JP2008518911A - チゲサイクリンおよびジゴキシンの共投与 - Google Patents
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Abstract
本発明は、それらを必要とするヒトに対する共投与によるチゲサイクリンを用いる細菌感染の処置およびジゴキシンを用いる心不全の処置に関する。本出願は、ヒトにおいて細菌感染の危険性および心不全状態を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法を提供し、この方法は、そのヒトに、有効量のチゲサイクリンおよび有効量のジゴキシンを投与する工程;を包含する。本出願はまた、心不全状態および細菌感染に直面しているヒトにおいて定常状態のジゴキシン血漿レベルの上昇を制御する方法も提供し、この方法は、それらを必要とするヒトに、有効量のジゴキシンおよびチゲサイクリンを投与する工程;を包含する。
Description
(発明の分野)
本発明は、チゲサイクリンを用いる細菌感染の処置およびジゴキシンを用いる心不全の処置に関し、この処置はそれを必要とするヒトに対して共投与することによる。
本発明は、チゲサイクリンを用いる細菌感染の処置およびジゴキシンを用いる心不全の処置に関し、この処置はそれを必要とするヒトに対して共投与することによる。
(発明の背景)
チゲサイクリン(GRA−936)は、グリシルサイクリン系抗生物質であり、半合成テトラサイクリンであるミノサイクリンのアナログである。チゲサイクリンは、インビトロおよびインビボの両方で、広い抗菌スペクトル活性を有する。さらに、チゲサイクリンは、抗生物質に対して耐性を出現する世界的な脅威に応じて開発された。グリシルサイクリン系抗生物質は、テトラサイクリン系抗生物質と同様に、細菌におけるタンパク質の翻訳を阻害することにより作用する。
チゲサイクリン(GRA−936)は、グリシルサイクリン系抗生物質であり、半合成テトラサイクリンであるミノサイクリンのアナログである。チゲサイクリンは、インビトロおよびインビボの両方で、広い抗菌スペクトル活性を有する。さらに、チゲサイクリンは、抗生物質に対して耐性を出現する世界的な脅威に応じて開発された。グリシルサイクリン系抗生物質は、テトラサイクリン系抗生物質と同様に、細菌におけるタンパク質の翻訳を阻害することにより作用する。
グリシルサイクリン(チゲサイクリンを含む)は、多くの抗生物質耐性グラム陽性病原性細菌(例えば、メチシリン耐性Staphylococcus aureus、ペニシリン耐性Streptococcus pneumoniaeおよびバンコマイシン耐性腸球菌)対して活性である(Weissら、1995年;Fraiseら、1995年)。非常に重要なことは、2つの主要な型のテトラサイクリン耐性(流出およびリボソームの保護)をもつ細菌株に対するチゲサイクリンの活性である(SchnappingerおよびHillen、1995年)。
ジゴキシンは、心不全を処置するために広く使用されるジギタリス配糖体の強心薬である。しかしながら、静脈内抗感染治療を必要とする重篤な治療環境にある個体はまた、共存する心臓状態のためにジゴキシンをすでに与えられているかまたは与えられ始めるであろう。他の薬物との共投与(特にジゴキシンと抗感染薬)を取り巻く主要な臨床的問題は、既に存在する心不全を有する患者においてジゴキシンの血漿レベルの上昇から生じる心臓毒性の問題である。これは、ジゴキシンが極めて狭い治療指数を有するので重大な関心事である。例えば、特にクラリスロマイシンは、ジゴキシンの血漿レベルを時には毒性レベルまで上昇させることが示されている(非特許文献1、非特許文献2);この相互作用は、ジゴキシンの腎クリアランスの減少に関連付けられており(非特許文献3、非特許文献4、非特許文献5、非特許文献6、非特許文献7)、これはまたP−gp輸送にも関連付けされ得る(非特許文献8)。
テトラサイクリンおよびミノサイクリンのジゴキシンとの相互作用は、参考文献(非特許文献9)に記載される。テトラサイクリン類の相互作用はまた、非特許文献10により記載される。ジゴキシンのキニジン、ベラパミルとの相互作用およびジゴキシン経口投与の広いスペクトルの抗生物質(例えば、エリスロマイシンまたは塩酸テトラサイクリン)との相互作用は、参考文献(Roffman DS、Postgraduate Medicine、1997年)において考察される。
Xu H、Rashkow A.「Clarithromycin−induced digoxin toxicity:a case report and a review of the literature.」Connecticut medicine 2001年;65:527〜9 Gooderham MJ、Bolli P、Fernandez PG.「Concomitant digoxin toxicity and warfarin interaction in a patient receiving clarithromycin.」Annals of Pharmacotherapy 1999年;33:796〜9 Rengelshausen J、Goggelmann C、Burhenne J、Riedel KD、Ludwig J、Weiss Jら、「Contribution of increased oral bioavailability and reduced nonglomerular renal clearance of digoxin to the digoxin−clarithromycin interaction.」British journal of Clinical Pharmacology 2003年;56:32 Baron JM、Goh LB、Yao D、Wolf CR、Friedberg T.「Modulation of P450 CYP3A4−dependent metabolism by P−glycoprotein:implications for P450 phenotyping.」Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics 2001年;296:351〜8 Nordt SP、Williams SR、Manoguerra AS、Clark RF、「Clarithromycin induced digoxin toxicity」ournal of Accident & Emergency Medicine 1998年;15:194〜5 Tanaka H、Matsumoto K、Ueno K、Kodama M、Yoneda K、Katayama Yら、「Effect of clarithromycin on steady−state digoxin concentration.」Annals of Pharmocotherapy 2003年;37:178〜81 Wakasugi H、Yano I、Ito T、Hashida T、Futami T、Nohara Rら、「Effect of clarithromycin on renal excretion of digoxin:interaction with P−glycoprotein.」Clinical Pharmacology & Therapeutics 1998年;64:123〜8 Rengelshausen J、Goggelmann C、Burhenne J、Riedel KD、Ludwig J Weis Jら、「Contribution of increased aral bioavailability and reduced nongomerular renal clearance of digoxin to the digoxin−clarithromycin interaction.」British Journal of Clinical Pharmacology 2003年;56:32〜8 Roos TCおよびMerk HF、Drugs、2000年、59/2、181〜192 Gregg CR Am.J.Med.1999年、106,No.2 227〜37
Xu H、Rashkow A.「Clarithromycin−induced digoxin toxicity:a case report and a review of the literature.」Connecticut medicine 2001年;65:527〜9 Gooderham MJ、Bolli P、Fernandez PG.「Concomitant digoxin toxicity and warfarin interaction in a patient receiving clarithromycin.」Annals of Pharmacotherapy 1999年;33:796〜9 Rengelshausen J、Goggelmann C、Burhenne J、Riedel KD、Ludwig J、Weiss Jら、「Contribution of increased oral bioavailability and reduced nonglomerular renal clearance of digoxin to the digoxin−clarithromycin interaction.」British journal of Clinical Pharmacology 2003年;56:32 Baron JM、Goh LB、Yao D、Wolf CR、Friedberg T.「Modulation of P450 CYP3A4−dependent metabolism by P−glycoprotein:implications for P450 phenotyping.」Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics 2001年;296:351〜8 Nordt SP、Williams SR、Manoguerra AS、Clark RF、「Clarithromycin induced digoxin toxicity」ournal of Accident & Emergency Medicine 1998年;15:194〜5 Tanaka H、Matsumoto K、Ueno K、Kodama M、Yoneda K、Katayama Yら、「Effect of clarithromycin on steady−state digoxin concentration.」Annals of Pharmocotherapy 2003年;37:178〜81 Wakasugi H、Yano I、Ito T、Hashida T、Futami T、Nohara Rら、「Effect of clarithromycin on renal excretion of digoxin:interaction with P−glycoprotein.」Clinical Pharmacology & Therapeutics 1998年;64:123〜8 Rengelshausen J、Goggelmann C、Burhenne J、Riedel KD、Ludwig J Weis Jら、「Contribution of increased aral bioavailability and reduced nongomerular renal clearance of digoxin to the digoxin−clarithromycin interaction.」British Journal of Clinical Pharmacology 2003年;56:32〜8 Roos TCおよびMerk HF、Drugs、2000年、59/2、181〜192 Gregg CR Am.J.Med.1999年、106,No.2 227〜37
従って、抗生物質とジゴキシンとの組み合わせに関して、上に示した問題(特に血漿ジゴキシンレベルの上昇およびその結果としての毒性)に取り組む必要性がある。なぜならばジゴキシンは、極めて狭い治療指数を有する薬物であるからである。
(発明の簡単な要旨)
本発明は、既に存在する心不全を有するヒト患者において血漿ジゴキシンレベルの上昇および潜在的な毒性から生じる心臓障害状態がないように、そのヒト患者に対してチゲサイクリンおよびジゴキシンを共投与することに関する。
本発明は、既に存在する心不全を有するヒト患者において血漿ジゴキシンレベルの上昇および潜在的な毒性から生じる心臓障害状態がないように、そのヒト患者に対してチゲサイクリンおよびジゴキシンを共投与することに関する。
本発明はさらに、ヒトにおいて細菌感染および心不全状態を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法に関し、この方法は、有効量のチゲサイクリンおよび有効量のジゴキシンを、それらを必要とするヒトに投与する工程を包含する。
本発明はさらに、心不全状態および細菌感染に直面しているヒトにおいて定常状態のジゴキシン血漿レベルを改善するための方法に関し、この方法は、有効量のジゴキシンおよびチゲサイクリンを、それらを必要とするヒトに投与する工程を包含する。
本発明は、ヒトにおいて細菌感染および心不全状態を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法に関し、有効量のチゲサイクリンおよび有効量のジゴキシンを、それらを必要とするヒトに投与する工程を包含する。
本発明は、既に存在する心不全を有しかつジゴキシンを用いて処置されている患者においてチゲサイクリンを用いて細菌感染を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法に関し、この方法は、患者において血漿ジゴキシンレベルの上昇を制御し安定化する利点を有する。
本発明は、ヒトにおいて心不全状態および細菌感染を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法に関し、有効量のジゴキシンおよび有効量のチゲサイクリンを、それらを必要とするヒトに投与する工程を包含する。
健康な男性ボランティアに対するチゲサイクリンの静脈内投与およびジゴキシンの経口投与の後に分析を行って、薬物動態学的(PK)評価および薬力学的(PD)評価により、いかなる臨床的に有意な相互作用もないことを決定した。
30分間にわたる0.09%滅菌標準生理食塩水中のチゲサイクリンの静脈内(IV)注入および240mlの室温水を用いるジゴキシンの経口投与によってヒトを処置することにより、そのジゴキシンおよびチゲサイクリンが共投与され得ることが、決定された。
チゲサイクリンおよびジゴキシンの共投与を取り巻く最も重要な臨床的な問題は、既に存在する心不全を有する患者において血漿ジゴキシンレベルの上昇から生じる心臓障害の1つがある。薬物動態学的および生物学的同等性の観点から、以下に記載した臨床結果は、チゲサイクリンの共投与がそのような障害をもたらさないことを示唆する。具体的には、チゲサイクリンは用量投与(dose administration)から12時間後〜24時間後の期間の間(治療薬のモニタリング時間)、定常状態の血漿ジゴキシンAUC0−24hにも、CL/Fにも、ジゴキシン濃度にも影響を及ぼさなかったが、Cmaxおよびtmaxについての90%CIが同等性範囲(equivalence window)の外にあった。ジゴキシンのAe,%およびジゴキシンのCLrの測定により示されるようにチゲサイクリンはまた、定常状態のジゴキシンの尿のPKに影響を与えなかった。これら2つの薬物の共投与についての別の問題は、重篤な治療環境にある複合感染について処置されている患者において、治療的血清チゲサイクリン濃度における潜在的な障害がある。ジゴキシンは、チゲサイクリンのt1/2およびVssの両方を上昇させるが、これら上昇は、チゲサイクリンのAUCにもCLにも影響を及ぼさなかった;従って、ジゴキシンの同時投与の間のチゲサイクリン曝露は多分変化せず、ジゴキシンの治療的投薬を受けている患者においてチゲサイクリン投薬の調整を必要としない。
本発明は、非経口投与および有害な相互作用を避けるジゴキシンとの経口共投与により細菌感染の処置または制御に有用な新しい方法を当該分野に提供する。
本発明の他の利点および局面は、以下の本発明の詳細な説明を読むことにより明らかになる。
(好ましい実施形態の説明)
以下の定義が本出願を通して使用される。
以下の定義が本出願を通して使用される。
「心不全状態」または「心不全」とは、心臓のゆっくりとした機能不全を意味し、心臓が体中に十分な血液を送る能力を失うときに起こる。さらにまた、ジゴキシンの使用を要する任意の状態でもあり、既に存在する心不全を含む。
「処置」とは、細菌感染を逆転させること、細菌感染の症状の軽減または細菌感染の進行を阻害することをいう。さらに、処置とはまた、心不全と関連する症状および状態を、ジゴキシンを用いて減少および軽減させることを意味する。
「投与」とは、有効量のチゲサイクリンがヒト患者に送達される処置プロセスを意味する。さらに、投与とは、有効量のジゴキシンがヒト患者に送達される処置プロセスを意味する。
「細菌感染」とは、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌により引き起こされる細菌病原体の増殖である。
「有効量」とは、投与した際に、細菌の増殖を減少させるかまたは防止することができるか、あるいは細菌感染の症状を減少させることができる、チゲサイクリンの量である。さらに有効量とは、心不全状態を減少させるかまたは予防することができるジゴキシンの量を意味する。さらに、有効量とは、ジゴキシンのCmaxを上昇させないチゲサイクリンの量を意味する。
「共投与」は、チゲサイクリンとジゴキシンとの同時共投与または連続共投与を意味する。投与が連続的である場合、チゲサイクリンまたはジゴキシンのうちのいずれかが最初に投与され得る。
(実験方法)
(材料および方法)
(研究被験者)
病歴、身体的検査、心電図(ECG)および検査室評価に基づいて健康であり、18〜30kg/m2の範囲のボディマス指数を有しかつ50kg以下の体重を有する27歳〜45歳の健常男性を登録した。被験者は、非喫煙者であるか履歴より決定されるように1日あたり10本(半パック)より少ないタバコの喫煙者であり、入院中喫煙を控えることができる喫煙者であった。
(材料および方法)
(研究被験者)
病歴、身体的検査、心電図(ECG)および検査室評価に基づいて健康であり、18〜30kg/m2の範囲のボディマス指数を有しかつ50kg以下の体重を有する27歳〜45歳の健常男性を登録した。被験者は、非喫煙者であるか履歴より決定されるように1日あたり10本(半パック)より少ないタバコの喫煙者であり、入院中喫煙を控えることができる喫煙者であった。
タバコの使用または任意のカフェイン含有製品(例えば、コーヒー、茶、チョコレートまたはコーラ)、グレープフルーツ、グレープフルーツ含有製品またはアルコール飲料の消費を、実験1日目の少なくとも48時間前から入院拘束期間の終わりまで禁止した。
被験者が任意の重大な心臓血管疾患(ウォルフ−パーキンソン−ホワイト症候群を含む)、肝疾患、腎疾患、呼吸器疾患、胃腸疾患、内分泌疾患、免疫疾患、皮膚疾患、血液疾患、神経疾患または神経精神医学的疾患、いずれかの研究薬物の吸収、分布、代謝または排泄と相互作用し得る外科的または他の医学的状態、研究1日目から7日目以内で急性疾患の状態(例えば、悪心、嘔吐、発熱、下痢)、許可されたアルコールの乱用または1日あたり2倍より多い標準単位の消費、身体的検査、バイタルサインまたは臨床検査の結果における正常範囲からの臨床的に重要な逸脱、HIV抗体、B型肝炎またはC型肝炎の表面抗原および/または表面抗体について陽性の血清学的所見、陽性の薬物(例えば、アンフェタミン類、バルビツール酸類、ベンゾジアゼピン類、カンナビノド類、コカイン、オピエート類)の選別について、病歴を有するかまたは存在するか、あるいはスクリーニングの日または−1日目において200ミリ秒以上のPR間隔;50bpm以下に静止している心拍数を有した場合、被験者を除いた。
この研究をWyeth Clinical Pharmacology Unit,Philadelphia,PA,USAで実施し、この研究はthe Institutional Reviw Board of The Methodist Hospital in Phladelphia,PA,USAにより承認され、Declaration of Helsinkiおよびその改正法にしたがって実施した。すべての被験者は登録の前に書面によるインフォームドコンセントを提出した。
(研究薬物)
チゲサイクリン(Wyeth Pharmaceutical,Collegevile,PA,USA)を5mLのフリントガラスバイアル中に凍結乾燥粉末として供給し、それぞれ添加物または保存剤なしで50mgのチゲサイクリンに相当する凍結乾燥した遊離塩基を含有する。この粉末を投与する前に、滅菌標準生理食塩水(注射のための0.9%NaCL、USP)を用いて正しい容量に再構成した。ジゴキシンを経口投与のためにLanoxin(登録商標)(Glaxo SmithKline、Collegeville、PA、USA)0.25mg錠として供給した。
チゲサイクリン(Wyeth Pharmaceutical,Collegevile,PA,USA)を5mLのフリントガラスバイアル中に凍結乾燥粉末として供給し、それぞれ添加物または保存剤なしで50mgのチゲサイクリンに相当する凍結乾燥した遊離塩基を含有する。この粉末を投与する前に、滅菌標準生理食塩水(注射のための0.9%NaCL、USP)を用いて正しい容量に再構成した。ジゴキシンを経口投与のためにLanoxin(登録商標)(Glaxo SmithKline、Collegeville、PA、USA)0.25mg錠として供給した。
(研究デザインおよび処置)
オープンラベル、単一シークエンス(single−sequence)、3つの期間、複数回投与(multiple dose)のクロスオーバー薬物相互作用研究の目的は、ジゴキシンの定常状態レベルにおける定常状態のチゲサイクリン濃度の影響を決定することであった。このジゴキシンおよびチゲサイクリンの共投与の複数回投与は、ある相互作用を検出する可能性を最大にした。これは、単一シークエンスクロスオーバー研究であったため、複数のウォッシュアウト期間を必要とせず;ジゴキシンおよびチゲサイクリンの両方は長い半減期(t1/2)を有するので重要な考察であった。
オープンラベル、単一シークエンス(single−sequence)、3つの期間、複数回投与(multiple dose)のクロスオーバー薬物相互作用研究の目的は、ジゴキシンの定常状態レベルにおける定常状態のチゲサイクリン濃度の影響を決定することであった。このジゴキシンおよびチゲサイクリンの共投与の複数回投与は、ある相互作用を検出する可能性を最大にした。これは、単一シークエンスクロスオーバー研究であったため、複数のウォッシュアウト期間を必要とせず;ジゴキシンおよびチゲサイクリンの両方は長い半減期(t1/2)を有するので重要な考察であった。
ジゴキシンの投与間隔中の血漿濃度−時間曲線下面積(AUC0−T)における20%以上の差は、臨床的に有意な相互作用と考えられる。16のサンプルサイズに対して、有意差0.05レベルでAUC0−Tにおける20%の差を検出するための統計的検出力は80%を超えることが期待された。
研究期間1および研究期間2のそれぞれ開始前日(−1日目および6日目)に、すべての被験者は、身体的検査、臨床検査、バイタルサイン評価、および標準的12誘導心電図(ECG)(リズム、心拍数、PR間隔、QRS間隔、QT間隔およびQTc間隔の測定を含む)を受けた。副作用のモニタリングを継続し、PK解析のための血液採取をすべての研究期間を通して指定した時間に行った。1日目、7日目および15日目に用量投与の前に、3回全てECGを各被験者について実施し、この平均値を被験者のベースラインとしてそれぞれ相当する期間について使用した。
両研究薬物を通常、中程度の脂肪性食事の1時間後に投与した。すべての投薬においてチゲサイクリンを0.09%の滅菌標準生理食塩水で静脈から(IV)30分間かけて投与した。ジゴキシンをすべての投薬において240mLの室温水を用いて経口投与した。
(期間1)
中程度の脂肪性食事の1時間後、チゲサイクリンPK解析のベースラインのために投与前に7mLの血液を採取した後、各被験者に単回100mg用量のチゲサイクリンを投与した。2日目〜5日目について、被験者に研究薬物を与えなかった。
中程度の脂肪性食事の1時間後、チゲサイクリンPK解析のベースラインのために投与前に7mLの血液を採取した後、各被験者に単回100mg用量のチゲサイクリンを投与した。2日目〜5日目について、被験者に研究薬物を与えなかった。
(期間2)
6日目に、ジゴキシンのPK解析のベースラインのために投与前に3mLの血液および尿を採取した後、各被験者に0.5mgのジゴキシンを与えた。8日目〜14日目について、各被験者に0.25mgのジゴキシンを投与した。
6日目に、ジゴキシンのPK解析のベースラインのために投与前に3mLの血液および尿を採取した後、各被験者に0.5mgのジゴキシンを与えた。8日目〜14日目について、各被験者に0.25mgのジゴキシンを投与した。
(期間3)
15日目に、ジゴキシンのトラフレベルを決定するために投与前血液サンプル(5mL)およびPK解析のために血液サンプル(3mL)を採取した。さらに、PK解析のために24時間の尿採取(14日目〜15日目)を各被験者について行った。各間隔の間に採取された尿の容量およびpHを記録し、ジゴキシンの解析のためにアリコートを貯蔵した。
15日目に、ジゴキシンのトラフレベルを決定するために投与前血液サンプル(5mL)およびPK解析のために血液サンプル(3mL)を採取した。さらに、PK解析のために24時間の尿採取(14日目〜15日目)を各被験者について行った。各間隔の間に採取された尿の容量およびpHを記録し、ジゴキシンの解析のためにアリコートを貯蔵した。
おおよそ8AMに、各被験者に100mgのチゲサイクリンを与えた。同時に、各被験者に0.25mgのジゴキシンを与えた。おおよそ8PMに、各被験者に50mgのチゲサイクリンを与えた。
16日目〜18日目に、ジゴキシンの血漿トラフレベルを決定するために血液サンプルをジゴキシン投与の2時間前に採取した。次いで、おおよそ8AMに、各被験者に0.25mgのジゴキシンを与えた。さらに、16日目〜18日目に、各被験者に12時間ごとに50mgのチゲサイクリンを与えた(おおよそ8AMおよび8PM)。
19日目の8AMに、中程度の脂肪性食事の1時間後、各被験者に50mgのチゲサイクリン+0.25mgのジゴキシンを投与した。
(血清チゲサイクリンの決定)
血清中のチゲサイクリンの濃度を決定するために、静脈血液サンプル(各7mL)を以下の時間:1日目の投与前(チゲサイクリンの注入開始前の2時間以内)、チゲサイクリン投与後の0.5時間(注入の終わり)、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間、16時間、24時間、36時間、48時間、72時間および96時間;ならびに19日目の投与前およびチゲサイクリン投与後0.5時間(注入の終わり)、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間、16時間、24時間、36時間、48時間、72時間および96時間に採取した。
血清中のチゲサイクリンの濃度を決定するために、静脈血液サンプル(各7mL)を以下の時間:1日目の投与前(チゲサイクリンの注入開始前の2時間以内)、チゲサイクリン投与後の0.5時間(注入の終わり)、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間、16時間、24時間、36時間、48時間、72時間および96時間;ならびに19日目の投与前およびチゲサイクリン投与後0.5時間(注入の終わり)、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間、16時間、24時間、36時間、48時間、72時間および96時間に採取した。
すべてのサンプルを留置カテーテルから採取するかまたは少しも抗凝固剤を含有しない血液採取チューブに直接静脈穿刺することにより採取した。血清チゲサイクリンサンプルを妥当な液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析(LC/MS/MS)法により解析した。血清チゲサイクリンに使用される標準曲線は、定量の下限および上限それぞれ10ng/mLおよび2000ng/mLを有した。
(血清ジゴキシンの決定)
血漿中のジゴキシン濃度を決定するために静脈血液サンプル(各3mL)を以下の時間:7日目の投与前、14日目のジゴキシン投与後の0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、16時間および24時間、ならびに19日目のジゴキシン投与後の0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、16時間および24時間に採取した。血清ジゴキシンサンプルを15日目の0時間で採取した。すべてのサンプルを留置カテーテルから採取するかまたはエチレンジアミン四酢酸を含有する血液採取チューブに直接静脈穿刺することにより採取した。
血漿中のジゴキシン濃度を決定するために静脈血液サンプル(各3mL)を以下の時間:7日目の投与前、14日目のジゴキシン投与後の0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、16時間および24時間、ならびに19日目のジゴキシン投与後の0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、16時間および24時間に採取した。血清ジゴキシンサンプルを15日目の0時間で採取した。すべてのサンプルを留置カテーテルから採取するかまたはエチレンジアミン四酢酸を含有する血液採取チューブに直接静脈穿刺することにより採取した。
妥当なラジオイムノアッセイ(RIA)法を血漿サンプル中および尿中サンプル中のジゴキシンの解析のために使用した。妥当性を確認する間、血清RIAアッセイは0.150ng/mL〜8.0ng/mLの範囲および0.150ng/mLの感受性を有した。
さらに、ジゴキシンレベルの決定のため(安全性の目的のため)のジゴキシントラフサンプル(5mL)を10日目〜19日目にジゴキシン投与前の2時間以内に規定通りに採取した。この評価には、市販の微粒子酵素イムノアッセイ(MEIA、A×SYM Digoxin II アッセイ、Abbott Laboratories、Abbott Park、IL、USA)を使用した。アッセイのための試薬は、6つの較正物質(0.0ng/mL、0.50ng/mL、1.0ng/mL、2.0ng/mL、3.0ng/mL、および4.0ng/mL)および3つのコントロール(それぞれ、0.9ng/mL[範囲=0.6〜1.2]、1.9ng/mL[範囲=1.5〜2.30]、3.2ng/mL[範囲=2.60〜3.8])からなる。
(尿中ジゴキシンの決定)
ジゴキシン濃度を決定するための尿サンプルを7日目のジゴキシン投与前2時間以内、および14日目および19日目の研究薬物投与前、午前中のジゴキシン投与後0〜4時間、4〜8時間、8〜12時間および12〜24時間に得た。被験者は、完全な間隔採取を確実にするために、投与前期間の終わりおよび用量投与後の各間隔の終わりで完全に排泄する必要がある。
ジゴキシン濃度を決定するための尿サンプルを7日目のジゴキシン投与前2時間以内、および14日目および19日目の研究薬物投与前、午前中のジゴキシン投与後0〜4時間、4〜8時間、8〜12時間および12〜24時間に得た。被験者は、完全な間隔採取を確実にするために、投与前期間の終わりおよび用量投与後の各間隔の終わりで完全に排泄する必要がある。
本研究において尿中チゲサイクリンは測定されなかった。
(薬物動態学的解析)
血清チゲサイクリン、血漿ジゴキシンおよび尿中ジゴキシンに関する薬物動態学的(PK)パラメーターを、ノンコンパートメント解析により予測した(Gibaldi M,Perrier D.Pharmacokinetics.Marcel Dekker,Inc.,1982年)。3つの研究期間すべての間において96時間間隔中のチゲサイクリンおよびジゴキシンに関する複数回の連続的なサンプリングは、両薬物に対して正確なPKパラメーターの予測値を与えた。
血清チゲサイクリン、血漿ジゴキシンおよび尿中ジゴキシンに関する薬物動態学的(PK)パラメーターを、ノンコンパートメント解析により予測した(Gibaldi M,Perrier D.Pharmacokinetics.Marcel Dekker,Inc.,1982年)。3つの研究期間すべての間において96時間間隔中のチゲサイクリンおよびジゴキシンに関する複数回の連続的なサンプリングは、両薬物に対して正確なPKパラメーターの予測値を与えた。
チゲサイクリンの最高血清濃度(Cmax)および最高濃度に達する時間(tmax)を、観測したデータから報告した。最終相にあると判断された濃度を、対数直線回帰により最終相の分布(disposition)速度定数(λz)を得るために使用した。この半減期(t1/2)を0.693/λzとして計算した。24時間〜96時間の時間間隔中のチゲサイクリン濃度を、t1/2を評価するために使用した。
12時間複数回投与の投与間隔中、チゲサイクリンの血清濃度時間曲線下面積(AUC0−12時間)、総濃度時間曲線下面積(AUC)、最高濃度(Cmax)、静脈クリアランス(CL)、平均滞留時間(MRT)および定常状態の見かけの分布容積(Vss)を決定した。同様に、血漿ジゴキシンのCmax、tmax、24時間の投与間隔中のAUC(AUC0−24時間)、および経口投与クリアランス(CL/F)もまた、尿中に排泄されるジゴキシンのパーセンテージ(Ae,%)およびジゴキシンの腎クリアランス(CLr)と一緒に決定した。
(単回投与チゲサイクリンのPK)
単回投与(期間1、1日目〜5日目)後、濃度時間曲線下面積(AUCt)および時間tで最後に観測可能な濃度(Ct)で切られた一次モーメント濃度−時間曲線下面積(AUMCt)を、線形台形公式をCmaxまで適用し、その後対数線形台形公式を適用することにより計算した。総AUC0−τおよびAUMCを以下に従って予測した:AUC=(AUCt)+Ct/λzおよびAUMC=(AUMCt)+tlast・Ct/λz+Ct/λz・2。
単回投与(期間1、1日目〜5日目)後、濃度時間曲線下面積(AUCt)および時間tで最後に観測可能な濃度(Ct)で切られた一次モーメント濃度−時間曲線下面積(AUMCt)を、線形台形公式をCmaxまで適用し、その後対数線形台形公式を適用することにより計算した。総AUC0−τおよびAUMCを以下に従って予測した:AUC=(AUCt)+Ct/λzおよびAUMC=(AUMCt)+tlast・Ct/λz+Ct/λz・2。
単回投与の全身平均滞留時間(MRT)を:MRT=(AUMC/AUC)−Tinf/2(ここでTinfは注入時間(0.5時間))として計算した。このIVクリアランス(CL)を以下:CL=用量/(AUC・WT)に従って計算し、体重(WT)により基準化した。見かけのVssを、Vss=CL・MRTにより評価した。
(複数回投与のチゲサイクリンのPK)
複数回投与(期間2、19日目)後、投与間隔(t=12時間)中の定常状態のAUC(AUC0−t)およびAUMC(AUMC0−t)をまた、線形台形公式をCmaxまで適用し、その後対数線形台形公式を適用することにより計算した。本研究のこの期間について、MRTを:MRT=(AUMC0−t+(t・Ct/λz))/AUC0−tとして計算した。
複数回投与(期間2、19日目)後、投与間隔(t=12時間)中の定常状態のAUC(AUC0−t)およびAUMC(AUMC0−t)をまた、線形台形公式をCmaxまで適用し、その後対数線形台形公式を適用することにより計算した。本研究のこの期間について、MRTを:MRT=(AUMC0−t+(t・Ct/λz))/AUC0−tとして計算した。
期間1の間においてジゴキシンの共投与をしない個々の患者におけるチゲサイクリンの濃度は、単回100mgのチゲサイクリン用量を基にしたが、期間2の間におけるジゴキシンの共投与をした個々の患者におけるチゲサイクリンの濃度は、50mg/12時間の複数回投与レジメンを基にする。線形PK理論(Gibaldi M,Perrier D.Pharmacokinetics.Marcel Dekker,Inc.,1982年)に従うと、単回投与後の総AUC(AUC0−∞)は定常状態で投与間隔τ中のAUCに等しい。従って、単回チゲサイクリン投与のみの後のチゲサイクリンのAUC0−∞(50mgに用量基準化した)とチゲサイクリンおよびジゴキシンの併用複数回用量投与後のチゲサイクリンAUC0−τとを比較することにより血清チゲサイクリン曝露におけるジゴキシンの影響を決定することができた。
(ジゴキシンの定常状態の濃度)
血漿ジゴキシン定常状態プロフィールを、研究14日目(期間2、ジゴキシンのみ)および研究19日目(期間3、チゲサイクリンとジゴキシンの併用)に得た。Cmax値およびtmax値を観測したデータから直接用いた。血液サンプルを最終分布(disposition)相の間採取しなかったので、λz値およびt1/2値を予測できなかった。14日目(期間2)および19日目(期間3)における血漿定常状態AUC(AUC0−t)の予測値を、24時間(AUC0−24)間隔の間で得た。
血漿ジゴキシン定常状態プロフィールを、研究14日目(期間2、ジゴキシンのみ)および研究19日目(期間3、チゲサイクリンとジゴキシンの併用)に得た。Cmax値およびtmax値を観測したデータから直接用いた。血液サンプルを最終分布(disposition)相の間採取しなかったので、λz値およびt1/2値を予測できなかった。14日目(期間2)および19日目(期間3)における血漿定常状態AUC(AUC0−t)の予測値を、24時間(AUC0−24)間隔の間で得た。
(ジゴキシンの経口投与クリアランスおよび腎クリアランス)
ジゴキシンの経口投与クリアランス(CL/F)を以下:CL/F=用量/(AUC・WT)に従って計算し、体重(WT)により基準化した。λzが予測できなかったためVss/FおよびMRTは計算できなかった。
ジゴキシンの経口投与クリアランス(CL/F)を以下:CL/F=用量/(AUC・WT)に従って計算し、体重(WT)により基準化した。λzが予測できなかったためVss/FおよびMRTは計算できなかった。
研究14日目(期間1)および19日目(期間2)の0〜4時間、4〜8時間、8〜12時間および12〜24時間の間隔の間に尿中に排泄されるジゴキシンの量を、尿中に排泄されるジゴキシンの総量(Ae、0−24時間)を予測するために決定した。尿中に未変化で排泄されるジゴキシンの、用量に対するパーセンテージ(Ae,%)を式:Ae,%=(Ae,0−24時間/用量)・100を使用して計算した。体重により基準化されたジゴキシンの腎クリアランス(CLr)を式:CLr=Ae,0−24時間/AUC0−24時間/WTから計算した。
(薬力学的評価)
血清ジゴキシン濃度が組織濃度と平衡であると予想される場合、薬力学的(PD)解析は、ジゴキシン投与後24時間で12誘導ECGのパラメーター(PR間隔、QRS間隔、QT間隔およびQTc間隔、25mm/sで実施した)におけるベースラインからの変化を基にした。チゲサイクリンのみ(期間1)におけるベースラインの値を、1日目のチゲサイクリン投与の直前に取り、一方でジゴキシンのみ(期間2)およびジゴキシン+チゲサイクリン(期間3)におけるベースラインの値を、7日目のジゴキシン複数回用量投与の開始直前に取った。
血清ジゴキシン濃度が組織濃度と平衡であると予想される場合、薬力学的(PD)解析は、ジゴキシン投与後24時間で12誘導ECGのパラメーター(PR間隔、QRS間隔、QT間隔およびQTc間隔、25mm/sで実施した)におけるベースラインからの変化を基にした。チゲサイクリンのみ(期間1)におけるベースラインの値を、1日目のチゲサイクリン投与の直前に取り、一方でジゴキシンのみ(期間2)およびジゴキシン+チゲサイクリン(期間3)におけるベースラインの値を、7日目のジゴキシン複数回用量投与の開始直前に取った。
12誘導ECGを−1日目、1日目、7日目、14日目、15日目および19日目の研究薬物投与前2時間以内、2〜6日目、8〜13日目、16〜18日目、20日目、21日目および22日目および最終評価でおおよそ8AMにスクリーニングで行った。ECGの分布は、健常な被験者におけるQT間隔において投与前の値と変化する。チゲサイクリンのみ、ジゴキシンのみおよびジゴキシン+チゲサイクリンの併用を図4に示す。
(統計学的解析)
記述統計を人口統計的特性、薬物濃度、PKパラメーターおよびECGパラメーターにおけるベースラインからの変化すべてに関して得た。分散分析(ANOVA)を処置および被験者の効果を評価するために自然対数変換したPKパラメーターにおいて行い、処置の効果および被験者の効果を評価した。複数回投与のチゲサイクリン投与の有りおよび無しのECGパラメーターにおけるベースラインからの変化の解析を、ANOVAを使用して行い、被験者の効果および処置の効果に関する用語を含んだ。
記述統計を人口統計的特性、薬物濃度、PKパラメーターおよびECGパラメーターにおけるベースラインからの変化すべてに関して得た。分散分析(ANOVA)を処置および被験者の効果を評価するために自然対数変換したPKパラメーターにおいて行い、処置の効果および被験者の効果を評価した。複数回投与のチゲサイクリン投与の有りおよび無しのECGパラメーターにおけるベースラインからの変化の解析を、ANOVAを使用して行い、被験者の効果および処置の効果に関する用語を含んだ。
統計学的比較において、1日目(期間1)におけるAUC、MRTおよびVssは、期間3の間に与えられる50mgのチゲサイクリン用量に基準化された濃度を基にした。
個々のPKパラメーターに関する統計学的比較を、対数変換したデータで行った。2つの処置間の統計的検出力の計算は、対数置換したパラメーターにおいて0.05有意差レベルで20%の差を検出することを基にした。
(生物学的同等性試験)
さらに処置間の比較を、PKパラメーターにおいて対数変換したデータについて「2つの片側検定」の生物学的同等性処理を使用して行い、チゲサイクリンが単独で与えられる場合およびチゲサイクリンがジゴキシンと併用して与えられる場合、血清チゲサイクリンのPKの同等性を決定する。同一の同等性試験を、血漿ジゴキシンおよび尿中ジゴキシンに関して行った。
さらに処置間の比較を、PKパラメーターにおいて対数変換したデータについて「2つの片側検定」の生物学的同等性処理を使用して行い、チゲサイクリンが単独で与えられる場合およびチゲサイクリンがジゴキシンと併用して与えられる場合、血清チゲサイクリンのPKの同等性を決定する。同一の同等性試験を、血漿ジゴキシンおよび尿中ジゴキシンに関して行った。
チゲサイクリンPKパラメーターの幾何最小二乗(GLS)平均比を算出し、これらの関連した90%信頼区間(CI)を最小二乗平均および2−way ANOVAより得られる平均二乗誤差をもとに計算した。対数変換したデータについての試験手順は、80%〜120%の範囲にある幾何最小二乗(GLS)平均比の正規の90%CIを必要とすることに対応する(Schuirman DJ.A comparison of the two one−sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability.J Pharmacokinet Biopharm;15:657−80,1987年)。対数変換後、これらの同等性の限度を慣習的な範囲の80%〜125%に修正し、対称性を与える。SAS統計ソフトウエアパッケージをすべての統計解析に使用した。
(安全性評価)
安全性を、同時に報告した兆候および症状ならびに体重および身長を含む身体的検査、バイタルサインの測定、12誘導ECG、臨床検査評価(トラフのジゴキシン濃度、血液学的試験および血液化学的試験)および通常の尿検査の結果から評価した。有害事象(AE)を、本研究を通して記録した。
安全性を、同時に報告した兆候および症状ならびに体重および身長を含む身体的検査、バイタルサインの測定、12誘導ECG、臨床検査評価(トラフのジゴキシン濃度、血液学的試験および血液化学的試験)および通常の尿検査の結果から評価した。有害事象(AE)を、本研究を通して記録した。
ジゴキシンのトラフサンプル(5mL)を10日目〜19日目においてジゴキシン投与前2時間以内に採取した。
(結果)
30人の27歳〜45歳の健常男性を登録した。この被験者の人口統計的特性を表1に示す。
30人の27歳〜45歳の健常男性を登録した。この被験者の人口統計的特性を表1に示す。
(ジゴキシン血漿PK2)
チゲサイクリンは、用量投与後12時間〜24時間の期間の間(治療薬物モニタリング時間)、定常状態の血漿ジゴキシンAUC0−24時間、経口投与CL/Fまたはジゴキシン濃度に影響を与えなかったが、Cmaxおよびtmaxにおける90%CIは同等性範囲外にあった。
チゲサイクリンは、用量投与後12時間〜24時間の期間の間(治療薬物モニタリング時間)、定常状態の血漿ジゴキシンAUC0−24時間、経口投与CL/Fまたはジゴキシン濃度に影響を与えなかったが、Cmaxおよびtmaxにおける90%CIは同等性範囲外にあった。
生物学的等価性の解析を基に、血漿AUC0−24時間およびCL/Fにおける90%CIは両方80%〜125%の同等性範囲内であったが、Cmax(Cl=77%−98%)およびtmax(Cl=91%−135%)は同等性範囲内ではなかった。従って、チゲサイクリンはジゴキシンの総曝露(AUC)または経口投与クリアランス(CL/F)に影響を与えなかった;しかしジゴキシンの吸収速度はわずかに減少した。
血漿ジゴキシンにおける平均薬物動態学的パラメーターの記述統計を表2に表す。ジゴキシンPKパラメーターに関して統計学的に有意な処置効果はなかったが、総計学的検出力は、Cmax(p=0.067、検出力=74%)およびtmax(p=0.379、検出力=18%)に関して低かった。
(ジゴキシンの尿中PK)
チゲサイクリンはまた、ジゴキシンAe,%およびジゴキシンCLrの測定により示されるように定常状態のジゴキシンの尿中PKに影響を与えなかった。期間2および期間3の間の尿中ジゴキシンのパラメーターに関する記述統計、ANOVAの結果および生物学的同等性解析の結果を表3にまとめた。
チゲサイクリンはまた、ジゴキシンAe,%およびジゴキシンCLrの測定により示されるように定常状態のジゴキシンの尿中PKに影響を与えなかった。期間2および期間3の間の尿中ジゴキシンのパラメーターに関する記述統計、ANOVAの結果および生物学的同等性解析の結果を表3にまとめた。
(チゲサイクリンの血清PK)
ジゴキシンはチゲサイクリンの定常状態のAUC、CLまたはMRTに影響を与えなかったが、血清チゲサイクリンのt1/2およびVssにおけるGLS平均比は、80%〜125%の同等性範囲外にあった。血清チゲサイクリンにおける平均薬物動態学的パラメーターに関する記述総計を、表4にまとめた。
ジゴキシンはチゲサイクリンの定常状態のAUC、CLまたはMRTに影響を与えなかったが、血清チゲサイクリンのt1/2およびVssにおけるGLS平均比は、80%〜125%の同等性範囲外にあった。血清チゲサイクリンにおける平均薬物動態学的パラメーターに関する記述総計を、表4にまとめた。
表4のANOVAの結果は、AUC0−12時間(p=0.12、検出力=1.0)を除くすべてのチゲサイクリンPKパラメーターについて、統計的に有意な処置効果を示す。しかしながら、生物学的同等性解析を基に、パラメーターAUC0−12時間、AUC、CLおよびMRTにおける90%CIは、すべて80%〜125%同等性範囲内にあったが、t1/2(Cl=131%−162%)およびVss(Cl=109%−134%)における90%Clは同等性範囲内ではなかった。従って、生物学的同等性解析の結果は、ジゴキシンがチゲサイクリンのAUC、CLまたはMRTに影響を与えなかったことを示す。また、1日目および19日目のAUC0−12時間の値は用量に関して基準化することなしに等しかった、この結果は、維持用量の2倍の負荷用量が、初回投与後定常状態に達したことを示す。チゲサイクリンおよびジゴキシン(期間3)の共投与は、チゲサイクリンの最終t1/2および見かけのVssの両方を上昇させたが、これらの上昇はチゲサイクリンの総曝露またはIVクリアランスに影響を与えなかった。
期間1(チゲサイクリンのみ)および期間3(チゲサイクリン+ジゴキシン)の間、96時間中の平均血清チゲサイクリン濃度および個々の血清チゲサイクリン濃度を、図3に表す。
(ECGの測定)
ECGパラメーターにおけるベースラインからの変化により測定されるように、チゲサイクリンは定常状態のジゴキシンの薬力学的効果に影響を与えなかった。同時に起こる小さなCmaxにおける減少(13%)およびtmaxにおける上昇(11%)が、ジゴキシンのPDの効果に影響を与えることが予期されなかった。さらに、12時間、16時間および24時間で血漿ジゴキシン濃度における90%CIはすべて同等性範囲内であった。
ECGパラメーターにおけるベースラインからの変化により測定されるように、チゲサイクリンは定常状態のジゴキシンの薬力学的効果に影響を与えなかった。同時に起こる小さなCmaxにおける減少(13%)およびtmaxにおける上昇(11%)が、ジゴキシンのPDの効果に影響を与えることが予期されなかった。さらに、12時間、16時間および24時間で血漿ジゴキシン濃度における90%CIはすべて同等性範囲内であった。
本研究は、薬物投与24時間後でECGパラメーター(PR間隔、QRS間隔、QT間隔およびQTc間隔)におけるベースラインからの変化を比較するために計画された。この時点で、血清ジゴキシン濃度は組織濃度と平衡であることが予想され、血清濃度に対する変力性の応答の比が相対的に一定であった(Reuning RH、Geraets DR.Digoxin.:Evans WE、Schentag JJ、Jusko Wj編集 Applied Pharmacokinetics.Spokane:Applied Therapeutics,Inc.,:570−623 1986年)。
ANOVAを基に、QT間隔(p=0.007、期間1>2=3)を除いて薬物投与後24時間でECGパラメーターにおいて処置効果による有意な差がなかった。QT間隔はチゲサイクリンのみ(期間1)に比較してジゴキシン(期間2)投与後減少したが、チゲサイクリンがジゴキシンに加えられた場合(期間3)さらなる変化はなかった。これらの結果はECGパラメーターにおけるベースラインからの変化により測定されるようにチゲサイクリンの共投与が定常状態のジゴキシンのPDに有意な変化を生じなかったことを示す。
(アッセイの比較)
14日目および19日目の0時間サンプルを、MEIAモニタリングアッセイを使用して分析し、これらの日の24時間サンプルをRIA PKアッセイを使用して分析したことに注目すべきである。14日目および19日目の0時間および24時間でトラフサンプルの平均±SD比(0時間/24時間)は、それぞれ22.3%±36.0%および37.4%±44.1%の値を示した。
14日目および19日目の0時間サンプルを、MEIAモニタリングアッセイを使用して分析し、これらの日の24時間サンプルをRIA PKアッセイを使用して分析したことに注目すべきである。14日目および19日目の0時間および24時間でトラフサンプルの平均±SD比(0時間/24時間)は、それぞれ22.3%±36.0%および37.4%±44.1%の値を示した。
MEIA法は本研究においてジゴキシンPKプロファイリングにおける使用を意図しなかったが、14日目および19日目のジゴキシンのPKのための0時間および24時間血液サンプルを不注意に本アッセイに使用して分析した。血清MEIA法および血清ジゴキシンRIA法が交差検証法ではなかったので、15日目における0時間点からの血清サンプルにおけるジゴキシン濃度を、血清ジゴキシンRIA法を使用してアッセイすることを決定した。次いで生じた結果は、PKアッセイ(血清ジゴキシンのRIA)およびモニタリングアッセイ(血漿ジゴキシンのMEIA)を基に単一時間点でジゴキシン濃度の比較を許容した。2つのアッセイは異なる生物学的基質(血清に対する血漿)を基にするが、この違いは測定した濃度に影響を与えないと予測した。
表5に示される結果は、MEIA法により測定された平均±SDジゴキシン濃度がRIA法により測定されたジゴキシン濃度と比較して27.3%±24.4%上昇したことを示す。0時間で高濃度のジゴキシンはMEIAアッセイの使用のため一部分であり得る。
10品の被験者が本研究から離脱し;9人はAEのため。30人の被験者のうち29人(96.7%)は、少なくとも1つの処置中に発生した有害事象(TEAE)を報告した。最も頻繁に(10%以上)報告のあった処置に関連したTEAEは期間3(チゲサイクリン+ジゴキシン)の間に起こった:吐き気(83%)、消化不良(28%)、頭痛(24%)、嘔吐(24%)、注射部位の反応(21%)および注射部位の静脈炎(21%)、下腹部の痛み(14%)、食欲不振(17%)、下痢(10%)、めまい(10%)、不眠症(10%)および味覚倒錯症(10%)が報告される。
本研究から離脱した9人すべての被験者は期間3の間であり;4人の被験者は嘔吐のため離脱した。1人の被験者は、中程度強度の筋肉痛(筋骨格性の胸部痛)のため離脱した。1人の被験者は、スクリーニングで検出されなかった1度の房室ブロックの悪化のため離脱し;これはジゴキシンを用いる処置に関連して研究者により判断された。
Claims (12)
- ヒトにおいて細菌感染の危険性および心不全状態を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法であって、
該ヒトに、有効量のチゲサイクリンおよび有効量のジゴキシンを投与する工程
を包含する、方法。 - 心不全状態および細菌感染に直面しているヒトにおいて定常状態のジゴキシン血漿レベルの上昇を制御する方法であって、
それらを必要とするヒトに、有効量のジゴキシンおよびチゲサイクリンを投与する工程
を包含する、方法。 - ヒトにおいて細菌感染および心不全状態を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法であって、
それらを必要とするヒトに、有効量のチゲサイクリンおよび有効量のジゴキシンを投与する工程
を包含する、方法。 - ヒトにおいて心不全状態および細菌感染を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法であって、
それらを必要とするヒトに、有効量のジゴキシンおよび有効量のチゲサイクリンを投与する工程
を包含する、方法。 - 既に存在する心不全を有しかつジゴキシンを用いて処置されている患者において、チゲサイクリンを用いて細菌感染を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させる方法であって、該患者において血漿ジゴキシンレベルの減少を制御し安定させる利点を有する、方法。
- ヒトにおいて細菌感染および心不全状態を処置するかまたは予防するための医薬の調製における、ジゴキシンと組み合わせたチゲサイクリンの使用。
- 心不全状態および細菌感染に直面しているヒトにおいて定常状態のジゴキシン血漿レベルの上昇を制御するための医薬の調製における、ジゴキシンと組み合わせたチゲサイクリンの使用。
- ヒトにおいて細菌感染および心不全状態を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させるための医薬の調製における、チゲサイクリンおよびジゴキシンの使用。
- ヒトにおいて心不全状態および細菌感染を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させるための医薬の調製における、チゲサイクリンおよびジゴキシンの使用。
- ジゴキシンを用いる処置を受けているヒトにおいて細菌感染を処置するか、制御するかまたはそれらの危険性を減少させるための医薬の調製における、チゲサイクリンの使用。
- ヒトにおいて細菌感染を処置するかまたは予防するための医薬の調製におけるチゲサイクリンの使用であって、この処置はまた、心不全のためのジゴキシン投与を包含する、使用。
- ヒトにおける細菌感染および心不全の処置または予防における同時使用、連続使用または別々の使用のための、組み合わせた調製物としてチゲサイクリンおよびジゴキシンを含有する、製品。
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