JP2015519404A5

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Publication number: JP2015519404A5
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Filing date: 2013-06-14
Publication date: 2016-07-28
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Description

いくつかの実施形態では、本発明は、アミトリプチリンまたはその塩約２〜約２５ｍｇを含む、アミトリプチリンを含む経粘膜投与のための組成物であって、前記製剤が、投与の約０．０５〜約２．５時間後に約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬのアミトリプチリンのＣ_ｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍＬの最小アミトリプチリン血漿濃度をもたらし、組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与される組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、アミトリプチリンまたはその塩約２〜約２５ｍｇを含む、アミトリプチリンを含む経粘膜投与のための組成物であって、前記製剤が、投与の約０．０５〜約５時間後に約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬのアミトリプチリンのＣ_ｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍＬの最小アミトリプチリン血漿濃度をもたらし、組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与される組成物を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
経粘膜吸収に適している、シクロベンザプリンを含む組成物。
（項目２）
経粘膜吸収に適している、シクロベンザプリンおよび塩基性化剤を含む組成物。
（項目３）
経粘膜吸収に適している、アミトリプチリンを含む組成物。
（項目４）
経粘膜吸収に適している、アミトリプチリンおよび塩基性化剤を含む組成物。
（項目５）
前記塩基性化剤が、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、ＴＲＩＳ緩衝液、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸二ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムからなる群から選択される、項目２および４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
前記経粘膜吸収が、経口吸収である、項目１から５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７）
舌下投与に適している、項目６に記載の組成物。
（項目８）
舌下錠、舌下フィルム、舌下散剤、および舌下スプレー溶液からなる群から選択される形態である、項目７に記載の組成物。
（項目９）
口腔内投与に適している、項目６に記載の組成物。
（項目１０）
口腔用錠剤、ロゼンジ、口腔用錠剤、および口腔用スプレー溶液からなる群から選択される形態である、項目９に記載の組成物。
（項目１１）
前記経粘膜吸収が、鼻腔内吸収である、項目１から５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１２）
鼻腔用スプレー溶液の形態の組成物である、項目１１に記載の組成物。
（項目１３）
前記経粘膜吸収が、経肺吸収である、項目１から５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４）
エアロゾル化組成物および吸入可能な乾燥散剤からなる群から選択される形態の組成物である、項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１５分後に０．１±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有することを特徴とする、項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１６）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３０分後に０．５±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有することを特徴とする、項目１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１７）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４５分後に１．５±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有することを特徴とする、項目１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１８）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１時間後に４．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有することを特徴とする、項目１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１９）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２時間後に５．２±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有することを特徴とする、項目１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２０）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３時間後に９．０±２５％×１０ ^−６ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有することを特徴とする、項目１から１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２１）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１０時間後に５．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以下のｄｎＣ ^＊を有することを特徴とする、項目１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２２）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１２時間後に５．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以下のｄｎＣ ^＊を有することを特徴とする、項目１から２１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２３）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１４時間後に５．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以下のｄｎＣ ^＊を有することを特徴とする、項目１から２２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２４）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１６時間後に５．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以下のｄｎＣ ^＊を有することを特徴とする、項目１から２３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２５）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１８時間後に５．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以下のｄｎＣ ^＊を有することを特徴とする、項目１から２４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２６）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、０．０２±２５％×１０ ^−６ｈｒ・ｍＬ ^−１以上のｄｎＡＵＣ _{０−２０ｍｉｎ} 、０．０５±２５％×１０ ^−６ｈｒ・ｍＬ ^−１以上のｄｎＡＵＣ _{０−３０ｍｉｎ} 、０．１４±２５％×１０ ^−６ｈｒ・ｍＬ ^−１以上のｄｎＡＵＣ _{０−４５ｍｉｎ} 、０．２６±２５％×１０ ^−６ｈｒ・ｍＬ ^−１以上のｄｎＡＵＣ _０−１ｈ、０．８７±２５％×１０ ^−６ｈｒ・ｍＬ ^−１以上のｄｎＡＵＣ _０−２ｈ、または１．２３±２５％×１０ ^−６ｈｒ・ｍＬ ^−１以上のｄｎＡＵＣ _{０−２．５ｈ} を有することを特徴とする、項目１から２５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２７）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、２０ｍＬ ^−１・ｈｒ ^−１以上のｄｎＡＵＣ _０−∞ｈを有することを特徴とする、項目１から２６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２８）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、１．０±２５％×１０ ^−６ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ _ｍａｘ ^＊を有することを特徴とする、項目１から２７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２９）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４時間後に前記Ｃ _ｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有することを特徴とする、項目１から２８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３０）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の６時間後に前記Ｃ _ｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有することを特徴とする、項目１から２９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３１）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の８時間後に前記Ｃ _ｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有することを特徴とする、項目１から３０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３２）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１２時間後にＣ _ｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有することを特徴とする、項目１から３１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３３）
前記シクロベンザプリンが、０．１ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在する、項目１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３４）
前記シクロベンザプリンが、０．１ｍｇ〜５ｍｇの量で存在する、項目３３に記載の組成物。
（項目３５）
前記シクロベンザプリンが、約２．４ｍｇの量で存在する、項目３４に記載の組成物。
（項目３６）
前記シクロベンザプリンが、約２．４ｍｇ未満の量で存在する、項目３４に記載の組成物。
（項目３７）
前記シクロベンザプリンが、約４．８ｍｇの量で存在する、項目３４に記載の組成物。
（項目３８）
前記シクロベンザプリンが、約４．８ｍｇ未満の量で存在する、項目３４に記載の組成物。
（項目３９）
経粘膜吸収により投与された場合、１０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目１から３８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４０）
経粘膜吸収により投与された場合、１５ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目３９に記載の組成物。
（項目４１）
経粘膜吸収により投与された場合、２０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目４０に記載の組成物。
（項目４２）
経粘膜吸収により投与された場合、２５ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目４１に記載の組成物。
（項目４３）
経粘膜吸収により投与された場合、３０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目４２に記載の組成物。
（項目４４）
経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを１０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目１から４３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４５）
経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを１５ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目４４に記載の組成物。
（項目４６）
経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを２０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目４５に記載の組成物。
（項目４７）
経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを２５ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目４６に記載の組成物。
（項目４８）
経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを３０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目４７に記載の組成物。
（項目４９）
経粘膜吸収により投与された場合、４時間未満のシクロベンザプリンのｔ _ｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目１から４８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５０）
経粘膜吸収により投与された場合、３時間未満のシクロベンザプリンのｔ _ｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目４９に記載の組成物。
（項目５１）
経粘膜吸収により投与された場合、２時間未満のシクロベンザプリンのｔ _ｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目５０に記載の組成物。
（項目５２）
経粘膜吸収により投与された場合、１時間未満のシクロベンザプリンのｔ _ｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目５１に記載の組成物。
（項目５３）
経粘膜吸収により投与された場合、４５分未満のシクロベンザプリンのｔ _ｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目５２に記載の組成物。
（項目５４）
経粘膜吸収により投与された場合、３０分未満のシクロベンザプリンのｔ _ｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目５３に記載の組成物。
（項目５５）
経粘膜吸収により投与された場合、１５分未満のシクロベンザプリンのｔ _ｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目５４に記載の組成物。
（項目５６）
経粘膜吸収により投与された場合、投与の８時間後までに前記Ｃ _ｍａｘの少なくとも５０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらすことを特徴とする、項目１から５５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５７）
経粘膜吸収により投与された場合、投与の８時間後までに前記Ｃ _ｍａｘの少なくとも６０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらすことを特徴とする、項目５６に記載の組成物。
（項目５８）
経粘膜吸収により投与された場合、投与の８時間後までに前記Ｃ _ｍａｘの少なくとも７０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらすことを特徴とする、項目５７に記載の組成物。
（項目５９）
経粘膜吸収により投与された場合、投与の８時間後までに前記Ｃ _ｍａｘの少なくとも８０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらすことを特徴とする、項目５８に記載の組成物。
（項目６０）
経粘膜吸収により投与された場合、投与の８時間後までに前記Ｃ _ｍａｘの少なくとも９０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらすことを特徴とする、項目５９に記載の組成物。
（項目６１）
経粘膜吸収により投与された場合、投与の８時間後までに前記Ｃ _ｍａｘの少なくとも９５％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらすことを特徴とする、項目６０に記載の組成物。
（項目６２）
項目１から６１のいずれか一項に記載の組成物を、経粘膜吸収により投与するステップを含む、疾患または状態の処置を必要とする個体の疾患または状態を処置する方法。
（項目６３）
前記疾患または状態が、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記組成物の投与により、外傷事象後のＰＴＳＤの発症が処置される、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記組成物の投与により、外傷事象後のＰＴＳＤの開始が処置される、項目６３に記載の方法。
（項目６６）
前記組成物の投与により、外傷事象後のＰＴＳＤの強化が処置される、項目６３に記載の方法。
（項目６７）
前記組成物の投与により、外傷事象後のＰＴＳＤの永続化が処置される、項目６３に記載の方法。
（項目６８）
前記疾患または状態が、線維筋痛症、うつ病、外傷性脳傷害、睡眠障害、非回復性睡眠、慢性疼痛、筋痙縮、および不安障害からなる群から選択される、項目６２に記載の方法。
（項目６９）
前記塩基性化剤が、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、ＴＲＩＳ緩衝液、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸二ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムからなる群から選択される、項目６２から６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記経口吸収が、舌下吸収である、項目６２から６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
前記組成物が、舌下錠、舌下フィルム、舌下散剤、および舌下スプレー溶液からなる群から選択される形態の組成物である、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記経口吸収が、口腔内吸収である、項目６２から６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
前記組成物が、口腔用錠剤、ロゼンジ、口腔用錠剤、および口腔用スプレー溶液からなる群から選択される、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記経粘膜吸収が、鼻腔内吸収である、項目６２から７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
前記組成物が、鼻腔用スプレー溶液の形態の組成物である、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記経粘膜吸収が、経肺吸収である、項目６２から７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
前記組成物が、エアロゾル化組成物および吸入可能な乾燥散剤からなる群から選択される形態の組成物である、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２０分後に１．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する、項目６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３０分後に２．５±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する、項目６２から７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４５分後に３．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する、項目６２から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１時間後に４．２±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する、項目６２から８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２時間後に６．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する、項目６２から８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３時間後に７．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する、項目６２から８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３．３時間後に８．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する、項目６２から８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１２時間後に５．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以下のｄｎＣ ^＊を有する、項目６２から８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目８６）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１４時間後に５．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以下のｄｎＣ ^＊を有する、項目６２から８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１６時間後に５．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以下のｄｎＣ ^＊を有する、項目６２から８６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１８時間後に５．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以下のｄｎＣ ^＊を有する、項目６２から８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８９）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、０．０２±２５％×１０ ^−６ｈｒ・ｍＬ ^−１以上のｄｎＡＵＣ _{０−２０ｍｉｎ} 、０．０５±２５％×１０ ^−６ｈｒ・ｍＬ ^−１以上のｄｎＡＵＣ _{０−３０ｍｉｎ} 、０．１４±２５％×１０ ^−６ｈｒ・ｍＬ ^−１以上のｄｎＡＵＣ _{０−４５ｍｉｎ} 、０．２６±２５％×１０ ^−６ｈｒ・ｍＬ ^−１以上のｄｎＡＵＣ _０−１ｈ、０．８７±２５％×１０ ^−６ｈｒ・ｍＬ ^−１以上のｄｎＡＵＣ _０−２ｈ、または１．２３±２５％×１０ ^−６ｈｒ・ｍＬ ^−１１以上のｄｎＡＵＣ _{０−２．５ｈ} を有する、項目６２から８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、２０ｍＬ ^−１・ｈｒ ^−１以上のｄｎＡＵＣ _０−∞ｈを有する、項目６２から８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、１．０±２５％×１０ ^−６ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ _ｍａｘ ^＊を有する、項目６２から９０のいずれか一項に記載の方法。
（項目９２）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４時間後に前記Ｃ _ｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有する、項目６２から９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の６時間後に前記Ｃ _ｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有する、項目６２から９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の８時間後に前記Ｃ _ｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有する、項目６２から９３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１２時間後に前記Ｃ _ｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有する、項目６２から９４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
前記シクロベンザプリンが、前記組成物中に０．１ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在する、項目６２から９５のいずれか一項に記載の方法。
（項目９７）
前記シクロベンザプリンが、前記組成物中に０．１ｍｇ〜５ｍｇの量で存在する、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
前記シクロベンザプリンが、前記組成物中に約２．４ｍｇの量で存在する、項目９７に記載の方法。
（項目９９）
前記シクロベンザプリンが、約２．４ｍｇ未満の量で存在する、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
前記シクロベンザプリンが、約４．８ｍｇの量で存在する、項目９９に記載の方法。
（項目１０１）
前記シクロベンザプリンが、約４．８ｍｇ未満の量で存在する、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
前記組成物が、１０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらす、項目６２から１０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０３）
前記組成物が、１５ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらす、項目１０２に記載の方法。
（項目１０４）
前記組成物が、２０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらす、項目１０３に記載の方法。
（項目１０５）
前記組成物が、２５ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらす、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
前記組成物が、３０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらす、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
前記組成物が、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを１０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらす、項目６２から１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０８）
前記組成物が、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを１５ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらす、項目１０７に記載の方法。
（項目１０９）
前記組成物が、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを２０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらす、項目１０８に記載の方法。
（項目１１０）
前記組成物が、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを２５ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらす、項目１０９に記載の方法。
（項目１１１）
前記組成物が、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを３０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらす、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
前記組成物が、４時間未満のシクロベンザプリンのｔ _ｍａｘをもたらす、項目６２から１１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１３）
前記組成物が、３時間未満のシクロベンザプリンのｔ _ｍａｘをもたらす、項目１１２に記載の方法。
（項目１１４）
前記組成物が、２時間未満のシクロベンザプリンのｔ _ｍａｘをもたらす、項目１１３に記載の方法。
（項目１１５）
前記組成物が、１時間未満のシクロベンザプリンのｔ _ｍａｘをもたらす、項目１１４に記載の方法。
（項目１１６）
前記組成物が、４５分未満のシクロベンザプリンのｔ _ｍａｘをもたらす、項目１１５に記載の方法。
（項目１１７）
前記組成物が、３０分未満のシクロベンザプリンのｔ _ｍａｘをもたらす、項目１１６に記載の方法。
（項目１１８）
前記組成物が、１５分未満のシクロベンザプリンのｔ _ｍａｘをもたらす、項目１１７に記載の方法。
（項目１１９）
前記組成物が、投与の８時間後までに前記Ｃ _ｍａｘの少なくとも５０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらす、項目６２から１１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２０）
前記組成物が、投与の８時間後までに前記Ｃ _ｍａｘの少なくとも６０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらす、項目１１９に記載の方法。
（項目１２１）
前記組成物が、投与の８時間後までに前記Ｃ _ｍａｘの少なくとも７０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらす、項目１２０に記載の方法。
（項目１２２）
前記組成物が、投与の８時間後までに前記Ｃ _ｍａｘの少なくとも８０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらす、項目１２１に記載の方法。
（項目１２３）
前記組成物が、投与の８時間後までに前記Ｃ _ｍａｘの少なくとも９０％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらす、項目１２２に記載の方法。
（項目１２４）
前記組成物が、投与の８時間後までに前記Ｃ _ｍａｘの少なくとも９５％が低下するシクロベンザプリンの血漿レベルをもたらす、項目１２３に記載の方法。
（項目１２５）
約２〜約２０ｍｇのシクロベンザプリンまたはその塩を含む、シクロベンザプリンを含む経粘膜投与のための組成物であって、前記製剤が、投与の約０．０．０５〜約２．５時間後に約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬのシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍＬの最小シクロベンザプリン血漿濃度をもたらし、前記組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与される、組成物。
（項目１２６）
ヒト患者の線維筋痛症の症状を低減する方法であって、約２〜約２０ｍｇのシクロベンザプリンまたはその塩を含む経粘膜投与製剤を投与するステップを含み、前記製剤が、投与の約０．０５〜約２．５時間後に約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬのシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍＬの最小血漿濃度をもたらし、前記組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与され、そして睡眠前の２時間以内に投与される、方法。
（項目１２７）
約２〜約２５ｍｇのアミトリプチリンまたはその塩を含む、アミトリプチリンを含む経粘膜投与のための組成物であって、前記製剤が、投与の約０．０５〜約２．５時間後に約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬのアミトリプチリンのＣ _ｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍＬの最小アミトリプチリン血漿濃度をもたらし、前記組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与される、組成物。
（項目１２８）
ヒト患者の線維筋痛症の症状を低減する方法であって、約２〜約２５ｍｇのアミトリプチリンまたはその塩を含む経粘膜投与製剤を投与するステップを含み、前記製剤が、投与の約０．０５〜約２．５時間後に約２０〜約２００ｎｇ／ｍＬのアミトリプチリンのＣ _ｍａｘ、および投与の約２２〜約２６時間後に約１〜約５ｎｇ／ｍＬの最小血漿濃度をもたらし、前記組成物が、１日１回の投与で４日間以上投与され、そして睡眠前の２時間以内に投与される、方法。
（項目１２９）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２０分後に１．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有することを特徴とする、項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３０）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２０分後に１５７．６０×１０ ^−９ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有することを特徴とする、項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３１）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３０分後に２．５±２５％×１０ ^−７のｄｎＣ ^＊を有することを特徴とする、項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３２）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４５分後に３．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有することを特徴とする、項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３３）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の６０分後に４．２±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有することを特徴とする、項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３４）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２時間後に６．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有することを特徴とする、項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３５）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２．５時間後に６．５±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有することを特徴とする、項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３６）
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３時間後に７．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有することを特徴とする、項目１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３７）
前記シクロベンザプリンが、２．８ｍｇの量で存在する、項目１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３８）
前記シクロベンザプリンが、５．６ｍｇの量で存在する、項目１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３９）
前記シクロベンザプリンが、約９ｍｇ未満の量で存在する、項目１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４０）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２０分後に１．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する、項目６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４１）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３０分後に２．５±２５％×１０ ^−７以上のｄｎＣ ^＊を有する、項目６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４２）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４５分後に３．０±２５％×１０ ^−７以上のｄｎＣ ^＊を有する、項目６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４３）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の１時間後に４．２±２５％×１０ ^−７以上のｄｎＣ ^＊を有する、項目６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４４）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２時間後に６．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する、項目６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４５）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２．５時間後に６．５±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する、項目６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４６）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の２．５時間後に７２７．６７±２５％×１０ ^−９ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する、項目６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４７）
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の３時間後に７．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する、項目６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４８）
経粘膜吸収により投与された場合、２ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目１から３８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４９）
経粘膜吸収により投与された場合、投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを２ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘをもたらすことを特徴とする、項目１から４３のいずれか一項に記載の組成物。

Claims

経粘膜吸収に適している、シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンを含む組成物であって、前記組成物は、必要に応じてさらに塩基性化剤を含む、組成物。
前記経粘膜吸収が、経口吸収であり、例えば、前記組成物は、舌下投与に適している、請求項１に記載の組成物。
前記塩基性化剤が、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、ＴＲＩＳ緩衝液、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウム、クエン酸二ナトリウムおよびクエン酸三ナトリウムからなる群から選択される、請求項１または２に記載の組成物。
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、
ｉ）投与の１５分後に０．１±２５％×１０^−７ｍＬ^−１以上のｄｎＣ^＊を有する；投与の３０分後に０．５±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する；投与の４５分後に１．５±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する；投与の１時間後に４．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する；投与の２時間後に５．２±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する；投与の３時間後に９．０±２５％×１０ ^−６ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する；および／または投与の１０、１２、１４、１６、もしくは１８時間後に５．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以下のｄｎＣ ^＊を有する；あるいは
ｉｉ）投与の２０分後に１．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する；投与の２０分後に１５７．６０×１０ ^−９ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する；投与の３０分後に２．５±２５％×１０ ^−７のｄｎＣ ^＊を有する；投与の４５分後に３．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する；投与の６０分後に４．２±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する；投与の２時間後に６．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する；投与の２．５時間後に６．５±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する；または投与の３時間後に７．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する
ことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、
ｉ）０．０２±２５％×１０^−６ｈｒ・ｍＬ^−１以上のｄｎＡＵＣ_{０−２０ｍｉｎ}、０．０５±２５％×１０^−６ｈｒ・ｍＬ^−１以上のｄｎＡＵＣ_{０−３０ｍｉｎ}、０．１４±２５％×１０^−６ｈｒ・ｍＬ^−１以上のｄｎＡＵＣ_{０−４５ｍｉｎ}、０．２６±２５％×１０^−６ｈｒ・ｍＬ^−１以上のｄｎＡＵＣ_０−１ｈ、０．８７±２５％×１０^−６ｈｒ・ｍＬ^−１以上のｄｎＡＵＣ_０−２ｈ、または１．２３±２５％×１０^−６ｈｒ・ｍＬ^−１以上のｄｎＡＵＣ_{０−２．５ｈ}を有する；および／あるいは
ｉｉ）２０ｍＬ ^−１・ｈｒ ^−１以上のｄｎＡＵＣ _０−∞ｈを有する
ことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、１．０±２５％×１０^−６ｍＬ^−１以上のｄｎＣ_ｍａｘ ^＊を有することを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
経粘膜吸収により投与された場合、前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、投与の４、６、８、および／または１２時間後に前記Ｃ_ｍａｘの５０％以下の血漿濃度を有することを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
経粘膜吸収により投与された場合、前記組成物が、
ｉ）２ｎｇ／ｍＬ以上、１０ｎｇ／ｍＬ以上、１５ｎｇ／ｍＬ以上、２０ｎｇ／ｍＬ以上、２５ｎｇ／ｍＬ以上、または３０ｎｇ／ｍＬ以上のシクロベンザプリンのＣ_ｍａｘ；および／または
ｉｉ）投与直前の前記個体におけるシクロベンザプリンのベースラインレベルを２ｎｇ／ｍＬ以上、１０ｎｇ／ｍＬ以上、１５ｎｇ／ｍＬ以上、２０ｎｇ／ｍＬ以上、２５ｎｇ／ｍＬ以上、または３０ｎｇ／ｍＬ以上上回るシクロベンザプリンのＣ _ｍａｘ
をもたらすことを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
経粘膜吸収により投与された場合、前記組成物が、４時間未満、３時間未満、２時間未満、１時間未満、４５分未満、３０分未満、または１５分未満のシクロベンザプリンのｔ_ｍａｘをもたらすことを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
請求項１に記載の組成物であって、
ｉ）２〜２０ｍｇのシクロベンザプリンまたはその塩を含む、経粘膜投与のためのシクロベンザプリンであって、前記製剤が、投与の０．０５〜２．５時間後に２０〜２００ｎｇ／ｍＬのシクロベンザプリンのＣ_ｍａｘ、および投与の２２〜２６時間後に１〜５ｎｇ／ｍＬの最小シクロベンザプリン血漿濃度をもたらし、前記組成物が、毎日の投与で４日間以上投与される、シクロベンザプリン；あるいは
ｉｉ）２〜２５ｍｇのアミトリプチリンまたはその塩を含む、経粘膜投与のためのアミトリプチリンであって、前記製剤が、投与の０．０５〜２．５時間後に２０〜２００ｎｇ／ｍＬのアミトリプチリンのＣ _ｍａｘ、および投与の２２〜２６時間後に１〜５ｎｇ／ｍＬの最小アミトリプチリン血漿濃度をもたらし、前記組成物が、毎日の投与で４日間以上投与される、アミトリプチリン
を含む、組成物。
個体の疾患または状態を処置する方法における使用のための請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物であって、前記方法は、前記組成物を経粘膜吸収により投与するステップを含む、組成物。
前記経粘膜吸収が、舌下吸収であり、必要に応じて前記組成物が、舌下錠、舌下フィルム、舌下散剤、および舌下スプレー溶液からなる群から選択される形態の組成物である、請求項１１に記載の使用のための組成物。
前記疾患または状態が、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である、請求項１１または１２に記載の使用のための組成物。
前記疾患または状態が、線維筋痛症、うつ病、外傷性脳傷害、睡眠障害、非回復性睡眠、慢性疼痛、筋痙縮、および不安障害からなる群から選択される、請求項１１または１２に記載の使用のための組成物。
前記シクロベンザプリンまたはアミトリプチリンが、
ｉ）投与の２０分後に１．０±２５％×１０^−７ｍＬ^−１以上のｄｎＣ^＊を有する；投与の３０分後に２．５±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する；投与の４５分後に３．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する；投与の１時間後に４．２±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する；投与の２時間後に６．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する；投与の３時間後に７．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する；投与の３．３時間後に８．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する；ならびに／または投与の１２、１４、１６、および／もしくは１８時間後に５．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以下のｄｎＣ ^＊を有する；あるいは
ｉｉ）投与の２０分後に１．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する；投与の３０分後に２．５±２５％×１０ ^−７以上のｄｎＣ ^＊を有する；投与の４５分後に３．０±２５％×１０ ^−７以上のｄｎＣ ^＊を有する；投与の１時間後に４．２±２５％×１０ ^−７以上のｄｎＣ ^＊を有する；投与の２時間後に６．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する；投与の２．５時間後に６．５±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する；投与の２．５時間後に７２７．６７±２５％×１０ ^−９ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する；または投与の３時間後に７．０±２５％×１０ ^−７ｍＬ ^−１以上のｄｎＣ ^＊を有する、
請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
ヒト患者の線維筋痛症の症状を低減する方法における使用のための請求項１に記載の組成物であって、前記方法は、
ｉ）２〜２０ｍｇのシクロベンザプリンまたはその塩を含む経粘膜投与製剤を投与するステップであって、前記製剤が、投与の０．０５〜２．５時間後に２０〜２００ｎｇ／ｍＬのシクロベンザプリンのＣ_ｍａｘ、および投与の２２〜２６時間後に１〜５ｎｇ／ｍＬの最小血漿濃度をもたらし、前記組成物が、毎日の投与で４日間以上投与され、そして前記組成物は、睡眠前の２時間以内に投与される、ステップ；あるいは
ｉｉ）２〜２５ｍｇのアミトリプチリンまたはその塩を含む経粘膜投与製剤を投与するステップであって、前記製剤が、投与の０．０５〜２．５時間後に２０〜２００ｎｇ／ｍＬのアミトリプチリンのＣ _ｍａｘ、および投与の２２〜２６時間後に１〜５ｎｇ／ｍＬの最小血漿濃度をもたらし、前記組成物が、毎日の投与で４日間以上投与され、そして前記組成物は、睡眠前の２時間以内に投与される、ステップ
を含む、組成物。