CN101039679A - 替加环素和地高辛的共投与 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用替加环素和用地高辛通过共投与至有需要的人类来治疗细菌感染和心功能不全。

Description

替加环素和地高辛的共投与
技术领域
本发明涉及用替加环素(tigecycline)治疗细菌感染和用地高辛(digoxin)治疗心功能不全，通过共投与至有需要的人类来治疗。
背景技术
替加环素(GAR-936)为甘氨酰环素类抗生素且为半合成四环素(tetracycline)(米诺环素(minocycline))的类似物。替加环素在活体外与活体内皆具有广谱抗菌活性。另外，开发替加环素是为了响应对抗生素出现的耐药性的广泛威胁。如四环素类抗生素的甘氨酰环素类抗生素通过抑制细菌体内蛋白质的翻译起作用。
包括替加环素之甘氨酰环素在对抗许多诸如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)、耐盘尼西林肺炎链球菌(penicillin-resistantStreptococcus pneumoniae)以及耐万古霉素肠球菌(vancomycin-resistant enterococci)的耐抗生素革兰氏阳性病原菌方面具有活性(Weiss等人，1995；Fraise等人，19950)。具有重要意义的是替加环素对抗菌株的活性，具有两种主要形式的四环素耐药性：外流和核糖体保护作用(Schnappinger and Hillen，1995)。
地高辛为广泛用于治疗心功能不全的毛地黄糖甙肌力药物。然而，有可能，处于危重护理背景下的需要静脉内抗感染治疗的个体可能也已接受或开始接受地高辛用于共存的心脏病症。关于与其他药物共投与，特别是关于使用用地高辛抗感染的主要临床关注点是由具有预先存在的心功能不全的患者体内增加的血浆地高辛含量所产生的心脏毒性中的一种。此为重要的关注点，因为地高辛具有极窄的治疗指数。举例来说，特别已展示克拉霉素(Clarithromycin)会增加血浆地高辛含量，有时达到毒性程度(Xu H，RashkowA.Clarithromycin-induced digoxin toxicity：a case report and a review of the literature.Connecticut Medicine 2001；65：527-9及Gooderham MJ，Bolli P，Fernandez PG.Concomitantdigoxin toxicity and warfarin interaction in a patient receiving clarithromycin.Annals ofPharmacotherapy 1999；33：796-9)；所述相互作用已与降低的地高辛肾清除率相关(Rengelshausen J，Goggelmann C，Burhenne J，Riedel KD，Ludwig J，Weiss J，等人，Contribution of increased oral bioavailability and reduced nonglomerular renal clearance ofdigoxin to the digoxin-clarithromycin interaction.British Journal of Clinical Pharmacology2003；56：32；Baron JM，Goh LB，Yao D，Wolf CR，Friedberg T.Modulation of P450CYP3A4-dependent metabolism by P-glycoprotein：implications for P450 phenotyping.Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics 2001；296：351-8；Nordt SP，WilliamsSR，Manoguerra AS，Clark RF，Clarithromycin induced digoxin toxicity，Journal of Accident& Emergency Medicine 1998；15：194-5；Tanaka H，Matsumoto K，Ueno K，Kodama M，Yoneda K，Katayama Y，等人，Effect of clarithromycin on steady-state digoxin concentrations.Annals of Pharmacotherapy 2003；37：178-81及Wakasugi H，Yano I，Ito T，Hashida T，FutamiT，Nohara R，等人，Effect of clarithromycin on renal excretion of digoxin：interaction withP-glycoprotein.Clinical Pharmacology & Therapeutics 1998；64：123-8)；而所述肾清除率可能又与P-gp运输相关(Rengelshausen J，Goggelmann C，Burhenne J，Riedel KD，Ludwig J，Weiss J，等人，Contribution of increased oral bioavailability and reduced nonglomerular renalclearance of digoxin to the digoxin-clarithromycin interaction.British Journal of ClinicalPharmacology 2003；56：32-8)。
四环素和米诺环素与地高辛的相互作用已描述于参考文献：Roos T C and Merk H F，Drugs，(2000)59/2(181-192)中。四环素间的相互作用也已由Gregg C R，Am.J.Med.(106，No.2，227-37，1999)描述。地高辛与奎尼丁(quinidine)、维拉帕米(verapamil)的相互作用和经口地高辛与诸如红霉素(erythromycin)或盐酸四环素的广谱抗生素的相互作用讨论于参考文献：Roffman D S，Postgraduate Medicine，(1997)中。
因此，存在对抗生素与地高辛的组合的需要，所述组合可解决上述问题，特别是增加的血浆地高辛含量和由其产生的毒性，因为地高辛为具有极窄治疗指数的药物。
发明内容
本发明涉及向不具有心脏受损病症的人类患者共投与替加环素与地高辛，所述病症由患有预先存在的心功能不全的所述患者体内增加的血浆地高辛含量和潜在的毒性引起。
本发明进一步涉及一种治疗、控制患者体内细菌感染和心功能不全病症或降低其风险的方法，所述方法包括向所述有其需要的人类投与有效量的替加环素和有效量的地高辛。
本发明进一步涉及一种改善患心功能不全病症和细菌感染的人类体内的稳态血浆地高辛含量的方法，所述方法包含向所述有其需要的人类投与有效量地高辛和替加环素。
本发明涉及一种治疗、控制人类体内细菌感染和心功能不全病症或降低其风险的方法，所述方法包含向所述有其需要的人类投与有效量的替加环素和有效量的地高辛。
本发明涉及一种用替加环素治疗、抑制具有预先存在的心功能不全且用地高辛治疗的患者体内的细菌感染或降低其风险的方法，所述方法具有控制且稳定以免增加所述患者体内血浆地高辛含量的优点。
本发明涉及一种治疗、抑制人类体内心功能不全病症和细菌感染或降低其风险的方法，所述方法包含向所述有其需要的人类投与有效量的地高辛和有效量的替加环素。
向健康男性志愿者静脉内投与替加环素和经口投与地高辛之后，进行分析以通过药物代谢动力学(PK)和药效学(PD)评定来确定不存在任何临床上显著的相互作用。
已确定通过由以0.09％无菌生理盐水经30分钟静脉内(IV)输注替加环素且以240ml室温水经口投与地高辛治疗人类可共投与地高辛和替加环素。
关于共投与替加环素和地高辛的最重要的临床关注点为由具有预先存在的心功能不全的患者体内增加的血浆地高辛含量所引起的心脏受损中的一种。由药物代谢动力学和生物等效性观点来看，下述临床结果暗示共投与替加环素将不会招致所述受损。特别是，虽然Cmax和tmax的90％CI超出等效性窗口，但剂量投与之后的12小时时期到24小时时期期间(治疗药物监测时间)，替加环素并不会影响稳态血浆地高辛AUC0-24h，CL/F或地高辛浓度。如由地高辛Ae(％)和地高辛CLr测量所展示，替加环素也不会影响稳态地高辛尿PK。共投与所述两种药物的另一关注点为处于危重护理背景下的正治疗复合感染的患者体内治疗性血清替加环素浓度的潜在受损。虽然地高辛会增加替加环素t1/2和Vss，但所述增加并不会影响替加环素AUC或CL；因此，伴随投与地高辛期间，替加环素暴露量将可能不变化，接受治疗剂量的地高辛的患者体内无需替加环素剂量的调整。
本发明向所属技术提供一种新颖的适用于经肠胃外投药且经口共投与地高辛来治疗或控制细菌感染的方法，所述方法避免不利的相互作用。
本发明的其他优点和方面将在阅读下列本发明的具体实施方式之后变得显而易见。
附图说明
图1平均值(SE)血浆地高辛浓度，0到24小时，时期2(仅地高辛，0.25毫克/天+替加环素50毫克/12小时)对时期3(替加环素50毫克/12小时+地高辛0.25毫克/天)
图2平均值(SE)血清替加环素浓度，0到12小时，时期1(仅替加环素，100毫克单剂量)对时期3和3(替加环素50毫克/12小时+地高辛0.25毫克/天)
图3平均值(SE)血清替加环素浓度，0到96小时，时期1(仅替加环素，100毫克单剂量)对时期3(替加环素50/12小时+地高辛0.25毫克/天)
图4QT间隔内健康受检者体内预剂量值的ECG变化分布，仅替加环素、仅地高辛、地高辛+替加环素相伴
具体实施方式
下列定义用于整个专利申请案。
“心功能不全病症”或“心功能不全”意谓心力缓慢衰竭且当心脏失去泵送足够血液遍布身体的能力时出现。也为任何需要使用地高辛的病症，包括预先存在的心功能不全。
“治疗”是指逆转、缓和细菌感染的症状或抑制细菌感染的进展。另外，治疗也意谓用地高辛减轻且缓和与心功能不全相关联的症状和病症。
“投与”意谓传送有效量的替加环素至人类患者的治疗过程。另外，投与意谓传送有效量的地高辛至人类患者的治疗过程。
“细菌感染”为由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的病原菌增殖。
“有效量”为投与之后，能够降低或阻止细菌增殖或减轻细菌感染症状的替加环素的量。另外，有效量意谓能够降低或阻止心功能不全病症的地高辛的量。另外，有效量意谓应不增加地高辛的Cmax的替加环素量。
“共投与”为同时或相继共投与替加环素和地高辛。当相继投与时，可首先投与替加环素或地高辛。
实验方法
物质和方法
研究受检者
招募基于病史、身体检查、心电图(ECG)以及实验室评价处于良好健康状况且身体质量指数在18到30kg/m2范围内且体重≥50kg的年龄为27到45岁的健康男性。受检者如病史所确定为非吸烟者或每天吸烟少于10支(半包)且在住院期间能够戒烟的吸烟者。
在研究第1天之前的至少48小时，禁止吸烟或消耗任何含咖啡因的产品(例如，咖啡、茶、巧克力或可乐)、葡萄柚、含葡萄柚产品或酒精饮料直到住院禁闭时间结束时。
若受检者具有病史或出现任何显著心血管病(包括伍尔夫-帕金森-怀特综合征(Wolf-Parkinson-White syndrome))、肝病、肾病、呼吸病、肠胃病、内分泌病、免疫病、皮肤病、血液病、神经病或神经精神病，外科或其他可能会干扰任一研究药物的吸收、分布、代谢或分泌的医学病症，研究第1天起7天内出现急性疾病状态(例如，恶心、呕吐、发烧、腹泻)，承认每天滥用或消耗2标准单位以上酒精，在身体检查、生命指征或临床实验室测试结果方面任何临床上重大背离于正常界限，HIV抗体的阳性血清结果，B或C型肝炎表面抗原和/或抗体，阳性药物筛选(例如安非他明类(amphetamines)、巴比妥盐类(barbiturates)、苯并氮卓类(benzodiazepines)、大麻素类(cannabinoids)、可卡因、鸦片剂类)，或筛选中或在第1天PR间隔≥200msec、静息心率≤50bpm，则其将排除在外。
研究在Wyeth Clinical Pharmacology Unit，Philadelphia，PA，USA执行且由InstitutionalReview Board of The Methodist Hospital in Philadelphia，PA，USA批准且根据Declarationof Helsinki及其修正本执行。所有受检者在招募之前给出书面知情同意。
研究药剂
替加环素(Wyeth Pharmaceuticals，Collegeville，PA，USA)以在5mL燧石玻璃小瓶中的冻干散剂形式提供，各小瓶含有相当于50mg替加环素的冻干游离碱而无添加剂或防腐剂。在投与之前，将所述散剂用无菌生理盐水(注射用0.9％NaCl，USP)复原到合适体积。地高辛以Lanoxin(Glaxo SmithKline，Collegeville，PA，USA)0.25mg锭剂形式提供用于经口投与。
研究设计和治疗
所述开放标记的单顺序3期多剂量交叉药物相互作用研究的目的在于测定稳态替加环素浓度对稳态地高辛含量的效应。共投与多剂量的地高辛和替加环素使检测相互作用的潜能最大。因为此为单顺序交叉研究，所以不必多个洗脱时期；因为地高辛与替加环素皆具有长半衰期(t1/2)，所以此为重要的考虑因素。
可认为在地高辛剂量间隔(AUC0-T)期间，血浆浓度-时间曲线下20％或更大的面积差异为临床上显著的相互作用。样品大小为16时，希望在0.05显著性水平下检测AUC0-T的20％差异的统计功效超过80％。
在研究时期1和2开始之前的每一天(第1天和第6天)，所有受检者经受身体检查、实验室测试、生命指征评定和标准12导联心电图(ECG)，包括测量节律、心率、PR、QRS、QT和QTc间隔。连续监测不良事件且贯穿所有研究时期在指定时间完成血样PK分析。在第1、7和15天的剂量投与之前，对各受检者做3次完整的ECG且平均值用作受检者的各相应时期的基线。
所述两种研究药剂总在中脂膳食之后1小时投与。替加环素以0.09％无菌生理盐水经30分钟静脉内(IV)投与所有剂量。地高辛以240mL室温水经口投与所有剂量。
时期1
中脂膳食之后一小时且预剂量7mL血样用于基线替加环素PK分析之后，各受检者接受100mg单剂量的替加环素。
第2到5天，受检者不接受研究药剂。
时期2
第6天，预剂量3mL血样和尿样用于基线地高辛PK分析之后，各受检者接受0.5mg地高辛。第8到14天，各受检者接受0.25mg地高辛。
时期3
第15天，收集预剂量血样(5ml)用于测定地高辛谷含量和血样(3mL)用于PK分析。另外，对各受检者完成24小时尿收集(第14到15天)用于PK分析。各间隔期间，记录所收集的尿的体积和pH值且存储等分试样用于地高辛分析。
在大约8AM，各受检者接受100mg替加环素。在同一时间，各受检者接受0.25mg地高辛。在大约8PM，各受检者接受50mg替加环素。
第16到18天，在投与地高辛之前2小时，收集血样以用于地高辛血浆谷含量测定。然后，在大约8AM，各受检者接受0.25mg地高辛。另外，在第16到18天，各受检者每12小时(大约8AM和8PM)接受50mg替加环素。
在研究第19天的8AM，中脂膳食之后1小时，各受检者接受50mg替加环素加0.25mg地高辛。
血清替加环素测定
在下列时间收集用于测定血清中替加环素浓度的静脉血样(各7mL)：第1天，预剂量(替加环素输液开始之前2小时内)，和在投与替加环素之后0.5小时(输液结束时)、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、24小时、36小时、48小时、72小时和96小时；且在第19天，预剂量，和在投与替加环素之后0.5小时(输液结束时)、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、24小时、36小时、48小时、72小时和96小时。
所有样品皆从留置导管中收集或通过直接静脉穿刺收集于不含任何抗凝血剂的血液收集管中。
血清替加环素样品由经过验证的液体色谱/串联质谱(LC/MS/MS)法分析。用于血清替加环素的标准曲线具有分别为10ng/mL和2000ng/mL的定量下限和上限。
血清地高辛测定
在下列时间收集用于测定血浆中地高辛浓度的静脉血样(各3mL)：第7天，预剂量；第14天，在投与地高辛之后的0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、16小时和24小时；且在第19天，在投与地高辛之后的0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、16小时和24小时。第15天第0小时收集血清地高辛样品。所有样品皆自留置导管收集或通过直接静脉穿刺收集于含乙二胺四乙酸的血液收集管中。
经过验证的放射免疫检定(RIA)法用于分析血浆和尿样品中的地高辛。验证期间，血清RIA检定具有0.150ng/mL到8.0ng/mL的范围和0.150ng/mL的灵敏度。
另外，通常在第10到19天在投与地高辛之前2小时内收集用于测定地高辛含量的地高辛谷样品(5mL)(出于安全性的目的)。所述评定使用商业微粒子酶免疫检定(MEIA，AxSYM Digoxin II assay，Abbott Laboratories，Abbott Park，IL，USA)。用于检定的试剂由6个校准试剂(0.0ng/mL、0.50ng/mL、1.0ng/mL、2.0ng/mL、3.0ng/mL和4.0ng/mL)和3个对照试剂(分别为0.9ng/mL[范围为0.6ng/mL到1.2ng/mL]、1.9ng/mL[1.5ng/mL到2.30ng/mL]和3.2ng/mL[2.60ng/mL到3.8ng/mL])组成。
尿地高辛测定
用于测定地高辛浓度的尿样品在第7天在投与地高辛之前的2小时内获得和在研究药物投与之前的第14天和第19天在早晨投与地高辛之后第0到4小时、第4到8小时、第8到12小时和第12到24小时获得。要求受检者在预剂量时期结束时和剂量投与之后各时间间隔结束时完全排空以确保完整的间隔收集。
尿替加环素在本研究中未测量。
药物代谢动力学分析
血清替加环素、血浆地高辛和尿地高辛的药物代谢动力学(PK)参数由无房室分析估算。(Gibaldi M，Perrier D.Pharmacokinetics.Marcel Dekker，Inc.，1982)在所有3个研究时期期间，经96小时间隔的替加环素和地高辛的多顺序取样允许精确估算所述两种药物的PK参数。
替加环素峰血清浓度(Cmax)和峰浓度的时间(tmax)由所观察到的数据报导。经判断处于末期的浓度用于由对数线性回归获得末期散布速率常数(λz)。半衰期(t1/2)计算为0.693/λz。经24至96小时时期的替加环素浓度用于估算t1/2。
测定经12小时多剂量剂量间隔血清浓度-时间曲线下的替加环素面积(AUC0-12h)、浓度-时间曲线下的总面积(AUC)、峰浓度(Cmax)、静脉内清除率(CL)、平均停留时间(MRT)和分布的表观稳态体积(Vss)。类似地，也测定血浆地高辛Cmax、tmax、经24小时剂量间隔的AUC(AUC0-24h)和口服剂量清除率(CL/F)以及尿中所分泌的地高辛百分率(Ae(％))和地高辛肾清除率(CLr)。
单剂量替加环素PK
单剂量(第1至5天，时期1)之后，在时间t时最后可观察到的浓度(Ct)下所截取的浓度-时间曲线(AUCt)下的面积和一阶矩浓度-时间曲线(AUMCt)下的面积通过对Cmax应用线性梯形法则且此后应用对数线性梯形法则来计算。总AUC0-t和AUMC如下估算：AUC＝(AUCt)+Ct/λz且AUMC＝(AUMCt)+t最后·Ct/λz+Ct/λz·2
单剂量全身平均停留时间(MRT)如下计算：MRT＝(AUMC/AUC)-Tinf/2，其中Tinf为输液时间(0.5小时)。IV清除率(CL)如下由体重(WT)计算且归一化：CL＝剂量/(AUC·WT)。表观Vss由Vss＝CL·MRT估算。
多剂量替加环素PK
多剂量(时期2，第19天)之后，也通过对Cmax应用线性梯形法则且此后应用对数线性梯形法则来计算经剂量间隔(t＝12小时)的稳态AUC(AUC0-t)和AUMC(AUMC0-t)。就本研究时期来说，MRT如下计算：MRT＝(AUMC0-t+(t·Ct/λz))/AUC0-t。
时期1期间未共投与地高辛的个别患者体内的替加环素浓度是基于100-mg替加环素单剂量，而时期2期间共投与地高辛的浓度是基于50毫克/12小时多剂量方案。根据线性PK理论(Gibaldi M，Perrier D.Pharmacokinetics.Marcel Dekker，Inc.，1982)，单剂量(AUC0-∞)之后总AUC等同于稳态下经剂量间隔τ的AUC(AUC0-τ)。因此，通过比较仅替加环素单剂量(剂量归一化为50mg)之后的替加环素AUC0-∞与多剂量伴随投与替加环素和地高辛之后的替加环素AUC0-τ，有可能测定地高辛对血清替加环素暴露量的效应。
地高辛稳态浓度
血浆地高辛稳态分布在研究第14天(时期2，仅地高辛)和第19天(时期3，地高辛和替加环素)获得。Cmax值和tmax值直接获自所观察到的数据。λz值和t1/2值未估算，因为在散布末期期间，未收集血样。第14天(时期2)和第19天(时期3)的血浆稳态AUC(AUC0-t)估算值经24小时(AUC0-24)间隔获得。
地高辛口服剂量清除率和肾清除率
地高辛口服剂量清除率(CL/F)如下由体重(WT)计算且归一化：CL/F＝剂量/(AUC·WT)。不能计算Vss/F和MRT，因为不能估算λz。
为估算分泌于尿中的地高辛的总量(Ae，0-24h)，测定研究第14天(时期1)和第19天(时期2)经第0到4小时、第4到8小时、第8到12小时和第12到24小时的间隔分泌于尿中的地高辛的量。不变的分泌于尿中的地高辛剂量的百分率(Ae(％))使用下式计算：Ae(％)＝(Ae，0-24h/剂量)·100。由体重(WT)归一化的地高辛肾清除率(CLr)由下式计算：CLr＝Ae，0-24h/AUC0-24h/WT。
药效学评定
药效学(PD)分析是基于当希望血清地高辛浓度与组织浓度平衡时，投与地高辛后24小时时，12导联ECG参数(PR、QRS、QT和QTc间隔，以25mm/s进行)自基线的变化。仅替加环素(时期1)的基线值在第1天恰在投与替加环素之前获得，而仅地高辛(时期2)的基线值和地高辛+替加环素(时期3)的基线值在第7天恰在开始多剂量投与地高辛之前获得。
十二导联ECG在第1天筛选时进行、在第1、7、14和19天时在投与研究药物之前的2小时内进行，在第2到6天、第8到13天、第16到18天、第20、21和22天和最后评估时在大约8AM进行。健康受检者体内的ECG分布以QT间隔自预剂量值变化。仅替加环素、仅地高辛和地高辛+替加环素相伴展示于图4中。
统计分析
获得所有人口学特征、药物浓度、PK参数和ECG参数从基线的变化的描述统计。对自然对数转换PK参数进行方差分析(ANOVA)以评估治疗和受检者效果。通过利用ANOVA执行投与或未投与多剂量替加环素的情况下的ECG参数从基线的变化的分析，其中包括受检者和治疗效果方面。
就统计比较来说，第1天(时期1)的AUC、MRT和Vss是基于归一化为时期3期间给予的50mg替加环素剂量的浓度
对个别PK参数的所有统计比较皆通过对数转换数据进行。2种治疗之间的统计功效计算是基于在0.05显著性水平下检测对数转换参数20％的差异。
生物等效性检验
对于PK参数的对数转换数据，通过使用“双单侧检验”生物等效性程序进行治疗之间的其他比较以测定仅给予替加环素和与地高辛相伴给予时血清替加环素PK的等效性。应对血浆和尿地高辛执行一致等效性检验。
计算替加环素PK参数的几何最小二乘法(GLS)平均比率且基于最小二乘法平均值和从双因子ANOVA中获得均方误差计算其关联90％置信区间(CI)。对数转换数据的检验程序等同于要求几何最小二乘法(GLS)平均比率的普通90％CI在80％至120％范围内(Schuirmann DJ.A comparison of the two one-sided tests procedure and the powerapproach for assessing the equivalence of average bioavailability.J Pharmacokinet Biopharm1987；15：657-80)。对数转换之后，所述等效性界限修正为惯例范围80％至125％以虑及对称性。将SAS统计软件包用于所有统计分析。
安全性评估
从自然呈现的病征和症状且从包括体重和身高的身体检查结果、生命指征测量、12导联ECG、临床实验室评估(谷地高辛浓度、血液学和血液化学测试)和常规尿分析中评估安全性。记录整个研究中的不良事件(AE)。
在第10至19天在投与地高辛之前2小时内收集地高辛谷样品(5ml)。
结果
招募三十位年龄为27-45岁的健康男性。所述受检者的人口学特征呈现于表1中。
表1.受检者特征
                                       身体质量
  年龄(y)   身高(cm)   体重(kg)   指数(kg/m2)   性别   种族本源
  Na   30.0   30.0   30.0   30.0
  平均值   36.0   181.8   82.5   25.0
  标准偏差   5.6   6.6   8.9   2.5
  ％CV 15.5 3.6 10.7 9.9 招募 完成
  最小值   27.0   169.5   57.7   18.9   (所有受检者皆为男性)   黑种人  19  12
  白种人  10  8
  最大值   45.0   194.4   100.5   30.1   其他  1  0
 N＝30  N＝20
  a：十位受检者过早地自研究中撤出且排除在所有统计分析之外。
本研究中，时期1(单剂量)和时期3(多剂量)期间使用不同替加环素IV剂量方案；所述方案会阻止获自时期1和时期3的PK参数直接比较。然而，因为替加环素展示线性药物代谢动力学，基于线性PK理论(Gibaldi M，Perrier D.Pharmacokinetics.MarcelDekker，Inc.，1982)，已确定可比较下列参数：(a)由剂量归一化AUC0-∞(时期1)和真实AUC0-12h(时期2)反映的总替加环素暴露量(AUC)，(b)所述2个时期的t1/2、CL和真实AUC0-12h以及(c)所述2个时期的MRT和Vss，基于归一化为50mg剂量的浓度的时期1的估算。
地高辛血浆PK2
虽然Cmax和tmax的90％CI超出等效性窗口，但剂量投与之后的12小时时期至24小时时期期间(治疗药物监测时间)，替加环素并不会影响稳态血浆地高辛AUC0-24h、口服剂量CL/F或地高辛浓度。
基于生物等效性分析，虽然血浆地高辛AUC0-24h和CL/F的90％CI两者皆在80％至125％等效性窗口内，但Cmax(CI＝77％-98％)和tmax(CI＝91％-135％)的90％CI并不在。因此，虽然替加环素并不影响地高辛总暴露量(AUC)或口服剂量清除率(CL/F)，但地高辛吸收速率略有降低。
血浆地高辛的平均药物代谢动力学参数的描述统计呈现于表2中。虽然Cmax(p＝0.067，功效＝74％)和tmax(p＝0.379，功效＝18％)的统计功效较低，但就地高辛PK参数来说，不存在统计上显著的治疗效应。
表2.平均值±标准偏差血浆地高辛药物代谢动力学参数(N＝20)
 治疗   统计   Cmax(h)   tmax(ng·h/mL)   AUC0-24h(ng·h/mL)   CL/F(mL/h/kg)
 仅地高辛(时期2)   平均值±标准偏差   1.19±0.20   1.35±0.56   11.7±2.3   4.54±1.08
  ％CV   17.2   41.8   19.3   23.8
  几何平均值   1.17   1.23   11.5   4.43
  范围   0.843-1.59   0.50-2.0   7.52-15.8   3.25-7.22
 地高辛+替加环素(时期3)   平均值±标准偏差   1.09±0.46   1.48±0.55   11.2±2.7   4.79±1.21
  ％CV   42.3   37.3   24.2   25.2
  几何平均值   1.02   1.37   10.9   4.65
  范围   0.642-2.28   0.50-2.0   7.43-17.6   3.34-7.11
 源   双因子ANOVA的p值
 受检者   0.075   0.090   0.002   0.001
 治疗   0.067   0.379   0.272   0.272
 功效   0.74   0.18   0.99   0.99
  双单侧检验生物等效性程序
 GLS平均比率   87   111   95   105
 90％CI   77-98   91-135   88-103   97-113
因此，生物等效性分析的结果表明替加环素并不影响地高辛的AUC或CL/F。虽然共投与替加环素会降低地高辛的吸收速率，但如同时发生的Cmax的降低(13％)和tmax的增加(11％)所反映，所述变化较小且不应希望会改变地高辛的PD效应。另外，不受理论限制的同时，如假定的，替加环素并不会增加地高辛的Cmax。此外，12小时、16小时和24小时的血浆地高辛浓度的90％CI所有皆在等效窗口内。
时期2(仅地高辛)和时期3(地高辛加替加环素)期间，经24小时间隔的平均和个别血浆地高辛浓度分别呈现于图1和图2中。
地高辛尿PK
如地高辛Ae(％)和地高辛CLr的测量所展示，替加环素也不会影响稳态地高辛尿PK。时期2和3期间，尿地高辛参数的描述统计，ANOVA的结果和生物等效性分析的结果概述于表3中。
表3.平均值±标准偏差尿地高辛参数(N＝20)
  Ae   CLr
 治疗   统计   (％)   (mL/min/kg)
 仅地高辛(时期2)   平均值±标准偏差   41.3±9.0   1.82±0.37
  ％CV   21.8   20.2
  几何平均值   40.3   1.79
  范围   24.0-60.9   1.09-2.51
 地高辛+替加环素(时期3)   平均值±标准偏差   37.8±9.4   1.75±0.40
  ％CV   24.9   23.2
  几何平均值   36.5   1.70
  范围   19.5-50.8   0.98-2.57
 来源   双因子ANOVA的p值
 受检者   0.110   0.005
 治疗   0.161   0.320
 功效   0.78   0.96
  双单侧检验生物等效性程序
 GLS平均比率   91   95
 90％CI   80-102   87-104
表3中ANOVA的结果展示不存在对总尿地高辛分泌(p＝0.161)或肾清除率(p＝0.320)的统计上显著的治疗效应。类似地，基于生物等效性分析，Ae(％)和地高辛CLr的90％CI两者均在80％到125％的等效性窗口内。因此，替加环素并不影响地高辛尿PK。
替加环素血清PK
虽然血清替加环素t1/2和Vss的GLS平均比率超出80％到125％的等效性窗口，但地高辛并不影响替加环素的稳态AUC、CL或MRT。
血清替加环素的平均药物代谢动力学参数的描述统计概述于表4中。
表4.平均值±标准偏差血清替加环素药物代谢动力学参数(N＝20)
  t1/2   AUC0-12h a   AUCb，c   CL   Vss c   MRTc
  治疗   统计   (h)   (ng·h/mL)   (ng·h/mL)   (mL/h/kg)   (L/kg)   (h)
  仅替加环系   平均值±标准偏差   27.7±7.5   2480±379   2837±732   229±56   6.53±1.30   30.0±8.3
  (时期1)   ％CV   27.0   15.3   25.8   24.4   19.9   27.5
  几何平均值   26.7   2452   2755   222   6.43   29.0
  范围   13.5-45.0   1892-3107   1810-4753   135-335   4.79-10.41   17.1-45.0
  替加环素+地高辛   平均值±标准偏差   40.4±11.9   2625±524   2625±524   243±54   8.13±2.68   34.4±10.8
  ％CV   29.5   20.0   20.0   22.3   33.0   31.3
  (时期3)   几何平均值   38.9   2577   2577   237   7.80   32.9
  范围   26.4-73.3   1843-3748   1843-3748   149-354   5.03-17.37   21.1-56.7
  来源   双因子ANOVA的p值
  受检者   0.007   0.001   0.001   0.001   0.043   0.001
  治疗   0.001   0.118   0.050   0.050   0.004   0.018
  功效   0.86   1.0   1.0   1.0   0.88   0.97
  用于对数转换数据的双单侧检验生物等效性程序
  GLS平均比率   146   105   94   107   121   113
  90％CI   131-162   100-111   88-99   101-113   109-134   104-123
a：时期1与时期3的真实AUC值。
b：仅替加环素的AUC＝AUC0-∞和替加环素和地高辛的AUC＝AUC0-12h。
c：时期1期间AUC、MRT和Vss的估算是基于归一化为50mg剂量的替加环素浓度。
统计比较之前，将时期1第1天的剂量依赖性参数AUC归一化为50mg替加环素剂量。ANOVA的估算用于计算治疗比较的几何最小二乘法(GLS)比率和关联90％CI。
表4中ANOVA的结果展示除AUC0-12h(P＝0.12，功效＝1.0)以外的所有替加环素PK参数统计上显著的治疗效应。然而，基于生物有效性分析，参数AUC0-12h、AUC、CL和MRT的90％CI所有皆在80％到125％等效性窗口内，但t1/2(CI＝131％-162％)和Vss(CI＝109％-134％)的90％CI不在所述等效性窗口内。因此，生物等效性分析的结果表明地高辛并不影响替加环素的AUC、CL或MRT。同样地，因为第1天和第19天的AUC0-12h值在未剂量归一化的情况下为等效的，所以结果表明在第一剂量之后，2倍维持剂量的负荷剂量达到稳态。虽然共投与替加环素和地高辛(时期3)会增加替加环素最终的t1/2和表观Vss，但所述增加并不影响替加环素的总暴露量或IV清除率。
时期1(仅替加环素)和时期3(替加环素加地高辛)期间经96小时的平均和个别血清替加环素浓度呈现于图3中。
ECG测量
如ECG参数自基线的变化所测量，替加环素并不影响稳态地高辛药效学效应。不应希望同时发生的Cmax(13％)和tmax(11％)的小量增加会改变地高辛的PD效应。此外，12小时、16小时和24小时的血浆地高辛浓度的90％CI所有皆在等效性窗口内。
设计本研究以比较投与药物之后24小时，ECG参数(PR、QRS、QT和QTc间隔)自基线的变化。在此时间点，应希望血清地高辛浓度与组织浓度处于平衡且肌力反应与血清浓度的比率应相对为常数(Reuning RH，Geraets DR.Digoxin.In：Evans WE，SchentagJJ，Jusko WJ编.Applied Pharmacokinetics.Spokane：Applied Therapeutics，Inc.，1986：570-623)。
基于ANOVA，归因于投与药物之后24小时的治疗效应，除QT间隔(p＝0.007，时期1＞时期2＝时期3)以外，ECG参数不存在显著差异。将地高辛(时期2)与仅替加环素(时期1)比较之后，QT间隔减小，但当将替加环素添加至地高辛(时期3)中时，QT间隔不再变化。如ECG参数自基线的变化所测量，所述结果表明共投与替加环素并不会使稳态地高辛PD产生显著变化。
检定比较
应注意使用MEIA监测检定分析第14天和第19天0小时的样品且使用RIA PK检定分析在所述日子24小时的样品。谷样品在第14天和第19天0和24小时(0h/24h)的平均值±标准偏差比率分别展示值为22.3％±36.0％和37.4％±44.1％。
虽然不希望MEIA方法在本研究中用于地高辛PK分布，但不注意地使用所述检定分析第14天和第19天的地高辛PK的第0小时和第24小时血样。因为血浆MEIA和血浆地高辛RIA方法未经交叉验证，所以决定第15天0时间点的血清样品中的地高辛浓度将使用血清地高辛RIA方法检定。然后，所得数据将允许基于PK检定(血清地高辛RIA)和监测检定(血浆地高辛MEIA)在单个时间点比较地高辛浓度。虽然所述两种检定基于不同生物基质(血浆对血清)，但不应希望所述差异影响所测量的浓度。
呈现于表5中的结果展示，与RIA方法所测量的地高辛浓度相比，MEIA方法所测量的平均值±标准偏差地高辛浓度增加了27.0％±24.4％。0小时更高的地高辛浓度可能部分地是因为使用MEIA检定。
表5.由RIA和MEIA方法在第19天0小时获得的地高辛浓度的比较
  检定   (M-R)/Mc
  受检者   MEIAa   RLAb   (％)
  2   0.500   0.319   36.20
  3   0.600   0.270   55.00
  6   0.600   0.217   63.83
  7   0.500   0.255   49.00
  8   0.700   0.243   65.29
  9   0.600   0.271   54.83
  10   0.700   0.397   43.29
  11   0.300   0.252   16.00
  17   0.500   0.374   25.20
  18   0.400   0.346   13.50
  19   0.400   0.375   6.25
  20   0.300   0.327   -9.00
  21   0.400   0.331   17.25
时期2和3期间各时间点浓度的统计比较(ANOVA)呈现于表6中。结果展示，投与剂量之后，在除0小时(p＝0.008)和24小时(p＝0.017)以外的任何时间点，替加环素并不影响地高辛浓度。与第14天相比，第19天0小时(MEIA监测检定)和24小时(RIA PK检定)的平均值±标准偏差地高辛浓度分别增加了24.9％±35.1％和16.4％±29.5％。
表6.时期2(仅地高辛)和时期3(替加环素+地高辛)内受检者的血浆地高辛浓度的统计比较
剂量之后的时间(小时)
 仅地高辛   0   0.5   1   2   4   6   8   10   12   16   24
 (ng/mL)   平均值   0.405   0.686   1.018   0.966   0.645   0.517   0.531   0.451   0.405   0.383   0.330
  标准偏差   0.094   0.426   0.375   0.193   0.126   0.107   0.104   0.092   0.083   0.100   0.090
  ％CV   23.3   62.1   36.9   20.0   19.5   20.6   19.5   20.3   20.5   26.3   27.3
  N   20   20   20   20   20   20   20   20   20   20   20
  最小值   0.300   0.227   0.254   0.493   0.400   0.320   0.362   0.265   0.235   0.206   0.188
  最大值   0.600   1.430   1.590   1.310   0.847   0.664   0.702   0.579   0.544   0.560   0.584
 地高辛+替加环素   平均值   0.491   0.532   0.910   0.901   0.600   0.534   0.491   0.448   0.385   0.347   0.372
 (ng/mL)   S.D.   0.124   0.494   0.474   0.240   0.148   0.176   0.111   0.107   0.108   0.104   0.092
  ％CVN   25.4   92.9   52.1   26.7   24.6   33.0   22.5   23.9   28.0   30.0   24.6
  20   20   20   20   20   20   20   20   20   20   20
  最小值   0.300   0.184   0.299   0.533   0.370   0.297   0.335   0.288   0.221   0.224   0.206
  最大值   0.700   2.280   2.280   1.560   0.934   0.969   0.679   0.691   0.631   0.594   0.589
  方差分析的P值
 变异来源
 受检者   0.049   0.152   0.053   0.019   0.019   0.046   0.029   0.028   0.213   0.002   0.001
 治疗   0.008   0.114   0.275   0.176   0.146   0.908   0.122   0.840   0.378   0.087   0.017
 统计功效(％)   84   0   14   90   94   80   95   92   74   89   97
耐受性
本研究期间，未出现死亡、严重不良事件(SAE)或实验室值或生命指征的临床上的重大变化。
10位受检者自本研究退出；9位因为AE而退出。30位受检者中的29位(96.7％)呈现至少1次治疗出现的不良事件(TEAE)。最频繁呈现(≥10％)的治疗相关TEAE出现在时期3(替加环素+地高辛)期间：恶心(83％)、消化不良(28％)、头痛(24％)、呕吐(24％)、输液部位反应(21％)和输液部位静脉炎(21％)、腹痛(14％)、厌食(17％)、腹泻(10％)、头晕(10％)、失眠(10％)和味觉反常(10％)。
所有9位自本研究退出的受检者在时期3期间也如此；4位受检者因呕吐而退出且3位因恶心而退出。1位受检者因中等强度的肌痛(肌骨骼胸痛)而退出。1位受检者因在筛选中未检测到的第一度房室传导阻滞恶化而退出；此由与用地高辛治疗相关的研究者加以判断。

Claims (12)

1.一种治疗、控制人类体内细菌感染和心功能不全病症或降低其风险的方法，所述方法包含向所述人类投与有效量的替加环素(tigecycline)和有效量的地高辛(digoxin)。
2.一种控制患心功能不全病症和细菌感染的人类体内以免稳态地高辛血浆含量增加的方法，所述方法包含向所述有其需要的人类投与有效量的地高辛和替加环素。
3.一种治疗、控制人类体内细菌感染和心功能不全病症或降低其风险的方法，所述方法包含向所述有其需要的人类投与有效量的替加环素和有效量的地高辛。
4.一种治疗、控制人类体内心功能不全病症和细菌感染或降低其风险的方法，所述方法包含向所述有其需要的人类投与一定量的地高辛和有效量的替加环素。
5.一种用替加环素治疗、控制具有预先存在的心功能不全且用地高辛治疗的患者体内的细菌感染或降低其风险的方法，所述方法具有控制且稳定以免降低所述患者体内的血浆地高辛含量的优点。
6.一种替加环素与地高辛组合的用途，其用在制备用于治疗或预防人类体内细菌感染和心功能不全病症的药剂。
7.一种替加环素与地高辛组合的用途，其用在制备用于控制患心功能不全病症和细菌感染的人类体内以免稳态地高辛血浆含量增加的药剂。
8.一种替加环素与地高辛的用途，其用在制备用于治疗、控制人类体内细菌感染和心功能不全病症或降低其风险的药剂。
9.一种替加环素与地高辛的用途，其用在制备用于治疗、控制人类体内心功能不全病症和细菌感染或降低其风险的药剂。
10.一种替加环素的用途，其用在制备用于治疗、控制经受地高辛治疗的人类体内的细菌感染或降低其风险的药剂。
11.一种替加环素的用途，其用在制备用于治疗或预防人类体内的细菌感染的药剂，所述治疗也包含投与用于心功能不全的地高辛。
12.一种包含替加环素和地高辛作为组合制剂的产品，其同时、相继或分开用于治疗或预防人类体内的细菌感染和心功能不全。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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AR055336A1 (es) * 2005-06-16 2007-08-22 Wyeth Corp Proeso de elaboracion para la produccion de tigeciclina como un polvo reconstituible, polvo de tigeciclina liofilizado y producto hecho mediante el proceso
US20100035845A1 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Wyeth Tigecycline formulations
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102046183B (zh) * 2008-06-17 2013-11-13 伊莱亚斯·布拉斯 用于治疗脱毛的组合物

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