Pharmacokinetics. Spokane: Applied Therapeutics, Inc., 1986:570-623]).

ANOVA를 기초로, QT 간격을 제외하고는 (p = 0.007, 기간 1 > 2 = 3) 약물 투여 후 24시간에 치료 효과에 기인한 ECG 파라미터의 유의한 차이는 없었다. QT 간격은 티게시클린 단독 (기간 1)에 비해 디곡신 (기간 2) 후 감소하였지만, 티게시클린이 디곡신에 첨가되었을 때 (기간 3) 추가로 변화하지 않았다. 상기 결과는 티게시클린의 공동투여가 ECG 파라미터에서 기준선으로부터의 변화에 의해 측정된 바와 같이 항정 상태 디곡신 PD의 유의한 변화를 생성하지 않았음을 지시한다.

분석법 비교

14일 및 19일의 0-시간 샘플은 MEIA 모니터링 분석법을 이용하여 분석되었으며, 상기 일수의 24-시간 샘플은 RIA PK 분석법을 이용하여 분석되었음을 주목해야 한다. 14일 및 19일의 0 및 24시간 (Oh/24h)에서의 최저 샘플에 대한 평균±표준편차 비율은 각각 22.3％ ± 36.0％ 및 37.4％ ± 44.1％ 값을 나타냈다.

MEIA 방법이 상기 연구에서 디곡신 PK 프로파일링에 사용하는 것으로 의도되지 않았지만, 14일 및 19일의 디곡신 PK에 대한 0시간 및 24시간 혈액 샘플은 상기 분석을 이용하여 우연히 분석되었다. 혈장 MEIA 및 혈장 디곡신 RIA 방법이 교차-확인되지 않았기 때문에, 15일의 0시간 시점으로부터의 혈청 샘플에서의 디곡신 농도는 혈청 디곡신 RIA 방법을 이용하여 분석될 것으로 결정되었다. 그 후, 결과 데이타는 PK 분석법 (혈청 디곡신 RIA) 및 모니터링 분석법 (혈장 디곡신 MEIA)를 기준으로 단일 시점에서 디곡신 농도의 비교를 가능하게 하였을 것이다. 2가지 분석이 상이한 생물학적 매트릭스 (혈청에 반대되는 혈장)를 기준으로 하지만, 상기 차이는 측정된 농도에 영향을 주지 않을 것으로 예상될 것이다.

표 5에 제시된 결과는 MEIA 방법에 의해 측정된 평균 ± 표준편차 디곡신 농도가 RIA 방법에 의해 측정된 디곡신 농도와 비교시 27.0％ ± 24.4％까지 증가되었음을 나타낸다. 0-시간에서 보다 높은 디곡신 농도는 부분적으로 MEIA 분석을 이용했기 때문일 수 있다.

기간 2 및 3 동안 각각의 시점에서 농도의 통계학적 비교 (ANOVA)는 표 6에 제시되어 있다. 결과는 티게시클린이 투여량 투여 후 0시간 (p = 0.008) 및 24시간 (p = 0.017)을 제외하고는 임의의 시점에서 디곡신 농도에 영향을 주지 않았음을 나타낸다. 19일의 0시간 (MEIA 모니터링 분석법) 및 24시간 (RIA PK 분석법)에서 평균 ± 표준편차 디곡신 농도는 14일과 비교시 각각 24.9％ ± 35.1％ 및 16.4％ ± 29.5％까지 증가하였다.

내성

사망, 중증 부작용 (SAE), 또는 실험실 값 또는 생명 징후의 임상적으로 중요한 변화는 상기 연구 동안 일어나지 않았다.

10명의 대상체는 연구로부터 취소되었다; 9명은 AE 때문에 그렇게 되었다. 30명의 대상체 중 29명 (96.7％)에서 하나 이상의 치료 유발 부작용 (TEAE)이 보고되었다. 가장 빈번히 보고된 (10％ 초과) 치료-관련된 TEAE는 기간 3 (티게시클린 + 디곡신) 동안 일어났다: 구역 (83％), 소화불량 (28％), 두통 (24％), 구토 (24％), 주사 부위 반응 (21％) 및 주사 부위 정맥염 (21％), 복통 (14％), 식욕부진 (17％), 설사 (10％), 현기증 (10％), 불면증 (10％) 및 미각 도착증 (10％).

연구로부터 취소된 모든 9명의 대상체는 기간 3 동안 그렇게 되었다: 4명은 구토 때문에 취소되었으며, 3명은 구역 때문에 취소되었다. 1명의 대상체는 중간 강도의 근육통 (근골격 흉부 통증) 때문에 취소되었다. 1명의 대상체는 스크리닝에서 검출되지 않은 1등급 방실 차단의 악화 때문에 취소되었다; 이는 디곡신을 사용한 치료에 관련된 검사자에 의해 판단되었다.

Claims

유효량의 티게시클린 및 유효량의 디곡신을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서의 박테리아 감염 및 심부전증의 위험의 치료, 제어 또는 감소 방법.
유효량의 디곡신 및 티게시클린을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 심부전증 및 박테리아 감염을 앓는 인간에서의 항정 상태 디곡신 혈장 수준의 증가를 제어하는 방법.
유효량의 티게시클린 및 유효량의 디곡신을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서의 박테리아 감염 및 심부전증의 위험의 치료, 제어 또는 감소 방법.
유효량의 디곡신 및 유효량의 티게시클린을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서의 심부전증 및 박테리아 감염의 위험의 치료, 제어 또는 감소 방법.
환자에서의 혈장 디곡신 수준의 감소를 제어하고 안정화시키는 것의 이익을 갖는, 기존의 심부전을 가지며 디곡신으로 치료되고 있는 환자에서의 티게시클린을 사용한 박테리아 감염의 위험의 치료, 제어 또는 감소 방법.
인간에서의 박테리아 감염 및 심부전증의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의, 디곡신과 조합된 티게시클린의 용도.
심부전증 및 박테리아 감염을 앓는 인간에서의 항정 상태 디곡신 혈장 수준의 증가를 제어하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 디곡신과 조합된 티게시클린의 용도.
인간에서의 박테리아 감염 및 심부전증의 위험의 치료, 제어 또는 감소용 의약의 제조에 있어서의, 티게시클린 및 디곡신의 용도.
인간에서의 심부전증 및 박테리아 감염의 위험의 치료, 제어 또는 감소용 의약의 제조에 있어서의, 티게시클린 및 디곡신의 용도.
디곡신으로 치료되고 있는 인간에서의 박테리아 감염의 위험의 치료, 제어 또는 감소용 의약의 제조에 있어서의 티게시클린의 용도.
치료가 심부전을 위한 디곡신의 투여를 또한 포함하는, 인간에서의 박테리아 감염의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 티게시클린의 용도.
인간에서의 박테리아 감염 및 심부전의 치료 또는 예방에 있어서의 동시적, 순차적 또는 개별적 사용을 위한 조합된 제제로서 티게시클린 및 디곡신을 포함하는 제품.