JP2020193195A - Ｉｌ−１７ａ、ｉｌ−１７ｆおよび／またはｉｌ１７−ａ／ｆに対するアミノ酸配列および前記アミノ酸配列を含むポリペプチド - Google Patents

Ｉｌ−１７ａ、ｉｌ−１７ｆおよび／またはｉｌ１７−ａ／ｆに対するアミノ酸配列および前記アミノ酸配列を含むポリペプチド Download PDF

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Abstract

【課題】ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはＩＬ−１７Ａ／Ｆのいずれかまたはそれらの組み合わせが関与する生物学的経路もしくは生物学的メカニズムのポリペプチドもしくは組成物のいずれかの提供。【解決手段】少なくとも１つの免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶ）を含むまたはそれからなるアミノ酸配列であって、ヒトのＩＬ−１７Ａ、ヒトのＩＬ−１７Ｆおよび／またはヒトのＩＬ−１７Ａ／Ｆのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、および／またはそれらに特異的に結合できる前記アミノ酸配列。【選択図】なし

Description

本発明は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わ
せ（本願で定義される）に対するアミノ酸配列、ならびに１もしくはそれより多くのかか
るアミノ酸配列を含むもしくは実質的に該アミノ酸配列からなる、化合物または構築物、
特にタンパク質およびポリペプチド（本願では、それぞれ"本発明のアミノ酸配列"、"本
発明の化合物"および"本発明のポリペプチド"とも呼ぶ）に関する。
更に本願に記載されるように、好ましくは、本発明のアミノ酸配列は、免疫グロブリン
単一可変ドメイン類（"ISV's"）である。免疫グロブリン単一可変ドメインは、アミノ酸
配列であって：
− 免疫グロブリンフォールドを含むか、または好適な条件（例えば生理学的条件）下
で免疫グロブリンフォールドを形成可能であり（すなわち、フォールディングによって）
、すなわちこうして免疫グロブリン可変ドメイン（例えばVH、VLまたはVHHドメインなど
）を形成するアミノ酸配列；および
− 機能的な抗原結合活性を含む免疫グロブリン可変ドメインを形成する（またはかか
る好適な条件下で該免疫グロブリン可変ドメインを形成できる）アミノ酸配列（機能的な
抗原結合部位の形成に他の免疫グロブリン可変ドメインとの相互作用（例えばVH-VL相互
作用）を必要としないという意味で）
である。
ISV'sである本発明のアミノ酸配列は、また、本願では、"本発明のISV's"とも呼ばれる
。本発明で使用するのに適した免疫グロブリン単一可変ドメインの幾つかの好ましい例は
、本願の更なる記載から明らかになり、かつ例えばVHH'sおよび／または（他の）ナノボ
ディ類（Nanobodies）（好ましい）、例えばヒト化VHH'sまたはラクダ化（camelized）VH
's、例えばラクダ化ヒトVH、dAb'sおよび（単一）ドメイン抗体を含む。
本発明は、また、かかるアミノ酸配列およびポリペプチドをコードする核酸（本願では
、"本発明の核酸"または"本発明のヌクレオチド配列"とも呼ばれる）；かかるアミノ酸配
列およびポリペプチドの製造方法；かかるアミノ酸配列またはポリペプチドを発現するま
たは発現できる宿主細胞；かかるアミノ酸配列、ポリペプチド、核酸および／または宿主
細胞を含む組成物、特に医薬組成物；ならびにかかるアミノ酸配列もしくはポリペプチド
、核酸、宿主細胞および／または組成物を、特に予防目的、治療目的もしくは診断目的の
ために、例えば本願で述べられる予防目的、治療目的もしくは診断目的のために用いる使
用に関する。
本発明の他の態様、実施形態、利点および用途は、本願の更なる記載から明らかになる
。幾つかの文献は、本願明細書の文書全体を通じて引用されている。本願で引用される文
献（あらゆる特許、特許出願、科学文献、製造元の仕様書、説明書などを含む）のそれぞ
れは、上述あるいは後述にかかわらず、参照をもってその全体が本願に開示されたものと
する。本願では、本発明が、先行発明のせいでかかる開示に先行する権利が与えられない
ことを認めるものとして解釈されるべきではない。
インターロイキン−１７Ａ（IL-17Aは、文献ではIL-17とも呼ばれる）は、Ｔ細胞由来
の炎症誘発性分子であり、前記分子は、上皮細胞、内皮細胞および線維芽細胞を刺激して
、IL-6、IL-8、G-CSFおよびMCP-1を含む他の炎症性サイトカインおよびケモカインを産生
させる［Yao, Z. et al., J. Immunol., 122 (12): 5483-5486 (1995); Yao, Z. et al.,
Immunity, 3 (6) : 811-821 (1995); Fossiez, F., et al., J. Exp. Med., 183 (6): 2
593-2603 (1996); Kennedy, J. , et al. , J. Interferon Cytokine Res. , 16 (8): 61
1-7 (1996); Cai, X. Y. , et al., Immunol. Lett, 62 (1) : 51-8 (1998) ; Jovanovic
, D. V. , et al. , J. Immunol., 160 (7): 3513-21 (1998); Laan, M. , et al., J. I
mmunol.. 162 (4) : 2347-52 (1999); Linden, A. , et al. , Eur Respir J, 15 (5): 9
73-7 (2000);およびAggarwal, S. and Gurney, A. L., J Leukoc Biol, 71 (1) : 1-8 (2
002)を参照のこと］。IL-17Aは、また、TNF-αおよびIL-1βを含む他のサイトカインと相
乗作用を示して、ケモカイン発現を更に誘発する（Chabaud, M. , et al., J. Immunol.
161 (1) : 409-14 (1998)）。IL-17Aは、様々な種類の細胞に対して多面的な生物学的活
性を示す。IL-17Aは、また、ICAM-1表面発現、Ｔ細胞の増殖ならびにCD34+ヒト前駆細胞
の成長および該細胞の好中球への分化を誘発する能力を有する。IL-17Aは、また、骨代謝
に関与しており、かつリウマチ様関節炎および骨インプラントの緩みなどの、活性化され
たＴ細胞の存在およびＴＮＦ−α産生に特徴付けられる病理学的状態において重要な役割
を担うと提唱されていた（Van Bezooijen et al., J. Bone Miner. Res., 14: 1513-1521
[1999]）。リウマチ様関節炎患者由来の滑液組織の活性化されたＴ細胞は、正常な個体
または変形性関節症患者由来のものよりも多量のIL-17Aを分泌することが判明した（Chab
aud et al., Arthritis Rheum., 42: 963-970 [1999]）。この炎症誘発性サイトカインは
、リウマチ様関節炎における滑液炎症に能動的に寄与することが提唱されている。その炎
症誘発性の役割とは別に、IL-17Aは、更に他のメカニズムによりリウマチ様関節炎の病理
に寄与するとみられている。例えば、IL-17Aは、骨芽細胞における破骨細胞分化因子（OD
F）の発現を誘発することが示されている（Kotake et al., J. Clin. Invest., 103: 134
5-1352 [1999]）。ODFは、前駆細胞の、骨吸収に関与する細胞である破骨細胞への分化を
刺激する。IL-17Aのレベルは、リウマチ様関節炎患者の滑液中で大きく高められるので、
IL-17Aに誘発される破骨細胞形成が、リウマチ様関節炎における骨吸収に決定的な役割を
担うと思われる。IL-17Aは、また、ある特定の他の自己免疫疾患、例えば多発性硬化症（
Matusevicius et al., Mult. Scler., 5: 101-104 (1999); Kurasawa, K. , et al., Art
hritis Rheu 43 (li) : 2455-63 (2000)）および乾癬（Teunissen, M. B. , et al. , J
Invest Dermatol 1 11 (4): 645-9 (1998) ; Albanesi, C., et al., J Invest Dermatol
115 (1) : 81-7 (2000); and Homey, B., etal., J. Immunol. 164 (12 : 6621-32 (200
0)）において重要な役割を担うと考えられている。
IL-17Aは、更に、細胞内シグナル伝達によって、ヒトマクロファージにおいてCa2+流入
と[cAMP]の低下を刺激することが示された（Jovanovic et al., J. Immunol., 160: 3513
[1998]）。IL-17Aは、線維芽細胞においてNF-KBの活性化を誘発する［Yao et al., Immu
nity, 3:811(1995), Jovanovic et al., 前出］一方で、IL-17Aは、マクロファーにおい
てはNF-κBおよびマイトジェン活性化プロテインキナーゼの活性化を誘発する（Shalom-B
arek et al., J. Biol. Chem., 273: 27467 [1998]）。更に、IL-17Aは、また、骨と軟骨
の成長に関与する哺乳類サイトカイン様因子７と配列類似性を分かつ。
インターロイキン１７Ａは、現在、サイトカインの新たなファミリーのプロトタイプメ
ンバーとして認識されている（Gaffen, 2009 Nature Review Immunology 9:556-567によ
るレビューを参照のこと）。ヒトおよび他の脊椎動物のゲノムの大規模配列決定により、
IL-17Aに明らかに関連したタンパク質をコードする追加の遺伝子の存在が明らかになり、
こうして新規のサイトカインのファミリーを定義づけている。ヒトおよびマウスには、IL
-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17EおよびIL-17Fを含む少なくとも６つのIL-17ファミリーの
メンバーと、６つの関連受容体であるIL-17RA、IL-17RB、IL-17RC（IL-17 RLとしても知
られている）、IL-17RDおよびIL-17RF（Gaffenの同書より）がある。かかるIL-17の１つ
のメンバー（IL-17Fと呼ばれる）は、ヒトIL-17受容体（IL-17R）に結合することが裏付
けられている（Yao et al., Cytokine, 9 (11): 794-800 (1997)）。初期の特性決定によ
り、IL-17Aと同様に、これらの新たに同定された分子の幾つかは、免疫機能を調節する能
力を有すると提唱されている。これらの因子の幾つかについて同定された潜在的な炎症作
用とヒトの多くの疾患との浮上した関与により、これらのタンパク質が、炎症プロセスに
多大な役割を有することがあり、かつ治療介入のための機会を提供しうると提唱されてい
る。
ヒトIL-17Fをコードする遺伝子は、IL-17Aをコードする遺伝子の隣に位置している（Hy
mowitz, S. G., et al., Embo J, 20 (19): 5332-41 (2001)）。IL-17AとIL-17Fは、約５
０％のアミノ酸同一性を分かつものであるが、一方で、IL-17ファミリーの他のメンバー
は、１５〜２７％といったより限られたアミノ酸同一性を分かつものであり、そのことは
、IL-17AとIL-17Fとが、IL-17ファミリー内で異なるサブグループを形成していることを
示唆している（Starnes et al., J Immunol, 167 (8): 4137-40 (2001); Aggarwal and G
urney J. Leukoc Biol, 71 (1) : 1-8 (2002)）。IL-17Fは、IL-17Aと同様の生物学的作
用を有すると思われ、かつ広範な様々な細胞からのIL-6、IL-8およびG-CSFの産生を促進
することができる。IL-17Aと同様に、IL-17Fは、軟骨基質放出を誘発でき、かつ新たな軟
骨基質合成を阻害しうる（２００２年１１月２８日に公開されたUS-2002-0177188-A1を参
照のこと）。このように、IL-17Aと同様に、IL-17Fは、炎症性疾患の病理の潜在的原因と
なりうる。
最近では、IL-17AとIL-17Fの両方が、インターロイキン２３（IL-23）の作用によりＴ
細胞中で誘導されることが観察されている（Aggarwal et al., J. Biol. Chem., 278 (3)
: 1910-4 (2003)）。IL-17AとIL-17Fとが同様に染色体局在性と大きな配列類似性を分か
つという考察と並んで、IL-17AとIL-17Fが、特定の刺激に関して同じ細胞集団で誘導され
ると思われるという考察は、IL-17AとIL-17Fとの共役（２つのジスルフィド結合を介した
）ヘテロダイマー（本願ではIL-17A/Fと呼ぶ）から構成される新規のヒトサイトカインの
同定をもたらした（WO05/010044、Wright et al., J. Biol. Chem., 282: 13447 (2007)
；Kawaguchi et al., J. Allergy Clin. Immunol., 114: 1265 (2004)；およびKolls, JK
et al., Immunity, 21: 467 (2004)も参照のこと）。
本発明のアミノ酸配列、ポリペプチドおよび組成物は、一般に、IL-17A、IL-17Fおよび
／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせが、IL-17RAおよび／またはIL-17
RC複合体へと結合することを調節（modulate）する、特に阻害および／または抑制するた
めに使用でき、特にIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組
み合わせが、IL-17RAおよび／またはIL-17RC複合体へと結合することによって媒介される
シグナル伝達を阻害もしくは抑制するために使用でき、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL
-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせが、IL-17RAおよび／またはIL-17RC複合体へ
と結合することが関与する生物学的経路を調節するために使用でき、かつ／またはかかる
シグナル伝達もしくはこれらの経路と関連する生物学的メカニズム、生物学的応答および
生物学的効果を調節するために使用できる。IL-17受容体複合体の化学量論は明確には決
定されていないが、IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fのシグナルは、IL-17RAおよび／また
はIL-17RCのダイマーおよび／またはトライマーを介したものであると考えられる（Gaffe
nの同書）。
本発明のアミノ酸配列、ポリペプチドおよび組成物自体は、免疫関連の疾病および疾患
（本願では、"本発明の免疫関連の疾病および疾患"と呼ぶ）の予防および治療（本願で定
義される）のために使用できる。一般に、前記の"本発明の免疫関連の疾病および疾患"は
、予防および／または治療できる疾病および疾患であって、それを必要とする対象（すな
わち、該疾病もしくは疾患を有するか、または少なくとも１つのその徴候を有する、およ
び／または前記疾病もしくは疾患を誘引するもしくは発生する恐れのある対象）へと、本
発明のポリペプチドもしくは組成物のいずれか（および特にその製剤学的に有効な量）お
よび／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わ
せに対して活性な公知の有効成分のまたはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいず
れかまたはそれらの組み合わせが関与する生物学的経路もしくは生物学的メカニズムのポ
リペプチドもしくは組成物のいずれか（および特にその製剤学的に有効な量）を好適に投
与することによって予防および／または治療できる疾病および疾患として定義できる。か
かる本発明の免疫関連の疾病および疾患の例は、本願の開示に基づき、当業者には明らか
であり、例えば前記の例には、以下の疾病および疾患：全身性エリテマトーデス、リウマ
チ様関節炎、変形性関節症、若年性慢性関節炎、脊椎関節症、全身性硬化症、突発性炎症
性筋疾患、シェーグレン症候群、全身性血管炎、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧
血、自己免疫性血小板減少症、甲状腺炎、糖尿病、免疫介在性腎疾患、中枢神経系および
末梢神経系の脱髄疾患、例えば多発性硬化症、突発性脱髄性多発根神経炎もしくはギラン
・バレー症候群、および慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、肝胆道系疾患、例えば感染性自
己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、および硬化性胆管炎、炎
症性腸疾患、グルテン過敏性腸疾患、およびウィップル病、自己免疫性もしくは免疫介在
性の皮膚病、例えば水疱性皮膚病、多形性紅斑および接触皮膚炎、乾癬、アレルギー疾患
、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹、肺の免
疫学的疾患、例えば好酸球性肺炎、突発性肺線維症および過敏性肺炎、移植関連疾患、例
えば移植片拒絶および移植片対宿主病が含まれる。
特に、本発明のアミノ酸配列、ポリペプチドおよび組成物は、本発明の免疫関連の疾病
および疾患であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの
組み合わせによって媒介される過剰なおよび／または不所望なシグナル伝達によって特徴
付けられる、またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組
み合わせが関与している経路によって特徴付けられる疾病および疾患の予防および治療の
ために使用できる。かかる本発明の免疫関連の疾病および疾患の例は、ここでも、本願の
開示に基づき当業者には明らかである。
このように、それらに制限されることなく、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチド
は、例えば、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わ
せに媒介されるシグナル伝達、例えば前記引用の先行技術に挙げられるシグナル伝達を調
節できる有効成分で現在予防もしくは治療される全ての疾病および疾患を予防および／ま
たは治療するために使用できる。また、本発明のポリペプチドは、かかる有効成分での治
療が現在開発されているか、提案されたものか、または将来的に提案もしくは開発される
であろうあらゆる疾病および疾患を予防および／または治療するために使用できると考え
られる。更に、本願に更に記載されるそれらの好ましい特性のため、本発明のポリペプチ
ドは、これらの公知の有効成分が使用されているかまたは該有効成分が提案されているか
もしくは開発されているものとは他の疾病および疾患の予防および治療のために使用され
うること、および／または本発明のポリペプチドが、本願に記載の前記の疾病および疾患
を治療するための新たな方法およびレジメンを提供しうることが考えられる。
本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドの他の適用および使用は、本願の更なる開示
から当業者には明らかになる。
一般に、本発明の課題は、前記の本発明の免疫関連の疾病および疾患ならびに本願に挙
げられる更なる疾病および疾患の診断、予防および／または治療において使用できる薬理
学的活性剤ならびに前記剤を含む組成物を提供することと、かかる剤および組成物の投与
および／または使用を伴うかかる疾病および疾患の診断、予防および／または治療のため
の方法を提供することである。
特に、本発明の課題は、当該技術分野において現在使用され、かつ／または知られてい
る剤、組成物および／または方法と比較してある一定の利点を有するかかる薬理学的活性
剤、組成物および／または方法を提供することである。これらの利点は、以下の更なる記
載から明らかになる。
より具体的に、本発明の課題は、前記の本発明の免疫関連の疾病および疾患ならびに本
願に挙げられる更なる疾病および疾患の診断、予防および／または治療のために薬理学的
活性剤ならびに前記剤を含む組成物として使用できる治療用タンパク質を提供することと
、かかる治療用タンパク質および組成物の投与および／または使用を伴うかかる疾病およ
び疾患の診断、予防および／または治療のための方法を提供することである。
従って、本発明の特定の課題は、（本願で定義される）IL-17A、IL-17Fおよび／または
IL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、特に温血動物由来のIL-17A、IL
-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、より具体的
に哺乳動物由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み
合わせに対する、殊にヒトのIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそ
れらの組み合わせに対するアミノ酸配列を提供することと、少なくとも１つのかかるアミ
ノ酸配列を含むもしくは実質的に該アミノ酸配列からなるタンパク質およびポリペプチド
を提供することである。
特に、本発明の特定の課題は、かかるアミノ酸配列およびかかるタンパク質および／ま
たはポリペプチドであって、温血動物における、特に哺乳動物における、より具体的には
ヒトにおける予防的、治療的および／または診断的な使用のために適したアミノ酸配列お
よびかかるタンパク質および／またはポリペプチドを提供することである。
より具体的には、本発明の特定の課題は、かかるアミノ酸配列およびかかるタンパク質
および／またはポリペプチドであって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれ
かまたはそれらの組み合わせと関連する、および／またはIL-17A、IL-17Fおよび／または
IL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせによって媒介される、温血動物における、
特に哺乳動物における、より具体的にはヒトにおける、１もしくはそれより多くの疾病、
疾患もしくは状態（例えば本願に挙げられる疾病、疾患および状態）の予防、治療、緩和
および／または診断のために使用できるアミノ酸配列およびかかるタンパク質および／ま
たはポリペプチドを提供することである。
また、本発明の特定の課題は、かかるアミノ酸配列およびかかるタンパク質および／ま
たはポリペプチドであって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそ
れらの組み合わせと関連する、および／またはそれらによって媒介される、温血動物にお
ける、特に哺乳動物における、より具体的にはヒトにおける、１もしくはそれより多くの
疾病、疾患もしくは状態（例えば本願に挙げられる疾病、疾患および状態）の予防および
／または治療のための医薬組成物または獣医用組成物の製造において使用できるアミノ酸
配列およびかかるタンパク質および／またはポリペプチドを提供することである。
本発明においては、一般に、前記課題は、本願に記載されるアミノ酸配列、タンパク質
、ポリペプチドおよび組成物の使用によって解決される。上述のように、本発明で使用さ
れるアミノ酸配列は、好ましくは、本願に記載される免疫グロブリン単一可変ドメインま
たは"ISV's"であり、本発明で使用されるタンパク質およびポリペプチドは、好ましくは
、１もしくはそれより多くのかかる免疫グロブリン単一可変ドメインを含むタンパク質お
よびポリペプチドである。
一般に、本発明は、（本願で定義される）IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのい
ずれかまたはそれらの組み合わせに対する、および／または（本願で定義される）IL-17A
、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに特異的に結合す
るアミノ酸配列（および好ましくはISV's）、ならびに少なくとも１つのかかるアミノ酸
配列を含む化合物および構築物、特にタンパク質およびポリペプチドを提供する。
より具体的には、本発明は、本願に定義される親和性（更に本願に記載されるように、
ＫD値（実際のまたは見掛けの）、ＫA値（実際のまたは見掛けの）、ｋon速度および／ま
たはｋoff速度として、または代わりにＩＣ50値として好適に測定および／または表現さ
れる）でIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに
結合できるアミノ酸配列、ならびに少なくとも１つのかかるアミノ酸配列を含む化合物お
よび構築物、特にタンパク質およびポリペプチドを提供する。
特に、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドは、好ましくは、以下のものである：
− IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対
して、１０-5〜１０-12モル／リットルもしくはそれ未満の、例えば１０-5〜１０-15モル
／リットルの、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットルもしくはそれ未満の、例えば
１０-7〜１０-15モル／リットルの、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルまた
は１０-8〜１０-15モル／リットルの解離定数（ＫD）で（すなわち１０5〜１０12モル／
リットルもしくはそれより高い、例えば１０5〜１０15モル／リットルの、好ましくは１
０7〜１０12モル／リットルもしくはそれより高い、例えば１０7〜１０15モル／リットル
の、より好ましくは１０8〜１０12モル／リットルまたは１０8〜１０15モル／リットルの
結合定数（ＫA）で）結合するポリペプチド；および／または
− IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対
して、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1の、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の
、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ
-1のｋon速度で結合するポリペプチド；および／または
− IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対
して、１ｓ-1（ｔ1/2＝０．６９ｓ）〜１０-6ｓ-1（複数日のｔ1/2を有するほぼ不可逆的
な複合体の場合）の、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1の、より好ましくは１０-3ｓ-1
〜１０-6ｓ-1の、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1のｋoff速度で結合するポリペプチド。
好ましくは、本発明の一価のアミノ酸配列（または本発明の１つだけのアミノ酸配列を
含むポリペプチド）は、好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれか
またはそれらの組み合わせに対して、５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の、
より好ましくは１０ｎＭもしくは１ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で結合す
るものである。
前記の本発明のアミノ酸配列もしくはポリペプチドが、IL-17A、IL-17Fおよび／または
IL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合するのに好ましい幾つかのＩＣ50値
は、本願の更なる記載と実施例から明らかになる。
本願で使用される場合に、"特異的に結合しうる"および"特異的に結合する"は同義で使
用され、それぞれ示される実体に対して特異的に結合する能力を指すことを表す。
IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合す
るためには、本発明のアミノ酸配列は、通常は、そのアミノ酸配列内に、１もしくはそれ
より多くのアミノ酸残基または１もしくはそれより多くのアミノ酸残基の区間（stretch
）を含み（すなわち、各"区間"は、互いに隣接したまたは互いに近傍にある２もしくはそ
れより多くのアミノ酸残基を含む、すなわちアミノ酸配列の一次構造もしくは三次構造に
おいて）、それらを介して本発明のアミノ酸配列は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-1
7A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合でき、こうして前記アミノ酸残基または
アミノ酸残基の区間は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれら
の組み合わせに結合するための"部位"を形成する（本願では"抗原結合部位"とも呼ばれる
）。
本発明によって提供されるアミノ酸配列は、好ましくは、実質的に単離された形態（本
願で定義される）で提供されるか、または前記配列は、本発明のタンパク質もしくはポリ
ペプチドの部分（本願で定義される）を形成し、前記部分は、１もしくはそれより多くの
本発明のアミノ酸配列を含むかもしくは実質的に前記配列からなってよく、かつ任意に更
に１もしくはそれより多くの更なるアミノ酸配列を含んでよい（全ては、任意に１もしく
はそれより多くの好適なリンカーを介して結合される）。例えば、制限されることなく、
本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列は、かかるタンパク質またはポリペプチ
ドにおける結合単位として使用されることができ、前記タンパク質またはポリペプチドは
、任意に、それぞれ全ては本願に記載される、一価の、多価のもしくは多重特異性の本発
明のポリペプチドを提供するように、（IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれ
かまたはそれらの組み合わせに対する）結合単位としてはたらきうる１もしくはそれより
多くの更なるアミノ酸配列を有してよい。かかるタンパク質またはポリペプチドは、実質
的に単離された形態（本願に定義される）であってもよい。
本発明のアミノ酸配列およびポリペプチド自体は、好ましくは実質的に、ジスルフィド
架橋を介して如何なる他のアミノ酸配列またはアミノ酸鎖に結合されていない（が、１も
しくはそれより多くの分子内ジスルフィド架橋を含んでも含まなくてもよい）単独のアミ
ノ酸鎖からなる。例えば、ナノボディ（本願に記載される）は、時として、ジスルフィド
架橋を、CDR3とCDR1もしくはFR2との間に有することがあることが知られている。しかし
ながら、本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列は、互いに結合されていてよく
、かつ／または他のアミノ酸配列（例えばジスルフィド架橋を介して）に結合されていて
よく、こうして本発明において有用でありうるペプチド構築物が提供される（例えば、Fa
b'フラグメント、F(ab')2フラグメント、ScFv構築物、"ダイアボディ（diabodies）"およ
び他の多重特異性構築物）。例えば、Holliger and Hudson, Nat Biotechnol. 2005 Sep;
23(9):1126-36のレビューが参照される。
一般に、本発明のアミノ酸配列（または該アミノ酸配列を含む化合物、構築物もしくは
ポリペプチド）が、対象に（例えば本願に記載される治療目的および／または診断目的の
ために）投与するために意図される場合に、それは、好ましくは、前記対象で天然に存在
しないアミノ酸配列であるか、またはそれが前記対象で天然に存在する場合には、実質的
に単離された形態（本願に定義される）であるかのいずれかである。
また、当業者には、医薬用途のためには、本発明のアミノ酸配列（ならびに前記配列を
含む化合物、構築物およびポリペプチド）は、好ましくは、ヒトのIL-17A、IL-17Fおよび
／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するものであるが、一方で、
獣医目的のためには、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドは、好ましくは、治療さ
れるべき種由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み
合わせに対するものであるか、または治療されるべき種由来のIL-17A、IL-17Fおよび／ま
たはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせと少なくとも交差反応性であることは
明らかである。
更に、本発明のアミノ酸配列は、任意に、かつIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/F
のいずれかまたはそれらの組み合わせに対する結合のための少なくとも１つの結合部位に
加えて、他の抗原、タンパク質またはターゲットに対する結合のための１もしくはそれよ
り多くの更なる結合部位を含む。
本願の発明の詳細な説明および特許請求の範囲において、以下の用語は、以下の通り定
義される：
Ａ） 04G01様配列："04G01様配列"、"04G01様ISV"または"04G01様構造ブロック"は、I
SV（本願に記載される）として定義され、前記ISVは以下を含む：
ａ） （ｉ）アミノ酸配列IHVMGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列IHVMGと３、２もしくは
１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むも
しくは実質的にいずれかからなるCDR1；および／または
ｂ） （ｉ）アミノ酸配列LIFSGGSADYADSVKGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列LIFSGGSADY
ADSVKGと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のも
しくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列
LIFSGGSADYADSVKGと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義さ
れる）しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むもしくは実質的にいずれかからなるCD
R2；および／または
ｃ） （ｉ）アミノ酸配列EIGYYSGGTYYSSEAHもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列EIGYYSGGTY
YSSEAHと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のも
しくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列
EIGYYSGGTYYSSEAHと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義さ
れる）しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むもしくは実質的にいずれかからなるCD
R3
そこでは、かかるISV中に存在するフレームワーク配列は、更に本願に記載される通り
であり、かつCDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、04G01様ISVがブロッキング活性を有
するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascree
nアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（
例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記の
ブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるよ
うにして測定される。好ましくは、04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、
１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、
例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未
満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５
０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または04
G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２
００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎ
Ｍ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは
４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌの
IL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
好ましくは、かかる04G01様配列において、CDR1およびCDR2は、それぞれａ）およびｂ
）に定義される通りであるか、またはCDR1およびCDR3は、それぞれａ）およびｃ）に定義
される通りであるか、またはCDR2およびCDR3は、それぞれｂ）およびｃ）に定義される通
りである。より好ましくは、かかる04G01様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、全
て、それぞれａ）、ｂ）およびｃ）に定義される通りである。ここでも、かかる04G01様
配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、04G01様ISVがブロッキング活性を
有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascr
eenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ
（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記
のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載される
ようにして測定される。好ましくは、04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において
、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の
、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ
未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ
５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または
04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは
２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０
ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしく
は４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌ
のIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
例えば、04G01様配列において：CDR1は、アミノ酸配列IHVMG（CDR2およびCDR3は、それ
ぞれｂ）およびｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸
配列からなってよく、および／またはCDR2は、アミノ酸配列LIFSGGSADYADSVKG（CDR1およ
びCDR3は、それぞれａ）およびｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的
に前記アミノ酸配列からなってよく、および／またはCDR3は、アミノ酸配列EIGYYSGGTYYS
SEAH（CDR1およびCDR2は、それぞれａ）およびｂ）に定義される通りである）を含んでよ
くまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよい。特に、04G01様配列がこの態様によ
るものである場合に：CDR1は、アミノ酸配列IHVMGを含んでよくまたは実質的に前記アミ
ノ酸配列からなってよく、かつCDR2は、アミノ酸配列LIFSGGSADYADSVKG（CDR3は、前記の
ｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなって
よく、および／またはCDR1は、アミノ酸配列IHVMGを含んでよくまたは実質的に前記アミ
ノ酸配列からなってよく、かつCDR3は、アミノ酸配列EIGYYSGGTYYSSEAH（CDR2は、前記の
ｂ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなって
よく、および／またはCDR2は、アミノ酸配列LIFSGGSADYADSVKGを含んでよくまたは実質的
に前記アミノ酸配列からなってよく、かつCDR3は、アミノ酸配列EIGYYSGGTYYSSEAH（CDR1
は、前記のａ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列
からなってよい。ここでも、かかる04G01様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好
ましくは、04G01様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公
知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるもの
など）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によっ
て測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベース
アッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、04G01
様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１０
０ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満
の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満の
または更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産
生のブロッキング活性を有し、かつ／または04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞に
おいて、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ
未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満
の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは
３５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性
を有する。
特定の好ましい一態様においては、"04G01様配列"、"04G01様ISV"または"04G01様構造
ブロック"は、ISVであり、前記ISVは以下を含む：
ｄ） （ｉ）アミノ酸配列IHVMGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列IHVMGと３、２もしくは
１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCD
R1；および／または
ｅ） （ｉ）アミノ酸配列LIFSGGSADYADSVKGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列LIFSGGSADY
ADSVKGと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のも
しくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列
LIFSGGSADYADSVKGと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義さ
れる）しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCDR2；および／または
ｆ） （ｉ）アミノ酸配列EIGYYSGGTYYSSEAHもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列EIGYYSGGTY
YSSEAHと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のも
しくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列
EIGYYSGGTYYSSEAHと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義さ
れる）しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCDR3
そこでは、かかるISV中に存在するフレームワーク配列は、更に本願に記載される通り
であり、かつCDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、04G01様ISVがブロッキング活性を有
するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascree
nアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（
例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記の
ブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるよ
うにして測定される。好ましくは、04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、
１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、
例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未
満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５
０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または04
G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２
００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎ
Ｍ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは
４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌの
IL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
好ましくは、04G01様配列において、この特に好ましい態様によれば、CDR1およびCDR2
は、それぞれｄ）およびｅ）に定義される通りであるか、またはCDR1およびCDR3は、それ
ぞれｄ）およびｆ）に定義される通りであるか、またはCDR2およびCDR3は、それぞれｅ）
およびｆ）に定義される通りである。より好ましくは、かかる04G01様配列において、CDR
1、CDR2およびCDR3は、全て、それぞれｄ）、ｅ）およびｆ）に定義される通りである。
ここでも、かかる04G01様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、04G01様
ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適な
アッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によっても
しくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することが
できる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって
、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、04G01様ISVは、ヒト線維
肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５
０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満
の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好
ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング
活性を有し、かつ／または04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎ
Ｍ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１
００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満
の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３５ｎＭ未満のＩ
Ｃ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
例えば、04G01様配列において、この特に好ましい態様によれば：CDR1は、アミノ酸配
列IHVMG（CDR2およびCDR3は、それぞれｅ）およびｆ）に定義される通りである）であり
、および／またはCDR2は、アミノ酸配列LIFSGGSADYADSVKG（CDR1およびCDR3は、それぞれ
ｄ）およびｆ）に定義される通りである）であり、および／またはCDR3は、アミノ酸配列
EIGYYSGGTYYSSEAH（CDR1およびCDR2は、それぞれｄ）およびｅ）に定義される通りである
）である。特に、04G01様配列がこの態様によるものである場合に：CDR1は、アミノ酸配
列IHVMGであり、かつCDR2は、アミノ酸配列LIFSGGSADYADSVKG（CDR3は、前記のｆ）に定
義される通りである）であり、および／またはCDR1は、アミノ酸配列IHVMGであり、かつC
DR3は、アミノ酸配列EIGYYSGGTYYSSEAH（CDR2は、前記のｅ）に定義される通りである）
であり、および／またはCDR2は、アミノ酸配列LIFSGGSADYADSVKGであり、かつCDR3は、ア
ミノ酸配列EIGYYSGGTYYSSEAH（CDR1は、前記のｄ）に定義される通りである）である。こ
こでも、かかる04G01様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、04G01様IS
Vがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なア
ッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもし
くはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することがで
きる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、
例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、04G01様ISVは、ヒト線維肉
腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０
ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の
、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ま
しくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活
性を有し、かつ／または04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ
未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１０
０ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の
、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３５ｎＭ未満のＩＣ
５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
特に好ましい04G01様配列において：CDR1は、アミノ酸配列IHVMGであり、CDR2は、アミ
ノ酸配列LIFSGGSADYADSVKGであり、かつCDR3は、アミノ酸配列EIGYYSGGTYYSSEAHである。
このパラグラフＡ）に記載される全ての04G01様配列において、フレームワーク配列は
、更に本願に記載される通りであってよい。好ましくは、前記のフレームワーク配列は、
該フレームワーク配列が、04G01のフレームワーク配列と少なくとも８０％の、例えば少
なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％の、例えば少なくとも９５％の配列同一性（
前記配列同一性は、例えば、所定の配列と04G01の配列との配列同一性の全体の度合いを
、計算においてCDR'sを無視して決定することによって決定できる）を有するものである
。ここでも、所定の配列に存在するCDR'sおよびフレームワークの組み合わせは、好まし
くは、結果としての04G01様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当
業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載さ
れるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど
）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セ
ルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは
、04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましく
は、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５
ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎ
Ｍ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘
発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-108
0細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもし
くはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０
ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好
ましくは３５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキ
ング活性を有する。
特定の一態様において、04G01様配列は、ISVであり、前記ISVは、配列番号６３５と少
なくとも７０％の、例えば少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少な
くとも９０％のまたは９５％を上回る配列同一性を有する。例えば、この態様による04G0
1様配列において、前記CDR'sは、前記の特定の好ましい態様によるものであってよく、か
つ特に（しかし制限されることなく）、IHVMG（CDR1）；LIFSGGSADYADSVKG（CDR2）；お
よびEIGYYSGGTYYSSEAH（CDR3）であってよい。ここでも、好ましくは、かかる04G01様ISV
に存在するCDR'sおよびフレームワークの組み合わせは、好ましくは、結果としての04G01
様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適
なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって
もしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定すること
ができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによっ
て、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、04G01様ISVは、ヒト線
維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、
５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未
満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により
好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキン
グ活性を有し、かつ／または04G01様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０
ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば
１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未
満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３５ｎＭ未満の
ＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
特定の一態様においては、いずれの04G01様配列も、本願に更に記載されるように、ヒ
ト化されたおよび／または最適化された配列であってよい。
Ｂ） 16A04様配列："16A04様配列"、" 16A04様ISV"または"16A04様構造ブロック"は、
ISV（本願に記載される）として定義され、前記ISVは以下を含む：
ａ） （ｉ）アミノ酸配列SYVVGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列SYVVGと２もしくは（好
ましくは）１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれ
かを含むもしくは実質的にいずれかからなるCDR1；および／または
ｂ） （ｉ）アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKDもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列AISGSGDSI
YYAVSEKDと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％の
もしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配
列AISGSGDSIYYAVSEKDと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定
義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むもしくは実質的にいずれかからな
るCDR2；および／または
ｃ） （ｉ）アミノ酸配列DQEFGYLRFGRSEYもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列DQEFGYLRFGRS
EYと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもしく
は９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列DQEF
GYLRFGRSEYと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）
しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むもしくは実質的にいずれかからなるCDR3
そこでは、かかるISV中に存在するフレームワーク配列は、更に本願に記載される通り
であり、かつCDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、16A04様ISVがブロッキング活性を有
するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascree
nアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（
例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記の
ブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるよ
うにして測定される。好ましくは、16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、
３００ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満のもしくはそれ未満の、例えば２０
０ｎＭ未満のまたは１８０ｎＭ未満の、１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のまたは更に
より好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブ
ロッキング活性を有し、かつ／または16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において
、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の
、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６
５ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満のもしくは５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５０ｎ
Ｍ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有す
る。
好ましくは、かかる16A04様配列において、CDR1およびCDR2は、それぞれａ）およびｂ
）に定義される通りであるか、またはCDR1およびCDR3は、それぞれａ）およびｃ）に定義
される通りであるか、またはCDR2およびCDR3は、それぞれｂ）およびｃ）に定義される通
りである。より好ましくは、かかる16A04様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、全
て、それぞれａ）、ｂ）およびｃ）に定義される通りである。ここでも、かかる16A04様
配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、16A04様ISVがブロッキング活性を
有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascr
eenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ
（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記
のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載される
ようにして測定される。好ましくは、16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において
、３００ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満のもしくはそれ未満の、例えば２
００ｎＭ未満のまたは１８０ｎＭ未満の、１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のまたは更
により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生の
ブロッキング活性を有し、かつ／または16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞におい
て、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満
の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、
６５ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満のもしくは５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５０
ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有
する。
例えば、16A04様配列において：CDR1は、アミノ酸配列SYVVG（CDR2およびCDR3は、それ
ぞれｂ）およびｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸
配列からなってよく、および／またはCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKD（CDR1お
よびCDR3は、それぞれａ）およびｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質
的に前記アミノ酸配列からなってよく、および／またはCDR3は、アミノ酸配列DQEFGYLRFG
RSEY（CDR1およびCDR2は、それぞれａ）およびｂ）に定義される通りである）を含んでよ
くまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよい。特に、16A04様配列がこの態様によ
るものである場合に：CDR1は、アミノ酸配列SYVVGを含んでよくまたは実質的に前記アミ
ノ酸配列からなってよく、かつCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKD（CDR3は、前記
のｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなっ
てよく、および／またはCDR1は、アミノ酸配列SYVVGを含んでよくまたは実質的に前記ア
ミノ酸配列からなってよく、かつCDR3は、アミノ酸配列DQEFGYLRFGRSEY（CDR2は、前記の
ｂ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなって
よく、および／またはCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKDを含んでよくまたは実質
的に前記アミノ酸配列からなってよく、かつCDR3は、アミノ酸配列DQEFGYLRFGRSEY（CDR1
は、前記のａ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列
からなってよい。ここでも、かかる16A04様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好
ましくは、16A04様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公
知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるもの
など）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によっ
て測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベース
アッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、16A04
様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３００ｎＭ未満の、より好ましくは、２５
０ｎＭ未満のもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１８０ｎＭ未満の、１
７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０
で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または16A0
4様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２０
０ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ
未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６５ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満のもしくは５
５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL
-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
特定の好ましい一態様においては、"16A04様配列"、" 16A04様ISV"または"16A04様構造
ブロック"は、ISVであり、前記ISVは以下を含む：
ｄ） （ｉ）アミノ酸配列SYVVGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列SYVVGと２もしくは（好
ましくは）１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれ
かであるCDR1；および／または
ｅ） （ｉ）アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKDもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列AISGSGDSI
YYAVSEKDと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％の
もしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配
列AISGSGDSIYYAVSEKDと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定
義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCDR2；および／または
ｆ） （ｉ）アミノ酸配列DQEFGYLRFGRSEYもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列DQEFGYLRFGRS
EYと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもしく
は９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列DQEF
GYLRFGRSEYと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）
しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCDR3
そこでは、かかるISV中に存在するフレームワーク配列は、更に本願に記載される通り
であり、かつCDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、16A04様ISVがブロッキング活性を有
するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascree
nアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（
例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記の
ブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるよ
うにして測定される。好ましくは、16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、
３００ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満のもしくはそれ未満の、例えば２０
０ｎＭ未満のまたは１８０ｎＭ未満の、１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のまたは更に
より好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブ
ロッキング活性を有し、かつ／または16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において
、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の
、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６
５ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満のもしくは５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５０ｎ
Ｍ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有す
る。
好ましくは、16A04様配列において、この特に好ましい態様によれば、CDR1およびCDR2
は、それぞれｄ）およびｅ）に定義される通りであるか、またはCDR1およびCDR3は、それ
ぞれｄ）およびｆ）に定義される通りであるか、またはCDR2およびCDR3は、それぞれｅ）
およびｆ）に定義される通りである。より好ましくは、かかる16A04様配列において、CDR
1、CDR2およびCDR3は、全て、それぞれｄ）、ｅ）およびｆ）に定義される通りである。
ここでも、かかる16A04様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、16A04様
ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適な
アッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によっても
しくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することが
できる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって
、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、16A04様ISVは、ヒト線維
肉腫HT-1080細胞において、３００ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満のもし
くはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１８０ｎＭ未満の、１７５ｎＭ未満の、
１６０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍ
ｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または16A04様ISVは、ヒト線
維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１
５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ
未満の、７０ｎＭ未満の、６５ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満のもしくは５５ｎＭ未満のまた
は更により好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産
生のブロッキング活性を有する。
例えば、16A04様配列において、この特に好ましい態様によれば：CDR1は、アミノ酸配
列SYVVG（CDR2およびCDR3は、それぞれｅ）およびｆ）に定義される通りである）であり
、および／またはCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKD（CDR1およびCDR3は、それぞ
れｄ）およびｆ）に定義される通りである）であり、および／またはCDR3は、アミノ酸配
列DQEFGYLRFGRSEY（CDR1およびCDR2は、それぞれｄ）およびｅ）に定義される通りである
）である。特に、16A04様配列がこの態様によるものである場合に：CDR1は、アミノ酸配
列SYVVGであり、かつCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKD（CDR3は、前記のｆ）に定
義される通りである）であり、および／またはCDR1は、アミノ酸配列SYVVGであり、かつC
DR3は、アミノ酸配列DQEFGYLRFGRSEY（CDR2は、前記のｅ）に定義される通りである）で
あり、および／またはCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKDであり、かつCDR3は、ア
ミノ酸配列DQEFGYLRFGRSEY（CDR1は、前記のｄ）に定義される通りである）である。ここ
でも、かかる16A04様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、16A04様ISV
がブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッ
セイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしく
はセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができ
る。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例
えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、16A04様ISVは、ヒト線維肉腫
HT-1080細胞において、３００ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満のもしくは
それ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１８０ｎＭ未満の、１７５ｎＭ未満の、１６
０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌの
IL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または16A04様ISVは、ヒト線維肉
腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０
ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満
の、７０ｎＭ未満の、６５ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満のもしくは５５ｎＭ未満のまたは更
により好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生の
ブロッキング活性を有する。
特に好ましい16A04様配列において：CDR1は、アミノ酸配列SYVVGであり、CDR2は、アミ
ノ酸配列AISGSGDSIYYAVSEKDであり、かつCDR3は、アミノ酸配列DQEFGYLRFGRSEYである。
このパラグラフＢ）に記載される全ての16A04様配列において、フレームワーク配列は
、更に本願に記載される通りであってよい。好ましくは、前記のフレームワーク配列は、
該フレームワーク配列が、16A04のフレームワーク配列と少なくとも８０％の、例えば少
なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％の、例えば少なくとも９５％の配列同一性（
前記配列同一性は、例えば、所定の配列と16A04の配列との配列同一性の全体の度合いを
、計算においてCDR'sを無視して決定することによって決定できる）を有するものである
。ここでも、所定の配列に存在するCDR'sおよびフレームワークの組み合わせは、好まし
くは、結果としての16A04様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当
業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載さ
れるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど
）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セ
ルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは
、16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３００ｎＭ未満の、より好ましく
は、２５０ｎＭ未満のもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１８０ｎＭ未
満の、１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満の
ＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／ま
たは16A04様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好まし
くは２００ｎＭ未満の、１５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは
８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６５ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満のも
しくは５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／
ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
特定の一態様において、16A04様配列は、ISVであり、前記ISVは、配列番号６４８と少
なくとも７０％の、例えば少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少な
くとも９０％のまたは９５％を上回る配列同一性を有する。例えば、この態様による16A0
4様配列において、前記CDR'sは、前記の特定の好ましい態様によるものであってよく、か
つ特に（しかし制限されることなく）、SYVVG（CDR1）；AISGSGDSIYYAVSEKD（CDR2）；お
よびDQEFGYLRFGRSEY（CDR3）であってよい。ここでも、好ましくは、かかる16A04様ISVに
存在するCDR'sおよびフレームワークの組み合わせは、好ましくは、結果としての16A04様
ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適な
アッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によっても
しくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することが
できる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって
、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、16A04様ISVは、ヒト線維
肉腫HT-1080細胞において、３００ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満のもし
くはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１８０ｎＭ未満の、１７５ｎＭ未満の、
１６０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍ
ｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または16A04様ISVは、ヒト線
維肉腫HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１
５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ
未満の、７０ｎＭ未満の、６５ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満のもしくは５５ｎＭ未満のまた
は更により好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産
生のブロッキング活性を有する。
特定の一態様においては、いずれの16A04様配列も、本願に更に記載されるように、ヒ
ト化された配列であってよい。
Ｃ） 13B03様配列："13B03様配列"、"13B03様ISV"または"13B03様構造ブロック"は、I
SV（本願に記載される）として定義され、前記ISVは以下を含む：
ａ） （ｉ）アミノ酸配列INWFGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列INWFGと３、２もしくは
１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むも
しくは実質的にいずれかからなるCDR1；および／または
ｂ） （ｉ）アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列GIRWSDAYT
EYANSVKGと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％の
もしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配
列GIRWSDAYTEYANSVKGと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定
義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むもしくは実質的にいずれかからな
るCDR2；および／または
ｃ） （ｉ）アミノ酸配列DLSTVRYもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列DLSTVRYと少なくとも
８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもしくは９５％を上回
る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列DLSTVRYと７、６、
５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸
配列のいずれかを含むもしくは実質的にいずれかからなるCDR3
そこでは、かかるISV中に存在するフレームワーク配列は、更に本願に記載される通り
であり、かつCDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13B03様ISVがブロッキング活性を有
するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascree
nアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（
例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記の
ブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるよ
うにして測定される。好ましくは、13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、
１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、
例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未
満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５
０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13
B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、
３００ｎＭ未満の、２５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１７
５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のもしくは１５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１
５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を
有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満
の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎ
Ｍ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５
０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３０ｎＭ未満のＩＣ５０
で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
好ましくは、かかる13B03様配列において、CDR1およびCDR2は、それぞれａ）およびｂ
）に定義される通りであるか、またはCDR1およびCDR3は、それぞれａ）およびｃ）に定義
される通りであるか、またはCDR2およびCDR3は、それぞれｂ）およびｃ）に定義される通
りである。より好ましくは、かかる13B03様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、全
て、それぞれａ）、ｂ）およびｃ）に定義される通りである。ここでも、かかる13B03様
配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13B03様ISVがブロッキング活性を
有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascr
eenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ
（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記
のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載される
ようにして測定される。好ましくは、13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において
、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の
、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ
未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ
５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または
13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは
、３００ｎＭ未満の、２５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１
７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のもしくは１５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは
１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性
を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未
満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００
ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、
５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３０ｎＭ未満のＩＣ５
０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
例えば、13B03様配列において：CDR1は、アミノ酸配列INWFG（CDR2およびCDR3は、それ
ぞれｂ）およびｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸
配列からなってよく、および／またはCDR2は、アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKG（CDR1お
よびCDR3は、それぞれａ）およびｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質
的に前記アミノ酸配列からなってよく、および／またはCDR3は、アミノ酸配列DLSTVRY（C
DR1およびCDR2は、それぞれａ）およびｂ）に定義される通りである）を含んでよくまた
は実質的に前記アミノ酸配列からなってよい。特に、13B03様配列がこの態様によるもの
である場合に：CDR1は、アミノ酸配列INWFGを含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配
列からなってよく、かつCDR2は、アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKG（CDR3は、前記のｃ）
に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく
、および／またはCDR1は、アミノ酸配列INWFGを含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸
配列からなってよく、かつCDR3は、アミノ酸配列DLSTVRY（CDR2は、前記のｂ）に定義さ
れる通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよく、および
／またはCDR2は、アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKGを含んでよくまたは実質的に前記アミ
ノ酸配列からなってよく、かつCDR3は、アミノ酸配列DLSTVRY（CDR1は、前記のａ）に定
義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよい。こ
こでも、かかる13B03様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13B03様IS
Vがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なア
ッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもし
くはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することがで
きる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、
例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13B03様ISVは、ヒト線維肉
腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０
ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の
、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ま
しくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活
性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ
未満の、より好ましくは、３００ｎＭ未満の、２５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２
００ｎＭ未満のまたは１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のもしくは１５５ｎＭ未満のま
たは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6
産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞
において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそ
れ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未
満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましく
は３０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活
性を有する。
特定の好ましい一態様においては、"13B03様配列"、"13B03様ISV"または"13B03様構造
ブロック"は、ISVであり、前記ISVは以下を含む：
ｄ） （ｉ）アミノ酸配列INWFGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列INWFGと３、２もしくは
１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCD
R1；および／または
ｅ） （ｉ）アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列GIRWSDAYT
EYANSVKGと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％の
もしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配
列GIRWSDAYTEYANSVKGと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定
義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCDR2；および／または
ｆ） （ｉ）アミノ酸配列DLSTVRYもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列DLSTVRYと少なくとも
８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもしくは９５％を上回
る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列DLSTVRYと７、６、
５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸
配列のいずれかであるCDR3
そこでは、かかるISV中に存在するフレームワーク配列は、更に本願に記載される通り
であり、かつCDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13B03様ISVがブロッキング活性を有
するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascree
nアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（
例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記の
ブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるよ
うにして測定される。好ましくは、13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、
１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、
例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未
満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５
０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13
B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、
３００ｎＭ未満の、２５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１７
５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のもしくは１５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１
５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を
有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満
の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎ
Ｍ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５
０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３０ｎＭ未満のＩＣ５０
で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
好ましくは、13B03様配列において、この特に好ましい態様によれば、CDR1およびCDR2
は、それぞれｄ）およびｅ）に定義される通りであるか、またはCDR1およびCDR3は、それ
ぞれｄ）およびｆ）に定義される通りであるか、またはCDR2およびCDR3は、それぞれｅ）
およびｆ）に定義される通りである。より好ましくは、かかる13B03様配列において、CDR
1、CDR2およびCDR3は、全て、それぞれｄ）、ｅ）およびｆ）に定義される通りである。
ここでも、かかる13B03様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13B03様
ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適な
アッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によっても
しくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することが
できる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって
、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13B03様ISVは、ヒト線維
肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５
０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満
の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好
ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング
活性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎ
Ｍ未満の、より好ましくは、３００ｎＭ未満の、２５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば
２００ｎＭ未満のまたは１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のもしくは１５５ｎＭ未満の
または更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL
-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細
胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくは
それ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ
未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好まし
くは３０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング
活性を有する。
例えば、13B03様配列において、この特に好ましい態様によれば：CDR1は、アミノ酸配
列INWFG（CDR2およびCDR3は、それぞれｅ）およびｆ）に定義される通りである）であり
、および／またはCDR2は、アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKG（CDR1およびCDR3は、それぞ
れｄ）およびｆ）に定義される通りである）であり、および／またはCDR3は、アミノ酸配
列DLSTVRY（CDR1およびCDR2は、それぞれｄ）およびｅ）に定義される通りである）であ
る。特に、13B03様配列がこの態様によるものである場合に：CDR1は、アミノ酸配列INWFG
であり、かつCDR2は、アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKG（CDR3は、前記のｆ）に定義され
る通りである）であり、および／またはCDR1は、アミノ酸配列INWFGであり、かつCDR3は
、アミノ酸配列DLSTVRY（CDR2は、前記のｅ）に定義される通りである）であり、および
／またはCDR2は、アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKGであり、かつCDR3は、アミノ酸配列DLS
TVRY（CDR1は、前記のｄ）に定義される通りである）である。ここでも、かかる13B03様
配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13B03様ISVがブロッキング活性を
有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascr
eenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ
（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記
のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載される
ようにして測定される。好ましくは、13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において
、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の
、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ
未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ
５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または
13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは
、３００ｎＭ未満の、２５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１
７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のもしくは１５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは
１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性
を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未
満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００
ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、
５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３０ｎＭ未満のＩＣ５
０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
特に好ましい13B03様配列において：CDR1は、アミノ酸配列INWFGであり、CDR2は、アミ
ノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKGであり、かつCDR3は、アミノ酸配列DLSTVRYである。
このパラグラフＣ）に記載される全ての13B03様配列において、フレームワーク配列は
、更に本願に記載される通りであってよい。好ましくは、前記のフレームワーク配列は、
該フレームワーク配列が、13B03のフレームワーク配列と少なくとも８０％の、例えば少
なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％の、例えば少なくとも９５％の配列同一性（
前記配列同一性は、例えば、所定の配列と13B03の配列との配列同一性の全体の度合いを
、計算においてCDR'sを無視して決定することによって決定できる）を有するものである
。ここでも、所定の配列に存在するCDR'sおよびフレームワークの組み合わせは、好まし
くは、結果としての13B03様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当
業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載さ
れるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど
）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セ
ルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは
、13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましく
は、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５
ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎ
Ｍ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘
発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-108
0細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、３００ｎＭ未満の、２５０ｎＭも
しくはそれ未満の、例えば２００ｎＭ未満のまたは１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満の
もしくは１５５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５
μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13B03様ISVは
、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未
満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、
７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未
満のまたは更により好ましくは３０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘
発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
特定の一態様において、13B03様配列は、ISVであり、前記ISVは、配列番号６６２と少
なくとも７０％の、例えば少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少な
くとも９０％のまたは９５％を上回る配列同一性を有する。例えば、この態様による13B0
3様配列において、前記CDR'sは、前記の特定の好ましい態様によるものであってよく、か
つ特に（しかし制限されることなく）、INWFG（CDR1）；GIRWSDAYTEYANSVKG（CDR2）；お
よびDLSTVRY（CDR3）であってよい。ここでも、好ましくは、かかる13B03様ISVに存在す
るCDR'sおよびフレームワークの組み合わせは、好ましくは、結果としての13B03様ISVが
ブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセ
イ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくは
セルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる
。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例え
ば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT
-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭ
もしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９
ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましく
は５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を
有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満
の、より好ましくは、３００ｎＭ未満の、２５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２００
ｎＭ未満のまたは１７５ｎＭ未満の、１６０ｎＭ未満のもしくは１５５ｎＭ未満のまたは
更により好ましくは１５０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生
のブロッキング活性を有し、かつ／または13B03様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞にお
いて、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未
満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の
、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは３
０ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を
有する。
特定の一態様においては、いずれの13B03様配列も、本願に更に記載されるように、ヒ
ト化されたおよび／または最適化された配列であってよい。
この文脈において、本発明の更なる一実施形態は、また、
（ｉ）アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKGを有するCDR2；および／または
（ｉｉ）アミノ酸配列DLSTVRYを有するCDR3；
を含むポリペプチドであって、
前記のCDR2およびCDR3配列（ｉ）および（ｉｉ）は、全体として、４つまでの単一のアミ
ノ酸の欠失、挿入および／または置換を含んでよく、かつ
前記のポリペプチドは、IL-17Aおよび／またはIL-17Fに特異的に結合し、かつ好ましくは
前記のポリペプチドは、５０ｐＭ未満のＫｄでIL-17Aに特異的に結合し、かつ５ｎＭ未満
のＫｄでIL-17Fに特異的に結合する前記ポリペプチドに関連する。
好ましくは、この実施形態のポリペプチドは、IL-17Aのアミノ酸L74、Y85およびN88か
ら選択されるIL-17Aの少なくとも１つのエピトープに特異的に結合する。好ましくは、こ
の実施形態のポリペプチドは、IL-17Aの少なくとも３つのエピトープに、例えば少なくと
もIL-17A（配列番号８３９）のアミノ酸L74、Y85およびN88に特異的に結合する。
また、
（ｉ）アミノ酸配列GIRWSDAYTEYANSVKGを有するCDR2；および／または
（ｉｉ）アミノ酸配列DLSTVRYを有するCDR3；
を含むポリペプチドであって、
前記のCDR2およびCDR3配列（ｉ）および（ｉｉ）は、全体として、４つまでの単一のアミ
ノ酸の欠失、挿入および／または置換を含んでよく、かつ
前記のポリペプチドは、IL-17Aおよび／またはIL-17Fに特異的に結合（好ましくはそれぞ
れ５ｎＭ未満のＫｄで）するが、IL-17B、IL-17C、IL-17DおよびIL-17Eのいずれにも結合
しない前記ポリペプチドも好ましい。好ましくは、このポリペプチドは、少なくともIL-1
7A（配列番号８３９）のアミノ酸L74、Y85およびN88に特異的に結合する。もちろんまた
、CDR2および／またはCDR3配列を含む前記のポリペプチドの全てを使用してもよく、それ
らは、本願に開示される疾病の治療のために有効である。
Ｄ） 13E02様配列："13E02様配列"、"13E02様ISV"または"13E02様構造ブロック"は、I
SV（本願に記載される）として定義され、前記ISVは以下を含む：
ａ） （ｉ）アミノ酸配列AMGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列AMGと１個のアミノ酸相違
（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むもしくは実質的にいず
れかからなるCDR1；および／または
ｂ） （ｉ）アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列AISGSGDDT
YYADSVKGと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％の
もしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配
列AISGSGDDTYYADSVKGと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定
義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むもしくは実質的にいずれかからな
るCDR2；および／または
ｃ） （ｉ）アミノ酸配列RRGLYYVWDSNDYENもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列RRGLYYVWDSN
DYENと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもし
くは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列RR
GLYYVWDSNDYENと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義され
る）しか有さないアミノ酸配列のいずれかを含むもしくは実質的にいずれかからなるCDR3
そこでは、かかるISV中に存在するフレームワーク配列は、更に本願に記載される通り
であり、かつCDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13E02様ISVがブロッキング活性を有
するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascree
nアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（
例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記の
ブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるよ
うにして測定される。好ましくは、13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、
１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、
例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未
満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５
０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13
E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、
２５０ｎＭ未満の、２００ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１７５ｎＭ未満のまたは１５
０ｎＭ未満の、１４０ｎＭ未満のもしくは１２５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１
１０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を
有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満
の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎ
Ｍ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５
０ｎＭ未満の、４０ｎＭ未満のもしくは３０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは２５ｎ
Ｍ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有す
る。
好ましくは、かかる13E02様配列において、CDR1およびCDR2は、それぞれａ）およびｂ
）に定義される通りであるか、またはCDR1およびCDR3は、それぞれａ）およびｃ）に定義
される通りであるか、またはCDR2およびCDR3は、それぞれｂ）およびｃ）に定義される通
りである。より好ましくは、かかる13E02様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、全
て、それぞれａ）、ｂ）およびｃ）に定義される通りである。ここでも、かかる13E02様
配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13E02様ISVがブロッキング活性を
有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascr
eenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ
（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記
のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載される
ようにして測定される。好ましくは、13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において
、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の
、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ
未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ
５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または
13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは
、２５０ｎＭ未満の、２００ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１７５ｎＭ未満のまたは１
５０ｎＭ未満の、１４０ｎＭ未満のもしくは１２５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは
１１０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性
を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未
満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００
ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、
５０ｎＭ未満の、４０ｎＭ未満のもしくは３０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは２５
ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有
する。
例えば、13E02様配列において：CDR1は、アミノ酸配列AMG（CDR2およびCDR3は、それぞ
れｂ）およびｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配
列からなってよく、および／またはCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKG（CDR1およ
びCDR3は、それぞれａ）およびｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的
に前記アミノ酸配列からなってよく、および／またはCDR3は、アミノ酸配列RRGLYYVWDSND
YEN（CDR1およびCDR2は、それぞれａ）およびｂ）に定義される通りである）を含んでよ
くまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよい。特に、13E02様配列がこの態様によ
るものである場合に：CDR1は、アミノ酸配列AMGを含んでよくまたは実質的に前記アミノ
酸配列からなってよく、かつCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKG（CDR3は、前記の
ｃ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなって
よく、および／またはCDR1は、アミノ酸配列AMGを含んでよくまたは実質的に前記アミノ
酸配列からなってよく、かつCDR3は、アミノ酸配列RRGLYYVWDSNDYEN（CDR2は、前記のｂ
）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列からなってよ
く、および／またはCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKGを含んでよくまたは実質的
に前記アミノ酸配列からなってよく、かつCDR3は、アミノ酸配列RRGLYYVWDSNDYEN（CDR1
は、前記のａ）に定義される通りである）を含んでよくまたは実質的に前記アミノ酸配列
からなってよい。ここでも、かかる13E02様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好
ましくは、13E02様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公
知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるもの
など）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によっ
て測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベース
アッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13E02
様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１０
０ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満
の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満の
または更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産
生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞に
おいて、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満の、２００ｎＭもしくはそ
れ未満の、例えば１７５ｎＭ未満のまたは１５０ｎＭ未満の、１４０ｎＭ未満のもしくは
１２５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１１０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍ
ｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線
維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１
２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ
未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満の、４０ｎＭ未満のもしくは３
０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL
-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
特定の好ましい一態様においては、"13E02様配列"、"13E02様ISV"または"13E02様構造
ブロック"は、ISVであり、前記ISVは以下を含む：
ｄ） （ｉ）アミノ酸配列AMGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列AMGと３、２もしくは１個
のアミノ酸相違（本願で定義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCDR1；
および／または
ｅ） （ｉ）アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKGもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列AISGSGDDT
YYADSVKGと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％の
もしくは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配
列AISGSGDDTYYADSVKGと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定
義される）しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCDR2；および／または
ｆ） （ｉ）アミノ酸配列RRGLYYVWDSNDYENもしくは（ｉｉ）アミノ酸配列RRGLYYVWDSN
DYENと少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％のもし
くは９５％を上回る配列同一性を有するアミノ酸配列もしくは（ｉｉｉ）アミノ酸配列RR
GLYYVWDSNDYENと７、６、５、４、３、２もしくは１個のアミノ酸相違（本願で定義され
る）しか有さないアミノ酸配列のいずれかであるCDR3
そこでは、かかるISV中に存在するフレームワーク配列は、更に本願に記載される通り
であり、かつCDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13E02様ISVがブロッキング活性を有
するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascree
nアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（
例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記の
ブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるよ
うにして測定される。好ましくは、13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、
１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、
例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未
満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５
０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13
E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、
２５０ｎＭ未満の、２００ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１７５ｎＭ未満のまたは１５
０ｎＭ未満の、１４０ｎＭ未満のもしくは１２５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１
１０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を
有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満
の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎ
Ｍ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５
０ｎＭ未満の、４０ｎＭ未満のもしくは３０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは２５ｎ
Ｍ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有す
る。
好ましくは、13E02様配列において、この特に好ましい態様によれば、CDR1およびCDR2
は、それぞれｄ）およびｅ）に定義される通りであるか、またはCDR1およびCDR3は、それ
ぞれｄ）およびｆ）に定義される通りであるか、またはCDR2およびCDR3は、それぞれｅ）
およびｆ）に定義される通りである。より好ましくは、かかる13E02様配列において、CDR
1、CDR2およびCDR3は、全て、それぞれｄ）、ｅ）およびｆ）に定義される通りである。
ここでも、かかる13E02様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13E02様
ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適な
アッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によっても
しくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することが
できる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって
、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13E02様ISVは、ヒト線維
肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５
０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満
の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好
ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング
活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎ
Ｍ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満の、２００ｎＭもしくはそれ未満の、例えば
１７５ｎＭ未満のまたは１５０ｎＭ未満の、１４０ｎＭ未満のもしくは１２５ｎＭ未満の
または更により好ましくは１１０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL
-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細
胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくは
それ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ
未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満の、４０ｎＭ未満のもしくは３０ｎＭ未満のまた
は更により好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産
生のブロッキング活性を有する。
例えば、13E02様配列において、この特に好ましい態様によれば：CDR1は、アミノ酸配
列AMG（CDR2およびCDR3は、それぞれｅ）およびｆ）に定義される通りである）であり、
および／またはCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKG（CDR1およびCDR3は、それぞれ
ｄ）およびｆ）に定義される通りである）であり、および／またはCDR3は、アミノ酸配列
RRGLYYVWDSNDYEN（CDR1およびCDR2は、それぞれｄ）およびｅ）に定義される通りである
）である。特に、13E02様配列がこの態様によるものである場合に：CDR1は、アミノ酸配
列AMGであり、かつCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKG（CDR3は、前記のｆ）に定義
される通りである）であり、および／またはCDR1は、アミノ酸配列AMGであり、かつCDR3
は、アミノ酸配列RRGLYYVWDSNDYEN（CDR2は、前記のｅ）に定義される通りである）であ
り、および／またはCDR2は、アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKGであり、かつCDR3は、アミ
ノ酸配列RRGLYYVWDSNDYEN（CDR1は、前記のｄ）に定義される通りである）である。ここ
でも、かかる13E02様配列において、CDR1、CDR2およびCDR3は、好ましくは、13E02様ISV
がブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッ
セイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしく
はセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができ
る。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例
えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13E02様ISVは、ヒト線維肉腫
HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎ
Ｍもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、
９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好まし
くは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性
を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未
満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満の、２００ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１７
５ｎＭ未満のまたは１５０ｎＭ未満の、１４０ｎＭ未満のもしくは１２５ｎＭ未満のまた
は更により好ましくは１１０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産
生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞に
おいて、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ
未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満
の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満の、４０ｎＭ未満のもしくは３０ｎＭ未満のまたは更
により好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生の
ブロッキング活性を有する。
特に好ましい13E02様配列において：CDR1は、アミノ酸配列AMGであり、CDR2は、アミノ
酸配列AISGSGDDTYYADSVKGであり、かつCDR3は、アミノ酸配列RRGLYYVWDSNDYENである。
このパラグラフＤ）に記載される全ての13E02様配列において、フレームワーク配列は
、更に本願に記載される通りであってよい。好ましくは、前記のフレームワーク配列は、
該フレームワーク配列が、13E02のフレームワーク配列と少なくとも８０％の、例えば少
なくとも８５％の、例えば少なくとも９０％の、例えば少なくとも９５％の配列同一性（
前記配列同一性は、例えば、所定の配列と13E02の配列との配列同一性の全体の度合いを
、計算においてCDR'sを無視して決定することによって決定できる）を有するものである
。ここでも、所定の配列に存在するCDR'sおよびフレームワークの組み合わせは、好まし
くは、結果としての13E02様ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当
業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載さ
れるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど
）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セ
ルベースアッセイによって、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは
、13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましく
は、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５
ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎ
Ｍ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘
発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-108
0細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満の、２００ｎＭも
しくはそれ未満の、例えば１７５ｎＭ未満のまたは１５０ｎＭ未満の、１４０ｎＭ未満の
もしくは１２５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１１０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５
μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは
、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未
満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、
７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満の、４０ｎＭ未満のも
しくは３０ｎＭ未満のまたは更により好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／
ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
特定の一態様において、13E02様配列は、ISVであり、前記ISVは、配列番号６６４と少
なくとも７０％の、例えば少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、例えば少な
くとも９０％のまたは９５％を上回る配列同一性を有する。例えば、この態様による13E0
2様配列において、前記CDR'sは、前記の特定の好ましい態様によるものであってよく、か
つ特に（しかし制限されることなく）、AMG（CDR1）；AISGSGDDTYYADSVKG（CDR2）；およ
びRRGLYYVWDSNDYEN（CDR3）であってよい。ここでも、好ましくは、かかる13E02様ISVに
存在するCDR'sおよびフレームワークの組み合わせは、好ましくは、結果としての13E02様
ISVがブロッキング活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適な
アッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によっても
しくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することが
できる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって
、例えば例９に記載されるようにして測定される。好ましくは、13E02様ISVは、ヒト線維
肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５
０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満
の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好
ましくは５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング
活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、３５０ｎ
Ｍ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満の、２００ｎＭもしくはそれ未満の、例えば
１７５ｎＭ未満のまたは１５０ｎＭ未満の、１４０ｎＭ未満のもしくは１２５ｎＭ未満の
または更により好ましくは１１０ｎＭ未満のＩＣ５０で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL
-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または13E02様ISVは、ヒト線維肉腫HT-1080細
胞において、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくは
それ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ
未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満の、４０ｎＭ未満のもしくは３０ｎＭ未満のまた
は更により好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産
生のブロッキング活性を有する。
特定の一態様においては、いずれの13E02様配列も、本願に更に記載されるように、ヒ
ト化されたおよび／または最適化された配列であってよい。
この文脈において、本発明の更なる一実施形態は、また、
（ｉ）アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKGを有するCDR2；および／または
（ｉｉ）アミノ酸配列RRGLYYVWDANDYENを有するCDR3；
を含むポリペプチドであって、
前記のCDR2およびCDR3配列（ｉ）および（ｉｉ）は、全体として、４つまでの単一のアミ
ノ酸の欠失、挿入および／または置換を含んでよく、かつ
前記のポリペプチドは、IL-17Aおよび／またはIL-17Fに特異的に結合し、かつ好ましくは
前記のポリペプチドは、５０ｐＭ未満のＫｄでIL-17Aに特異的に結合し、かつ５ｎＭ未満
のＫｄでIL-17Fに特異的に結合する前記ポリペプチドに関連する。
好ましくは、この実施形態のポリペプチドは、IL-17Aのアミノ酸L74、Y85およびN88か
ら選択されるIL-17Aの少なくとも１つのエピトープに特異的に結合する。好ましくは、こ
の実施形態のポリペプチドは、IL-17Aの少なくとも３つのエピトープに、例えば少なくと
もIL-17Aのアミノ酸L74、Y85およびN88に特異的に結合する（配列番号８３９）。
また、
（ｉ）アミノ酸配列AISGSGDDTYYADSVKGを有するCDR2；および／または
（ｉｉ）アミノ酸配列RRGLYYVWDANDYENを有するCDR3；
を含むポリペプチドであって、
前記のCDR2およびCDR3配列（ｉ）および（ｉｉ）は、全体として、４つまでの単一のアミ
ノ酸の欠失、挿入および／または置換を含んでよく、かつ
前記のポリペプチドは、IL-17Aおよび／またはIL-17Fに特異的に結合（好ましくはそれぞ
れ５ｎＭ未満のＫｄで）するが、IL-17B、IL-17C、IL-17DおよびIL-17Eのいずれにも結合
しない前記ポリペプチドも好ましい。好ましくは、このポリペプチドは、少なくともIL-1
7A（配列番号８３９）のアミノ酸L74、Y85およびN88に特異的に結合する。
もちろんまた、CDR2および／またはCDR3配列を含む前記のポリペプチドの全てを使用し
てもよく、それらは、本願に開示される疾病の治療のために有効である。
上述のように、本発明のポリペプチドは、好ましくは、IL-17Aおよび／またはIL-17Fの
少なくとも３つのエピトープに、例えば
（ｉ）少なくともIL-17A（配列番号８３９）のアミノ酸L74、Y85およびN88、
（ｉｉ）少なくともIL-17A（配列番号８３９）のアミノ酸H54、L74およびY85、および／
または
（ｉｉｉ）少なくともIL-17F（配列番号８４０）のアミノ酸R47、R73、I86およびN89、
に特異的に結合する。
更に本願に記載されるように、しかし如何なる説明に制限されることなく、作用のメカ
ニズムまたは仮説は、本発明においては、本発明のアミノ酸配列の４種の異なるクラスが
、IL-17A、IL-17FもしくはIL-17IFと、受容体IL-17RAもしくはIL-17RC複合体のいずれか
もしくはその両方との相互作用を阻害するその能力に基づき同定された（特に、以下の例
５に記載されるAlphascreenアッセイにおいて）。本発明のアミノ酸配列のこれらの４種
のクラスは、以下の通りである（ここでは以下の通り定義される）：
− "クラス１のアミノ酸配列"：本発明のアミノ酸配列（および特に本願に記載される
ISV）であって、IL-17Aと受容体複合体の受容体IL-17RAもしくはIL-17RC（の少なくとも
１つおよび最も好ましくはその両方）との相互作用を阻害することができるが、本質的に
IL-17A/FとIL-17RAもしくはIL-17RCのいずれかとの相互作用を阻害することができないア
ミノ酸配列。クラス１のアミノ酸配列の幾つかの特定であるが制限されない例は、更に本
願の発明の詳細な説明に示されている（例えば第５表〜第８表を参照のこと）；
− "クラス２のアミノ酸配列"：本発明のアミノ酸配列（および特に本願に記載される
ISV）であって、IL-17AおよびIL-17A/Fの両方と受容体複合体の受容体IL-17RAもしくはIL
-17RC（の少なくとも１つおよび最も好ましくはその両方）との相互作用を阻害すること
ができるアミノ酸配列。クラス２のアミノ酸配列の幾つかの特定であるが制限されない例
は、更に本願の発明の詳細な説明に示されている（例えば第５表〜第８表を参照のこと）
。本発明のクラス２のアミノ酸配列の幾つかの好ましいが制限されない例は、"04G01様配
列"（本願に定義される）であり、その際、04G01のヒト化変異体および／または配列最適
化変異体（例えば第２３表および第２４表を参照のこと）が特に好ましい；
− "クラス３のアミノ酸配列"：本発明のアミノ酸配列（および特に本願に記載される
ISV）であって、IL-17Fと受容体複合体の受容体IL-17RAもしくはIL-17RC（の少なくとも
１つおよび最も好ましくはその両方）との相互作用を阻害することができるアミノ酸配列
。本発明のクラス３のアミノ酸配列は、また、IL-17A/Fと受容体複合体の受容体IL-17RA
もしくはIL-17RC（の少なくとも１つおよび最も好ましくはその両方）との相互作用を（
少なくとも部分的に）阻害することができてもよい。クラス３のアミノ酸配列の幾つかの
特定であるが制限されない例は、更に本願の発明の詳細な説明に示されている（例えば第
５表〜第８表を参照のこと）。本発明のクラス３のアミノ酸配列の幾つかの好ましいが制
限されない例は、"16A04様配列"（本願に定義される）であり、その際、16A04のヒト化変
異体および／または配列最適化変異体（例えばIL17MS3063など、第３０表を参照のこと）
が特に好ましい。幾つかの好ましいが制限されない例においては、クラス３のアミノ酸配
列は、hIL-17FのR47、R73、I86および／またはN89またはそれらの組み合わせに対するも
のであり、かつ／またはそれらに結合する（例えば第１１表を参照のこと）；
− "クラス４のアミノ酸配列"（本願では、"交差反応性のアミノ酸配列"とも呼ばれ、
また"Ｘ"でも示される）：本発明のアミノ酸配列（および特に本願に記載されるISV）で
あって、IL-17AおよびIL-17Fの両方（従ってIL-17A/Fを含む）と受容体複合体の受容体IL
-17RAもしくはIL-17RC（の少なくとも１つおよび最も好ましくはその両方）との相互作用
を阻害することができるアミノ酸配列。本発明のクラス４のアミノ酸配列の幾つかの好ま
しいが制限されない例は、"13B03様配列"（本願に定義される）および"13E02様配列"（ま
た本願で定義される）であり、その際、13B03のヒト化変異体および／または配列最適化
変異体（例えばIL17MS3068など、例えば第２６表を参照のこと）ならびに13E02（例えばI
L17MS3069およびIL17MS3070など、第２８表を参照のこと）がそれぞれ特に好ましい。幾
つかの好ましいが制限されない例においては、クラス４のアミノ酸配列は、hIL-17AのL74
、Y85および／またはN88に対するものであり、かつ／またはそれらに結合する（例えば第
１１表を参照のこと）。
表Ａ−０：ナノボディのクラスの抗IL-17ブロッキング特異性の概要
Figure 2020193195


1) 前記のようなヒト線維肉腫HT-1080細胞におけるIL-17A誘発、IL-17F誘発およびIL-
17A/F誘発のIL-6産生によって決定されたブロッキング活性
本発明のアミノ酸配列のこれらのクラスのそれぞれ（および特にこれらのクラスのそれ
ぞれに属するISV's）は、本発明の更なる態様を形成する。一般に、かつ本発明は前記態
様に制限されないが、クラス２のアミノ酸配列（の構造ブロックとしての使用）は、クラ
ス１のアミノ酸配列よりも好ましく、かつクラス３および／またはクラス４のアミノ酸配
列（の構造ブロックとしての使用）は、またクラス２のアミノ酸配列よりも好ましい。
これらのクラスのそれぞれに属する本発明のISV'sの好ましいが制限されない例は、本
願実施例に示されている。
また、本願に更に記載されるように、本発明の利点の一つは、本発明のアミノ酸配列（
および特に本発明のISV's）は、本発明の化合物、構築物、タンパク質およびポリペプチ
ドを提供するために構造ブロックとして使用することができる。このように、例えば制限
されることなく、本発明は、また、異なるクラスに属する本発明のアミノ酸配列（および
特に本発明のISV's）を、本発明の単一の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチ
ドへと結合することも可能にする。特に、クラス３のISV'sとクラス４のISV'sとを結合さ
せて本発明の単一の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドへと結合することは
、ユニークな結合特性を有すること示された（例２９を参照のこと）。
本願に更に記載されるように、本発明のかかる化合物、構築物、タンパク質またはポリ
ペプチドは、例えば、そして制限されることなく、以下のものを含むか、または実質的に
以下のものからなる：
− 本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のISV）と１もしくはそれより多くの（
例えば１もしくは２つの）他の基、残基、部分もしくは結合単位（本願に更に記載される
ように、例えば本発明のアミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位
）であって、それらは互いに、直接的にか、あるいは１もしくはそれより多くの好適なリ
ンカー（本願に更に記載される）を介してかのいずれかで結合されているもの；
− ２もしくはそれより多くの（例えば２もしくは３の）本発明のアミノ酸配列（これ
らは同一もしくは異なってもよい）と、特に２もしくはそれより多くの（例えば２もしく
は３の）本発明のISV's（これらも同一もしくは異なってもよい）と、任意に１もしくは
それより多くの（例えば１もしくは２つの）他の基、残基、部分もしくは結合単位（本願
に更に記載されるように、例えば本発明のアミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分
もしくは結合単位）であって、それらは互いに、直接的にか、あるいは１もしくはそれよ
り多くの好適なリンカー（本願に更に記載される）を介してかのいずれかで結合されてい
るもの。
また、本願に更に記載されるように、本発明の化合物、構築物、タンパク質もしくはポ
リペプチドが、１もしくはそれより多くの（例えば１もしくは２の）他の基、残基、部分
もしくは結合単位を含む場合に、これらは、好ましくは（しかし制限されることなく）、
（ｉ）１もしくはそれより多くの他の免疫グロブリン単一可変ドメイン（例えばIL-17A、
IL-17FもしくはIL-17A/F以外のターゲットに対する、すなわち本発明の多重特異的なタン
パク質もしくはポリペプチドを提供するために）、および／または（ｉｉ）本発明のアミ
ノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位のいずれかであってよく、前
記の基、残基、部分もしくは結合単位は、例えば（ヒト）血清アルブミンなどの血清タン
パク質に対する基、残基、部分もしくは結合単位であってよい（例えば本願に更に記載さ
れる、血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク質およ
び特に血清アルブミンに対するペプチド）。
このように、例えば、そして制限されることなく、本発明のかかる化合物、構築物、タ
ンパク質またはポリペプチドは、以下のものを含むか、または実質的に以下のものからな
ってよい：
− クラス１（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明
のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位（およ
び好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク
質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそれより
多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
− クラス２（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明
のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位（およ
び好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク
質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそれより
多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
− クラス３（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明
のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位（およ
び好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク
質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそれより
多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
− クラス４（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明
のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位（およ
び好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タンパク
質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそれより
多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
− 両者ともクラス１（本願に定義される）に属する２つの本発明のアミノ酸配列（お
よび特に２つの本発明のISV's）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分
もしくは結合単位（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対する
ISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任
意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
− 両者ともクラス２（本願に定義される）に属する２つの本発明のアミノ酸配列（お
よび特に２つの本発明のISV's）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分
もしくは結合単位（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対する
ISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任
意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
− 両者ともクラス３（本願に定義される）に属する２つの本発明のアミノ酸配列（お
よび特に２つの本発明のISV's）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分
もしくは結合単位（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対する
ISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任
意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
− 両者ともクラス４（本願に定義される）に属する２つの本発明のアミノ酸配列（お
よび特に２つの本発明のISV's）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分
もしくは結合単位（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対する
ISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任
意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
− クラス１（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明
のISV）と、クラス２（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に
本発明のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位
（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タ
ンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそ
れより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
− クラス１（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明
のISV）と、クラス３（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に
本発明のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位
（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タ
ンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそ
れより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
− クラス１（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明
のISV）と、クラス４（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に
本発明のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位
（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タ
ンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそ
れより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
− クラス２（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明
のISV）と、クラス３（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に
本発明のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位
（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タ
ンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそ
れより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
− クラス２（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明
のISV）と、クラス４（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に
本発明のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位
（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タ
ンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそ
れより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの、
− クラス３（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明
のISV）と、クラス４（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に
本発明のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位
（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タ
ンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそ
れより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの。
前記の本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドのそれぞれは、本発明
の更なる態様を成す。
本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの１つ（例えば前パラグラフ
の１つによる本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの１つ）がクラス
２の配列を含む場合に、それは好ましくは04G01様配列（本願に定義される）およびより
好ましくは04G01のヒト化および／または配列最適化された変異体である。このように、
本発明の更なる一態様は、本願に定義される本発明の化合物、構築物、タンパク質もしく
はポリペプチド（および特に前パラグラフに記載されるもの）であって、クラス２のアミ
ノ酸配列を含み、前記クラス２のアミノ酸配列が、04G01様配列（本願に定義される）お
よびより好ましくは04G01のヒト化および／または配列最適化された変異体であるもので
ある。
本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの１つ（例えば前パラグラフ
の１つによる本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの１つ）がクラス
３の配列を含む場合に、それは好ましくは16A04様配列（本願に定義される）およびより
好ましくは16A04のヒト化および／または配列最適化された変異体である。このように、
本発明の更なる一態様は、本願に定義される本発明の化合物、構築物、タンパク質もしく
はポリペプチド（および特に前パラグラフに記載されるもの）であって、クラス３のアミ
ノ酸配列を含み、前記クラス３のアミノ酸配列が、16A04様配列（本願に定義される）お
よびより好ましくは16A04のヒト化および／または配列最適化された変異体であるもので
ある。
本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの１つ（例えば前パラグラフ
の１つによる本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの１つ）がクラス
４の配列を含む場合に、それは好ましくは13B03様配列（本願に定義される）およびより
好ましくは13B03のヒト化および／または配列最適化された変異体、または13E02様配列（
本願に定義される）およびより好ましくは13E02のヒト化および／または配列最適化され
た変異体である。このように、本発明の更なる一態様は、本願に定義される本発明の化合
物、構築物、タンパク質もしくはポリペプチド（および特に前パラグラフに記載されるも
の）であって、クラス４のアミノ酸配列を含み、前記クラス４のアミノ酸配列が、13B03
様配列（本願に定義される）およびより好ましくは13B03のヒト化および／または配列最
適化された変異体、および／または13E02様配列（本願に定義される）およびより好まし
くは13E02のヒト化および／または配列最適化された変異体であるものである。
本発明の前記化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの幾つかの好ましいが制
限されない幾つかの例は、以下の実施例に記載されている。本願の開示に基づいて、当業
者は、また、本発明の他のかかる化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドを、例
えば１もしくはそれより多くの本発明の好適なアミノ酸配列（例えば以下の実施例に記載
されるもの）と、前記アミノ酸の半減期を高める基、残基、部分または結合単位（例えば
、更に本願に記載される（ヒト）血清アルブミンに対するISVまたは小ペプチド）とを組
み合わせることによって提供することもできる。
特に好ましくは、本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、以下の
ものを含むか、または実質的に以下のものからなってよい：
− クラス３（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明
のISV）と、クラス４（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に
本発明のISV）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分もしくは結合単位
（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するISVまたは血清タ
ンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任意に１もしくはそ
れより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの。本願に更に記載されるよう
に、本発明のかかる化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、好ましくは、"1
3B03様配列"（本願に定義されるもの、より好ましくは13B03のヒト化および／または配列
最適化された変異体）または"13E02様配列"（本願に定義されるもの、より好ましくは13E
02のヒト化および／または配列最適化された変異体）をクラス４の配列として含み、かつ
"16A04様配列"（本願に定義されるもの、より好ましくは16A04のヒト化および／または配
列最適化された変異体）をクラス３の配列として含む。幾つかの特に好ましいが制限され
ない、本発明の前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの例は、IL17MS30
84、IL17MS3085、IL17MS3086およびIL17MS3087（例２６および第３３表を参照のこと）。
本発明のかかる／同様の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの他の例は、当
業者には本願の開示に基づき明らかになる。
− 両者ともクラス４（本願に定義される）に属する２つの本発明のアミノ酸配列（お
よび特に２つの本発明のISV's）と、前記アミノ酸配列の半減期を高める基、残基、部分
もしくは結合単位（および好ましくは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対する
ISVまたは血清タンパク質および特に血清アルブミンに対するペプチド）とであって、任
意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合されたもの。本願に更
に記載されるように、本発明のかかる化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは
、好ましくは、同一もしくは異なってよい、２つの"13B03様配列"（本願に定義されるも
の、より好ましくは13B03の２つのヒト化および／または配列最適化された変異体）また
は同一もしくは異なってよい、２つの"13E02様配列"（本願に定義されるもの、より好ま
しくは13E02のヒト化および／または配列最適化された変異体）を含み、その際、２つの"
13B03様配列"を含むかもしくは実質的にそれらからなる本発明の化合物、構築物、タンパ
ク質またはポリペプチドが特に好ましい。本発明のかかるポリペプチドの特に好ましいが
制限されない例は、IL17MS3079（例２６および第３３表を参照のこと）。本発明のかかる
／同様の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの他の例は、当業者には本願の
開示に基づき明らかになる。
幾つかの特に好ましいが制限されない本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリ
ペプチドは、以下のものを含むか、または実質的に以下のものからなってよい：
− 同一もしくは異なってよい（好ましくは同一である）２つの"13B03様配列"（本願
に定義されるもの、およびより好ましくは13B03の２つのヒト化および／または配列最適
化された変異体）と、ヒト血清アルブミンに対する１つのISVもしくはヒト血清アルブミ
ンに対するペプチドであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカー（本願に
記載される）を介して好適に結合されたもの；
− "13B03様配列"（本願に定義されるもの、およびより好ましくは13B03のヒト化およ
び／または配列最適化された変異体）と、"16A04様配列"（本願に定義されるもの、およ
びより好ましくは16A04のヒト化および／または配列最適化された変異体）と、ヒト血清
アルブミンに対する１つのISVもしくはヒト血清アルブミンに対するペプチドであって、
任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカー（本願に記載される）を介して好適に結
合されたもの；
− "13E02様配列"（本願に定義されるもの、およびより好ましくは13E02のヒト化およ
び／または配列最適化された変異体）と、"16A04様配列"（本願に定義されるもの、およ
びより好ましくは16A04のヒト化および／または配列最適化された変異体）と、ヒト血清
アルブミンに対する１つのISVもしくはヒト血清アルブミンに対するペプチドであって、
任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカー（本願に記載される）を介して好適に結
合されたもの。
ここでも、本発明のかかる／同様の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの
幾つかの特定のものであるが制限されない例は、本願に示されている（例えば第３４表を
参照のこと）か、または当業者には本願の開示に基づき明らかになる。
好ましくは、本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ブロッキン
グ活性を有するものであり、前記活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えば
Alphascreenアッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベース
アッセイ（例えば本願に記載されるものなど）によって測定することができる。好ましく
は、前記のブロッキング活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例９に記
載されるようにして測定される。
クラス１（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のIS
V）を含む本発明の特定の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドにおいて、前
記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、好ましくは、ヒト線維肉腫HT-1
080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭも
しくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満の、１８ｎＭ未満の、１６ｎＭ未満の、１５ｎＭ
未満の、１４ｎＭ未満の、１３ｎＭ未満の、１２ｎＭ未満のもしくは１１ｎＭ未満のまた
は更により好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生
のブロッキング活性を有する。
クラス２（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のIS
V）を含む本発明の特定の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドにおいて、前
記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、好ましくはヒト線維肉腫HT-108
0細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもし
くはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ
未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５
ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し
、かつ／または前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫
HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎ
Ｍもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の
、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更に
より好ましくは３５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブ
ロッキング活性を有する。
クラス３（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のIS
V）を含む本発明の特定の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドにおいて、前
記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、好ましくはヒト線維肉腫HT-108
0細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもし
くはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ
未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５
ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し
、かつ／または前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫
HT-1080細胞において、２５０ｎＭ未満の、より好ましくは２００ｎＭ未満の、１５０ｎ
Ｍもしくはそれ未満の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の
、７０ｎＭ未満の、６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満のもしくは４０ｎＭ未満のまたは更に
より好ましくは３５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブ
ロッキング活性を有する。
クラス４（本願に定義される）に属する本発明のアミノ酸配列（および特に本発明のIS
V）を含む本発明の特定の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドにおいて、前
記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、好ましくは、ヒト線維肉腫HT-1
080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭも
しくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎ
Ｍ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは
５ｎＭ未満のＩＣ５０で０．３μｇ／ｍｌのIL-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有
し、かつ／または前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉
腫HT-1080細胞において、３５０ｎＭ未満の、より好ましくは、２５０ｎＭ未満の、２０
０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば１７５ｎＭ未満のまたは１５０ｎＭ未満の、１４０ｎ
Ｍ未満のもしくは１２５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１１０ｎＭ未満のＩＣ５０
で４．５μｇ／ｍｌのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／または前記
の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞におい
て、２００ｎＭ未満の、より好ましくは１５０ｎＭ未満の、１２５ｎＭもしくはそれ未満
の、例えば１００ｎＭ未満のまたは８０ｎＭ未満の、７５ｎＭ未満の、７０ｎＭ未満の、
６０ｎＭ未満の、５０ｎＭ未満の、４０ｎＭ未満のもしくは３０ｎＭ未満のまたは更によ
り好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で１．５μｇ／ｍｌのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロ
ッキング活性を有する。
クラス１、２、３もしくは４のアミノ酸配列（の構造ブロック）を１より多く含む、本
発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドのブロッキング活性を、前記のア
ッセイのいずれかに従って決定できることは当業者に認識されており、その際、本発明の
前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、好ましくは、それらの構成の
それぞれのブロッキング活性と同様のブロッキング活性を有し、すなわち、本発明の前記
化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドに含まれるクラス１、２、３または４の
アミノ酸配列（の構造ブロック）のそれぞれのブロッキング活性と同様のブロッキング活
性を有する。上述の好ましい本発明の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドの
幾つかの特定のものであるが制限されない例は、以下のものである：
− 配列番号６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６
３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６
４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６
５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６
６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６
７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６
８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６
９１、６９２、６９３からなる群から選択される配列と少なくとも８０％の配列同一性（
本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチド、
− 配列番号６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６
３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６
４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６
５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６
６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６
７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６
８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６
９１、６９２、６９３からなる群から選択される配列と少なくとも８５％の配列同一性（
本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチド、
− 配列番号６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６
３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６
４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６
５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６
６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６
７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６
８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６
９１、６９２、６９３からなる群から選択される配列と少なくとも９０％の配列同一性（
本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチド、
− 配列番号６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６
３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６
４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６
５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６
６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６
７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０、６
８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６
９１、６９２、６９３からなる群から選択される配列と少なくとも９５％の配列同一性（
本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチド、
− 同一もしくは異なってよい２つの13B03様配列からなり、それぞれの13B03様配列が
、独立してIL17MS3067もしくはIL17MS3068から選択され、かつ更にヒト血清アルブミンに
対する１つのISVまたはヒト血清アルブミン（例えばAlb-8/Alb-11）に対するペプチドか
らなる化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドであって、全てが任意に１もしく
はそれより多くの好適なリンカー（本願に記載される）を介して好適に結合されているも
の。かかるポリペプチドの特定の好ましいが制限されない例は、IL17MS3079である。
− IL17MS3067もしくはIL17MS3068から独立して選択される13B03様配列と、IL17MS303
6（もしくはE1D置換を有さないIL17MS3063）から独立して選択される16A04様配列と、ヒ
ト血清アルブミン（例えばAlb-8/Alb-11）に対する１つのISVからなる化合物、構築物、
タンパク質またはポリペプチドであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカ
ー（本願に記載される）を介して好適に結合されているもの。かかるポリペプチドの特定
の好ましいが制限されない例は、IL17MS3084およびIL17MS3085である。
− IL17MS3069もしくはIL17MS3070から独立して選択される13E02様配列と、IL17MS303
6（もしくはE1D置換を有さないIL17MS3063）から独立して選択される16A04様配列と、ヒ
ト血清アルブミン（例えばAlb-8/Alb-11）に対する１つのISVからなる化合物、構築物、
タンパク質またはポリペプチドであって、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカ
ー（本願に記載される）を介して好適に結合されているもの。かかるポリペプチドの特定
の好ましいが制限されない例は、IL17MS3086、IL17MS3087およびIL17MS3091である。
− IL17MS3079と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なく
とも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質また
はポリペプチド。好ましくは、IL17MS3079と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５
％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、
構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ブロッキング活性を有するものであり、前記
活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本
願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載され
るものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、
HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例２６に記載されるようにして測定される
。好ましくは、IL17MS3079と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましく
は少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する前記の化合物、構築物、
タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満
の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ
未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未
満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満の、例えば４ｎＭ未満の
、３ｎＭ未満の、２ｎＭ未満のもしくは更に１ｎＭ未満のＩＣ５０で１ｎＭのIL-17A誘発
IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／またはIL17MS3079と少なくとも８０％の、例
えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される
）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1
080細胞において、１００ｎＭ未満の、より好ましくは、７５ｎＭ未満の、５０ｎＭもし
くはそれ未満の、例えば４０ｎＭ未満のまたは３０ｎＭ未満の、２５ｎＭ未満の、２５ｎ
Ｍ未満の、２０ｎＭ未満の、１５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１０ｎＭ未満のＩ
Ｃ５０で１５ｎＭのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／またはIL17MS
3079と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の
配列同一性（本願で定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリ
ペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは１
００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未
満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満
のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満の、例えば４ｎＭもしくは３ｎＭ未満の、または
更に２ｎＭ未満のＩＣ５０で５ｎＭのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する
。
− IL17MS3084と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なく
とも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質また
はポリペプチド。好ましくは、IL17MS3084と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５
％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、
構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ブロッキング活性を有するものであり、前記
活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本
願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載され
るものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、
HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例２６に記載されるようにして測定される
。好ましくは、IL17MS3084と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましく
は少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する前記の化合物、構築物、
タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満
の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ
未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未
満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満の、例えば４ｎＭ未満の
、３ｎＭ未満の、２ｎＭ未満のもしくは更に１ｎＭ未満のＩＣ５０で１ｎＭのIL-17A誘発
IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／またはIL17MS3084と少なくとも８０％の、例
えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される
）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1
080細胞において、１００ｎＭ未満の、より好ましくは、７５ｎＭ未満の、５０ｎＭもし
くはそれ未満の、例えば４０ｎＭ未満のまたは３０ｎＭ未満の、２５ｎＭ未満の、２５ｎ
Ｍ未満の、２０ｎＭ未満の、１５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１０ｎＭ未満のＩ
Ｃ５０で１５ｎＭのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／またはIL17MS
3084と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の
配列同一性（本願で定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリ
ペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは１
００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未
満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満
のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満の、例えば４ｎＭもしくは３ｎＭ未満の、または
更に２ｎＭ未満のＩＣ５０で５ｎＭのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する
。
− IL17MS3085と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なく
とも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質また
はポリペプチド。好ましくは、IL17MS3085と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５
％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、
構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ブロッキング活性を有するものであり、前記
活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本
願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載され
るものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、
HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例２６に記載されるようにして測定される
。好ましくは、IL17MS3085と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましく
は少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する前記の化合物、構築物、
タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満
の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ
未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未
満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満の、例えば４ｎＭ未満の
、３ｎＭ未満の、２ｎＭ未満のもしくは更に１ｎＭ未満のＩＣ５０で１ｎＭのIL-17A誘発
IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／またはIL17MS3085と少なくとも８０％の、例
えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される
）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1
080細胞において、１００ｎＭ未満の、より好ましくは、７５ｎＭ未満の、５０ｎＭもし
くはそれ未満の、例えば４０ｎＭ未満のまたは３０ｎＭ未満の、２５ｎＭ未満の、２５ｎ
Ｍ未満の、２０ｎＭ未満の、１５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１０ｎＭ未満のＩ
Ｃ５０で１５ｎＭのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／またはIL17MS
3085と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の
配列同一性（本願で定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリ
ペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは１
００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未
満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満
のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満の、例えば４ｎＭもしくは３ｎＭ未満の、または
更に２ｎＭ未満のＩＣ５０で５ｎＭのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する
。
− IL17MS3086と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なく
とも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質また
はポリペプチド。好ましくは、IL17MS3086と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５
％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、
構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ブロッキング活性を有するものであり、前記
活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本
願に記載されるものなど）によって、Kinetic Exclusion Assay"KinExA"テクノロジー（
例えば本願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に
記載されるものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング
活性は、HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例２６に記載されるようにして測
定される。好ましくは、IL17MS3086と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、
好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する前記の化合物、
構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０
ｎＭ未満の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば
２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、
７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満の、例えば４ｎ
Ｍ未満の、３ｎＭ未満の、２ｎＭ未満のもしくは更に１ｎＭ未満のＩＣ５０で１ｎＭのIL
-17A誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／またはIL17MS3086と少なくとも８０
％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定
義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維
肉腫HT-1080細胞において、１００ｎＭ未満の、より好ましくは、７５ｎＭ未満の、５０
ｎＭもしくはそれ未満の、例えば４０ｎＭ未満のまたは３０ｎＭ未満の、２５ｎＭ未満の
、２５ｎＭ未満の、２０ｎＭ未満の、１５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１０ｎＭ
未満のＩＣ５０で１５ｎＭのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／また
はIL17MS3086と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも
９０％の配列同一性（本願で定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質ま
たはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ま
しくは１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１
５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６
ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満の、例えば４ｎＭもしくは３ｎＭ未満の
ＩＣ５０で５ｎＭのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する。
また、前記の結合活性は、KinExAtechnologyベースアッセイによって、例えば例２９に
記載されるようにして測定される。好ましくは、IL17MS3086と少なくとも８０％の、例え
ば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）
を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチド（すなわちIL17MS3091の
タグを除く）は、５０ｐＭ未満の、より好ましくは４０ｐＭ未満の、３０ｐＭもしくはそ
れ未満の、例えば２０ｐＭ未満のまたは１５ｐＭ未満の、１０ｐＭ未満の、９ｐＭ未満の
、８ｐＭ未満の、７ｐＭ未満のもしくは６ｐＭ未満のまたは更により好ましくは５ｐＭ未
満の、例えば４ｐＭ未満の、３ｐＭ未満の、２ｐＭ未満のまたは更に１ｐＭ未満の、例え
ば０．５ｐＭ未満のhIL-17Aを有する溶液中での平衡解離定数（Ｋｄ）を有し、かつ／ま
たはIL17MS3086と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくと
も９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質
またはポリペプチド（すなわちIL17MS3091のタグを除く）は、１００ｐＭ未満の、より好
ましくは８０ｐＭ未満の、６０ｐＭもしくはそれ未満の、例えば５０ｐＭ未満の、４０ｐ
Ｍ未満の、３０ｐＭ未満の、２０ｐＭ未満のもしくは１５ｐＭ未満の、１０ｐＭ未満の、
９ｐＭ未満の、８ｐＭ未満の、７ｐＭ未満のもしくは６ｐＭ未満のまたは更により好まし
くは５ｐＭ未満の、例えば４ｐＭ未満のもしくは３ｐＭ未満のまたは更に２ｐＭ未満の、
例えば１．５ｐＭ未満のhIL-17Fを有する溶液中での平衡解離定数（Ｋｄ）を有する。
− IL17MS3087と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なく
とも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、構築物、タンパク質また
はポリペプチド。好ましくは、IL17MS3087と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５
％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する化合物、
構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ブロッキング活性を有するものであり、前記
活性は、当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばAlphascreenアッセイ（例えば本
願に記載されるものなど）によってもしくはセルベースアッセイ（例えば本願に記載され
るものなど）によって測定することができる。好ましくは、前記のブロッキング活性は、
HT-1080セルベースアッセイによって、例えば例２６に記載されるようにして測定される
。好ましくは、IL17MS3087と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましく
は少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される）を有する前記の化合物、構築物、
タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満
の、より好ましくは、１００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ
未満のまたは１５ｎＭ未満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未
満のもしくは６ｎＭ未満のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満の、例えば４ｎＭ未満の
、３ｎＭ未満の、２ｎＭ未満のもしくは更に１ｎＭ未満のＩＣ５０で１ｎＭのIL-17A誘発
IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／またはIL17MS3087と少なくとも８０％の、例
えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の配列同一性（本願に定義される
）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1
080細胞において、１００ｎＭ未満の、より好ましくは、７５ｎＭ未満の、５０ｎＭもし
くはそれ未満の、例えば４０ｎＭ未満のまたは３０ｎＭ未満の、２５ｎＭ未満の、２５ｎ
Ｍ未満の、２０ｎＭ未満の、１５ｎＭ未満のまたは更により好ましくは１０ｎＭ未満のＩ
Ｃ５０で１５ｎＭのIL-17F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有し、かつ／またはIL17MS
3087と少なくとも８０％の、例えば少なくとも８５％の、好ましくは少なくとも９０％の
配列同一性（本願で定義される）を有する前記の化合物、構築物、タンパク質またはポリ
ペプチドは、ヒト線維肉腫HT-1080細胞において、１５０ｎＭ未満の、より好ましくは１
００ｎＭ未満の、５０ｎＭもしくはそれ未満の、例えば２０ｎＭ未満のまたは１５ｎＭ未
満の、１０ｎＭ未満の、９ｎＭ未満の、８ｎＭ未満の、７ｎＭ未満のもしくは６ｎＭ未満
のまたは更により好ましくは５ｎＭ未満の、例えば４ｎＭもしくは３ｎＭ未満の、または
更に２ｎＭ未満のＩＣ５０で５ｎＭのIL-17A/F誘発IL-6産生のブロッキング活性を有する
。
本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドの効果ならびに前記を含む組成物の効果は、
関与する特定の疾病もしくは疾患に応じて、任意の好適なインビトロアッセイ、セルベー
スアッセイ、インビボアッセイおよび／または自体公知の動物モデルにおいてまたはそれ
らの任意の組み合わせにおいて試験することができる。好適なアッセイおよび動物モデル
は、当業者に明らかであり、例えばAlphaScreen、KinExAおよびヒト線維肉腫HT-1080細胞
におけるIL-17A誘発、IL-17F誘発、IL-17A/F誘発IL-6産生の阻害（実験部を参照のこと）
ならびに以下の実験部および本願で引用された先行技術において使用されたアッセイおよ
び動物モデルを含む。
また、本発明によれば、第一の種の温血動物由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-1
7A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するアミノ酸配列およびポリペプチドは、
１もしくはそれより多くの他の種の温血動物由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A
/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせと交差反応を示しても示さなくてもよい。例えば
、ヒトのIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに
対するアミノ酸配列およびポリペプチドは、１もしくはそれより多くの他の種の霊長類（
例えば、制限されることなく、マカク属のサル（例えばそして特に、カニクイザル（Maca
ca fascicularis）および／またはアカゲザル（Macaca mulatta）およびヒヒ（Papio urs
inus）））由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み
合わせと、および／または１もしくはそれより多くの種の動物であって疾患用の動物モデ
ルでしばしば使用される動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ブタまたはイヌ）およ
び特にIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせと関
連する疾病および疾患用の動物モデルでしばしば使用される動物と交差反応を示しても示
さなくてもよい。これに関して、当業者には、かかる交差反応性は、存在する場合には、
薬剤開発の観点から利点を有しうることは明らかである。それというのも、IL-17A、IL-1
7Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するアミノ酸配列お
よびポリペプチドを、かかる疾患モデルにおいて試験することを可能にするからである。
より一般的には、多種の哺乳動物由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいず
れかまたはそれらの組み合わせと交差反応性である本発明のアミノ酸配列およびポリペプ
チドは、通常は、獣医学用途で使用するために好ましい。それというのも、それは、多種
間にわたって同じアミノ酸配列またはポリペプチドを使用することを可能にするからであ
る。このように、本発明の範囲内では、１種の動物由来のIL-17A、IL-17Fおよび／または
IL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するアミノ酸配列およびポリペプチド
（例えば、ヒトのIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み
合わせに対するアミノ酸配列およびポリペプチド）は、該アミノ酸配列および／またはポ
リペプチドの使用が治療されるべき種において所望の効果をもたらす限りは、別の種の動
物の治療に使用することができることも含まれる。
本発明は、その最も広い意味において、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドが向
けられる任意のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合
わせの特異的な抗原決定基、エピトープ、部分、ドメイン、サブユニットまたはコンホメ
ーション（confirmation）（適用可能であれば）に特に制限されず、またはそれらによっ
て定義されるものではない。例えば、前記のアミノ酸配列およびポリペプチドは、"相互
作用部位"（本願に定義される）に対するものであっても、そうでなくてもよい。しかし
ながら、一般に、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドが相互作用部位（本願に定義
される）に対するものであり、特に単独の特異的結合単位もしくは２つの特異的結合単位
による生物学的応答のブロッキングを可能にするIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/F
のいずれかに対するエピトープまたは類似のエピトープ（実験部における本発明の同定さ
れた結合分子の種々のクラスも参照のこと（例えば第１表））に対するものであることが
想定されそれが好ましい。このように、好ましいが、制限されない一態様においては、本
発明のアミノ酸配列およびポリペプチドは、IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fへの結合およ
び／またはそれらに対する生物学的応答のブロッキングを可能にするエピトープに対する
ものであり、それらは更に本願に定義されるものである。好ましい態様においては、本発
明のポリペプチドは、本発明の２もしくはそれより多くのアミノ酸配列（および好ましく
はISV's）を含んでよく、その際、本発明の少なくとも１種のアミノ酸配列（好ましくはI
SV）は、hIL-17A（配列番号８３９）のアミノ酸L74、Y85および／またはN88に対するもの
であるか、またはそれらに結合し、かつ／または本発明の少なくとも１種のアミノ酸配列
（好ましくはISV）は、hIL-17F（配列番号８４０）のアミノ酸R47、R73、I86および／ま
たはN89に対するものであるか、またはそれらに結合し、それらの組み合わせも含む。
従って、本発明は、本発明によるアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が、ヒトの
IL-17AおよびIL-17A/F（クラス２）に対するものであり、かつ／またはそれらに特異的に
結合でき、その際、前記のアミノ酸配列が、野生型のIL-17A配列への結合と比較して大き
く低減された親和性でL74A、Y85Aおよび／またはH54AのIL-17A突然変異体へと結合する前
記アミノ酸配列に関する。
従って、本発明は、本発明によるアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が、ヒトの
IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/F（クラス４）に対するものであり、かつ／またはそれらに
特異的に結合でき、その際、前記のアミノ酸配列が、野生型のIL-17A配列への結合と比較
して大きく低減された親和性でL74A、Y85Aおよび／またはH54AのIL-17A突然変異体へと結
合する前記アミノ酸配列に関する。
従って、本発明は、本発明によるアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列が、ヒトの
IL-17Fに対するものであり、かつ／またはそれらに特異的に結合でき、その際、前記のア
ミノ酸配列が、野生型のIL-17F配列への結合と比較して大きく低減された親和性でR47Aも
しくはR73AもしくはI86AもしくはN89AのIL-17F突然変異体へと結合する前記アミノ酸配列
に関する。
これに関して、本願で使用される"大きく低減された親和性"とは、参照親和性よりも低
い親和性を意味する。好ましくは"大きく低減された親和性"とは、当該親和性が、指示さ
れた参照親和性と比較して、少なくとも１．１倍だけ、１．２倍だけ、１．３倍だけ、１
．４倍だけ、１．５倍だけ、２倍だけ、３倍だけ、５倍だけ、１０倍だけ、２０倍だけ、
３０倍だけ、４０倍だけ、５０倍だけまたは少なくとも１００倍だけ低いことを意味する
。
更に本願に記載されるように、本発明のポリペプチドは、IL-17A、IL-17Fおよび／また
はIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する２もしくはそれより多くの本発
明のアミノ酸配列（および好ましくはISV's）を含んでよい。一般的に、かかるポリペプ
チドは、本発明の単独のアミノ酸配列と比較して高められた親和性で、IL-17A、IL-17Fお
よび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合する（例えば、例２２
に記載されるKinExAテクノロジーによって測定される）。かかるポリペプチドは、例えば
、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの同じ抗
原決定基、エピトープ、部分、ドメイン、サブユニットもしくはコンホメーション（適用
可能であれば）に対する２つの本発明のアミノ酸配列を含むか、またはIL-17A、IL-17Fお
よび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの第一の同じ抗原決定基、エ
ピトープ、部分、ドメイン、サブユニットもしくはコンホメーション（適用可能であれば
）に対する少なくとも１つの"第一の"本発明のアミノ酸配列（相互作用部位を有しても有
してなくてもよい）と、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれら
の組み合わせの第二の同じ抗原決定基、エピトープ、部分、ドメイン、サブユニットもし
くはコンホメーション（適用可能であれば）に対する少なくとも１つの"第二の"本発明の
アミノ酸配列（相互作用部位を有しても有してなくてもよい）とを含む。好ましくは、か
かる本発明の"二重パラトピックな（biparatopic）"ポリペプチドにおいて、本発明の少
なくとも１つのアミノ酸配列は、相互作用部位（本願に定義される）に対するものである
が、最も広い意味での本発明はそれに制限されるものではない。
また、ターゲットが結合ペア（すなわち、本願で記載されるように受容体−リガンド結
合ペア）の部分である場合に、前記アミノ酸配列およびポリペプチドは、同源の結合相手
（例えば、リガンド、受容体または適用可能であれば他の結合相手）と、前記ターゲット
への結合のために競合するようなものであってよく、かつ／またはそれらが（完全にもし
くは部分的に）前記結合相手の前記ターゲットへの結合を中和するようなものであってよ
い。
また、本発明の範囲内では、適用可能であれば、本発明のアミノ酸配列は、IL-17A、IL
-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの２もしくはそれより
多くの抗原決定基、エピトープ、部分、ドメイン、サブユニットまたはコンホメーション
に結合できる本発明のアミノ酸配列である。かかる場合において、本発明のアミノ酸配列
および／またはポリペプチドが結合するIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれ
かまたはそれらの組み合わせの複数の抗原決定基、エピトープ、部分、ドメインもしくは
サブユニットは、本質的に同一であってよく（例えば、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL
-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせが繰り返し構造モチーフを含むか、もしくは
多量体形で存在するのであれば）、または異なっていてよい（後者の場合に、本発明のア
ミノ酸配列およびポリペプチドは、同一もしくは異なってよい親和性および／または特異
性で、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせのか
かる異なる抗原決定基、エピトープ、部分、ドメイン、サブユニットに結合しうる）。
また、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドが、一般に、IL-17A、IL-17Fおよび／
またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせのあらゆる天然に存在するもしくは
合成のアナログ、変異体（variant）、突然変異体、アレル、部分および断片へと結合し
、またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせ（
例えば野生型のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合
わせ）における、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドが結合する抗原決定基もしく
はエピトープと本質的に同一である１もしくはそれより多くの抗原決定基もしくはエピト
ープを含む、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わ
せのこれらのアナログ、変異体、突然変異体、アレル、部分および断片へと少なくとも結
合すると思われる。また、かかる場合において、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチ
ドは、（野生型）のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組
み合わせに対して本発明のアミノ酸配列が結合する親和性および特異性と同じ、またはそ
れとは異なる（すなわちそれより高いもしくはそれより低い）親和性および／または特異
性で、かかるアナログ、変異体、突然変異体、アレル、部分および断片へと結合しうる。
また、本発明の範囲内には、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドが、IL-17A、IL-1
7Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの幾つかのアナログ、変
異体、突然変異体、アレル、部分および断片に結合するが、他のものには結合しないこと
が含まれる。
また、当業者には明らかなように、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれか
またはそれらの組み合わせに対する２もしくはそれより多くのアミノ酸配列（および好ま
しくはISV's）を含むタンパク質またはポリペプチドは、相応のモノマーのアミノ酸配列
よりも高い、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わ
せに対する親和性で結合しうる。例えば、そして制限されることなく、IL-17A、IL-17Fお
よび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの異なるエピトープに対する
２もしくはそれより多くのアミノ酸配列を含むタンパク質またはポリペプチドは、異なる
モノマーのそれぞれより高い親和性で結合しうる（通常は結合する）、そしてIL-17A、IL
-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する２もしくはそ
れより多くのアミノ酸配列は、また、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれか
またはそれらの組み合わせの多量体に対してより高い親和性でも結合しうる（通常は結合
する）。
一般に、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドは、当業者には明らかであろうが、
生物学的および／または治療学的な観点から最も関連したIL-17A、IL-17Fおよび／または
IL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせのこれらの形態（単量体、多量体および関
連形を含む）へと少なくとも結合する。
また、本発明のアミノ酸配列およびポリペプチドの部分、断片、アナログ、突然変異体
、変異体、アレルおよび／または誘導体を使用することは本発明の範囲内であり、かつ／
またはかかる部分、断片、アナログ、突然変異体、変異体、アレルおよび／または誘導体
の１もしくはそれより多くを含むかもしくは本質的にからなるタンパク質もしくはポリペ
プチドを使用することは本発明の範囲内であるが、それは、これらが本願で認識される使
用に適している場合に限る。かかる部分、断片、アナログ、突然変異体、変異体、アレル
および／または誘導体は、通常は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかま
たはそれらの組み合わせに対して結合するための機能的抗原結合部位（の少なくとも一部
）を含み、より好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそ
れらの組み合わせに特異的に結合することが可能であり、更により好ましくは、IL-17A、
IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、本願に定義さ
れる親和性（更に本願に記載されるように、ＫD値（実際のまたは見掛けの）、ＫA値（実
際のまたは見掛けの）、ｋon速度および／またはｋoff速度として、または代わりにＩＣ5
0値として好適に測定および／または表現される）で結合することが可能である。かかる
部分、断片、アナログ、突然変異体、変異体、アレル、誘導体、タンパク質および／また
はポリペプチドの幾つかの制限されない例は、本願の更なる記載から明らかになる。本発
明の更なる断片またはポリペプチドは、また、本願に記載される１もしくはそれより多く
の（より小さい）部分もしくは断片を好適に組み合わせる（すなわち結合によりまたは遺
伝子融合により）ことによって提供することもできる。本発明のアミノ酸配列がISVであ
る場合に、かかる部分、断片、アナログ、突然変異体、変異体、アレルおよび／または誘
導体は、かかるISVの部分、断片、アナログ、突然変異体、変異体、アレルおよび／また
は誘導体であってよい。
本願に更に記載される特定のものであるが、制限されない一態様においては、かかるア
ナログ、突然変異体、変異体、アレル、誘導体は、それらの由来となるアミノ酸配列と比
較して高められた血清中半減期（本願に更に記載される）を有する。例えば、本発明のア
ミノ酸配列は、半減期を延ばす１もしくはそれより多くの基もしくは部分（例えばPEG）
に結合（化学的にもしくはその他で）され、こうして、高められた半減期を有する本発明
のアミノ酸配列の誘導体が得られる。
特定のものであるが、制限されない一態様においては、本発明のアミノ酸配列は、免疫
グロブリンフォールドを含むアミノ酸配列であってよく、または本発明のアミノ酸配列は
、好適な条件下（例えば生理学的条件）で、免疫グロブリンフォールドを形成することが
できる（すなわちフォールディングによって）アミノ酸配列であってよい。とりわけ、Ha
laby et al., J. (1999) Protein Eng. 12, 563-71によるレビューが参照される。好まし
くは、免疫グロブリンを形成するように適切にフォールディングされた場合に、かかるア
ミノ酸配列は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合
わせに特異的に結合（本願に定義される）することが可能であり、より好ましくは、IL-1
7A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、本願に定
義される親和性（更に本願に記載されるように、ＫD値（実際のまたは見掛けの）、ＫA値
（実際のまたは見掛けの）、ｋon速度および／またはｋoff速度として、または代わりに
ＩＣ50値として好適に測定および／または表現される）で結合することが可能である。ま
た、かかるアミノ酸配列の部分、断片、アナログ、突然変異体、変異体、アレルおよび／
または誘導体は、好ましくは、それらが免疫グロブリンフォールドを含むか、または好適
な条件下で免疫グロブリンフォールドを形成することが可能であるようなものである。
特に、しかし制限されるものではないが、本発明のアミノ酸配列は、４つのフレームワ
ーク領域（それぞれFR1〜FR4）と３つの相補性決定領域（それぞれCDR1〜CDR3）とから本
質的になるアミノ酸配列、またはかかるアミノ酸配列の任意の好適な断片（前記断片は、
その際通常は、本願に更に記載されるように、CDR'sの少なくとも１つを形成するアミノ
酸残基の少なくとも幾つかを含む）であってよい。
本発明のアミノ酸配列は、特に、免疫グロブリン配列またはその好適な断片であってよ
く、より具体的には、免疫グロブリン可変ドメイン配列またはその好適な断片、例えば軽
鎖可変ドメイン配列（例えばＶL配列）もしくはその好適な断片、または重鎖可変ドメイ
ン配列（例えばＶH配列）もしくはその好適な断片であってよい。本発明のアミノ酸配列
が重鎖可変ドメイン配列である場合には、それは、慣用の４本鎖抗体から得られる重鎖可
変ドメイン配列（例えば制限されずに、ヒト抗体から得られるＶH配列）であってよく、
またはいわゆる"重鎖抗体"（本願で定義される）から得られるいわゆるＶHH配列（本願で
定義される）であってよい。
しかしながら、本発明は、本発明のアミノ酸配列（もしくはISV）（またはその発現に
使用される本発明のヌクレオチド配列）の起源について、または本発明のアミノ酸配列も
しくはヌクレオチド配列が産生もしくは取得される（もしくはされた）様式について制限
されないことに留意すべきである。このように、本発明のアミノ酸配列は、天然に存在す
るアミノ酸配列（任意の好適な種由来）または合成もしくは半合成のアミノ酸配列であっ
てよい。特定のものであるが、制限されない本発明の一態様においては、前記アミノ酸配
列は、天然に存在する免疫グロブリン配列（任意の好適な種由来）または合成もしくは半
合成の免疫グロブリン配列であるが、制限されないものの、"ヒト化"（本願で定義される
）免疫グロブリン配列（例えば部分的にもしくは完全にヒト化されたマウスもしくはウサ
ギの免疫グロブリン配列、特に部分的にもしくは完全にヒト化されたＶHH配列もしくはナ
ノボディ）、"ラクダ化"（本願で定義される）免疫グロブリン配列、ならびに親和性熟成
（例えば、合成の、無作為のもしくは天然に存在する免疫グロブリン配列を起源とする）
、ＣＤＲグラフティング、ベニアリング（veneering）、異なる免疫グロブリン配列由来
の断片の組み合わせ、重複プライマーを用いたＰＣＲアセンブリ（PCR assembly）および
当業者によく知られた免疫グロブリン配列の類似の工学技術などの技術によって得られた
免疫グロブリン配列、または前述のいずれかの任意の好適な組み合わせを含む。例えば、
標準的なハンドブックならびに更なる発明の詳細な説明および本願に挙げられる先行技術
が参照される。
同様に、本発明のヌクレオチド配列は、天然に存在するヌクレオチド配列または合成も
しくは半合成の配列であってよく、かつ例えば好適な天然に存在する鋳型（例えば細胞か
ら単離されたＤＮＡもしくはＲＮＡ）からＰＣＲによって単離された配列、ライブラリー
（特に発現ライブラリー）から単離されたヌクレオチド配列、天然に存在するヌクレオチ
ド配列に突然変異を導入（自体公知の任意の好適な技術、例えばミスマッチＰＣＲを用い
て）することによって調製されたヌクレオチド配列、重複プライマーを用いたＰＣＲによ
って調製されたヌクレオチド配列、または自体公知のＤＮＡ合成のための技術を用いて調
製されたヌクレオチド配列であってよい。
挙げられるように、本発明のアミノ酸配列は、好ましくは免疫グロブリン単一可変ドメ
イン（ISV's）であり、その意味は、機能的抗原結合を含む免疫グロブリン可変ドメイン
である（別の免疫グロブリン可変ドメインとの相互作用、例えばＶH−ＶL相互作用を、機
能的抗原結合部位の形成のために必要としないという意味において）。
本発明のアミノ酸配列は、特に、ドメイン抗体（またはドメイン抗体として使用するの
に適したアミノ酸配列）、単一ドメイン抗体（または単一ドメイン抗体として使用するの
に適したアミノ酸配列）、"dAb"（またはdAbとして使用するのに適したアミノ酸配列）ま
たはナノボディ（商標）（本願で定義され、制限されないがＶHH配列を含む）、他の単一
可変ドメインまたはそれらのいずれかの任意の好適な断片であってよい。（単一）ドメイ
ン抗体の一般的な記載に関しては、EP 0 368 684と同様に前記に引用される先行技術も参
照される。用語"dAb's"に関しては、例えば、Ward et al. (Nature 1989 Oct 12; 341 (6
242): 544-6)、Holt et al., Trends Biotechnol., 2003, 21(11):484-490と同様に、例
えばWO 06/030220、WO 06/003388およびDomantis Ltd社の他の公開された特許出願も参照
される。本発明の文脈ではあまり好ましくはないが、それらは哺乳動物由来ではないため
、単一ドメイン抗体または単一可変ドメインは、ある特定の種のサメから得ることができ
ることも留意されるべきである（例えば、いわゆる"IgNARドメイン"、例えばWO 05/18629
を参照のこと）。
特に、本発明のアミノ酸配列は、ナノボディ（Nanobody）（登録商標）またはその好適
な断片である［備考：ナノボディ（Nanobody）（登録商標）、ナノボディズ（Nanobodies
）（登録商標）およびナノクローン（Nanoclone）（登録商標）は、Ablynx N.V.社の商標
として登録されている］。IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれ
らの組み合わせに対するかかるナノボディは、本願ではまた"本発明のナノボディ"とも呼
ぶ。
ナノボディの一般的な説明に関しては、本願に引用された先行技術と同様に以下の更な
る説明も参照される。これに関しては、しかしながら、本願発明の詳細な説明と先行技術
は、主として、いわゆる"ＶH３クラス"（すなわち、ＶH３クラスのヒト生殖細胞系配列に
高い度合いの配列ホモロジーを有するナノボディ、DP-47、DP-51またはDP-29）のナノボ
ディを説明し、そのナノボディが本発明の好ましい態様を形成することが留意されるべき
である。しかしながら、最も広い意味での本発明は、一般に、IL-17A、IL-17Fおよび／ま
たはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する任意の種類のナノボディを含
み、また例えばWO 07/118670に記載されるようないわゆる"ＶH４クラス"（すなわち、ＶH
４クラスのヒト生殖細胞系配列に高い度合いの配列ホモロジーを有するナノボディ、例え
ばDP-78）に属するナノボディを含むことが留意されるべきである。
一般に、ナノボディ（特にＶHH配列および部分的にヒト化されたナノボディ）は、特に
、フレームワーク配列（ここでも更に本願に記載される）の１もしくはそれより多くにお
いて１もしくはそれより多くの"ホールマーク残基（Hallmark residues）"（本願に記載
される）が存在することを特徴としうる。
このように、一般に、ナノボディは、（一般）構造
FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
を有するアミノ酸配列として定義でき、前記構造中、FR1〜FR4は、それぞれフレームワー
ク領域１〜４を指し、かつCDR1〜CDR3は、それぞれ相補性決定領域１〜３を指し、かつホ
ールマーク残基の１もしくはそれより多くは更に本願に定義される。
特に、ナノボディは、（一般）構造
FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
を有するアミノ酸配列であってよく、前記構造中、FR1〜FR4は、それぞれフレームワーク
領域１〜４を指し、かつCDR1〜CDR3は、それぞれ相補性決定領域１〜３を指し、かつフレ
ームワーク配列は更に本願に定義される。
より具体的に、ナノボディは、（一般）構造
FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
を有するアミノ酸配列であってよく、前記構造中、FR1〜FR4は、それぞれフレームワーク
領域１〜４を指し、かつCDR1〜CDR3は、それぞれ相補性決定領域１〜３を指し、かつ
ｉ）Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３
、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、以下の表Ｂ−２に挙
げられるホールマーク残基から選択され、かつ
ｉｉ）前記アミノ酸配列は、配列番号１〜２２のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なく
とも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いを決定するために
、CDR配列を形成するアミノ酸残基（配列番号１〜２２の配列においてＸで示した）は無
視されている。
これらのナノボディにおいては、CDR配列は、一般に更に本願に定義されている。この
ように、本発明は、また、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれ
らの組み合わせに結合できる（本願で定義される）および／またはそれらに対するナノボ
ディ、それらの好適な断片、ならびにかかるナノボディおよび／または好適な断片の１も
しくはそれより多くを含むもしくは本質的にそれからなるポリペプチドに関する。
配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１を参照）は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A
/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対して生じた多くのＶHH配列のアミノ酸配列を
示している。
表Ａ−１： 好ましいＶ HH 配列またはナノボディ配列（特定の名称または配列番号Ｘを
有する配列として呼ばれる。その際、Ｘは、関連アミノ酸配列を指す番号である）
Figure 2020193195
表Ａ−１（続き）：
Figure 2020193195
表Ａ−１（続き）：
Figure 2020193195
表Ａ−１（続き）：
Figure 2020193195
表Ａ−１（続き）：
Figure 2020193195
表Ａ−１（続き）：
Figure 2020193195
表Ａ−１（続き）：
Figure 2020193195
表Ａ−１（続き）：
Figure 2020193195
特に、幾つかの特定の態様における発明は、以下のものを提供する：
− IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対
する（本願で定義される）および配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１
つと少なくとも８０％の、好ましくは少なくとも８５％の、例えば９０％のもしくは９５
％のまたはより高い配列同一性を有するアミノ酸配列（および特にISV's）（表Ａ−１を
参照のこと）。これらのアミノ酸配列は、更に、それらが、同源のリガンドのIL-17A、IL
-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへの結合を中和するよ
うなものであってよく、かつ／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれか
またはそれらの組み合わせへの結合について同源のリガンドと競合するようなものであっ
てよく、かつ／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの
組み合わせに対する相互作用部位（本願に定義される）（例えばリガンド結合部位）に対
するようなものであってよい。
− 配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照のこと）の少なくとも１
つのIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへの結
合をクロスブロック（本願に定義される）し、かつ／またはIL-17A、IL-17Fおよび／また
はIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへの結合について、配列番号６２３〜６
９３のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照のこと）の少なくとも１つと共同するアミノ酸配列
（および特にISV's）。ここでも、これらのアミノ酸配列は、更に、それらが、同源のリ
ガンドのIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへ
の結合を中和するようなものであってよく、かつ／またはIL-17A、IL-17Fおよび／または
IL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへの結合について同源のリガンドと競合す
るようなものであってよく、かつ／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいず
れかまたはそれらの組み合わせに対する相互作用部位（本願に定義される）（例えばリガ
ンド結合部位）に対するようなものであってよい。
前記アミノ酸配列（またはISV's）は、更に本願に記載されうる（そして例えばナノボ
ディであってよい）、ならびにかかるアミノ酸配列の１もしくはそれより多くを含む本発
明のポリペプチド（該ポリペプチドは本願に更に記載され、例えば本願に記載されるよう
に二重特異性のおよび／または二重パラトピックなポリペプチドであってよい）およびか
かるアミノ酸およびポリペプチドをコードする核酸配列。かかるアミノ酸配列およびポリ
ペプチドは、如何なる天然に存在するリガンドを含まない。
幾つかの他の特定の態様においては、本発明は、以下のものを提供する：
− IL-17B、IL-17C、IL-17Dおよび／またはIL-17Eと比較して、IL-17A、IL-17Fおよび
／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせについて特異的な本発明のアミノ
酸配列（および特にISV's）；
前記本発明のアミノ酸配列は、更に本願に記載されうる（そして例えばナノボディであ
ってよい）、ならびにかかるアミノ酸配列の１もしくはそれより多くを含む本発明のポリ
ペプチド（該ポリペプチドは本願に更に記載され、例えば本願に記載されるように二重特
異性のおよび／または二重パラトピックなポリペプチドであってよい）およびかかるアミ
ノ酸およびポリペプチドをコードする核酸配列。かかるアミノ酸配列およびポリペプチド
は、如何なる天然に存在するリガンドを含まない。
従って、本発明の幾つかの特に好ましいナノボディは、IL-17A、IL-17Fおよび／または
IL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合しうる（更に本願で定義される）お
よび／またはそれらに対するナノボディであり、前記ナノボディにおいて、
ｉ）配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照のこと）の少なくとも１つ
と少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定の
ために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視される。これに関して、配列番号６２３
〜６９３のナノボディ（表Ａ−１を参照のこと）のフレームワーク１配列（配列番号１２
６〜１９６）、フレームワーク２配列（配列番号２６８〜３３８）、フレームワーク３配
列（配列番号４１０〜４８０）およびフレームワーク４配列（配列番号５５２〜６２２）
を列挙する表Ｂ−１も参照される（フレームワーク１配列の位置１〜４および位置２７〜
３０のアミノ酸残基に関しては、以下の補足説明も参照される。このように、アミノ酸同
一性の度合いの決定のために、これらの残基は好ましくは無視される）；および
ｉｉ）Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０
３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、以下の表Ｂ−２に
挙げられるホールマーク残基から選択される。これらのナノボディにおいては、CDR配列
は、一般に更に本願に定義されている。
ここでも、かかるナノボディは、任意の好適な様式で、かつ任意の好適な起源から得る
ことができ、かつ例えば天然に存在するＶHH配列（すなわちラクダ科の動物の好適な種由
来）または合成もしくは半合成のアミノ酸配列であってよく、制限されないものの、"ヒ
ト化"（本願で定義される）ナノボディ、"ラクダ化"（本願で定義される）免疫グロブリ
ン配列（および特にラクダ化重鎖可変ドメイン配列）、ならびに親和性熟成（例えば、合
成の、無作為のもしくは天然に存在する免疫グロブリン配列を起源とする）、ＣＤＲグラ
フティング、ベニアリング、異なる免疫グロブリン配列由来の断片の組み合わせ、重複プ
ライマーを用いたＰＣＲアセンブリおよび当業者によく知られた免疫グロブリン配列の類
似の工学技術などの技術によって得られたナノボディ、または本願に更に記載される前述
のいずれかの任意の好適な組み合わせを含む。また、同様に、ナノボディが合成もしくは
半合成の配列（例えば部分的にヒト化された配列）を含む場合に、前記のナノボディは、
任意に、更に好適にヒト化されて、ここでも本願に記載されるように、再び１もしくはそ
れより多くの更なる（部分的にもしくは完全に）ヒト化された本発明のナノボディが提供
される。
特に、ヒト化されたナノボディは、前記のパラグラフでナノボディについて一般的に定
義されたアミノ酸配列であってよいが、そこにはヒト化する置換（本願に定義される）で
あるおよび／または前記置換に相当する少なくとも１つのアミノ酸残基が（特にフレーム
ワーク残基の少なくとも１つにおいて）存在する。幾つかの好ましいが、制限されないヒ
ト化する置換（および好適なそれらの組み合わせ）は、本願の開示に基づき当業者には明
らかになる。追加的にまたはその代わりに、他の潜在的に有用なヒト化する置換は、天然
に存在するＶHH配列のフレームワーク配列の配列と、１もしくはそれより多くの密に関連
したヒトＶH配列の相応のフレームワーク配列とを比較することによって突き止めること
ができ、その後に、こうして決定された１もしくはそれより多くの潜在的に有用なヒト化
する置換（またはそれらの組み合わせ）は、前記のＶHH配列中に（本願で更に記載される
自体公知の任意の様式で）導入でき、かつ得られたヒト化されたＶHH配列を、ターゲット
に対する親和性について、安定性について、発現のしやすさおよび発現レベルについて、
および／または他の所望の特性について試験することができる。このように、限られた程
度の試行錯誤によって、他の好適なヒト化する置換（またはそれらの好適な組み合わせ）
は、本願の開示に基づき当業者によって決定することができる。また、前記に基づき、ナ
ノボディ（のフレームワーク領域）は、部分的にヒト化されてよく、または完全にヒト化
されてよい。
このように、本発明の幾つかの他の好ましいナノボディは、IL-17A、IL-17Fおよび／ま
たはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合できる（本願に更に定義される
）ナノボディであり、前記ナノボディは、
ｉ）配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照のこと）の１つのヒト化変
異体であり、かつ／または
ｉｉ）配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照のこと）の少なくとも１
つと少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定
のために、CDR配列を形成するアミノ酸残基は無視される；および
ｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、
８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、以下の
表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択される。
本発明のもう一つの特定の態様によれば、本発明は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL
-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへの結合のために特に適したアミノ酸残基の
多くの区間（すなわち小ペプチド）を提供する。これらのアミノ酸残基の区間は、特にそ
れらが本発明のアミノ酸配列の抗原結合部位（の一部）を形成するように、本発明のアミ
ノ酸配列中に存在してよく、かつ／または本発明のアミノ酸配列中に導入されてよい。こ
れらのアミノ酸残基の区間がまずIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまた
はそれらの組み合わせに対して生じた重鎖抗体もしくはＶHH配列のＣＤＲ配列として産生
された（または本願に更に記載されるように、かかるＣＤＲ配列を基礎とするおよび／ま
たは前記ＣＤＲ配列から得られる）場合には、それらは、また一般に、本願では、"ＣＤ
Ｒ配列"（すなわちＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、そしてＣＤＲ３配列）と呼ばれる。し
かしながら、最も広い意味における本発明は、これらのアミノ酸残基の区間が１つの本発
明のアミノ酸配列中に有しうる特定の構造的役割または機能に制限されないことが留意さ
れるべきであるが、それは、これらのアミノ酸残基の区間が、本発明のアミノ酸配列をIL
-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合するこ
とを可能にする場合に限る。このように、一般に、最も広い意味における本発明は、IL-1
7A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合可能であ
り、かつ本願に記載される１もしくはそれより多くのＣＤＲ配列を含み、特に２もしくは
それより多くのかかるＣＤＲ配列の好適な組み合わせを含み、互いに１もしくはそれより
多くの更なるアミノ酸配列を介して好適に結合されることで、アミノ酸配列全体が、IL-1
7A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへの結合が可能
である結合ドメインおよび／または結合ユニットを形成する任意のアミノ酸配列を含む。
しかしながら、また、本発明のアミノ酸配列におけるかかるＣＤＲ配列の１つだけの存在
は、それ自体で既に、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの
組み合わせに結合が可能な本発明のアミノ酸配列をもたらすのに十分であることも留意さ
れるべきである。例えばここでも、WO 03/050531もしくは後の出願に記載されるいわゆる
"促進断片（Expedite fragments）"が参照される。
このように、もう一つの特定のものであるが、制限されない態様においては、本発明の
アミノ酸配列（またはISV）は、本願に記載されるCDR1配列、CDR2配列およびCDR3配列（
またはそれらの任意の好適な組み合わせ）からなる群から選択される少なくとも１つのア
ミノ酸配列を含むアミノ酸配列であってよい。特に、本発明のアミノ酸配列は、少なくと
も１つの抗原結合部位を含むアミノ酸配列であってよく、その際、前記の抗原結合部位は
、本願に記載されるCDR1配列、CDR2配列およびCDR3配列（またはそれらの任意の好適な組
み合わせ）からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸配列を含むアミノ酸配列
であってよい。
一般に、本発明のこの態様においては、本発明のアミノ酸配列（またはISV）は、少な
くとも１つのアミノ酸残基の区間を含む任意のアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸残
基の区間が、本願に記載されるＣＤＲ配列の少なくとも１つの配列に相当するアミノ酸配
列を有する前記アミノ酸配列であってよい。かかるアミノ酸配列は、免疫グロブリンフォ
ールドを有しても有さなくてもよい。例えば、そして制限されることなく、かかるアミノ
酸配列は、少なくとも１つのかかるＣＤＲ配列を含むが、（完全な）免疫グロブリンフォ
ールドを形成するには十分な大きさではない免疫グロブリン配列の好適な断片であってよ
い（例えばここでも、WO 03/050531に記載されるいわゆる"促進断片（Expedite fragment
s）"が参照される）。選択的に、かかるアミノ酸配列は、かかるＣＤＲ配列に相当するア
ミノ酸残基の少なくとも１つの区間（すなわちその抗原結合部位の一部として）を含む好
適な"タンパク質骨格（protein scaffold）"であってよい。アミノ酸配列を存在させるの
に適した骨格は、当業者には明らかであり、例えば制限されないが、免疫グロブリンを基
礎とするもしくは免疫グロブリンから誘導される結合骨格（すなわち、本願に既に記載し
た免疫グロブリン配列以外のもの）、タンパク質Ａドメインから誘導されるタンパク質骨
格（例えばAffibodies（商標））、テンダミスタット、フィブロネクチン、リポカリン、
CTLA-4、Ｔ細胞受容体、デザインされたアンキリンリピート、アビマーおよびPDZドメイ
ン（Binz et al., Nat. Biotech 2005, 23:1257）ならびにDNAもしくはRNAアプタマーを
含むがそれらに制限されないDNAもしくはRNAを基礎とする結合部（Ulrich et al., Comb
Chem High Throughput Screen 2006 9(8):619-32）を含む。
ここでも、これらのＣＤＲ配列の１もしくはそれより多くを含む本発明の任意のアミノ
酸配列（もしくはISV）は、好ましくは、それが、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/
Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに特異的に結合（本願に定義される）することが
可能であるものであり、より好ましくは、それが、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A
/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、本願に定義される親和性（更に本願に記載
されるように、ＫD値（実際のまたは見掛けの）、ＫA値（実際のまたは見掛けの）、ｋon
速度および／またはｋoff速度として、または代わりにＩＣ50値として好適に測定および
／または表現される）で結合することが可能であるものである。
より具体的には、本発明のこの態様によるアミノ酸配列は、少なくとも１つの抗原結合
部位を含み、前記抗原結合部位が、本願に記載されるCDR1配列、本願に記載されるCDR2配
列および本願に記載されるCDR3配列からなる群から選択される少なくとも２つのアミノ酸
配列を含む任意のアミノ酸配列（もしくはISV）であり、こうして（ｉ）第一のアミノ酸
配列が本願に記載されるCDR1配列から選択される場合に、第二のアミノ酸配列は、本願に
記載されるCDR2配列もしくは本願に記載されるCDR3配列から選択され、（ｉｉ）第一のア
ミノ酸配列が本願に記載されるCDR2配列から選択される場合に、第二のアミノ酸配列は、
本願に記載されるCDR1配列もしくは本願に記載されるCDR3配列から選択され、または（ｉ
ｉｉ）第一のアミノ酸配列が本願に記載されるCDR3配列から選択される場合に、第二のア
ミノ酸配列は、本願に記載されるCDR1配列もしくは本願に記載されるCDR3配列から選択さ
れる。
更により具体的には、本発明のアミノ酸配列は、少なくとも１つの抗原結合部位を含み
、前記抗原結合部位が、本願に記載されるCDR1配列、本願に記載されるCDR2配列および本
願に記載されるCDR3配列からなる群から選択される少なくとも３つのアミノ酸配列を含む
アミノ酸配列（もしくはISV's）であり、こうして、第一のアミノ酸配列は、本願に記載
されるCDR1配列から選択され、第二のアミノ酸配列は、本願に記載されるCDR2配列から選
択され、かつ第三のアミノ酸配列は、本願に記載されるCDR3配列から選択される。CDR1配
列、CDR2配列およびCDR3配列の好ましい組み合わせは、本願の更なる記載から明らかにな
る。当業者に明らかなように、かかるアミノ酸配列は、好ましくは免疫グロブリン配列（
本願に更に記載される）であるが、それは、例えばまた、前記のＣＤＲ配列が存在するの
に適した骨格を含む任意の他のアミノ酸配列であってもよい。
このように、特定のものであるが、制限されるものではない一態様においては、本発明
は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対す
るアミノ酸配列（および特にISV）であって、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
またはそれらの任意の好適な組み合わせ
からなる群から選択されるアミノ酸残基の１もしくはそれより多くの区間を含むものに
関する。
本発明のアミノ酸配列（またはISV）がｂ）および／またはｃ）による１もしくはそれ
より多くのアミノ酸配列を含む場合に、
ｉ）ｂ）および／またはｃ）によるかかるアミノ酸配列における任意のアミノ酸置換は
、好ましくは、かつａ）による相応のアミノ酸配列と比較して、保存的アミノ酸置換（本
願に定義される）である；
および／または
ｉｉ）ｂ）および／またはｃ）によるアミノ酸配列は、好ましくはアミノ酸置換のみを
含み、ａ）による相応のアミノ酸配列と比較して、アミノ酸欠失もしくはアミノ酸挿入を
含まない；
および／または
ｉｉｉ）ｂ）および／またはｃ）によるアミノ酸配列は、ａ）によるアミノ酸配列から
、自体公知の親和性成熟の１もしくはそれより多くの技術を用いた親和性成熟により得ら
れたアミノ酸配列であってよい。
同様に、本発明のアミノ酸配列がｅ）および／またはｆ）による１もしくはそれより多
くのアミノ酸配列を含む場合に、
ｉ）ｅ）および／またはｆ）によるかかるアミノ酸配列における任意のアミノ酸置換は
、好ましくは、かつｄ）による相応のアミノ酸配列と比較して、保存的アミノ酸置換（本
願に定義される）である；
ｉｉ）ｅ）および／またはｆ）によるアミノ酸配列は、好ましくはアミノ酸置換のみを
含み、ｄ）による相応のアミノ酸配列と比較して、アミノ酸欠失もしくはアミノ酸挿入を
含まない；
および／または
ｉｉｉ）ｅ）および／またはｆ）によるアミノ酸配列は、ｄ）によるアミノ酸配列から
、自体公知の親和性成熟の１もしくはそれより多くの技術を用いた親和性成熟により得ら
れたアミノ酸配列であってよい。
また、本発明のアミノ酸配列がｈ）および／またはｉ）による１もしくはそれより多く
のアミノ酸配列を含む場合に、
ｉ）ｈ）および／またはｉ）によるかかるアミノ酸配列における任意のアミノ酸置換は
、好ましくは、かつｇ）による相応のアミノ酸配列と比較して、保存的アミノ酸置換（本
願に定義される）である；
および／または
ｉｉ）ｈ）および／またはｉ）によるアミノ酸配列は、好ましくはアミノ酸置換のみを
含み、ｇ）による相応のアミノ酸配列と比較して、アミノ酸欠失もしくはアミノ酸挿入を
含まない；
および／または
ｉｉｉ）ｈ）および／またはｉ）によるアミノ酸配列は、ｇ）によるアミノ酸配列から
、自体公知の親和性成熟の１もしくはそれより多くの技術を用いた親和性成熟により得ら
れたアミノ酸配列であってよい。
先行の最後のパラグラフは、また、一般に、ｂ）、ｃ）、ｅ）、ｆ）、ｈ）もしくはｉ
）のそれぞれによる１もしくはそれより多くのアミノ酸配列を含む本発明の任意のアミノ
酸配列にも当てはまると解されるべきである。
この特定の態様においては、前記のアミノ酸配列（またはISV）は、好ましくは、以下
の
ｉ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｉｉ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；および
ｉｉｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
またはそれらの任意の好適な組み合わせ
からなる群から選択されるアミノ酸残基の１もしくはそれより多くの区間を含む。
また、好ましくは、かかるアミノ酸配列においては、前記のアミノ酸残基の区間の少な
くとも１つは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合
わせに対する結合のための抗原結合部位の部分を形成する。
より特定のものであるが、ここでも制限されるものではない一態様においては、本発明
は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対す
るアミノ酸配列（またはISV）であって、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択されるアミノ酸残基の２もしくはそれより多くの区間を含み、
こうして、（ｉ）第一のアミノ酸残基の区間がａ）、ｂ）もしくはｃ）によるアミノ酸
配列の１つに相当する場合に、第二のアミノ酸残基の区間は、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、
ｈ）もしくはｉ）によるアミノ酸配列の１つに相当する；（ｉｉ）第一のアミノ酸残基の
区間がｄ）、ｅ）もしくはｆ）によるアミノ酸配列の１つに相当する場合に、第二のアミ
ノ酸残基の区間は、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｇ）、ｈ）もしくはｉ）によるアミノ酸配列の１
つに相当する；または（ｉｉｉ）第一のアミノ酸残基の区間がｇ）、ｈ）もしくはｉ）に
よるアミノ酸配列の１つに相当する場合に、第二のアミノ酸残基の区間は、ａ）、ｂ）、
ｃ）、ｄ）、ｅ）もしくはｆ）によるアミノ酸配列の１つに相当する前記アミノ酸配列に
関する。
この特定の態様においては、前記のアミノ酸配列は、好ましくは、以下の
ｉ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｉｉ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；および
ｉｉｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
からなる群から選択されるアミノ酸残基の２もしくはそれより多くの区間を含み、
こうして、（ｉ）第一のアミノ酸残基の区間が配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列
の１つに相当する場合に、第二のアミノ酸残基の区間は、配列番号３３９〜４０９もしく
は配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の１つに相当する；（ｉｉ）第一のアミノ酸残
基の区間が配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の１つに相当する場合に、第二のアミ
ノ酸残基の区間は、配列番号１９７〜２６７もしくは配列番号４８１〜５５１のアミノ酸
配列の１つに相当する；または（ｉｉｉ）第一のアミノ酸残基の区間が配列番号４８１〜
５５１のアミノ酸配列の１つに相当する場合に、第二のアミノ酸残基の区間は、配列番号
１９７〜２６７もしくは配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の１つに相当する。
また、好ましくは、かかるアミノ酸配列においては、前記のアミノ酸残基の少なくとも
２つの区間は、ここでも好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれか
またはそれらの組み合わせに対する結合のための抗原結合部位の部分を形成する。
更により特定のものであるが、ここでも制限されるものではない一態様においては、本
発明は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに
対するアミノ酸配列（またはISV）であって、アミノ酸残基の３もしくはそれより多くの
区間を含み、
第一のアミノ酸残基の区間は、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
第二のアミノ酸残基の区間は、以下の
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
ならびに第三のアミノ酸残基の区間は、以下の
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択される、前記アミノ酸配列に関する。
好ましくは、この特定の態様においては、前記の第一のアミノ酸残基の区間は、配列番
号１９７〜２６７のアミノ酸配列からなる群から選択され、前記の第二のアミノ酸残基の
区間は、配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列からなる群から選択され、かつ第三のア
ミノ酸残基の区間は、配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列からなる群から選択される
。
ここでも、好ましくは、かかるアミノ酸配列においては、前記の少なくとも３つのアミ
ノ酸残基の区間は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組
み合わせに対する結合のための抗原結合部位の部分を形成する。
かかるアミノ酸配列の区間の好ましい組み合わせは、本願の更なる開示から明らかにな
る。
好ましくは、かかるアミノ酸配列において、ＣＤＲ配列は、配列番号６２３〜６９３の
アミノ酸配列（表Ａ−１を参照のこと）の少なくとも１つのＣＤＲ配列と、少なくとも７
０％のアミノ酸同一性を、好ましくは少なくとも８０％のアミノ酸同一性を、より好まし
くは少なくとも９０％のアミノ酸同一性を、例えば９５％以上のアミノ酸同一性を、また
は更に本質的に１００％のアミノ酸同一性を有する。このアミノ酸同一性の度合いは、例
えば、前記のアミノ酸配列と、配列番号６２３〜６９３の配列（表Ａ−１を参照のこと）
の１もしくはそれより多くとの間でアミノ酸同一性の度合いを決定（本願に記載のように
）することによって決定でき、その際、フレームワーク領域を形成するアミノ酸残基は無
視される。また、かかる本発明のアミノ酸配列は、更に、本願に記載されうる。
また、かかるアミノ酸配列は、好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fの
いずれかまたはそれらの組み合わせに特異的に結合（本願に定義される）することが可能
であるものであり、より好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれか
またはそれらの組み合わせへと、本願に定義される親和性（更に本願に記載されるように
、ＫD値（実際のまたは見掛けの）、ＫA値（実際のまたは見掛けの）、ｋon速度および／
またはｋoff速度として、または代わりにＩＣ50値として好適に測定および／または表現
される）で結合することが可能であるものである。
本発明のアミノ酸配列（またはISV）が本質的に４つのフレームワーク領域（FR1〜FR4
それぞれ）と３つの相補性決定領域（CDR1〜CDR3それぞれ）とからなる場合に、本発明の
アミノ酸配列は、好ましくは、
− CDR1が、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および／または
− CDR2が、以下の
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および／または
− CDR3が、以下の
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択されるようなものである。
特に、本発明のかかるアミノ酸配列（またはISV）は、CDR1が、配列番号１９７〜２６
７のアミノ酸配列からなる群から選択され、かつ／またはCDR2が、配列番号３３９〜４０
９のアミノ酸配列からなる群から選択され、かつ／またはCDR3が、配列番号４８１〜５５
１のアミノ酸配列からなる群から選択されるようなものである。
特に、本発明のアミノ酸配列（またはISV）が本質的に４つのフレームワーク領域（FR1
〜FR4それぞれ）と３つの相補性決定領域（CDR1〜CDR3それぞれ）とからなる場合に、本
発明のアミノ酸配列は、好ましくは、
− CDR1が、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および
− CDR2が、以下の
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および
− CDR3が、以下の
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；またはかかるアミノ酸配列の任意の好適な断
片
からなる群から選択されるようなものである。
特に、本発明のかかるアミノ酸配列（またはISV）は、CDR1が、配列番号１９７〜２６
７のアミノ酸配列からなる群から選択され、かつCDR2が、配列番号３３９〜４０９のアミ
ノ酸配列からなる群から選択され、かつCDR3が、配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列
からなる群から選択されるようなものである。
ここでも、CDR配列の好ましい組み合わせは、本願の更なる記載から明らかになる。
また、かかるアミノ酸配列は、好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fの
いずれかまたはそれらの組み合わせに特異的に結合（本願に定義される）することが可能
であるものであり、より好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれか
またはそれらの組み合わせへと、本願に定義される親和性（更に本願に記載されるように
、ＫD値（実際のまたは見掛けの）、ＫA値（実際のまたは見掛けの）、ｋon速度および／
またはｋoff速度として、または代わりにＩＣ50値として好適に測定および／または表現
される）で結合することが可能であるものである。
好ましいが、制限されるものではない一態様においては、本発明は、４つのフレームワ
ーク領域（FR1〜FR4それぞれ）と、３つの相補性決定領域（CDR1〜CDR3それぞれ）とから
本質的になるアミノ酸配列（またはISV）であって、前記のアミノ酸配列のＣＤＲ配列が
、配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照のこと）の少なくとも１つの
ＣＤＲ配列と、少なくとも７０％のアミノ酸同一性を、好ましくは少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を、より好ましくは少なくとも９０％のアミノ酸同一性を、例えば９５％以
上のアミノ酸同一性を、または更に本質的に１００％のアミノ酸同一性を有するものに関
する。このアミノ酸同一性の度合いは、例えば、前記のアミノ酸配列と、配列番号６２３
〜６９３の配列（表Ａ−１を参照のこと）の１もしくはそれより多くとの間でアミノ酸同
一性の度合いを決定（本願に記載のように）することによって決定でき、その際、フレー
ムワーク領域を形成するアミノ酸残基は無視される。かかる本発明のアミノ酸配列は、更
に、本願に記載されうる。
かかる本発明のアミノ酸配列において、フレームワーク配列は、任意の好適なフレーム
ワーク配列であってよく、かつ好適なフレームワーク配列の例は、例えば標準的なハンド
ブックならびに本願で述べられる開示および先行技術に基づき当業者には明らかである。
フレームワーク配列は、好ましくは免疫グロブリンフレームワーク配列または免疫グロ
ブリンフレームワーク配列から（例えばヒト化またはラクダ化によって）誘導されたフレ
ームワーク配列（の好適な組み合わせ）である。例えば、該フレームワーク配列は、軽鎖
可変ドメイン（例えばＶL配列）および／または重鎖可変ドメイン（例えばＶH配列）から
誘導されるフレームワーク配列であってよい。特に好ましい一態様においては、前記フレ
ームワーク配列は、ＶHH配列（その配列では前記フレームワーク配列は、任意に部分的に
もしくは完全にヒト化されていてよい）から誘導されたフレームワーク配列であるか、ま
たはラクダ化（本願に定義される）された慣用のＶH配列であるかのいずれかである。
前記のフレームワーク配列は、好ましくは、本発明のアミノ酸配列（もしくはISV）が
、ドメイン抗体（またはドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列）であるも
の、単一ドメイン抗体（または単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列
）であるもの、"dAb"（またはdAbとして使用するのに適したアミノ酸配列）またはナノボ
ディ（制限されないがＶHH配列を含む）であるものである。ここでも、好適なフレームワ
ーク配列は、例えば標準的なハンドブックならびに本願で述べられる開示および先行技術
に基づき当業者には明らかである。
特に、本発明のアミノ酸配列に存在するフレームワーク配列は、１もしくはそれより多
くのホールマーク残基（本願に定義される）を含んでよく、こうして本発明のアミノ酸配
列はナノボディである。かかるフレームワーク配列（の好適な組み合わせ）の幾つかの好
ましいが、制限されない例は、本願の更なる開示から明らかになる。
ここでも、本発明のアミノ酸配列について本願に一般的に記載されるように、前記のい
ずれかの好適な断片（または断片の組み合わせ）、例えば１もしくはそれより多くのＣＤ
Ｒ配列を含み、１もしくはそれより多くのフレームワーク配列が好適に隣接したおよび／
または前記フレームワーク配列を介して結合された（例えば、これらのＣＤＲおよびフレ
ームワーク配列がフラグメントの誘導がなされる全長免疫グロブリンに存在しうるのと同
じ順序で）断片を使用することも可能である。かかる断片は、またここでも、該断片が免
疫グロブリンフォールドを含むかもしくは該フォールドを形成しうるものであってもよく
、あるいは該断片が免疫グロブリンフォールドを含まないかもしくは該フォールドを形成
し得ないものであってもよい。
特定の一態様においては、かかる断片は、本願に記載される単独のＣＤＲ配列（および
特にＣＤＲ３配列）を含み、該配列は、それぞれの側でフレームワーク配列（の一部）（
および特に該断片が誘導される免疫グロブリン配列において前記ＣＤＲ配列に隣接してい
るフレームワーク配列の一部）によってフランキングされている。例えば、ＣＤＲ３配列
は、ＦＲ３配列（の一部）を前方に有し、かつＦＲ４配列（の一部）を後方に有してよい
。かかる断片は、ジスルフィド架橋を有してもよく、特にＣＤＲ配列の前後にあるそれぞ
れ２つのフレームワーク領域を結合するジスルフィド架橋を有してもよい（かかるジスル
フィド架橋の形成のために、前記フレームワーク領域に本来存在するシステイン残基を使
用してよく、あるいは前記フレームワーク領域にシステイン残基を合成により付加もしく
は導入してよい）。これらの"促進断片"の更なる記載については、ここでも、WO 03/0505
31ならびにWO2008/068280（PCT/EP2009/054533も参照のこと）が参照される。
もう一つの態様においては、本発明は、本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸配
列（もしくはISV's）（またはそれらの好適な断片）を含むかまたは本質的にからなり、
かつ任意に更に１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分もしくは結合単位を含む化
合物または構築物、特にタンパク質またはポリペプチド（それぞれ、"本発明の化合物"ま
たは"本発明のポリペプチド"とも呼称される）に関する。本願の更なる開示から当業者に
明らかであるように、かかる更なる基、残基、部分、結合単位またはアミノ酸配列は、更
なる官能価を本発明のアミノ酸配列（および／またはそれが存在する化合物または構築物
）に与えてもよく与えなくてもよく、かつ本発明のアミノ酸配列の特性を改変しても改変
しなくてもよい。
例えば、かかる更なる基、残基、部分または結合単位は、１もしくはそれより多くの追
加のアミノ酸配列であってよく、こうして該化合物または構築物は、（融合）タンパク質
または（融合）ポリペプチドである。好ましいが制限されない一態様においては、前記の
１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分または結合単位は、免疫グロブリン配列で
ある。更により好ましくは、前記の１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分または
結合単位は、ドメイン抗体、ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、単一
ドメイン抗体、単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、"dAb"、dAbと
して使用するのに適したアミノ酸配列またはナノボディからなる群から選択される。
選択的に、かかる基、残基、部分または結合単位は、例えば化学的な基、残基、部分で
あってよく、それらは、それ自体、生物学的におよび／または薬理学的に活性であっても
活性でなくてもよい。例えば、そして制限されることなく、かかる基は、本発明の１もし
くはそれより多くのアミノ酸配列へと、本願に更に記載される、本発明のアミノ酸配列も
しくはポリペプチドの"誘導体"をもたらすように結合されてよい。
また本発明の範囲内では、化合物または構築物は、本願に記載の１もしくはそれより多
くの誘導体を含むかもしくは該誘導体から本質的になり、かつ任意に更に１もしくはそれ
より多くの他の基、残基、部分または結合単位を含み、それらは任意に１もしくはそれよ
り多くのリンカーを介して結合される。好ましくは、前記の１もしくはそれより多くの他
の基、残基、部分または結合単位は、アミノ酸配列である。
前記の化合物または構築物においては、本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸配
列と、前記の１もしくはそれより多くの基、残基、部分または結合単位は、互いに直接的
に、かつ／または１もしくはそれより多くの好適なリンカーもしくはスペーサーを介して
結合されていてよい。例えば、前記の１もしくはそれより多くの基、残基、部分または結
合単位がアミノ酸配列である場合に、前記のリンカーは、また、アミノ酸配列であっても
よく、こうして得られる化合物もしくは構築物は、融合（タンパク質）または融合（ポリ
ペプチド）である。
前記のものとここでの更なる記載から明らかなように、つまりは、本発明のアミノ酸配
列（またはISV's）は、"構成ブロック"として使用されて、本発明のポリペプチドを、す
なわちそれらを互いに好適に結合させ、１もしくはそれより多くを本発明のアミノ酸配列
とおよび／または１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分もしくは結合単位と好適
に結合させることによって形成させて、本願に記載される化合物または構築物（例えば、
制限されないが、本願に記載される本発明の二重パラトピックな、二価の／多価の、およ
び二重特異性の／多重特異性のポリペプチド）であって、一分子内に１もしくはそれより
多くの所望の特性または生物学的機能をまとめたものが形成される。
本発明の化合物またはポリペプチドは、一般に、本発明の１もしくはそれより多くのア
ミノ酸配列（またはISV's）を１もしくはそれより多くの更なる基、残基、部分もしくは
結合単位へと、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して好適に結合して
、本発明の化合物またはポリペプチドをもたらす少なくとも１つの工程を含む方法によっ
て製造することができる。本発明のポリペプチドは、また、本発明のポリペプチドをコー
ドする核酸を準備し、前記の核酸を好適な様式で発現させ、そして発現された本発明のポ
リペプチドを採取する工程を少なくとも一般的に含む方法によって製造することもできる
。かかる方法は、自体公知の様式で実施でき、前記様式は、本願に更に記載される方法お
よび技術に基づき当業者に明らかである。
本発明のアミノ酸配列（もしくはISV）から出発して、本発明の化合物またはポリペプ
チドを設計／選択および／または調製する方法は、また本願では、本発明の前記アミノ酸
配列を"フォーマットする"と呼び、本発明の化合物またはポリペプチドの一部を成す本発
明のアミノ酸は、"フォーマットされる"と言われ、または本発明の前記化合物もしくはポ
リペプチド"のフォーマットにある"と言われる。本発明のアミノ酸配列がフォーマットさ
れうる様式の例とかかるフォーマットの例は、本願の開示に基づき当業者に明らかであり
、かつかかるフォーマットされたアミノ酸配列は、本発明の更なる態様を形成する。
本発明の特定の一態様においては、本発明の化合物または本発明のポリペプチドは、本
発明の相応のアミノ酸配列と比較して、高められた半減期を有してよい。かかる化合物お
よびポリペプチドの幾つかの好ましいが制限されない例は、本願の更なる開示に基づき当
業者に明らかであり、かつ例えばその半減期を高めるように化学的に改変された（例えば
ペグ化によって）本発明のアミノ酸配列もしくはポリペプチド、血清タンパク質（例えば
血清アルブミン）への少なくとも１つの追加的な結合部位を含む本発明のアミノ酸配列、
または本発明のアミノ酸配列の半減期を高める少なくとも１つの部分に結合される少なく
とも１つの本発明のアミノ酸配列（および特に少なくとも１つのアミノ酸配列）を含む。
かかる半減期を延長させる部分もしくはアミノ酸配列を含むポリペプチドの例は、本願の
更なる開示に基づき当業者には明らかであり、かつ例えば、制限されないが、１もしくは
それより多くの本発明のアミノ酸配列が１もしくはそれより多くの血清タンパク質もしく
はそれらの断片（例えば（ヒト）血清アルブミンもしくはその好適な断片）にもしくは血
清タンパク質に結合できる１もしくはそれより多くの結合単位に好適に結合されたポリペ
プチド（例えば、血清アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）、血清免疫グロブリン、
例えばIgGもしくはトランスフェリンなどの血清タンパク質に結合できる、ドメイン抗体
、ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイ
ン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、"dAb"、dAbとして使用するのに適したア
ミノ酸配列またはナノボディ；本願に挙げられる更なる説明および参考資料が参照される
）、本発明のアミノ酸配列がＦｃ部（例えばヒトＦｃ）に結合されるポリペプチドもしく
はそれらの好適な部分もしくは断片、または本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸
配列が、血清タンパク質に結合できる１もしくはそれより多くの小さいタンパク質もしく
はペプチドに好適に結合されるポリペプチドを含む。
例えば、本発明の化合物または本発明のポリペプチドは、本発明の１もしくはそれより
多くのアミノ酸配列（それは本願に更に記載されうる、本発明の２もしくはそれより多く
のアミノ酸配列が存在する場合に、それらは同一もしくは異なってよい）と、１もしくは
それより多くの（通常は１つだけの、それは血清アルブミン結合ペプチドの場合にはタン
デムリピートであってよい）血清アルブミン結合ペプチドもしくは血清アルブミン結合ド
メイン（および任意に本願に更に記載される１もしくはそれより多くの基、残基、部分も
しくは結合単位）を含んでよい。本発明のかかる化合物またはポリペプチドにおいては、
"血清アルブミン結合ペプチドもしくは結合ドメイン"は、構築物の半減期を高めることが
できる（血清アルブミン結合ペプチドもしくは結合ドメインを有さない同じ構築物と比較
して）任意の好適な血清アルブミン結合ペプチドもしくは結合ドメインであってよく、か
つ特に出願人によってWO 2008/068280に記載された（特に両者とも出願人によるWO 2009/
127691と事前に公表されていない米国出願番号第61/301,819に記載される）血清アルブミ
ン結合ペプチド、または血清アルブミン結合免疫グロブリン単一可変ドメイン（例えば血
清アルブミン結合ナノボディ、例えばAlb-1もしくはAlb-1のヒト化版、Alb-8、それにつ
いては、例えばWO 06/122787が参照される）を有してよい。Alb11も使用することができ
る。一実施形態においては、Alb11は、配列番号８４１または配列番号８４２のアミノ酸
配列を有する。
半減期に関しては、本発明においては、そして本願に記載される様々な半減期延長技術
を使用することによって（例えば、WO 2008/068280、WO 2009/127691および／または事前
に公表されていない米国出願番号第61/301,819による血清アルブミン結合ペプチドを好適
に選択することによって）、本発明の構築物もしくはポリペプチドの半減期は、意図され
る（治療および／または診断）用途のために好適に"テーラーメード"され、かつ／または
それにより所望の治療的および／または薬理学的な効果および考えられる不所望な副作用
の間の最良のバランスを得ることができる（好ましくは得られる）と留意されるべきであ
る。
一般に、半減期が高められた本発明の化合物またはポリペプチドは、好ましくは、本発
明の相応のアミノ酸配列自体の半減期よりも、少なくとも１．５倍、好ましくは少なくと
も２倍、例えば少なくとも５倍、例えば少なくとも１０倍もしくは２０倍超だけ長い半減
期を有する。例えば、半減期が高められた本発明の化合物またはポリペプチドは、本発明
の相応のアミノ酸配列自体と比較して、１時間を上回って、好ましくは２時間を上回って
、より好ましくは６時間を上回って、例えば１２時間を上回って、または更に２４時間、
４８時間もしくは７２時間を上回って高められている半減期を有しうる。
好ましいが制限されない本発明の一態様においては、かかる本発明の化合物またはポリ
ペプチドは、本発明の相応のアミノ酸配列自体と比較して、１時間を上回って、好ましく
は２時間を上回って、より好ましくは６時間を上回って、例えば１２時間を上回って、ま
たは更に２４時間、４８時間もしくは７２時間を上回って高められている血清半減期を有
しうる。
本発明の好ましいが制限されないもう一つの態様においては、本発明のかかる化合物ま
たはポリペプチドは、少なくとも約１２時間の、好ましくは少なくとも２４時間の、より
好ましくは少なくとも４８時間の、更により好ましくは少なくとも７２時間以上のヒトに
おける血清半減期を示す。例えば、本発明の化合物またはポリペプチドは、少なくとも５
日（例えば約５〜１０日）の、好ましくは少なくとも９日（例えば約９〜１４日）の、よ
り好ましくは少なくとも約１０日（例えば約１０〜１５日）の、または少なくとも約１１
日（例えば約１１〜１６日）の、より好ましくは少なくとも約１２日（例えば約１２〜１
８日以上）の、または１４日（例えば約１４〜１９日）超の半減期を有してよい。
図６および配列表７１０〜７５９ならびに図８および配列番号８２６〜８３７は、本発
明のポリペプチドの幾つかの好ましいが制限されない例を示し、これらのそれぞれは、本
発明の更なる態様を形成する。これらのポリペプチドの全ては、半減期を高めるために、
WO 06/122787によるアルブミン結合ナノボディ（Alb-8、それは本願ではAlb-11とも呼ば
れる）を含む。図８および配列番号８２６〜８３７からのポリペプチドは、構成ブロック
として、本発明のヒト化されたおよび／または配列最適化されたアミノ酸配列を基礎とし
ている。本願の更なる開示に基づいて、当業者は、本願に記載される同じもしくは他の構
成ブロックを基礎とし、かつ／または高められた半減期をもたらすための別の部分、結合
ドメイン、結合単位もしくはペプチドを含む、本発明の他の化合物、構築物および／また
はポリペプチドを提供することができる。
もう一つの態様においては、本発明は、本発明のアミノ酸配列（もしくはISV）または
本発明のポリペプチド（もしくはそれらの好適な断片）をコードする核酸に関する。かか
る核酸は、"本発明の核酸"とも呼ばれ、例えば本願に記載される、遺伝子構築物の形であ
ってよい。更なる好ましい一態様においては、本発明のアミノ酸（またはISV）は、構成
ブロックとして考慮される。
もう一つの態様において、本発明は、本発明のアミノ酸配列および／または本発明のポ
リペプチドを発現する（またはそれらを好適な環境下で発現できる）および／または本発
明の核酸を含む宿主または宿主細胞に関する。かかる宿主または宿主細胞の幾つかの好ま
しいが制限されない例は、本願の更なる記載から明らかになる。
更に、本発明は、本発明の少なくとも１つのアミノ酸配列（もしくはISV）、本発明の
少なくとも１つのポリペプチド（もしくはそれらの好適な断片）および／または本発明の
少なくとも１つの核酸と、任意に自体公知のかかる組成物の１もしくはそれより多くの更
なる成分を、すなわち該組成物の意図される使用に応じて含有するもしくは含む製品もし
くは組成物に関する。かかる製品もしくは組成物は、例えば、医薬組成物（本願で記載さ
れる）、獣医学用組成物または診断的使用のための製品もしくは組成物であってよい。か
かる製品または組成物の幾つかの好ましいが制限されない例は、本願の更なる記載から明
らかになる。
本発明は、また、本発明のアミノ酸配列（もしくはISV）、ナノボディもしくはポリペ
プチド、またはそれらを含む組成物を、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれ
かまたはそれらの組み合わせの調節（のための方法もしくは組成物）において、インビト
ロで（例えばインビトロでもしくは細胞アッセイで）またはインビボで（例えば単細胞も
しくは多細胞生物において、特に哺乳動物、より具体的にヒトにおいて、例えば本発明の
免疫関連疾患および疾病の危険性があるまたはそれを患うヒトにおいて）用いる使用に関
する。
本発明は、また、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組
み合わせを、インビトロで（例えばインビトロでもしくは細胞アッセイで）またはインビ
ボで（例えば単細胞もしくは多細胞生物において、特に哺乳動物、より具体的にヒトにお
いて、例えば本発明の免疫関連疾患および疾病の危険性があるまたはそれを患うヒトにお
いて）調節する方法において、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたは
それらの組み合わせを、本発明の少なくとも１つのアミノ酸配列（もしくはISV）、ナノ
ボディもしくはポリペプチドと、またはそれらを含む組成物と、IL-17A、IL-17Fおよび／
またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせを調節するのに適した様式および量
で、本発明の少なくとも１つのアミノ酸配列（もしくはISV）、ナノボディもしくはポリ
ペプチドと、少なくとも接触させる工程を含む前記方法に関する。
本発明は、また、本発明の１つのアミノ酸配列（もしくはISV）、ナノボディもしくは
ポリペプチドを、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み
合わせの、インビトロでの（例えばインビトロでもしくは細胞アッセイで）またはインビ
ボでの（例えば単細胞もしくは多細胞生物における、特に哺乳動物、より具体的にヒトに
おける、例えば本発明の免疫関連疾患および疾病の危険性があるまたはそれを患うヒトに
おける）調節のための組成物の製造において用いる使用に関する。
本発明の文脈において、"調節する"または"調節すること"は、一般に、好適なインビト
ロの、細胞のまたはインビボのアッセイ（例えば本願で挙げられるもの）を使用して測定
された、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの
活性を低減もしくは阻害すること、あるいはその活性を高めることを意味する。特に、"
調節する"または"調節すること"は、好適なインビトロの、細胞のまたはインビボのアッ
セイ（例えば本願で挙げられるもの）を使用して測定された、IL-17A、IL-17Fおよび／ま
たはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの活性を、同じアッセイで同じ条件下
で本発明のアミノ酸配列、ナノボディもしくはポリペプチドが存在しないIL-17A、IL-17F
および／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの活性と比較して、少なく
とも１％だけ、好ましくは少なくとも５％だけ、例えば少なくとも１０％だけもしくは少
なくとも２５％だけ、例えば少なくとも５０％だけ、少なくとも６０％だけ、少なくとも
７０％だけ、少なくとも８０％だけ、または９０％以上だけ低減もしくは阻害すること、
あるいはその活性をそれだけ高めることを意味してよい。
当業者に明らかなように、"調節する"とは、また、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-1
7A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの、そのターゲット、リガンドもしくは基質の
１もしくはそれより多くに対する親和性、親和力、特異性および／または選択性において
、および／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み
合わせの、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせ
が存在する媒体もしくは環境における１もしくはそれより多くの条件（例えばｐＨ、イオ
ン強度、補因子の存在など）について、同じ条件であるが本発明のアミノ酸配列（もしく
はISV）、ナノボディもしくはポリペプチドが存在しない場合と比較して変化（増大と減
少のいずれであってもよい）が起こることをも含む。当業者に明らかなように、これは、
ここでも、任意の好適な様式で、および／または任意の自体公知の好適なアッセイ、例え
ば本願に記載されるもしくは本願に引用された先行技術に記載されるアッセイを使用して
測定することができる。
"調節する"とは、また、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれ
らの組み合わせが関与する（またはその基質、リガンドもしくは経路が関与する、例えば
そのシグナル伝達経路もしくは代謝経路およびそれらの関連の生物学的もしくは生理学的
な効果）１もしくはそれより多くの生物学的もしくは生理学的なメカニズム、効果、応答
、機能、経路もしくは活性に関して変化（すなわち、それぞれアゴニストとしてもしくは
アンタゴニストとしての活性）を起こすことも意味しうる。ここでも、当業者に明らかな
ように、かかるアゴニストもしくはアンタゴニストとしての作用は、任意の好適な様式で
、および／または任意の自体公知の好適な（インビトロおよび通常は細胞アッセイもしく
はアッセイで）アッセイ、例えば本願に記載されるもしくは本願に引用された先行技術に
記載されるアッセイを使用して測定することができる。特に、アゴニストもしくはアンタ
ゴニストとしての作用は、意図される生物学的もしくは生理学的な活性が、それぞれ、同
じアッセイで同じ条件下であるが本発明のアミノ酸配列（もしくはISV）、ナノボディも
しくはポリペプチドを用いない生物学的もしくは生理学的な活性と比較して、少なくとも
１％だけ、好ましくは少なくとも５％だけ、例えば少なくとも１０％だけ、または少なく
とも２５％だけ、例えば少なくとも５０％だけ、少なくとも６０％だけ、少なくとも７０
％だけ、少なくとも８０％だけ、もしくは９０％以上だけ高められたもしくは低減された
ものであってよい。
調節することは、例えば、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそ
れらの組み合わせの、その基質もしくはリガンドの１つへの結合を低減もしくは阻害する
こと、および／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの
組み合わせへの結合のための天然のリガンド、つまり基質との競合を含みうる。調節する
ことは、また、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合
わせ、またはそれが関与するメカニズムもしくは経路を活性化することも含みうる。調節
することは、可逆的もしくは不可逆的であってよいが、製薬目的および薬理学的目的のた
めには、通常は、可逆的な様式である。
本発明は、更に、本願に記載される、アミノ酸配列（もしくはISV）、ポリペプチド、
核酸、宿主細胞、製品および組成物を調製するもしくは生成するための方法に関する。か
かる方法の幾つかの好ましいが制限されない例は、本願の更なる記載から明らかになる。
一般に、これらの方法は、
ａ）アミノ酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを準備する工程と、
ｂ）前記のアミノ酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを、IL-17A、IL-1
7Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合および／またはそ
れらに対して親和性を有しうるアミノ酸配列についてスクリーニングする工程と、
ｃ）IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合
および／またはそれらに対して親和性を有しうるアミノ酸配列を単離する工程と、
を含んでよい。
かかる方法において、前記のアミノ酸配列のセット、コレクションまたはライブラリー
は、任意の好適なアミノ酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーであってよ
い。例えば、前記のアミノ酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、免疫
グロブリン配列（本願に記載される）のセット、コレクションもしくはライブラリー、例
えば免疫グロブリン配列のそのままのセット、コレクションもしくはライブラリー、免疫
グロブリン配列の合成もしくは半合成のセット、コレクションもしくはライブラリー、お
よび／または親和性成熟された免疫グロブリン配列のセット、コレクションもしくはライ
ブラリーであってよい。
また、かかる方法において、アミノ酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリ
ーは、重鎖可変ドメイン（例えばＶHドメインもしくはＶHHドメイン）または軽鎖可変ド
メインのセット、コレクションもしくはライブラリーであってよい。例えば、前記のアミ
ノ酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、ドメイン抗体もしくは単一ド
メイン抗体もしくはISVsのセット、コレクションもしくはライブラリーであってよく、ま
たはドメイン抗体もしくは単一ドメイン抗体もしくはISVとして機能することができるア
ミノ酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーであってよい。
この方法の好ましい一態様においては、前記のアミノ酸配列のセット、コレクションも
しくはライブラリーは、免疫グロブリン配列、例えばIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-1
7A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせで好適に免疫した、またはそれらを基礎とする
もしくはそれらから誘導される好適な抗原決定基、例えば抗原部分、断片、領域、ドメイ
ン、ループもしくはそれらの他のエピトープで好適に免役した哺乳動物から得られる免疫
グロブリン配列の免疫セット、コレクションもしくはライブラリーであってよい。特定の
一態様においては、前記の抗原決定基は、細胞外の部分、領域、ドメイン、ループまたは
他の細胞外エピトープであってよい。
前記の方法において、前記のアミノ酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリ
ーは、ファージ、ファージミド、リボソームまたは好適な微生物（例えば酵母）に、例え
ばスクリーニングを容易にするために提示させることができる。アミノ酸配列（のセット
、コレクションもしくはライブラリー）を提示およびスクリーニングするために好適な方
法、技術および宿主生物は、例えば本願の更なる開示に基づき、当業者に明らかである。
また、HoogenboomによるNature Biotechnology, 23, 9, 1105-1116 (2005)におけるレビ
ューが参照される。
もう一つの態様においては、アミノ酸配列を生成する方法は、少なくとも
ａ）アミノ酸配列を発現する細胞のコレクションもしくは試料を準備する工程と、
ｂ）前記の細胞のコレクションもしくは試料を、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/F
のいずれかまたはそれらの組み合わせに結合できるおよび／またはそれらについて親和性
を有するアミノ酸配列を発現する細胞についてスクリーニングする工程と、
ｃ）前記のアミノ酸配列を単離する工程（ｉ）、または前記細胞から前記のアミノ酸配列
をコードする核酸配列を単離し、引き続き前記アミノ酸配列を発現させる工程（ｉｉ）と
、
を含む。
例えば、所望のアミノ酸配列が免疫グロブリン配列である場合には、前記の細胞のコレ
クションもしくは試料は、例えばＢ細胞のコレクションもしくは試料であってよい。また
、この方法においては、前記の細胞の試料は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fの
いずれかまたはそれらの組み合わせで好適に免疫した、またはそれらを基礎とするもしく
はそれらから誘導される好適な抗原決定基、例えば抗原部分、断片、領域、ドメイン、ル
ープもしくはそれらの他のエピトープで好適に免役した哺乳動物から得られる。特定の一
態様においては、前記の抗原決定基は、細胞外の部分、領域、ドメイン、ループまたは他
の細胞外エピトープであってよい。
前記方法は、当業者に明らかなように、任意の好適な様式で実施することができる。例
えばEP 0 542 810、WO 05/19824、WO 04/051268およびWO 04/106377が参照される。工程
ｂ）のスクリーニングは、好ましくは、フローサイトメトリー技術、例えばＦＡＣＳを使
用して行われる。このためには、例えばLieby et al., Blood, Vol. 97, No. 12, 3820 (
2001)が参照される。
もう一つの態様においては、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたは
それらの組み合わせに対するアミノ酸配列を生成するための方法は、少なくとも
ａ）アミノ酸配列をコードする核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを
準備する工程と、
ｂ）前記の核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを、IL-17A、IL-17Fお
よび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合できるおよび／または
それらに対する親和性を有するアミノ酸配列をコードする核酸配列についてスクリーニン
グする工程と、
ｃ）前記の核酸配列を単離し、引き続き前記のアミノ酸配列を発現させる工程と、
を含む。
かかる方法においては、アミノ酸配列をコードする核酸配列のセット、コレクションも
しくはライブラリーは、例えば、免疫グロブリン配列のそのままのセット、コレクション
もしくはライブラリーをコードする核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリ
ー、免疫グロブリン配列の合成もしくは半合成のセット、コレクションもしくはライブラ
リーをコードする核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリー、および／また
は親和性成熟がなされた免疫グロブリン配列のセット、コレクションもしくはライブラリ
ーをコードする核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーであってよい。
また、かかる方法において、核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは
、重鎖可変ドメイン（例えばＶHドメインもしくはＶHHドメイン）または軽鎖可変ドメイ
ンのセット、コレクションもしくはライブラリーをコードしてよい。例えば、前記の核酸
配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、ドメイン抗体もしくは単一ドメイ
ン抗体のセット、コレクションもしくはライブラリーをコードしてよく、またはドメイン
抗体もしくは単一ドメイン抗体として機能することができるアミノ酸配列のセット、コレ
クションもしくはライブラリーをコードしてよい。
この方法の好ましい一態様においては、前記の核酸配列のセット、コレクションもしく
はライブラリーは、核酸配列、例えばIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれか
またはそれらの組み合わせで好適に免疫した、またはそれらを基礎とするもしくはそれら
から誘導される好適な抗原決定基、例えば抗原部分、断片、領域、ドメイン、ループもし
くはそれらの他のエピトープで好適に免役した哺乳動物から得られる核酸配列の免疫セッ
ト、コレクションもしくはライブラリーであってよい。特定の一態様においては、前記の
抗原決定基は、細胞外の部分、領域、ドメイン、ループまたは他の細胞外エピトープであ
ってよい。
核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、例えば、重鎖可変ドメイン
または軽鎖可変ドメインの免疫セット、コレクションもしくはライブラリーをコードして
よい。特定の一態様においては、前記のヌクレオチド配列のセット、コレクションもしく
はライブラリーは、ＶHH配列のセット、コレクションもしくはライブラリーをコードして
よい。
前記の方法において、前記のヌクレオチド配列のセット、コレクションもしくはライブ
ラリーは、ファージ、ファージミド、リボソームまたは好適な微生物（例えば酵母）に、
例えばスクリーニングを容易にするために提示させることができる。アミノ酸配列をコー
ドするヌクレオチド配列（のセット、コレクションもしくはライブラリー）を提示および
スクリーニングするために好適な方法、技術および宿主生物は、例えば本願の更なる開示
に基づき、当業者に明らかである。また、HoogenboomによるNature Biotechnology, 23,
9, 1105-1116 (2005)におけるレビューが参照される。
もう一つの態様においては、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたは
それらの組み合わせに対するアミノ酸配列を生成するための方法は、少なくとも
ａ）アミノ酸配列をコードする核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを
準備する工程と、
ｂ）前記の核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを、IL-17A、IL-17Fお
よび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合できるおよび／または
それらに対する親和性を有し、かつクロスブロックされるか、あるいは本発明のナノボデ
ィ、例えば配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１）、もしくは本発明のヒト化されたナノボ
ディ、もしくは本発明のポリペプチドもしくは構築物をクロスブロックするアミノ酸配列
をコードする核酸配列についてスクリーニングする工程と、
ｃ）前記の核酸配列を単離し、引き続き前記のアミノ酸配列を発現させる工程と、
を含む。
本発明は、また、前記方法によって、あるいは一方で、前記方法の一つを含み、それに
加えて、少なくとも、前記の免疫グロブリン配列のヌクレオチド配列もしくはアミノ酸配
列を決定する工程と、前記アミノ酸配列を自体公知の様式で、例えば好適な宿主細胞もし
くは宿主生物における発現または化学合成によって発現または合成する工程を含む方法に
よって得られるアミノ酸配列に関する。
また、前記工程の後に、本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列を、好適にヒ
ト化（あるいは一方でラクダ化）してよく、かつ／またはこうして得られたアミノ酸配列
を、互いに結合させるか、または１もしくはそれより多くの他の好適なアミノ酸配列と（
任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して）結合させて、本発明のポリペ
プチドを提供することができる。また、本発明のアミノ酸配列をコードする核酸配列は、
好適にヒト化（あるいは一方でラクダ化）し、かつ好適に発現させてよく、かつ／または
本発明のアミノ酸配列をコードする１もしくはそれより多くの核酸配列を、互いに結合さ
せるか、または他の好適なアミノ酸配列をコードする１もしくはそれより多くの核酸配列
と（任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーをコードするヌクレオチド配列を介
して）結合させて、その後にこうして得られたヌクレオチド配列を好適に発現させて、本
発明のポリペプチドを提供することができる。
本発明は、更に、本願に記載されるアミノ酸配列、化合物、構築物、ポリペプチド、核
酸、宿主細胞、生成物および組成物の適用および使用、ならびにIL-17A、IL-17Fおよび／
またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせと関連する疾病および疾患の予防お
よび／または治療のための方法に関する。幾つかの好ましいが制限されない適用および使
用は、本願の更なる記載から明らかになる。
本発明は、また、療法における使用のための、本願に記載されるアミノ酸配列、化合物
、構築物、ポリペプチド、核酸、宿主細胞、生成物および組成物に関する。
特に、本発明は、また、疾病もしくは疾患の療法であって、本願に記載されるアミノ酸
配列、化合物、構築物またはポリペプチド（の製剤学的に有効な量）を、それを必要とす
る被験体に投与することによって予防または治療することができる療法において使用する
ための、前記に記載されるアミノ酸配列、化合物、構築物、ポリペプチド、核酸、宿主細
胞、生成物および組成物に関する。
より具体的には、本発明は、本発明の免疫関連の疾病および疾患において使用するため
の、本願に記載されるアミノ酸配列、化合物、構築物、ポリペプチド、核酸、宿主細胞、
生成物および組成物に関する。
本発明の他の態様、実施形態、利点および用途は、本発明がより詳細に、本発明の好ま
しい態様の幾つかを成す本発明のナノボディおよびそれを含む本発明のポリペプチドを参
照して記載および議論されている、本願の更なる記載から明らかになる。
本願の更なる記載から明らかになるように、ナノボディは、一般に、"dAb's"または類
似の（単一）ドメイン抗体もしくは免疫グロブリン配列と比較してある一定の利点（本願
に概説される）を提供し、その利点は、また、本発明のナノボディによっても提供される
。しかしながら、以下の教示のより多くの一般的な態様は、本発明の他のアミノ酸配列に
（直接的にまたは同様にのいずれかで）適用することもできることは当業者には明らかで
ある。
本発明の詳細な説明
本願発明の詳細な説明、実施例および特許請求の範囲において：
ａ）特に記載もしくは定義がない限り、使用される全ての用語は、当該技術におけるそ
れらの通常の意味を有し、それらは当業者には明らかである。例えば、WO 08/020079の第
４６頁のパラグラフａ）に挙げられる標準的なハンドブックが参照される。
ｂ）特に記載がない限り、用語"免疫グロブリン配列"、"配列"、"ヌクレオチド配列"お
よび"核酸"は、WO 08/020079の第４６頁のパラグラフｂ）に記載される通りである。
ｃ）特に記載がない限り、具体的に詳細に記載されていない全ての方法、工程、技術お
よび操作は、当業者に明らかな自体公知の様式で実施でき、かつ実施されている。例えば
ここでも、本願に記載される標準的なハンドブックおよび一般的な背景技術と、本願で引
用された他の参考文献ならびに、例えば以下のレビューPresta, Adv. Drug Deliv. Rev.
2006, 58 (5-6): 640-56；Levin and Weiss, Mol. Biosyst. 2006, 2(1): 49-57；Irving
et al., J. Immunol. Methods, 2001, 248(1-2), 31-45；Schmitz et al., Placenta, 2
000, 21 Suppl. A, S106-12、Gonzales et al., Tumour Biol., 2005, 26(1), 31-43が参
照される。それらは、タンパク質工学のための技術、例えば親和性成熟および免疫グロブ
リンなどのタンパク質の特異性および他の所望の特性を改善するための他の技術を記載し
ている。
ｄ）アミノ酸残基は、標準的な三文字もしくは一文字のアミノ酸記号により示される。
Ablynx N.V.社の表題"Amino acid sequences directed against IL-6R and polypeptides
comprising the same for tbe treatment of diseases and disorders associated with
Il-6 mediated signalling"の国際出願WO 08/020079の表Ａ−２が参照される。
ｅ）２もしくはそれより多くのヌクレオチド配列の比較のために、第一のヌクレオチド
配列と第二のヌクレオチド配列との間の"配列同一性"のパーセンテージは、WO 08/020079
（参照をもって開示されたものとする）の第４９頁のパラグラフｅ）に記載されるように
計算または決定してよく、例えば［第一のヌクレオチド配列中のヌクレオチドであって、
第二のヌクレオチド配列における相応の位置でのヌクレオチドと同一のヌクレオチドの数
］を［第一のヌクレオチド配列におけるヌクレオチドの総数］で割って、そして［１００
％］をかけ、その際、第二のヌクレオチド配列における（第一のヌクレオチド配列との比
較における）ヌクレオチドのそれぞれの欠失、挿入、置換または付加は、単一ヌクレオチ
ド（位置）での差異として考慮することによって計算または決定してよく、またはここで
もWO 08/020079（参照をもって開示されたものとする）の第４９頁のパラグラフｅ）に記
載されるような好適なコンピュータアルゴリズムもしくは技術を使用して計算または決定
してよい。
ｆ）２もしくはそれより多くのアミノ酸配列の比較のために、第一のアミノ酸配列と第
二のアミノ酸配列との間の"配列同一性"（本願では"アミノ酸同一性"とも呼ばれる）のパ
ーセンテージは、WO 08/020079（参照をもって開示されたものとする）の第４９頁および
第５０頁のパラグラフｆ）に記載されるように計算または決定してよく、例えば［第一の
アミノ酸配列中のアミノ酸残基であって、第二のアミノ酸配列における相応の位置でのア
ミノ酸残基と同一のアミノ酸残基の数］を［第一のアミノ酸配列におけるアミノ酸残基の
総数］で割って、そして［１００％］をかけ、その際、第二のアミノ酸配列における（第
一のアミノ酸配列との比較における）アミノ酸残基のそれぞれの欠失、挿入、置換または
付加は、単一アミノ酸残基（位置）での差異、つまり本願に記載される"アミノ酸差異"と
して考慮することによって計算または決定してよく、またはここでもWO 08/020079（参照
をもって開示されたものとする）の第４９頁および第５０頁のパラグラフｆ）に記載され
るような好適なコンピュータアルゴリズムもしくは技術を使用して計算または決定してよ
い。
２つのアミノ酸配列の間の配列同一性の程度の決定において、当業者は、WO 08/020079
の第５０頁に記載される、いわゆる"保存的"アミノ酸置換を考慮しうる。
本願に記載されるポリペプチドに適用される任意のアミノ酸置換は、また、Schulz et
al., Principles of Protein Structure, Springer-Verlag, 1978によって開発された異
なる種の相同タンパク質間のアミノ酸変動の頻度の分析、およびChou and Fasman, Bioch
emistry 13: 211, 1974およびAdv. Enzymol., 47: 45-149, 1978によって開発された構造
形成ポテンシャルの分析、およびEisenberg et al., Proc. Nad. Acad Sci. USA 81: 140
-144, 1984；Kyte & Doolittle; J Molec. Biol. 157: 105-132, 198 1およびGoldman et
al., Ann. Rev. Biophys. Chem. 15: 321-353, 1986によって開発されたタンパク質中の
疎水性パターンの分析を基礎としうる。全ては参照をもってその全体が本願に開示された
ものとする。ナノボディの一次構造、二次構造よび三次構造についての情報は、本願発明
の詳細な説明に、かつ前記引用された一般的な背景技術において示されている。また、こ
の目的のために、ラマ由来のＶHHドメインの結晶構造は、例えばDesmyter et al., Natur
e Structural Biology, Vol. 3, 9, 803 (1996)；Spinelli et al., Natural Structural
Biology (1996); 3, 752-757およびDecanniere et al., Structure, Vol. 7, 4, 361 (1
999)によって示されている。慣用のＶHドメインにおいてＶH／ＶL境界とこれらの位置で
考えられるラクダ化置換を形成する幾つかのアミノ酸残基についての更なる情報は、前記
引用された先行技術に見出すことができる。
ｇ）アミノ酸配列および核酸配列は、それらが全長にわたって１００％の配列同一性（
本願に定義される）を有する場合に"完全同一"と呼ばれる。
ｈ）２つのアミノ酸配列を比較する場合に、用語"アミノ酸差異"は、第一の配列の位置
での単一のアミノ酸残基の、第二の配列と比較した挿入、欠失もしくは置換を指す。それ
は、２つのアミノ酸配列が１、２もしくはそれより多くのかかるアミノ酸差異を含みうる
と解される。
ｉ）ヌクレオチド配列もしくはアミノ酸配列が、それぞれ他のヌクレオチド配列もしく
はアミノ酸配列を"含む"、または他のヌクレオチド配列もしくはアミノ酸配列"から本質
的になる"と言われる場合には、これは、WO 08/020079の第５１〜５２頁のパラグラフｉ
）に示される意味を有する。
ｊ）用語"本質的に単離された形で"は、WO 08/020079の第５２〜５３頁のパラグラフｊ
）に示される意味を有する。
ｋ）用語"ドメイン"および"結合ドメイン"は、WO 08/020079の第５３頁のパラグラフｋ
）に示される意味を有する。
ｌ）用語"抗原決定基"および"エピトープ"は、本願で互換的に使用することもできる用
語であるが、それらは、WO 08/020079の第５３頁のパラグラフｌ）に示される意味を有す
る。本発明の文脈におけるエピトープには、本発明のアミノ酸配列に特異的に結合するこ
とが可能な任意のペプチドまたはペプチド誘導体の決定基が含まれる。エピトープは、任
意の好適な数のアミノ酸を、任意の好適な位置（IL17Aおよび／またはIL17Fおよび／また
はIL17A/Fの直鎖状配列に関して）、配置（フォールディングされたIL17Aおよび／または
IL17Fおよび／またはIL17A/Fに関して）またはその断片で、アミノ酸組成（従って少なく
とも部分的に電荷）で含んでよい。このように、例えば、エピトープは、IL17Aおよび／
またはIL17Fおよび／またはIL17A/Fの一次配列に関して隣接もしくは非隣接の１もしくは
それより多くの位置で、約３〜１０個のアミノ酸、典型的に３〜８個のアミノ酸から構成
されていてよい（例えば、エピトープは、CD38における１、２、３、４もしくは５個の非
隣接の位置に分布した２、３、４、５、６、７もしくは８個のアミノ酸残基から本質的に
なってよい）。その一方で、例えば、エピトープは、IL17Aおよび／またはIL17Fおよび／
またはIL17A/F（単独で、または隣接CD38ドメインの一部と組み合わせて）において、約
５〜４０個の隣接アミノ酸残基（例えば約７〜３０個のアミノ酸残基、約５〜２０個のア
ミノ酸残基または約３〜１５個のアミノ酸残基）の領域によって定義されると考慮できる
。幾つかのエピトープにおいて、ちょうど１つのアミノ酸残基または幾つかだけのアミノ
酸残基が１もしくは複数のCDRの認識に決定的である（かつそれにより抗原親和性および
親和力については、IL17Aおよび／またはIL17Fおよび／またはIL17A/Fへの結合のために
最も重要である）場合がある。エピトープ自体は、１もしくはそれより多くのかかる決定
的な残基を基礎として、他の残基が該エピトープに対して幾らかより低い貢献しかしえな
いという認識で特徴付けることができる。アミノ酸の領域によって定義されるエピトープ
の場合に、該領域における１もしくはそれより多くのアミノ酸は、抗体結合に対して僅か
だけのまたは些細な貢献しかしないことがあり、こうして前記の残基は、それに特異的な
本発明の少なくとも幾つかのアミノ酸配列に対してエピトープの"損失"をもたらすことな
く、好適な異なる残基で置換がなされうる。
ｍ）WO 08/020079の第５３頁のパラグラフｍ）で更に記載されるように、アミノ酸配列
（例えば本発明のナノボディ、抗体、ポリペプチド、または一般に抗原結合タンパク質も
しくはポリペプチドもしくはその断片）であって、特定の抗原決定基、エピトープ、抗原
もしくはタンパク質（または少なくとも１つのそれらの部分、断片もしくはエピトープ）
に（特異的に）結合できる、それらに対して親和性を有する、および／またはそれらに対
する特異性を有するアミノ酸配列は、前記の抗原決定基、エピトープ、抗原もしくはタン
パク質"に対して"もしくはそれら"について"と言われる。
ｎ）用語"特異性"は、WO 08/020079の第５３〜５６頁のパラグラフｎ）に示され、そこ
に挙げられるように、特定の抗原結合分子もしくは抗原結合タンパク質（例えば本発明の
ナノボディまたはポリペプチド）分子が結合できる多くの種類の異なるタイプの抗原もし
くは抗原決定基を指す。本発明のアミノ酸配列の文脈におけるかかる結合特性は、ときど
き、本願の文面を通じて"特異的に結合する"と示される。本願文面のどこに"特異的に結
合する"という用語がある場合でも、ターゲットへの結合がこのパラグラフに説明される
ような特異性を示す本発明のアミノ酸配列の結合特性を示す。抗原結合タンパク質の特異
性は、抗原結合分子（例えば本発明のナノボディもしくはポリペプチド）と該当する抗原
との間の結合を測定するための幾つかの好ましい技術も記載する、WO 08/020079の第５３
〜５６頁に記載される親和性および／または親和力に基づき決定できる。一般に、抗原結
合タンパク質（例えば本発明のアミノ酸配列、ナノボディおよび／またはポリペプチド）
は、それらの抗原へと、１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１
０-12モル／リットル以下の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数
（ＫD）で（すなわち、１０5〜１０12リットル／モル以上の、好ましくは１０7〜１０12
リットル／モル以上の、より好ましくは１０8〜１０12リットル／モルの結合定数で）結
合する。１０4モル／リットルを上回る任意のＫD値（または１０4Ｍ-1を下回る任意のＫA
値）は、一般に、非特異的結合を示すと見なされる。好ましくは、本発明の一価の免疫グ
ロブリン配列は、所望の抗原に対して、５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の
、より好ましくは１０ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で結合するものである
。抗原結合タンパク質の、抗原もしくは抗原決定基への特異的な結合は、自体公知の任意
の好適な様式で、例えばスキャッチャード解析および／または競合結合アッセイ、例えば
ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）およびサンドウィッチ
型競合アッセイと、それらの当該技術分野で自体公知の様々な別形ならびに本願に挙げら
れる他の技術において決定できる。当業者に明らかなように、かつWO 08/020079の第５３
〜５６に記載されるように、解離定数は、事実上のまたは見掛けの解離定数であってよい
。解離定数の決定方法は、当業者には明らかであり、例えばWO 08/020079の第５３〜５６
に挙げられる技術を含む。
ｏ）本発明のアミノ酸配列、化合物またはポリペプチドの半減期は、一般に、WO 08/02
0079の第５７頁のパラグラフｏ）に記載されるように定義でき、かつそこに挙げられるよ
うに、該アミノ酸配列、化合物またはポリペプチドの血清濃度が、インビボで５０％だけ
低減する、例えば天然の機構による、該配列もしくは化合物の分解および／または該配列
もしくは化合物の浄化もしくは滞留（clearance or sequestration）により低減するため
にかかる時間を指す。本発明のアミノ酸配列、化合物もしくはポリペプチドのインビボ半
減期は、自体公知の任意の様式で、例えば薬物動力学分析によって決定できる。好適な技
術は当業者に明らかであり、例えば一般にWO 08/020079の第５７頁のパラグラフｏ）に記
載される通りであってよい。WO 08/020079の第５７頁のパラグラフｏ）にも挙げられるよ
うに、その半減期は、ｔ１／２−α、ｔ１／２−βおよび曲線下面積（AUC）などのパラ
メータを使用して表現できる。例えば以下の実験部と同様に、標準的なハンドブック、Ke
nneth, A et al: Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacist
s and Peters et al, Pharmacokinete analysis: A Practical Approach (1996)が参照さ
れる。また"Pharmacokinetics", M Gibaldi & D Perron（Marcel Dekker発行、第二改訂
版（１９８２年））も参照される。用語"半減期の向上"または"高められた半減期"は、WO
08/020079の第５７頁のパラグラフｏ）に定義された通りであり、特にｔ１／２−αおよ
び／またはＡＵＣまたはその両方の増大を伴ってもしくは伴わないかのいずれかでの、ｔ
１／２−βの増大を指す。
ｐ）本発明の文脈において、"調節する"または"調節すること"は、一般に、好適なイン
ビトロの、細胞のまたはインビボのアッセイを使用して測定された、ターゲットもしくは
抗原の活性を低減もしくは阻害すること、あるいはその活性を高めることを意味する。特
に、"調節する"または"調節すること"は、好適なインビトロの、細胞のまたはインビボの
アッセイ（通常は関連のターゲットもしくは抗原に依存する）を使用して測定された、タ
ーゲットもしくは抗原の活性を、同じアッセイで同じ条件下で本発明の構築物が存在しな
いターゲットもしくは抗原の活性と比較して、少なくとも１％だけ、好ましくは少なくと
も５％だけ、例えば少なくとも１０％だけもしくは少なくとも２５％だけ、例えば少なく
とも５０％だけ、少なくとも６０％だけ、少なくとも７０％だけ、少なくとも８０％だけ
、または９０％以上だけ低減もしくは阻害すること、あるいはその（関連のもしくは意図
される）生物学的活性をそれだけ高めることを意味してよい。
当業者に明らかなように、"調節する"とは、また、ターゲットまたは抗原の、そのリガ
ンド、結合相手、同種多量体もしくは異種多量体の形態への会合のための相手または基質
の１もしくはそれより多くに対する親和性、親和力、特異性および／または選択性におい
て、および／またはターゲットまたは抗原の選択性において、該ターゲットまたは抗原が
存在する媒体もしくは環境における１もしくはそれより多くの条件（例えばｐＨ、イオン
強度、補因子の存在など）について、同じ条件であるが本発明の構築物が存在しない場合
と比較して変化（増大と減少のいずれであってもよい）が起こることをも含む。当業者に
明らかなように、これは、ここでも、任意の好適な様式で、および／または任意の自体公
知の好適なアッセイを使用して、関連のターゲットまたは抗原に基づいて測定することが
できる。
"調節する"とは、また、ターゲットもしくは抗原が関与する（またはその基質、リガン
ドもしくは経路が関与する、例えばそのシグナル伝達経路もしくは代謝経路およびそれら
の関連の生物学的もしくは生理学的な効果）１もしくはそれより多くの生物学的もしくは
生理学的なメカニズム、効果、応答、機能、経路もしくは活性に関して変化（すなわち、
それぞれアゴニストとして、アンタゴニストとして、またはリバースアゴニストとしての
活性、ターゲットもしくは抗原および所望の生物学的もしくは生理学的な効果に依存する
）を起こすことも意味しうる。ここでも、当業者に明らかなように、かかるアゴニストも
しくはアンタゴニストとしての作用は、関連のターゲットもしくは抗原に応じて、任意の
好適な様式で、および／または任意の自体公知の好適な（インビトロおよび通常は細胞ア
ッセイもしくはアッセイで）アッセイを使用して測定することができる。特に、アゴニス
トもしくはアンタゴニストとしての作用は、意図される生物学的もしくは生理学的な活性
が、それぞれ、同じアッセイで同じ条件下であるが本発明の構築物を用いない生物学的も
しくは生理学的な活性と比較して、少なくとも１％だけ、好ましくは少なくとも５％だけ
、例えば少なくとも１０％だけ、または少なくとも２５％だけ、例えば少なくとも５０％
だけ、少なくとも６０％だけ、少なくとも７０％だけ、少なくとも８０％だけ、もしくは
９０％以上だけ高められたもしくは低減されたものであってよい。
調節することは、例えばターゲットもしくは抗原のアロステリックな調節も含んでよく
、かつ／またはターゲットもしくは抗原のその基質もしくはリガンドの一つへの結合の低
減もしくは阻害および／または本来のリガンド、該ターゲットもしくは抗原への結合のた
めの基質との競合を含む。調節することは、また、ターゲットもしくは抗原、またはそれ
が関与するメカニズムもしくは経路を活性化することも含みうる。調節することは、例え
ばまた、ターゲットもしくは抗原のフォールディングもしくはコンフォメーションに関す
る、または該ターゲットもしくは抗原が、フォールディングする、そのコンフォメーショ
ンを変える（例えばリガンドの結合により）、他の（サブ）ユニットと会合する、あるい
は解離する能力に関する変化をもたらすことも含む。調節することは、例えばまた、前記
ターゲットもしくは抗原が、他の化合物を輸送する能力、または他の化合物（例えばイオ
ン）についてのチャネルとしてはたらく能力において変化をもたらすことを含む。
調節することは、可逆的もしくは不可逆的であってよいが、製薬目的および薬理学的目
的のためには、通常は、可逆的な様式である。
ｑ）ターゲットもしくは抗原に関しては、該ターゲットもしくは抗原上の"相互作用部
位"という用語は、該ターゲットもしくは抗原上の部位、エピトープ、抗原決定基、部分
、ドメインもしくはアミノ酸残基の区間であって、リガンド、受容体もしくは他の結合相
手への結合のための部位、触媒作用部位、開裂部位、アロステリック相互作用のための部
位、該ターゲットもしくは抗原の多量体化（例えば同種体化もしくは異種二量体化）に関
与する部位である場所、または前記のターゲットもしくは抗原の生物学的作用もしくはメ
カニズムに関与するターゲットもしくは抗原上の任意の他の部位、エピトープ、抗原決定
基、部分、ドメインもしくはアミノ酸残基の区間を意味する。より一般的には、"相互作
用部位"は、ターゲットもしくは抗原上の任意の部位、エピトープ、抗原決定基、部分、
ドメインもしくはアミノ酸残基の区間であって、そこに本発明のアミノ酸配列もしくはポ
リペプチドが結合でき、こうして前記ターゲットもしくは抗原（および／または該ターゲ
ットもしくは抗原の関与する任意の経路、相互作用、シグナル伝達、生物学的メカニズム
もしくは生物学的効果）が調節（本願に定義される）される場所であってよい。
ｒ）アミノ酸配列もしくはポリペプチドは、第二のターゲットもしくは抗原と比較して
第一のターゲットもしくは抗原"に対して特異的である"と言われるのは、それが、第一の
抗原へと、前記のアミノ酸配列もしくはポリペプチドが第二のターゲットもしくはポリペ
プチドへと結合する親和性よりも、少なくとも１０倍、例えば少なくとも１００倍、好ま
しくは少なくとも１０００倍で、かつ１００００倍以上まで良好な親和性（前記の通りで
あり、好適には、ＫD値、ＫA値、Ｋoff速度および／またはＫon速度として表現される）
で結合される場合である。例えば、第一の抗原は、ターゲットもしくは抗原へと、前記の
アミノ酸配列もしくはポリペプチドが第二のターゲットもしくはポリペプチドへと結合す
るＫDよりも、少なくとも１０分の１、例えば少なくとも１００分の１、好ましくは少な
くとも１０００分の１、例えば１００００分の１だけ小さいＫD値をもって結合しうる。
好ましくは、アミノ酸配列もしくはポリペプチドが、第二のターゲットもしくは抗原と比
較して第一のターゲットもしくは抗原"に対して特異的である"場合に、それは、それは、
（本願に定義されるように）前記のターゲットもしくは抗原に対するものであって、前記
の第二のターゲットもしくは抗原に対するものである。
ｓ）用語"クロスブロック"、"クロスブロックされた"および"クロスブロックする"は、
本願では互換的に、アミノ酸配列または他の結合剤（例えば本発明のナノボディ、ポリペ
プチドまたは化合物もしくは構築物）が、本発明の他のアミノ酸配列もしくは結合剤が所
定のターゲットに結合することに干渉する能力を意味するものとして使用される。本発明
のアミノ酸配列または他の結合剤が、別のもののターゲットへの結合に干渉しうるところ
までの拡張であるため、本発明によるクロスブロックと呼びうるかどうかは、競合結合ア
ッセイを使用して測定することができる。一つの特に適した定量的なクロスブロックアッ
セイは、表面プラズモン共鳴技術を用いて相互作用の程度を測定できるBiacore装置を使
用する。もう一つの好適な定量的なクロスブロックアッセイは、アミノ酸配列もしくは他
の結合剤の間の競合を、ターゲットへのその結合の点で測定するELISAベースのアプロー
チを使用する。
以降は、一般に、アミノ酸配列もしくは他の結合剤が本発明に従ってクロスブロックす
るかまたはクロスブロックしうるかを測定するための好適なBiacoreアッセイを説明して
いる。該アッセイは、本願に記載されるアミノ酸配列もしくは他の結合剤のいずれでも使
用できることが認められる。Biacore装置（例えばBiacore 3000）は、製造元の推奨に沿
って操作される。こうしてあるクロスブロックアッセイにおいては、ターゲットタンパク
質は、CM5 Biacoreチップへと標準的アミンカップリング化学を用いて結合されて、該タ
ーゲットで覆われた表面が生成される。一般に、ターゲットの２００〜８００のレゾナン
スユニットが、チップに結合される（容易に測定できる結合レベルをもたらすが、使用さ
れる試験試薬の濃度によって容易に飽和できる量）。互いがクロスブロックするその能力
について評価される２つの試験アミノ酸配列（Ａ*およびＢ*と呼ぶ）は、好適なバッファ
ー中で結合部位が１対１のモル比となるように混ぜて試験混合物が作成される。結合部位
に対する濃度を計算する場合に、アミノ酸配列の分子量は、該アミノ酸配列の全分子量を
そのアミノ酸配列上のターゲット結合部位の数で割ったものであるとされる。試験混合物
中の各アミノ酸配列の濃度は、Biacoreチップ上にキャプチャーされたターゲット分子上
のそのアミノ酸配列についての結合部位を容易に飽和するほど十分に高いべきである。該
混合物中のアミノ酸配列は、同じモル濃度（結合に対して）であり、その濃度は、一般に
１．００〜１．５マイクロモラー（結合部位に対して）である。Ａ*単独とＢ*単独を含む
別個の溶液もまた好ましい。これらの溶液中のＡ*およびＢ*は、試験混合物中と同じバッ
ファーにあり、かつ同じ濃度であるべきである。試験混合物は、ターゲットでコートされ
たBiacoreチップ上に通され、全結合量が記録される。そのチップは次いで、チップに結
合されたターゲットを傷つけずに結合されたアミノ酸配列が除去されるように処理される
。一般にこれは、該チップを３０ｍＭのＨＣｌで６０秒間処理することによって行われる
。次いで、Ａ*単独の溶液がターゲットでコートされた表面上に通され、結合量が記録さ
れる。そのチップは再び処理されて、チップに結合されたターゲットを傷つけずに結合さ
れた全てのアミノ酸配列が除去される。次いで、Ｂ*単独の溶液がターゲットでコートさ
れた表面上に通され、結合量が記録される。Ａ*とＢ*の混合物の最大理論結合を次に計算
する。それは、ターゲット表面上を単独で通過したときの各アミノ酸配列の結合の合計で
ある。前記混合物の事実上の記録された結合がこの理論最大値よりも小さいのであれば、
２つのアミノ酸配列は、互いにクロスブロックしている。このように、一般に、本発明に
よるクロスブロックするアミノ酸配列または他の結合剤は、前記のBiacoreクロスブロッ
クアッセイにおいてターゲットに結合し、こうして該アッセイの間に本発明の第二のアミ
ノ酸配列もしくは他の結合剤の存在下で、記録される結合が、２つのアミノ酸配列または
結合剤を組み合わせた最大理論結合（前記定義したばかりの）の８０％〜０．１％（例え
ば８０％〜４％）、特に７５％〜０．１％（例えば７５％〜４％）、より具体的には、７
０％〜０．１％（例えば７０％〜４％）であるものである。前記のBiacoreアッセイは、
アミノ酸配列もしくは他の結合剤が本発明に従い互いにクロスブロックするかどうかの測
定のために使用される一次アッセイである。まれに、特定のアミノ酸配列もしくは他の結
合剤は、CM5 Biacoreチップへとアミノ化学を介してカップリングされたターゲットに結
合しない場合がある（これは、通常は、ターゲット上の関連の結合部位が遮断されている
かまたはチップへのカップリングにより破壊されている場合に生ずる）。そのような場合
に、クロスブロックは、タグ付けされた形のターゲットを、例えばＮ−末端Ｈｉｓタグ付
けされた形のターゲットを使用して測定できる。この特定の形式において、抗Ｈｉｓアミ
ノ酸配列は、Biacoreチップへとカップリングされ、次いでＨｉｓタグ付けされたターゲ
ットが該チップの表面上に通過され、それは抗Ｈｉｓアミノ酸配列によってキャプチャー
される。前記のクロスブロック分析は、本質的に前記の通りに行われるが、但し、それぞ
れのチップ再生サイクルの後に、新たなＨｉｓタグ付けされたターゲットが抗Ｈｉｓアミ
ノ酸配列のコートされた表面上に負荷された状態に戻されるものとする。Ｎ末端Ｈｉｓタ
グ付けされたターゲットを使用した所定の例に加えて、Ｃ末端Ｈｉｓタグ付けされたター
ゲットをその一方で使用することができる。更に、当該技術分野で公知の様々な他のタグ
およびタグ結合タンパク質の組み合わせは、かかるクロスブロック分析のために使用でき
る（例えば、ＨＡタグと抗ＨＡ抗体、ＦＬＡＧタグと抗ＦＬＡＧ抗体、ビオチンタグとス
トレプトアビジン）。
以降は、一般に、ターゲットに対するアミノ酸配列もしくは他の結合剤が本願に定義さ
れるクロスブロックするかまたはクロスブロックしうるかを測定するためのELISAアッセ
イを説明している。該アッセイは、本願に記載されるアミノ酸配列（もしくは他の結合剤
、例えば本発明のポリペプチド）のいずれでも使用できることが認められる。該アッセイ
の一般的な原理は、ELISAプレートのウェル上にコートされた、ターゲットに対するもの
であるアミノ酸配列または結合剤を有することである。第二の、クロスブロックの可能性
がある抗ターゲットアミノ酸配列の過剰量を溶液で添加する（すなわちELISAプレートに
結合されていない）。次いで限られた量のターゲットを前記ウェルへと添加する。前記の
コートされたアミノ酸配列と前記の溶液のアミノ酸配列は、限られた数のターゲット分子
の結合について競合する。そのプレートを洗浄して、コートされたアミノ酸配列によって
結合されなかった過剰のターゲットを除去し、また第二の溶液相アミノ酸配列と、第二の
溶液相アミノ酸配列とターゲットとの間で形成された任意の複合体を除去する。次いで、
結合されたターゲットの量が、該ターゲットの検出に適した試薬を使用して測定される。
コートされたアミノ酸配列をクロスブロックできる溶液のアミノ酸配列は、コートされた
アミノ酸配列が結合しうるターゲット分子の数が、コートされたアミノ酸配列が第二の溶
液相アミノ酸配列の不在で結合できるターゲット分子の数に対して減少することをもたら
しうる。第一のアミノ酸配列、例えばAb-Xが固定化アミノ酸配列に選択される場合には、
それは、ELISAプレートのウェル上にコートされ、その後に前記プレートは、後に添加さ
れる試薬の非特異的結合の最小化のために好適なブロッキング溶液でブロッキングされる
。過剰量の第二のアミノ酸配列、すなわちAb-Yは、次いで、１ウェルあたりのAb-Yターゲ
ット結合部位のモル数が、ELISAプレートのコーティングの間に１ウェルあたりに使用さ
れたAb-Xターゲット結合部位のモル数よりも少なくとも１０倍高いようにそのELISAプレ
ートに添加される。次いで、ターゲットは、１ウェルあたりに添加されたターゲットのモ
ル数が、各ウェルのコーティングに使用されたAb-Xターゲット結合部位のモル数よりも少
なくとも２５倍低くなるように添加される。好適なインキュベーション時間後に、そのEL
ISAプレートを洗浄し、前記ターゲットを検出するための試薬が添加されて、コートされ
た抗ターゲットアミノ酸配列（この場合にはAb-X）によって特異的に結合されたターゲッ
トの量が測定される。該アッセイのためのバックグラウンドシグナルは、ウェル中で、コ
ートされたアミノ酸配列（この場合にAb-X）、第二の溶液相アミノ酸配列（この場合にAb
-Y）、ターゲットバッファーだけ（すなわちターゲットなし）およびターゲット検出試薬
で得られたシグナルとして定義される。該アッセイのためのポジティブコントロールシグ
ナルは、ウェル中で、コートされたアミノ酸配列（この場合にAb-X）、第二の溶液相アミ
ノ酸配列バッファーだけ（すなわち第二の溶液相アミノ酸配列なし）、ターゲットおよび
ターゲット検出試薬で得られたシグナルとして定義される。ELISAアッセイは、前記ポジ
ティブコントロールシグナルが前記バックグラウンドシグナルの少なくとも６倍であるよ
うに行うことができる。コーティングアミノ酸配列として使用されるアミノ酸配列の選択
と、第二の（競合）アミノ酸配列として使用されるアミノ酸配列の選択から生ずる任意の
人為結果（例えばターゲットに対するAb-XおよびAb-Yの間の大きく異なる親和性）を避け
るために、前記のクロスブロックアッセイは、２つの形式で行うことができる：１）形式
１は、Ab-XがELISAプレート上にコートされたアミノ酸配列であり、かつAb-Yが溶液であ
る競合アミノ酸配列である形式であり、２）形式２は、Ab-YがELISAプレート上にコート
されたアミノ酸配列であり、かつAb-Xが溶液である競合アミノ酸配列である形式である。
Ab-XおよびAb-Yは、形式１あるいは形式２において、溶液相の抗ターゲットアミノ酸配列
が、該溶液相の抗ターゲットアミノ酸配列の不在下に得られるターゲット検出シグナル（
すなわちポジティブコントロールウェル）と比較して、６０％〜１００％の、特に７０％
〜１００％の、より具体的には８０％〜１００％のターゲット検出シグナル（すなわちコ
ートされたアミノ酸配列により結合されたターゲットの量）の減少を引き起こすことがで
きる場合にクロスブロックすると定義される。
ｔ）アミノ酸配列は、２つの異なる抗原または抗原決定基（例えば異なる２つの種の哺
乳動物由来の血清アルブミン、例えばヒト血清アルブミンおよびイヌ血清アルブミン）に
ついて、これらの異なる抗原または抗原決定基の両方についてそれが特異的（本願で定義
される）である場合には、"交差反応性である"と言われる。
ｕ）"ｐＨに本質的に無関係"である結合とは、一般に本願では、アミノ酸配列の、血清
タンパク質（例えば血清アルブミン）に関する、動物もしくはヒトの体細胞（更に本願に
記載される）で生ずるｐＨ値での結合定数（ＫA）が、前記細胞の外側で生ずるｐＨ値で
同じ血清タンパク質に関する前記アミノ酸配列の結合定数（ＫA）の少なくとも５％、例
えば少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも５０％
、更により好ましくは少なくとも６０％、例えば更により好ましくは少なくとも７０％、
例えば少なくとも８０％もしくは９０％以上（または更に１００％を上回る、例えば１１
０％を上回る、１２０％を上回る、または更に１３０％を上回る、または更に１５０％を
上回る、または更に２００％を上回る）であることを意味する。その一方で、"ｐＨに本
質的に無関係"である結合とは、一般に本願では、アミノ酸配列の、血清タンパク質（例
えば血清アルブミン）に関する、動物もしくはヒトの体細胞（例えば更に本願に記載され
る、例えば約５．５のｐＨ、例えば５．３〜５．７のｐＨ）でのｋoff速度（Biacoreによ
って測定）が、前記細胞の外側で生ずるｐＨ値、例えばｐＨ７．２〜７．４で同じ血清タ
ンパク質に関する前記アミノ酸配列のｋoff速度の少なくとも５％、例えば少なくとも１
０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも５０％、更により好まし
くは少なくとも６０％、例えば更により好ましくは少なくとも７０％、例えば少なくとも
８０％もしくは９０％以上（または更に１００％を上回る、例えば１１０％を上回る、１
２０％を上回る、または更に１３０％を上回る、または更に１５０％を上回る、または更
に２００％を上回る）であることを意味する。"動物またはヒトの体細胞で生ずるｐＨ値"
とは、細胞の内側で生じうるｐＨ値、特に血清タンパク質のリサイクルに関与する細胞の
内側で生じうるｐＨ値を意味する。特に、"動物またはヒトの体細胞で生ずるｐＨ値"とは
、血清タンパク質のリサイクルに関与する（下位）細胞コンパートメントまたはベシクル
、例えばエンドソーム、リソソームもしくはピノソームの内部で生じうる（例えば、ピノ
サイトーシス、エンドサイトーシス、トランスサイトーシス、エキソサイトーシスおよび
ファゴサイトーシスまたは前記細胞への取り込みもしくは内在化の類似のメカニズムの結
果として）ｐＨ値を意味する。
ｖ）本願で更に記載されるように、ナノボディ中のアミノ酸残基の総数は、１１０〜１
２０の範囲であってよく、好ましくは１１２〜１１５であり、最も好ましくは１１３であ
る。しかし、ナノボディの部分、断片、アナログまたは誘導体（更に本願に記載される）
は、かかる部分、断片、アナログまたは誘導体が、本願に概説された更なる前提条件を満
たし、かつ好ましくは本願に記載される目的に適している限りは、その長さおよび／また
は大きさについて特に制限はない。
ｗ）WO 08/020079（参照をもって開示されたものとする）の第５８〜５９頁のパラグラ
フｑ）に更に記載されるように、ナノボディのアミノ酸残基は、Kabat et al.（"Sequenc
e of proteins of immunological interest", US Public Health Services, NIH Bethesd
a, MD, Publication No. 91）によって示されるＶHドメインについての一般的なナンバリ
ングに従ってナンバリングされ、それはRiechmannおよびMuyldermansの文献、J. Immunol
. Methods 2000 Jun 23; 240 (1-2): 185-195（例えばこの文献の図２を参照のこと）の
ラクダ科の動物由来のＶHHドメインに適用され、従ってナノボディのＦＲ１は、位置１〜
３０のアミノ酸残基を含み、ナノボディのＣＤＲ１は、位置３１〜３５のアミノ酸残基を
含み、ナノボディのＦＲ２は、位置３６〜４９のアミノ酸を含み、ナノボディのＣＤＲ２
は、位置５０〜６５のアミノ酸残基を含み、ナノボディのＦＲ３は、位置６６〜９４のア
ミノ酸残基を含み、ナノボディのＣＤＲ３は、位置９５〜１０２のアミノ酸残基を含み、
かつナノボディのＦＲ４は、位置１０３〜１１３のアミノ酸残基を含む。
ｘ）図、配列表および実験部／実施例は、単に本発明を説明するために示されているに
すぎず、本願に特に明確に示されない限りは、本発明の範囲および／または特許請求の範
囲をなんら制限するものと理解もしくは解釈されるべきではない。
重鎖抗体およびその可変ドメインの一般的な説明については、とりわけ、本願で引用さ
れた先行技術、ならびにWO 08/020079の第５９頁に挙げられる先行技術、そして国際出願
WO 06/040153の第４１〜４３に挙げられる参考文献リストが参照される。それらの先行技
術および参考文献は、参照をもって本願に開示されたものとする。
当該技術分野（前記参考文献を参照）で使用される用語に従って、天然に存在する重鎖
抗体に存在する可変ドメインは、また、それらを、慣用の４鎖抗体中に存在する重鎖可変
ドメイン（以下に"ＶHドメイン"とも呼ばれる）と、そして慣用の４鎖抗体中に存在する
軽鎖可変ドメイン（以下に"ＶLドメイン"とも呼ばれる）と区別するために、"ＶHHドメイ
ン"とも呼ばれる。
前記参照の先行技術に挙げられるように、ＶHHドメインは、数多くのユニークな構造特
性および機能特性であって、単離されたＶHHドメイン（ならびにそれを基礎とするナノボ
ディ、それはこれらの構造特性および機能特性と一緒に天然に存在するＶHHドメインを分
かつものである）および該ドメインを含むタンパク質を、機能的な抗原結合ドメインもし
くはタンパク質として使用するのに非常に好ましものとする特性を有する。特に、それら
に制限されることなく、ＶHHドメイン（軽鎖可変ドメインの存在なく、かつ軽鎖可変ドメ
インとの相互作用なく、抗原へと機能的に結合するように本来は"設計"された）およびナ
ノボディは、単独の比較的小さい機能的な抗原結合構造単位、ドメインまたはタンパク質
として機能しうる。これは、ＶHHドメインを、慣用の４鎖抗体のＶHドメインおよびＶLド
メインから区別し、それ自体は、一般に、単一抗体結合タンパク質またはドメインとして
の実際の用途に適合されていないが、幾つかの形でまたは別の形で組み合わせて、機能的
な抗原結合単位を提供する必要がある（例えば慣用の抗体フラグメント、例えばＦａｂフ
ラグメントでのように；ＶHドメインがＶLドメインに共有結合されたものからなるＳｃＦ
ｖフラグメントにおいて）。
これらのユニークな特性のため、単一抗原結合タンパク質または抗原結合ドメインとし
ての（すなわちより大きいタンパク質またはポリペプチドの部分としての）ＶHHドメイン
およびナノボディの使用は、慣用のＶHおよびＶLドメイン、ｓｃＦｖフラグメントまたは
慣用の抗体フラグメント（例えばＦａｂフラグメントもしくはＦ（ａｂ′）2フラグメン
ト）を使用した場合よりも大きな、WO 08/020079の第６０頁および第６１頁に列挙された
利点を含む多くの利点をもたらす。
特定の好ましい態様においては、本発明は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fの
いずれかまたはそれらの組み合わせに対するナノボディ、特に温血動物由来のIL-17A、IL
-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するナノボディ、
より具体的に哺乳動物由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそ
れらの組み合わせに対するナノボディ、殊にヒトのIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A
/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するナノボディを提供することと、少なくと
も１つのかかるナノボディを含むタンパク質および／またはポリペプチドを提供する。
特に、本発明は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組
み合わせに対するナノボディ、および該ナノボディを含むタンパク質および／またはポリ
ペプチドであって、かかる慣用の抗体または抗体フラグメント（例えばＦａｂ′フラグメ
ント、Ｆ（ａｂ′）2フラグメント、ＳｃＦｖ構築物、"ダイアボディ（diabodies）"およ
び他の多重特異的構築物（例えばHolliger and Hudson, Nat Biotechnol. 2005 Sep;23(9
):1126-36によるレビューを参照のこと））を基礎としうる構築物と比較して、そしてま
た慣用の抗体の可変ドメインに由来しうるいわゆる"dAb's"または類似の（単一）ドメイ
ン抗体と比較して、改善された治療特性および／または薬理学的特性および／または他の
好ましい特性（例えば改善された調製の容易さ、および／または削減された価格）を有す
るものを提供する。これらの改善されたかつ好ましい特性は、更なる本願の記載から明ら
かであり、例えば制限されないが、以下の１もしくはそれより多くを含む：
− IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対
する、一価の形式での、多価の形式（例えば二価形式）での、および／または多重特異性
形式（例えば以下に記載される多重特異性形式の一つ）での高められた親和性および／ま
たは親和力；
− 多価の形式で（例えば二価形式）で形成するためのより良好な適性；
− 多重特異性形式（例えば以下に記載の多重特異性形式の一つ）で形成するためのよ
り良好な適性；
− "ヒト化"置換（本願に定義される）のための改善された適性または感受性；
− 一価の形式での、多価の形式（例えば二価形式）での、および／または多重特異性
形式（例えば以下に記載される多重特異性形式の一つ）でのより低い免疫原性；
− 一価の形式での、多価の形式（例えば二価形式）での、および／または多重特異性
形式（例えば以下に記載される多重特異性形式の一つ）での高められた安定性；
− IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対
しての、一価の形式での、多価の形式（例えば二価形式）での、および／または多重特異
性形式（例えば以下に記載される多重特異性形式の一つ）での高められた特異性；
− 異なる種由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの
組み合わせとの低減されたまたは所望であれば高められた交差反応性；
および／または
− 一価の形式での、多価の形式（例えば二価形式）での、および／または多重特異性
形式（例えば以下に記載される多重特異性形式の一つ）での、医薬的使用（予防的使用お
よび／または治療的使用を含む）および／または診断的使用（制限されないがイメージン
グ目的での使用も含まれる）のために望ましい１もしくはそれより多くの他の改善された
特性。
本発明のアミノ酸について本願で一般に記載されるように、本発明のナノボディは、好
ましくは、実質的に単離された形態（本願で定義される）で提供されるか、または前記配
列は、本発明のタンパク質もしくはポリペプチドの部分（本願で定義される）を形成し、
前記部分は、１もしくはそれより多くの本発明のナノボディを含むかもしくは実質的に前
記ナノボディからなってよく、かつ任意に更に１もしくはそれより多くの更なるアミノ酸
配列を含んでよい（全ては、任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカーを介して結
合される）。例えば、制限されることなく、本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸
配列（またはISV's）は、かかるタンパク質またはポリペプチドにおける結合単位として
使用されることができ、前記タンパク質またはポリペプチドは、任意に、それぞれ全ては
本願に記載される、一価の、多価のもしくは多重特異性の本発明のポリペプチドを提供す
るように、（IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わ
せに対する）結合単位としてはたらきうる１もしくはそれより多くの更なるアミノ酸配列
（またはISV's）を有してよい。特に、かかるタンパク質またはポリペプチドは、本発明
の１もしくはそれより多くのナノボディ（またはISV's）と、任意に１もしくはそれより
多くの（他の）ナノボディ（またはISV's）、すなわちIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-
17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせとは別のターゲットに対するナノボディを含
むかまたはそれらから本質的になってよく、全ては１もしくはそれより多くの好適なリン
カーを介して任意に結合されて、それぞれ本願に更に記載される一価の、多価の、または
多重特異性のナノボディ構築物が提供される。かかるタンパク質またはポリペプチドは、
実質的に単離された形態（本願に定義される）であってもよい。
本発明のナノボディ（またはISV）においては、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/
Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する結合のための結合部位は、好ましくはＣ
ＤＲ配列によって形成される。任意に、本発明のナノボディ（またはISV）は、また、か
つIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する
結合のための少なくとも１つの結合部位に加えて、他の抗原、タンパク質またはターゲッ
トに対する結合のための１もしくはそれより多くの更なる結合部位を含む。かかる第二の
結合部位の導入のための方法および位置については、例えばKeck and Huston, Biophysic
al Journal, 71, October 1996, 2002-2011；EP 0 640 130およびWO 06/07260が参照され
る。
本発明のアミノ酸配列について本願で一般的に記載されているように、本発明のナノボ
ディ（もしくはISV）（またはそれを含む本発明のポリペプチド）が被験体に投与される
ことを目的とする場合に（例えば本願に記載される治療目的および／または診断目的のた
めに）、それは、好ましくは、ヒトのIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれか
またはそれらの組み合わせに対するものであるが、一方で、獣医学目的のためには、それ
は、好ましくは、処置される種由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれか
またはそれらの組み合わせに対するものである。また、本発明のアミノ酸配列でのように
、本発明のナノボディ（またはISV）は、交差反応性であっても交差反応性でなくてもよ
い（すなわち、２種以上の種の哺乳動物由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fの
いずれかまたはそれらの組み合わせに対するもの、例えばヒトのIL-17A、IL-17Fおよび／
またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するもの、および本願に挙げら
れる哺乳動物の種の少なくとも１つ由来のIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいず
れかまたはそれらの組み合わせに対するものである）。
またここでも、本発明のアミノ酸配列について本願に一般に記載されるように、本発明
のナノボディ（またはISV's）は、一般に、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのい
ずれかまたはそれらの組み合わせの任意の抗原決定基、エピトープ、部分、ドメイン、サ
ブユニットもしくはコンフォメーション（適用できる場合は）に対するものであってよい
。しかし、一般には、本発明のナノボディ（またはISV's）（およびそれを含むポリペプ
チド）は、本発明の、例えば本願に記載されるエピトープに対するものである。
本願で既に記載されるように、ナノボディ（またはISV）のアミノ酸配列および構造は
、しかしながらそれに制限されないが、当該技術分野と本願で"フレームワーク領域１"も
しくは"FR1"と、"フレームワーク領域２"もしくは"FR2"と、"フレームワーク領域３"もし
くは"FR3"と、および"フレームワーク領域４"もしくは"FR4"とそれぞれ呼ばれる４つのフ
レームワーク領域もしくは"FR's"（またはときどき"FW's"とも呼ばれる）から構成され、
それらのフレームワーク領域が、当該技術分野において、"相補性決定領域１"もしくは"C
DR1"と、"相補性決定領域２"もしくは"CDR2"と、および"相補性決定領域３"もしくは"CDR
3"とそれぞれ呼ばれる３つの相補性決定領域もしくは"CDR's"によって中断されていると
考えられる。本発明のナノボディ（またはISV's）に存在する幾つかの好ましいフレーム
ワーク配列およびＣＤＲ（およびそれらの組み合わせ）は、本願に記載される通りである
。他の好適なＣＤＲ配列は、本願に記載の方法によって得ることができる。
本発明の制限されないが好ましい態様によれば、本発明のナノボディ（もしくはISV's
）（に存在するＣＤＲ配列）は、以下のものである：
− ナノボディ（またはISV's）が、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれ
かまたはそれらの組み合わせへと、１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは
１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットル
の解離定数（ＫD）で（すなわち、１０5〜１０12リットル／モル以上の、好ましくは１０
7〜１０12リットル／モル以上の、より好ましくは１０8〜１０12リットル／モルの結合定
数（ＫA）で）結合しうるもの；
および／または
− ナノボディ（またはISV's）が、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれ
かまたはそれらの組み合わせへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3
Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5
Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1のｋon速度で結合しうるもの；
および／または
− ナノボディ（またはISV's）が、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれ
かまたはそれらの組み合わせへと１ｓ-1（ｔ１／２＝０．６９ｓ）〜１０-6ｓ-1（複数日
のｔ１／２でほぼ不可逆的な複合体をもたらす）、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、
より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1のｋoff速度で
結合しうるもの。
好ましくは、本発明のナノボディ（またはISV's）（におけるＣＤＲ配列）は、本発明
の一価のナノボディ（またはISV）（または本発明の１つだけのナノボディ（またはISV）
を含むポリペプチド）は、好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれ
かまたはそれらの組み合わせに対して、５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の
、より好ましくは１０ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で結合するものである
。
本発明のナノボディ（またはISV）の、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいず
れかまたはそれらの組み合わせに対する親和性は、自体公知の様式で、例えばＫDのため
の一般的な技術を使用して測定できる。本願に挙げられるＫA、ｋoffまたはｋonならびに
、幾つかの特定のアッセイは本願に記載されている。
本発明のナノボディ（またはISV's）（およびそれを含むポリペプチド）が、IL-17A、I
L-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合するのに好ま
しい幾つかのＩＣ50値は、本願の更なる記載と実施例から明らかになる。
好ましいが制限されるものではない態様においては、本発明は、IL-17A、IL-17Fおよび
／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するナノボディ（またはISV
）（本願に定義される）であって、４つのフレームワーク領域（それぞれＦＲ１〜ＦＲ４
）と、３つの相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）とからなり、
− CDR1が、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および／または
− CDR2が、以下の
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および／または
− CDR3が、以下の
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
またはかかるアミノ酸配列の任意の好適な断片
からなる群から選択される前記ナノボディに関する。
特に、好ましいが制限されるものではない態様によれば、本発明は、IL-17A、IL-17Fお
よび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するナノボディ（または
ISV）（本願に定義される）であって、４つのフレームワーク領域（それぞれＦＲ１〜Ｆ
Ｒ４）と、３つの相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）とからなり、
− CDR1が、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および
− CDR2が、以下の
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および
− CDR3が、以下の
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
またはかかるアミノ酸配列の任意の好適な断片
からなる群から選択される前記ナノボディに関する。
本発明のアミノ酸配列について本願に一般的に挙げられるように、本発明のナノボディ
（またはISV）が、ｂ）および／またはｃ）による１もしくはそれより多くのＣＤＲ１配
列を含む場合に、
ｉ）ｂ）および／またはｃ）によるかかるＣＤＲにおける任意のアミノ酸置換は、好ま
しくは、かつａ）による相応のＣＤＲと比較して、保存的アミノ酸置換（本願に定義され
る）である；
および／または
ｉｉ）ｂ）および／またはｃ）によるＣＤＲは、好ましくはアミノ酸置換のみを含み、
ａ）による相応のＣＤＲと比較して、アミノ酸欠失もしくはアミノ酸挿入を含まない；
および／または
ｉｉｉ）ｂ）および／またはｃ）によるＣＤＲは、ａ）によるＣＤＲから、自体公知の
親和性成熟の１もしくはそれより多くの技術を用いた親和性成熟により得られたＣＤＲで
あってよい。
同様に、本発明のナノボディ（またはISV）がｅ）および／またはｆ）による１もしく
はそれより多くのＣＤＲ２配列を含む場合に、
ｉ）ｅ）および／またはｆ）によるかかるＣＤＲにおける任意のアミノ酸置換は、好ま
しくは、かつｄ）による相応のＣＤＲと比較して、保存的アミノ酸置換（本願に定義され
る）である；
および／または
ｉｉ）ｅ）および／またはｆ）によるＣＤＲは、好ましくはアミノ酸置換のみを含み、
ｄ）による相応のＣＤＲと比較して、アミノ酸欠失もしくはアミノ酸挿入を含まない；
および／または
ｉｉｉ）ｅ）および／またはｆ）によるＣＤＲは、ｄ）によるＣＤＲから、自体公知の
親和性成熟の１もしくはそれより多くの技術を用いた親和性成熟により得られたＣＤＲで
あってよい。
また、本発明のナノボディ（またはISV）がｈ）および／またはｉ）による１もしくは
それより多くのＣＤＲ３配列を含む場合に、
ｉ）ｈ）および／またはｉ）によるかかるＣＤＲにおける任意のアミノ酸置換は、好ま
しくは、かつｇ）による相応のＣＤＲと比較して、保存的アミノ酸置換（本願に定義され
る）である；
および／または
ｉｉ）ｈ）および／またはｉ）によるＣＤＲは、好ましくはアミノ酸置換のみを含み、
ｇ）による相応のＣＤＲと比較して、アミノ酸欠失もしくはアミノ酸挿入を含まない；
および／または
ｉｉｉ）ｈ）および／またはｉ）によるＣＤＲは、ｇ）によるＣＤＲから、自体公知の
親和性成熟の１もしくはそれより多くの技術を用いた親和性成熟により得られたＣＤＲで
あってよい。
最後の３つのパラグラフは、一般に、ｂ）、ｃ）、ｅ）、ｆ）、ｈ）もしくはｉ）のそ
れぞれによる１もしくはそれより多くのＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列および／またはＣＤ
Ｒ３配列を含む本発明の任意のナノボディ（またはISV）に当てはまると解されるべきで
ある。
本発明のナノボディ（またはISV's）のうち、前記に明示的に列記したＣＤＲの１もし
くはそれより多くを含むナノボディ（またはISV's）が特に好ましい；前記に明示的に列
記したＣＤＲの２もしくはそれより多くを含むナノボディ（またはISV's）はより特に好
ましい；および前記に明示的に列記したＣＤＲの３もしくはそれより多くを含むナノボデ
ィ（またはISV's）は最も特に好ましい。
ＣＤＲ配列の幾つかの特に好ましいが制限されるものではない組み合わせ、ならびにＣ
ＤＲ配列とフレームワーク配列の好ましい組み合わせは、以下の表Ｂ−１に挙げられてお
り、その表は、本発明の多くの好ましい（が制限されるものではない）ナノボディ（また
はISV's）に存在するＣＤＲ配列およびフレームワーク配列を列挙している。当業者には
明らかなように、同じクローンに存在するＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列（すな
わち、表Ｂ−１の同じ列に挙げられるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）の組み合わせ
が好ましい（が、本発明はその最も広い意味においてそれに制限されるものではなく、ま
た、表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲ配列の他の好適な組み合わせを含む）。また、同じクロ
ーンに存在するＣＤＲ配列およびフレームワーク配列（すなわち、表Ｂ−１の同じ列に、
例えば同じ行に挙げられるＣＤＲ配列およびフレームワーク配列）の組み合わせが通常好
ましい（が、本発明はその最も広い意味においてそれに制限されるものではなく、また、
表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲ配列およびフレームワーク配列の他の好適な組み合わせ、例
えば異なる行からのものの組み合わせ、ならびにかかるＣＤＲ配列と他の好適なフレーム
ワーク配列、例えば本願に更に記載されるものの組み合わせを含む）。
また、表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲの組み合わせのいずれかを含む本発明のナノボディ
（またはISV's）において、それぞれのＣＤＲは、挙げられるＣＤＲと少なくとも８０％
の、好ましくは少なくとも９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の、更により好ま
しくは少なくとも９９％の配列同一性（本願に定義される）を有するアミノ酸配列からな
る群から選択されるＣＤＲによって置き換えられてよく、そこでは：
ｉ）かかるＣＤＲにおける任意のアミノ酸置換は、好ましくは、かつ表Ｂ−１に挙げら
れる相応のＣＤＲ配列と比較して、保存的アミノ酸置換（本願に定義される）である；
および／または
ｉｉ）任意のかかるＣＤＲ配列は、好ましくはアミノ酸置換のみを含み、表Ｂ−１に挙
げられる相応のＣＤＲ配列と比較して、アミノ酸欠失もしくはアミノ酸挿入を含まない；
および／または
ｉｉｉ）任意のかかるＣＤＲ配列は、自体公知の親和性成熟のための技術によって得ら
れ、特に表Ｂ−１に挙げられる相応のＣＤＲ配列から出発して得られるＣＤＲである。
しかしながら、当業者に明らかなように、表Ｂ−１に挙げられる、ＣＤＲ配列（の組み
合わせ）ならびにＣＤＲ配列およびフレームワーク配列（の組み合わせ）は、一般に好ま
しい。
Figure 2020193195
Figure 2020193195
Figure 2020193195
Figure 2020193195
Figure 2020193195
Figure 2020193195
Figure 2020193195
Figure 2020193195
このように、本発明のナノボディ（またはISV's）において、存在するＣＤＲ１、ＣＤ
Ｒ２およびＣＤＲ３の少なくとも１つは、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およ
びＣＤＲ３の配列のそれぞれからなる群から、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３
の配列のそれぞれであって、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の
配列のそれぞれの少なくとも１つと少なくとも８０％の、好ましくは少なくとも９０％の
、より好ましくは少なくとも９５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９％の"配列
同一性"（本願に定義される）を有する配列からなる群から、および／またはＣＤＲ１、
ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれであって、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、Ｃ
ＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれの少なくとも１つと３つの、２つのまたはたった
１つの"アミノ酸差異"（本願に定義される）を有する配列からなる群から、適宜選択され
る。
この文脈において、"適宜選択される"とは、適用可能な場合にそれぞれ、ＣＤＲ１配列
は、好適なＣＤＲ１配列（すなわち本願に定義される）から選択され、ＣＤＲ２は、好適
なＣＤＲ２（すなわち本願に定義される）から選択され、かつＣＤＲ３は、好適なＣＤＲ
３配列（すなわち本願に定義される）から選択されることを意味する。より具体的には、
前記のＣＤＲ配列は、好ましくは、本発明のナノボディ（またはISV's）が、IL-17A、IL-
17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、本願に定義され
る親和性（更に本願に記載されるように、ＫD値（実際のまたは見掛けの）、ＫA値（実際
のまたは見掛けの）、ｋon速度および／またはｋoff速度として、または代わりにＩＣ50
値として好適に測定および／または表現される）で結合するように選択される。
特に、本発明のナノボディ（またはISV's）において、存在するＣＤＲ３は、表Ｂ−１
に列記されるＣＤＲ３の配列からなる群から、またはＣＤＲ３の配列であって、表Ｂ−１
に列記されるＣＤＲ３の配列の少なくとも１つと少なくとも８０％の、好ましくは少なく
とも９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の、さらにより好ましくは少なくとも９
９％の配列同一性を有する配列からなる群から、および／またはＣＤＲ３の配列であって
、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ３の配列の少なくとも１つと３つの、２つのまたはたった
１つのアミノ酸差異を有する配列からなる群から、適宜選択される。
好ましくは、本発明のナノボディ（またはISV's）において、存在するＣＤＲ１、ＣＤ
Ｒ２およびＣＤＲ３の少なくとも２つは、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およ
びＣＤＲ３の配列のそれぞれからなる群から、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３
の配列のそれぞれであって、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の
配列のそれぞれの少なくとも１つと少なくとも８０％の、好ましくは少なくとも９０％の
、より好ましくは少なくとも９５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９％の配列同
一性を有する配列からなる群から、および／またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の
配列のそれぞれであって、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配
列のそれぞれの少なくとも１つと３つの、２つのまたはたった１つの"アミノ酸差異"を有
する配列からなる群から、適宜選択される。
特に、本発明のナノボディ（またはISV's）において、少なくとも、存在するＣＤＲ３
は、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ３の配列からなる群から、またはＣＤＲ３の配列であっ
て、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ３の配列の少なくとも１つと少なくとも８０％の、好ま
しくは少なくとも９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の、さらにより好ましくは
少なくとも９９％の配列同一性を有する配列からなる群から選択され、存在するＣＤＲ１
およびＣＤＲ２の少なくとも１つは、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１およびＣＤＲ２の配
列のそれぞれからなる群から、またはＣＤＲ１およびＣＤＲ２の配列のそれぞれであって
、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１およびＣＤＲ２の配列のそれぞれの少なくとも１つと少
なくとも８０％の、好ましくは少なくとも９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の
、さらにより好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有する配列からなる群から、お
よび／またはＣＤＲ１およびＣＤＲ２の配列のそれぞれであって、表Ｂ−１に列記される
ＣＤＲ１およびＣＤＲ２の配列のそれぞれの少なくとも１つと３つの、２つのまたはたっ
た１つのアミノ酸差異を有する配列からなる群から、適宜選択される。
最も好ましくは、本発明のナノボディ（またはISV's）において、存在するＣＤＲ１、
ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の全ての３つは、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およ
びＣＤＲ３の配列のそれぞれからなる群から、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３
の配列のそれぞれであって、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の
配列のそれぞれの少なくとも１つと少なくとも８０％の、好ましくは少なくとも９０％の
、より好ましくは少なくとも９５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９％の配列同
一性を有する配列からなる群から、および／またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の
配列のそれぞれであって、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配
列のそれぞれの少なくとも１つと３つの、２つのまたはたった１つのアミノ酸差異を有す
る配列からなる群から、適宜選択される。
更により好ましくは、本発明のナノボディ（またはISV's）において、存在するＣＤＲ
１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列の少なくとも１つは、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１
、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれからなる群から適宜選択される。好ましくは
、この態様においては、存在する他の２つのＣＤＲ配列の少なくとも一方または好ましく
は両方は、表Ｂ−１に列記される相応の配列のそれぞれの少なくとも１つと、少なくとも
８０％の、好ましくは少なくとも９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の、さらに
より好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有するＣＤＲ配列から、および／または
表Ｂ−１に列記される相応の配列のそれぞれの少なくとも１つと３つの、２つのまたはた
った１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ配列からなる群から、適宜選択される。
特に、本発明のナノボディ（またはISV's）において、少なくとも、存在するＣＤＲ３
配列は、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ３からなる群から適宜選択される。好ましくは、こ
の態様においては、存在するＣＤＲ１およびＣＤＲ２の少なくとも一方および好ましくは
両方は、ＣＤＲ１およびＣＤＲ２の配列のそれぞれであって、表Ｂ−１に列記されるＣＤ
Ｒ１およびＣＤＲ２の配列のそれぞれと、少なくとも８０％の、好ましくは少なくとも９
０％の、より好ましくは少なくとも９５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９％の
配列同一性を有する配列からなる群から、および／またはＣＤＲ１およびＣＤＲ２の配列
のそれぞれであって、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１およびＣＤＲ２の配列の少なくとも
１つと３つの、２つのまたはたった１つのアミノ酸差異を有する配列からなる群から、適
宜選択される。
更により好ましくは、本発明のナノボディ（またはISV's）において、存在するＣＤＲ
１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列の少なくとも２つは、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１
、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれからなる群から適宜選択される。好ましくは
、この態様においては、存在する残りのＣＤＲ配列は、表Ｂ−１に列記される相応の配列
の少なくとも１つと、少なくとも８０％の、好ましくは少なくとも９０％の、より好まし
くは少なくとも９５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有する
ＣＤＲ配列から、および／または表Ｂ−１に列記される相応の配列の少なくとも１つと３
つの、２つのまたはたった１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ配列からなる群から、適宜
選択される。
特に、本発明のナノボディ（またはISV's）において、少なくとも、ＣＤＲ３配列は、
表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ３配列からなる群から適宜選択され、かつＣＤＲ１配列また
はＣＤＲ２配列のいずれかは、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１およびＣＤＲ２の配列のそ
れぞれからなる群から適宜選択される。好ましくは、この態様においては、存在する残り
のＣＤＲ配列は、表Ｂ−１に列記される相応のＣＤＲ配列と、少なくとも８０％の、好ま
しくは少なくとも９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の、さらにより好ましくは
少なくとも９９％の配列同一性を有するＣＤＲ配列から、および／または表Ｂ−１に列記
される相応の配列の少なくとも１つと３つの、２つのまたはたった１つのアミノ酸差異を
有するＣＤＲ配列からなる群から、適宜選択される。
更により好ましくは、本発明のナノボディ（またはISV's）において、存在するＣＤＲ
１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれは、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ１、ＣＤ
Ｒ２およびＣＤＲ３の配列のそれぞれからなる群から適宜選択される。
また、一般に、表Ｂ−１に列記されるＣＤＲの組み合わせ（すなわち、表Ｂ−１の同じ
行、例えば列に挙げられるもの）が好ましい。このように、本発明のナノボディ（もしく
はISV）におけるＣＤＲが、表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲ配列であるか、または表Ｂ−１
に列記されるＣＤＲ配列と、少なくとも８０％の、好ましくは少なくとも９０％の、より
好ましくは少なくとも９５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を
有するＣＤＲ配列からなる群から、および／または表Ｂ−１に列記されるＣＤＲ配列であ
って、他のＣＤＲの少なくとも一方および好ましくは両方は、表Ｂ−１における同じ組み
合わせに属するＣＤＲ配列（すなわち、表Ｂ−１における同じ行、例えば列に挙げられる
）から適宜選択されるか、もしくは同じ組み合わせに属するＣＤＲ配列と少なくとも８０
％の、好ましくは少なくとも９０％の、より好ましくは少なくとも９５％の、さらにより
好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有するＣＤＲ配列からなる群から適宜選択さ
れ、および／または同じ組み合わせに属するＣＤＲ配列と３つの、２つのまたはたった１
つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ配列からなる群から適宜選択されることが好ましい。前
記のパラグラフに示される他の選択は、表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲの組み合わせにも当
てはまる。
このように、制限されない例によれば、本発明のナノボディ（またはISV）は、例えば
、表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲ１配列の１つと８０％を上回る配列同一性を有するＣＤＲ
１配列と、表Ｂ−１に挙げられる（が、異なる組み合わせに属する、例えば少なくとも１
つの異なる列からの）ＣＤＲ２配列の１つと３つ、２つ、または１つのアミノ酸差異を有
するＣＤＲ２配列と、ＣＤＲ３配列とを含んでよい。
本発明の幾つかの好ましいナノボディ（またはISV's）は、例えば、（１）表Ｂ−１に
挙げられるＣＤＲ１配列の１つと８０％を上回る配列同一性を有するＣＤＲ１配列と、表
Ｂ−１に挙げられる（が、異なる組み合わせに属する、例えば少なくとも１つの異なる列
からの）ＣＤＲ２配列の１つと３つ、２つ、または１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ２
配列と、表Ｂ−１に挙げられる（が、異なる組み合わせに属する）ＣＤＲ３配列の１つと
８０％を上回る配列同一性を有するＣＤＲ３配列とを含んでよく、（２）表Ｂ−１に挙げ
られるＣＤＲ１配列の１つと８０％を上回る配列同一性を有するＣＤＲ１配列と、ＣＤＲ
２配列と、表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲ３配列の１つとを含んでよく、または（３）ＣＤ
Ｒ１配列と、表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲ２配列の１つと８０％を上回る配列同一性を有
するＣＤＲ２配列と、表Ｂ−１に挙げられる、前記ＣＤＲ２配列を同じ組み合わせに属す
るＣＤＲ３配列と３つ、２つ、または１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ３配列とを含ん
でよい。
この文脈において、当業者は、"同じ組み合わせ"が、ＣＤＲ１と、ＣＤＲ２と、ＣＤＲ
３との組み合わせであって表Ｂ−１中の同じ列（または行）に示されるものを指し、かつ
"異なる組み合わせ"が、ＣＤＲ１と、ＣＤＲ２と、ＣＤＲ３との組み合わせであって、そ
のうち少なくとも１つのＣＤＲが、少なくとも１つの他のＣＤＲと同じ表Ｂ−１中の列（
または行）に示されていないものを指すと認識する。
本発明の幾つかの特に好ましいナノボディ（またはISV's）は、例えば、（１）表Ｂ−
１に挙げられるＣＤＲ１配列の１つと８０％を上回る配列同一性を有するＣＤＲ１配列と
、表Ｂ−１に挙げられる、同じ組み合わせに属するＣＤＲ２配列の１つと３つ、２つ、ま
たは１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ２配列と、表Ｂ−１に挙げられる、同じ組み合わ
せに属するＣＤＲ３配列の１つと８０％を上回る配列同一性を有するＣＤＲ３配列とを含
んでよく、（２）ＣＤＲ１配列と、表Ｂ−１に列挙されるＣＤＲ２配列と、表Ｂ−１に列
挙されるＣＤＲ３配列とを含んでよい（その際、ＣＤＲ２配列とＣＤＲ３配列とは、異な
る組み合わせに属してよい）。
本発明の幾つかの更により好ましいナノボディー（またはISV's）は、例えば、（１）
表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲ１配列の１つと８０％を上回る配列同一性を有するＣＤＲ１
配列と、表Ｂ−１に列挙される、同じ組み合わせに属するＣＤＲ２配列と、表Ｂ−１に挙
げられる、異なる組み合わせに属するＣＤＲ３配列とを含み、または（２）表Ｂ−１に挙
げられるＣＤＲ１配列と、表Ｂ−１に挙げられる、同じ組み合わせに属するＣＤＲ２配列
と３つ、２つ、または１つのアミノ酸差異を有するＣＤＲ２配列と、表Ｂ−１に列挙され
る、同じもしくは異なる組み合わせに属するＣＤＲ３配列と８０％を上回る配列同一性を
有するＣＤＲ３配列とを含んでよい。
本発明の特に好ましいナノボディ（またはISV's）は、例えば、表Ｂ−１に挙げられる
ＣＤＲ１と、表Ｂ−１に挙げられるＣＤＲ２と８０％を上回る配列同一性を有するＣＤＲ
２配列と、表Ｂ−１に挙げられる、同じ組み合わせに属するＣＤＲ３配列とを含んでよい
。
本発明の最も好ましいナノボディ（またはISV's）においては、存在するＣＤＲ１、Ｃ
ＤＲ２およびＣＤＲ３の配列は、表Ｂ−１に列挙される、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ
Ｒ３の配列のそれぞれの組み合わせの１つから好適に選択される。
本発明のもう一つの好ましいが、制限されない態様によれば、（ａ）ＣＤＲ１は、１〜
１２のアミノ酸残基の長さを有し、通常は２〜９のアミノ酸残基の長さを有し、例えば５
、６または７のアミノ酸残基の長さを有し、かつ／または（ｂ）ＣＤＲ２は、１３〜２４
のアミノ酸残基の長さを有し、通常は１５〜２１のアミノ酸残基の長さを有し、例えば１
６〜１７のアミノ酸残基の長さを有し、かつ／または（ｃ）ＣＤＲ３は、２〜３５のアミ
ノ酸残基の長さを有し、通常は３〜３０のアミノ酸残基の長さを有し、例えば６〜２３の
アミノ酸残基の長さを有する。
もう一つの好ましいが制限されない態様においては、本発明は、ＣＤＲ配列（本願に定
義される）が、配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１を参照）のアミノ酸配列の少なくとも
１つのＣＤＲ配列と８０％を上回る、好ましくは９０％を上回る、より好ましくは９５％
を上回る、例えば９９％以上の配列同一性（本願に定義される）を有するナノボディ（ま
たはISV）に関する。
一般に、前記のＣＤＲ配列を有するナノボディ（またはISV's）は、更に本願に記載さ
れていてよく、好ましくはまた本願に更に記載されるフレームワーク配列を有する。この
ように、例えば、そして本願に挙げられるように、かかるナノボディ（またはISV's）は
、天然に存在するＶHH配列（すなわちラクダ科の好適な種由来の）または合成もしくは半
合成のアミノ酸配列もしくはナノボディ（またはISV's）、例えばそれらに制限されない
が、部分ヒト化されたナノボディ（またはISV's）もしくはＶHH配列、完全ヒト化された
ナノボディ（またはISV's）もしくはＶHH配列、ラクダ化された重鎖可変ドメイン配列、
ならびに本願に挙げられる技術によって得られたナノボディ（またはISV's）であってよ
い。
このように、特定のものであるが制限されない一態様においては、本発明は、４つのフ
レームワーク領域（それぞれＦＲ１〜ＦＲ４）と、３つの相補性決定領域（それぞれＣＤ
Ｒ１〜ＣＤＲ３）からなるヒト化されたナノボディ（またはISV）であって、ＣＤＲ１〜
ＣＤＲ３が本願に定義されるものであり、かつ前記のヒト化されたナノボディ（またはIS
V）が、少なくとも１つのヒト化置換（本願に定義される）を、特にそのフレームワーク
配列の少なくとも１つに少なくとも１つのヒト化置換（本願に定義される）を含む前記ナ
ノボディ（またはISV）に関する。
好ましいが制限されないもう一つの態様においては、本発明は、ＣＤＲ配列が、配列番
号６２３〜６９３のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照のこと）の少なくとも１つのＣＤＲ配
列と、少なくとも７０％のアミノ酸同一性を、好ましくは少なくとも８０％のアミノ酸同
一性を、より好ましくは少なくとも９０％のアミノ酸同一性を、例えば９５％以上のアミ
ノ酸同一性を、または更に本質的に１００％のアミノ酸同一性を有するナノボディ（また
はISV）に関する。このアミノ酸同一性の度合いは、例えば、前記のナノボディ（またはI
SV）と、配列番号６２３〜６９３の配列（表Ａ−１を参照のこと）の１もしくはそれより
多くとの間でアミノ酸同一性の度合いを決定（本願に記載のように）することによって決
定でき、その際、フレームワーク領域を形成するアミノ酸残基は無視される。かかるナノ
ボディ（またはISV's）は、更に、本願に記載されうる。
もう一つの好ましいが制限されない態様においては、本発明は、配列番号６２３〜６９
３（表Ａ−１を参照）からなる群から、または配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１を参照
）のアミノ酸配列の少なくとも１つのＣＤＲ配列と８０％を上回る、好ましくは９０％を
上回る、より好ましくは９５％を上回る、例えば９９％以上の配列同一性（本願に定義さ
れる）を有するアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するナノボディ
（またはISV）に関する。
当業者には、本願で"好ましい"（または"より好ましい"、"更により好ましい"など）と
して挙げられるナノボディ（またはISV's）は、また、本願に記載されるポリペプチドで
使用するためにも好ましい（または、より好ましい、もしくは更により好ましいことは明
らかである。このように、本発明の１もしくはそれより多くの"好ましい"ナノボディ（ま
たはISV's）を含む、またはそれから本質的になるポリペプチドは、一般に好ましく、か
つ本発明の１もしくはそれより多くの"より好ましい"ナノボディ（またはISV's）を含む
、またはそれから本質的になるポリペプチドは、一般により好ましい、などといえる。
一般に、単一のナノボディ（またはISV）（例えば、本発明の単一のナノボディ（また
はISV）を含む、またはそれから本質的になるタンパク質もしくはポリペプチドは、本願
では、"一価の"タンパク質もしくはポリペプチドまたは"一価の構築物"と呼ばれる。２も
しくはそれより多くのナノボディ（またはISV's）（例えば、本発明の少なくとも２つの
ナノボディ（またはISV's）または本発明の少なくとも１つのナノボディ（またはISV）お
よび少なくとも１つの他のナノボディ（またはISV））を含むまたはそれから本質的にな
るタンパク質およびポリペプチドは、本願で、"多価の"タンパク質もしくはポリペプチド
と呼ばれ、または"多価の構築物"と呼ばれ、これらは、本発明の相応の一価のナノボディ
（またはISV's）と比較してある程度の利点を提供しうる。かかる多価の構築物の幾つか
の制限されない例は、本願の更なる記載から明らかになる。
特定のものであるが制限されない一態様によれば、本発明のポリペプチドは、本発明の
少なくとも２つのナノボディ（またはISV's）、例えば本発明の２もしくは３つのナノボ
ディ（またはISV's）を含む、またはそれから本質的になる。本願に更に記載されるよう
に、かかる多価の構築物は、本発明の単一のナノボディ（またはISV）を含むもしくはそ
れから本質的になるタンパク質もしくはポリペプチドを比較して特定の利点、例えばIL-1
7A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する大きく
改善された親和力を提供しうる。かかる多価の構築物は、本願の開示に基づき当業者に明
らかである。
特定のものであるが制限されないもう一つの態様によれば、本発明のポリペプチドは、
本発明の少なくとも１つのナノボディ（またはISV）と、少なくとも１つの他の結合単位
（すなわち、別のエピトープ、抗原、ターゲット、タンパク質もしくはポリペプチドに対
する）、好ましくはナノボディ（またはISV）である結合単位とを含むまたはそれから本
質的になる。かかるタンパク質またはポリペプチドは、また、本願では"多重特異性"のタ
ンパク質またはポリペプチドとして、または"多重特異性の構築物"としても呼ばれ、これ
らは、本発明の相応の一価のナノボディ（またはISV's）と比較して特定の利点を提供し
うる（幾つかの好ましいが制限されない多重特異性の構築物の本願での更なる議論から明
らかになるように）。かかる多重特異性の構築物は、本願の開示に基づき当業者に明らか
である。
特定のものであるが制限されない更にもう一つの態様によれば、本発明のポリペプチド
は、本発明の少なくとも１つのナノボディ（またはISV）と、任意に１もしくはそれより
多くの更なるナノボディ（またはISV's）と、本発明のナノボディ（またはISV）および／
または生ずる融合タンパク質に対して少なくとも１つの所望の特性を与える少なくとも１
つの他のアミノ酸配列（例えばタンパク質またはポリペプチド）とを含み、またはそれか
ら本質的になる。ここでも、かかる融合タンパク質は、本発明の相応の一価のナノボディ
（またはISV's）に対して特定の利点を提供しうる。かかるアミノ酸配列およびかかる融
合構築物の幾つかの制限されない例は、本願の更なる記載から明らかになる。
また、例えば本発明の２つのナノボディ（またはISV's）と、１つの他のナノボディ（
またはISV）と、任意に１もしくはそれより多くの他のアミノ酸配列とを含む三価の二特
異性の構築物を提供するために、前記の態様の２もしくはそれより多くを組み合わせるこ
とも可能である。かかる構築物の更なる制限されない例ならびに本発明の文脈で特に好ま
しい幾つかの構築物は、本願の更なる説明から明らかになる。
前記の構築物においては、前記の１もしくはそれより多くのナノボディ（またはISV's
）および／または他のアミノ酸配列は、互いに直接的に結合されていてよく、かつ／また
は互いに１もしくはそれより多くのリンカー配列を介して好適に結合されていてよい。か
かるリンカーの幾つかの好適であるが制限されない例は、本願の更なる記載から明らかに
なる。
本発明の特定の一態様においては、本発明のナノボディ（またはISV）、または本発明
の少なくとも１つのナノボディ（またはISV）を含む本発明の化合物、構築物もしくはポ
リペプチドは、本発明の相応のアミノ酸配列と比較して、高められた半減期を有してよい
。かかるナノボディ（またはISV's）、化合物およびポリペプチドの幾つかの好ましいが
制限されない例は、本願の更なる開示に基づき当業者に明らかであり、かつ例えばその半
減期を高めるように化学的に改変された（例えばペグ化によって）本発明のナノボディ（
またはISV's）配列もしくはポリペプチド、血清タンパク質（例えば血清アルブミン、例
えばEP 0 368 684 B1の第４頁を参照のこと）への少なくとも１つの追加的な結合部位を
含む本発明のアミノ酸配列、または本発明のナノボディ（またはISV）の半減期を高める
少なくとも１つの部分に結合される少なくとも１つの本発明のナノボディ（またはISV）
（および特に少なくとも１つのアミノ酸配列）を含む。かかる半減期を延長する部分もし
くはアミノ酸配列を含む本発明のポリペプチドの例は、本願の更なる開示に基づき当業者
には明らかになり、それには、例えば制限されることなく、本発明の１もしくはそれより
多くのナノボディ（またはISV's）が１もしくはそれより多くの血清タンパク質もしくは
その断片（例えば血清アルブミンまたはその好適な断片）に好適に結合されたまたは血清
タンパク質に結合できる１もしくはそれより多くの結合単位（例えば、血清タンパク質、
例えば血清アルブミン、血清免疫グロブリン、例えばＩｇＧまたはトランスフェリンに結
合できるナノボディ（またはISV's）または（単一）ドメイン抗体など）に好適に結合さ
れたポリペプチド；本発明のナノボディ（またはISV）がＦｃ部分（例えばヒトのＦｃ）
に結合されたポリペプチド、またはその好適な部分もしくは断片；または本発明の１もし
くはそれより多くのナノボディ（またはISV's）が血清タンパク質に結合できる１もしく
はそれより多くの小さいタンパク質もしくはペプチド（例えば、制限されないが、WO 91/
01743、WO 01/45746、WO 02/076489およびAblynx N.V.社の米国仮出願であって２００６
年１２月５日に表題"Peptides capable of binding to serum proteins"で出願したAblyn
x N.V.社の出願（PCT/EP/2007/063348も参照のこと）に記載されたタンパク質およびペプ
チド）に好適に結合されたポリペプチドが含まれる。
ここでも、当業者に明らかなように、かかるナノボディ（またはISV's）、化合物、構
築物またはポリペプチドは、三重特異性のもしくは多重特異性のナノボディ（またはISV
）構築物をもたらすために、１もしくはそれより多くの追加の基、残基、部分または結合
単位、例えば１もしくはそれより多くの更なるアミノ酸配列、特に１もしくはそれより多
くの追加のナノボディ（またはISV's）（すなわち、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17
A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するものではない）を含んでよい。
一般に、半減期が高められた本発明のナノボディ（またはISV's）（またはそれを含む
化合物、構築物またはポリペプチド）は、好ましくは、本発明の相応のアミノ酸配列自体
の半減期よりも、少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも２倍、例えば少なくとも５
倍、例えば少なくとも１０倍もしくは２０倍超だけ長い半減期を有する。例えば、半減期
が高められた本発明のナノボディ（またはISV's）、化合物、構築物またはポリペプチド
は、本発明の相応のアミノ酸配列自体と比較して、１時間を上回って、好ましくは２時間
を上回って、より好ましくは６時間を上回って、例えば１２時間を上回って、または更に
２４時間、４８時間もしくは７２時間を上回って高められている半減期を有しうる。
本発明の好ましいが制限されない一態様においては、本発明のかかるナノボディ（また
はISV's）、化合物、構築物またはポリペプチドは、少なくとも約１２時間の、好ましく
は少なくとも２４時間の、より好ましくは少なくとも４８時間の、更により好ましくは少
なくとも７２時間以上のヒトにおける血清半減期を示す。例えば、本発明の化合物または
ポリペプチドは、少なくとも５日（例えば約５〜１０日）の、好ましくは少なくとも９日
（例えば約９〜１４日）の、より好ましくは少なくとも約１０日（例えば約１０〜１５日
）の、または少なくとも約１１日（例えば約１１〜１６日）の、より好ましくは少なくと
も約１２日（例えば約１２〜１８日以上）の、または１４日（例えば約１４〜１９日）以
上の半減期を有してよい。
本発明のもう一つの態様においては、本発明のポリペプチドは、本発明の１もしくはそ
れより多くの（例えば２もしくは好ましくは１つの）ナノボディ（またはISV's）であっ
て、（任意に１もしくはそれより多くの好適なリンカー配列を介して）得られた本発明の
ポリペプチドが血液脳関門を通過するのを可能にする１もしくはそれより多くの（例えば
２および好ましくは１つの）アミノ酸配列に結合されたものを含む。特に、得られた本発
明のポリペプチドが血液脳関門を通過するのを可能にする前記の１もしくはそれより多く
のアミノ酸配列は、１もしくはそれより多くの（例えば２および好ましくは１つの）ナノ
ボディ（またはISV's）、例えばWO 02/057445に記載されるナノボディ（またはISV's）で
あってよく、そのうちＦＣ４４（WO 06/040153のSEQ ID NO: 189）およびＦＣ５（WO 06/
040154のSEQ ID NO: 190）が好ましい例である。
特に、本発明の１もしくはそれより多くのナノボディー（またはISV's）を含むポリペ
プチドは、好ましくは、以下のものである：
− IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対
して、１０-5〜１０-12モル／リットルもしくはそれ未満の、好ましくは１０-7〜１０-12
モル／リットルもしくはそれ未満の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの
解離定数（ＫD）で（すなわち１０5〜１０12モル／リットルもしくはそれより高い、好ま
しくは１０7〜１０12モル／リットルもしくはそれより高い、より好ましくは１０8〜１０
12モル／リットルの結合定数（ＫA）で）結合するポリペプチド；および／または
− IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対
して、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1の、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の
、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ
-1のｋon速度で結合するポリペプチド；および／または
− IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対
して、１ｓ-1（ｔ1/2＝０．６９ｓ）〜１０-6ｓ-1（複数日のｔ1/2を有するほぼ不可逆的
な複合体と定める）の、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1の、より好ましくは１０-3ｓ
-1〜１０-6ｓ-1の、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1のｋoff速度で結合するポリペプチド
。
好ましくは、本発明の１つだけのアミノ酸配列を含むポリペプチドは、好ましくは、IL
-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対して、５
００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の、より好ましくは１０ｎＭ未満の、より好
ましくは１ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で結合するものである。これに関
して、本発明の２もしくはそれより多くのナノボディ（またはISV's）を含むポリペプチ
ドは、本発明の１つだけのアミノ酸配列を含むポリペプチドと比較して高められた親和力
で、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと結
合されうる。
前記の本発明のアミノ酸配列もしくはポリペプチドが、IL-17A、IL-17Fおよび／または
IL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合するのに好ましい幾つかのＩＣ50値
は、本願の更なる記載と実施例から明らかになる。
本発明のもう一つの態様は、本発明のアミノ酸配列（例えば本発明のナノボディ（もし
くはISV））またはそれを含む本発明のポリペプチドをコードする核酸に関する。ここで
も、本発明の核酸について本願に一般的に記載されるように、かかる核酸は、本願に定義
される、遺伝子構築物の形であってよい。
もう一つの態様において、本発明は、本発明のアミノ酸配列（例えばナノボディ（また
はISV））および／またはそれを含む本発明のポリペプチドを発現するまたはそれらを発
現することができる、および／または本発明の核酸を含む宿主または宿主細胞に関する。
かかる宿主または宿主細胞の幾つかの好ましいが制限されない例は、本願の更なる記載か
ら明らかになる。
本発明のもう一つの態様は、本発明の少なくとも１つのアミノ酸配列、本発明の少なく
とも１つのポリペプチドおよび／または本発明の少なくとも１つの核酸と、任意に自体公
知のかかる組成物の１もしくはそれより多くの更なる成分を、すなわち該組成物の意図さ
れる使用に応じて含有するもしくは含む製品もしくは組成物に関する。かかる製品もしく
は組成物は、例えば、医薬組成物（本願で記載される）、獣医学用組成物または診断的使
用のための製品もしくは組成物であってよい。かかる製品または組成物の幾つかの好まし
いが制限されない例は、本願の更なる記載から明らかになる。
本発明は、更に、本願に記載される、アミノ酸配列、化合物、構築物、ポリペプチド、
核酸、宿主細胞、製品および組成物を調製するもしくは生成するための方法に関する。か
かる方法の幾つかの好ましいが制限されない例は、本願の更なる記載から明らかになる。
本発明は、更に、本願に記載されるアミノ酸配列、化合物、構築物、ポリペプチド、核
酸、宿主細胞、生成物および組成物の適用および使用、ならびにIL-17A、IL-17Fおよび／
またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせと関連する疾病および疾患の予防お
よび／または治療のための方法に関する。幾つかの好ましいが制限されない適用および使
用は、本願の更なる記載から明らかになる。
本発明の他の態様、実施形態、利点および用途は、また、以下の更なる記載から明らか
になる。
一般に、本願でその最も広い意味で使用される、ナノボディ（またはISV）という用語
は、特定の生物学的な起源にまで、または特定の調製方法にまで限定されないことが留意
されるべきである。例えば、以下により詳細に議論されるように、本発明のナノボディ（
またはISV's）は、一般に、WO 08/020079の第６１頁および６２頁に挙げられる技術（１
）〜（８）のいずれか、または自体公知の任意の他の好適な技術によって得ることができ
る。一つの好ましいナノボディ（またはISV's）のクラスは、IL-17A、IL-17Fおよび／ま
たはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する天然に存在する重鎖抗体のＶ
HHドメインに相当する。本願に更に記載されるように、かかるＶHH配列は、一般に、ラク
ダ科の種を、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わ
せで好適に免疫させることにより（すなわち免疫応答を高めるため、および／またはIL-1
7A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する重鎖抗
体）、前記のラクダ科の動物から好適な生物学的試料を得ることにより、そして前記の試
料から出発して自体公知の任意の好適な技術を使用して、IL-17A、IL-17Fおよび／または
IL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するＶHH配列を生成させることによっ
て生成させることができ、または得ることができる。かかる技術は、当業者に明らかであ
り、かつ／または本願に更に記載される。
その一方で、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合
わせに対するかかる天然に存在するＶHHドメインは、ラクダ科の動物のＶHH配列のそのま
まのライブラリーから、例えばかかるライブラリーをIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-1
7A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせ、またはその少なくとも１つの部分、断片、抗
原決定基もしくはエピトープを使用して、自体公知の１もしくはそれより多くのスクリー
ニング技術を使用してスクリーニングすることによって得ることができる。かかるライブ
ラリーおよび技術は、例えばWO 99/37681、WO 01/90190、WO 03/025020およびWO 03/0356
94に記載されている。その一方で、そのままのＶHHライブラリーから得られた改善された
合成もしくは半合成のライブラリーが使用され、例えばナイーブなＶHHライブラリーから
ランダム突然変異誘発および／またはＣＤＲシャッフリングなどの技術、例えばWO 00/43
507に記載される技術によって得られるＶHHライブラリーが使用されうる。
このように、もう一つの態様においては、本発明は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL
-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するナノボディ（またはISV's）を生成
するための方法に関する。一態様においては、前記方法は、少なくとも、
ａ）ナノボディ（またはISV）配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを準備
する工程と、
ｂ）前記のナノボディ（またはISV）配列のセット、コレクションもしくはライブラリー
を、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合
および／またはそれらに対して親和性を有しうるナノボディ（またはISV）配列について
スクリーニングする工程と、
ｃ）IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合
および／またはそれらに対して親和性を有しうる１もしくは複数のナノボディ（またはIS
V）配列を単離する工程と、
を含んでよい。
かかる方法において、前記のナノボディ（またはISV）配列のセット、コレクションも
しくはライブラリーは、ナノボディ（またはISV）配列のそのままのセット、コレクショ
ンもしくはライブラリー、ナノボディ（またはISV）配列の合成もしくは半合成のセット
、コレクションもしくはライブラリー、および／または親和性成熟されたナノボディ（ま
たはISV）配列のセット、コレクションもしくはライブラリーであってよい。
この方法の好ましい一態様においては、前記のナノボディ（またはISV）配列のセット
、コレクションもしくはライブラリーは、ナノボディ（またはISV）の免疫セット、コレ
クションもしくはライブラリー、特にＶHH配列の免疫セット、コレクションもしくはライ
ブラリーであって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組
み合わせで好適に免疫した、またはそれらを基礎とするもしくはそれらから誘導される好
適な抗原決定基、例えば抗原部分、断片、領域、ドメイン、ループもしくはそれらの他の
エピトープで好適に免役したラクダ科の種から得られる免疫セット、コレクションもしく
はライブラリーであってよい。特定の一態様においては、前記の抗原決定基は、細胞外の
部分、領域、ドメイン、ループまたは他の細胞外エピトープであってよい。
前記の方法において、前記のナノボディ（またはISV）またはＶHH配列のセット、コレ
クションもしくはライブラリーは、ファージ、ファージミド、リボソームまたは好適な微
生物（例えば酵母）に、例えばスクリーニングを容易にするために提示させることができ
る。ナノボディ（またはISV）配列（のセット、コレクションもしくはライブラリー）を
提示およびスクリーニングするために好適な方法、技術および宿主生物は、例えば本願の
更なる開示に基づき、当業者に明らかである。また、WO 03/054016およびHoogenboomによ
るNature Biotechnology, 23, 9, 1105-1116 (2005)におけるレビューが参照される。
もう一つの態様においては、ナノボディ（またはISV's）を生成するための方法は、少
なくとも
ａ）免疫グロブリン配列を発現するラクダ科の種から得られる細胞のコレクションまたは
試料を準備する工程と、
ｂ）前記の細胞のコレクションまたは試料を、（ｉ）IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-1
7A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合および／またはそれらに対して親和性を
有しうる免疫グロブリン配列を発現する細胞について、および（ｉｉ）重鎖抗体を発現す
る細胞についてスクリーニングする工程であって、下位工程（ｉ）および（ｉｉ）は、本
質的に単一のスクリーニング工程として行ってよく、または任意の好適な順序で２つの別
個のスクリーニング工程として行ってよく、こうしてIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-1
7A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合および／またはそれらに対して親和性を
有しうる重鎖抗体を発現する少なくとも１つの細胞を提供する工程と、
ｃ）（ｉ）前記の重鎖抗体に存在するＶHH配列を前記細胞から単離する工程、または（ｉ
ｉ）前記重鎖抗体に存在するＶHH配列をコードする核酸配列を前記細胞から単離し、引き
続き前記ＶHHドメインを発現させる工程と、
を含む。
この態様による方法において、前記の細胞のコレクションもしくは試料は、例えばＢ細
胞のコレクションもしくは試料であってよい。また、この方法においては、前記の細胞の
試料は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせで
好適に免疫した、またはそれらを基礎とするもしくはそれらから誘導される好適な抗原決
定基、例えば抗原部分、断片、領域、ドメイン、ループもしくはそれらの他のエピトープ
で好適に免役したラクダ科の動物から得られる。特定の一態様においては、前記の抗原決
定基は、細胞外の部分、領域、ドメイン、ループまたは他の細胞外エピトープであってよ
い。
前記方法は、当業者に明らかなように、任意の好適な様式で実施することができる。例
えばEP 0 542 810、05/19824、WO 04/051268およびWO 04/106377が参照される。工程ｂ）
のスクリーニングは、好ましくは、フローサイトメトリー技術、例えばＦＡＣＳを使用し
て行われる。このためには、例えばLieby et al., Blood, Vol. 97, No. 12, 3820が参照
される。特に、Ablynx N.V.社による国際出願WO 06/079372に記載される、いわゆる"Nano
clone（商標）"技術が参照される。
もう一つの態様においては、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたは
それらの組み合わせに対するアミノ酸配列を生成するための方法は、少なくとも
ａ）重鎖抗体またはナノボディ（またはISV）配列をコードする核酸配列のセット、コレ
クションもしくはライブラリーを準備する工程と、
ｂ）前記の核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを、IL-17A、IL-17Fお
よび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合できるおよび／または
それらに対する親和性を有する重鎖抗体またはナノボディ（またはISV）配列をコードす
る核酸配列についてスクリーニングする工程と、
ｃ）前記の核酸配列を単離し、引き続きそれぞれ、前記重鎖抗体に存在するＶHH配列を発
現させる工程、または前記ナノボディ（またはISV）配列を発現させる工程と、
を含んでよい。
かかる方法においては、重鎖抗体またはナノボディ（またはISV）配列をコードする核
酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーは、例えば、重鎖抗体またはＶHH配
列のそのままのセット、コレクションもしくはライブラリーをコードする核酸配列のセッ
ト、コレクションもしくはライブラリー、ナノボディ（またはISV）配列の合成もしくは
半合成のセット、コレクションもしくはライブラリーをコードする核酸配列のセット、コ
レクションもしくはライブラリー、および／または親和性成熟がなされたナノボディ（ま
たはISV）配列のセット、コレクションもしくはライブラリーをコードする核酸配列のセ
ット、コレクションもしくはライブラリーであってよい。
この方法の好ましい一態様においては、前記の核酸配列のセット、コレクションもしく
はライブラリーは、重鎖抗体またはＶHH配列をコードする核酸配列の免疫セット、コレク
ションまたはライブラリーであって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれか
またはそれらの組み合わせで好適に免疫した、またはそれらを基礎とするもしくはそれら
から誘導される好適な抗原決定基、例えば抗原部分、断片、領域、ドメイン、ループもし
くはそれらの他のエピトープで好適に免役したラクダ科の動物から得られる免疫セット、
コレクションもしくはライブラリーであってよい。特定の一態様においては、前記の抗原
決定基は、細胞外の部分、領域、ドメイン、ループまたは他の細胞外エピトープであって
よい。
前記の方法において、前記のヌクレオチド配列のセット、コレクションもしくはライブ
ラリーは、ファージ、ファージミド、リボソームまたは好適な微生物（例えば酵母）に、
例えばスクリーニングを容易にするために提示させることができる。アミノ酸配列をコー
ドするヌクレオチド配列（のセット、コレクションもしくはライブラリー）を提示および
スクリーニングするために好適な方法、技術および宿主生物は、例えば本願の更なる開示
に基づき、当業者に明らかである。また、WO 03/054016およびHoogenboomによるNature B
iotechnology, 23, 9, 1105-1116 (2005)におけるレビューが参照される。
当業者に明らかなように、本願に記載される方法のスクリーニング工程は、また選択工
程として実施することもできる。従って、本願発明の詳細な説明で使用される用語"スク
リーニング"は、選択、スクリーニング、または選択技術および／またはスクリーニング
技術の任意の好適な組み合わせを含んでよい。また、配列のセット、コレクションまたは
ライブラリーが使用される場合に、それは、任意の好適な数の配列を、例えば１、２、３
または約５、１０、５０、１００、５００、１０００、５０００、１０4、１０5、１０6
、１０7、１０8またはそれより多くの配列を含んでよい。
また、前記のアミノ酸配列のセット、コレクションまたはライブラリーにおける配列の
１もしくはそれより多くまたは全ては、合理的なアプローチまたは半経験的なアプローチ
、例えばコンピュータモデリング技術または生物統計学（biostatics）技術またはデータ
マイニング技術によって得られまたは定義されうる。
更に、かかるセット、コレクションまたはライブラリーは、互いの変異体（設計された
点突然変異またはランダムな位置での突然変異で）である１、２またはそれより多くの配
列を含んでよく、天然に多様化された配列の多様セット（例えば免疫ライブラリー）また
は任意の他の多様化配列の起源（例えばHoogenboom et al, Nat Biotechnol 23:1105, 20
05およびBinz et al, Nat Biotechnol 2005, 23:1247に記載される）から得られる多重配
列を含んでよい。かかる配列のセット、コレクションまたはライブラリーは、ファージ粒
子、リボソーム、細菌、酵母細胞、哺乳動物細胞の表面に提示されてよく、かつこれらの
担体内で前記アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列に結合されてよい。これにより
、選択手順に適用できるかかるセット、コレクションまたはライブラリーから、本発明の
所望のアミノ酸配列が単離される。より一般には、配列が好適な宿主もしくは宿主細胞で
提示される場合に、それはまた、所望の配列をコードするヌクレオチド配列を前記宿主ま
たは宿主細胞からまず単離し、次いで好適な宿主生物において前記のヌクレオチド配列を
好適に発現させることによって所望の配列を得ることも可能である。ここでも、これは、
当業者に明らかなように、自体公知の任意の好適な様式で実施することができる。
IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する
ＶHH配列またはナノボディ（もしくはISV）配列を得るための更にもう一つの技術は、重
鎖抗体を発現できるトランスジェニック哺乳動物を好適に免疫させること（すなわち免疫
応答を高めるため、および／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかま
たはそれらの組み合わせに対する重鎖抗体）、前記のＶHH配列またはナノボディ（または
ISV）配列（をコードする核酸配列）を含む前記のトランスジェニック動物から好適な生
物学的試料（例えば血液試料、血清試料またはＢ細胞の試料）を得ること、次いでIL-17A
、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対するＶHH配列
を、前記の試料から、自体公知の任意の好適な技術（例えば本願に記載される方法のいず
れかまたはハイブリドーマ技術）を使用して生成させることを含む。例えば、この目的の
ためには、重鎖抗体を発現するマウスおよびWO 02/085945、WO 04/049794およびWO 06/00
8548ならびにJanssens et al., Proc. Natl. Acad. Sci .USA. 2006 Oct 10;103(41):151
30-5に記載される更なる方法および技術を使用してよい。例えば、かかる重鎖抗体を発現
するマウスは、任意の好適な（単一）可変ドメイン、例えば天然起源由来の（単一）可変
ドメイン（例えばヒト（単一）可変ドメイン、ラクダ科の（単一）可変ドメインまたはサ
メの（単一）可変ドメイン）、ならびに例えば合成もしくは半合成の（単一）可変ドメイ
ンを有する重鎖抗体を発現しうる。
本発明は、また、前記方法によって、あるいは一方で、前記方法の一つを含み、それに
加えて、少なくとも、前記のＶHH配列もしくはナノボディ（またはISV）配列のヌクレオ
チド配列もしくはアミノ酸配列を決定する工程と、前記ＶHH配列もしくはナノボディ（ま
たはISV）配列を自体公知の様式で、例えば好適な宿主細胞もしくは宿主生物における発
現または化学合成によって発現または合成する工程を含む方法によって得られるＶHH配列
またはナノボディ（またはISV）配列に関する。
本願に挙げられるように、本発明のナノボディ（またはISV's）の特に好ましいクラス
は、天然に存在するＶHHドメインのアミノ酸配列に相当するが、"ヒト化"された、すなわ
ち前記の天然に存在するＶHH配列のアミノ酸配列（および特にフレームワーク配列）にお
ける１もしくはそれより多くのアミノ酸残基を、ヒト由来の慣用の４鎖抗体（例えば本願
に示される）から、WO 08/020079の第６３頁に更に記載されるように、そこに挙げられる
技術を用いて、ＶHドメインにおける相応の位置に存在するアミノ酸残基１もしくはそれ
より多くと置換することによってヒト化されたアミノ酸配列を有するナノボディ（または
ISV's）を含む。本発明のナノボディ（またはISV's）の特に好ましいもう一つのクラスは
、天然に存在するＶHドメインのアミノ酸配列に相当するが、"ラクダ化"された、すなわ
ち前記の天然に存在するＶH配列のアミノ酸配列における１もしくはそれより多くのアミ
ノ酸残基を、慣用の４鎖抗体から、WO 08/020079の第６３頁に更に記載されるように、そ
こに挙げられる技術を用いて、重鎖抗体のＶHHドメインにおける相応の位置に存在するア
ミノ酸残基１もしくはそれより多くと置換することによってラクダ化されたアミノ酸配列
を有するナノボディ（またはISV's）を含む。
本発明のナノボディ（またはISV's）および／またはそれをコードする核酸を、天然に
存在するＶH配列または好ましくはＶHH配列から出発して得る他の好適な方法および技術
は、当業者から明らかであり、それには、例えばWO 08/00279の第６４頁に挙げられる技
術が含まれる。本願に挙げられるように、ナノボディ（またはISV's）は、特に、フレー
ムワーク配列の１もしくはそれより多くにおいて１もしくはそれより多くの"ホールマー
ク残基"（本願に記載される）が存在することを特徴としうる。
一般に、免疫グロブリン単一可変ドメイン（特にＶHH配列および配列最適化された免疫
グロブリン単一可変ドメイン）は、特に、フレームワーク配列（ここでも更に本願に記載
される）の１もしくはそれより多くにおいて１もしくはそれより多くの"ホールマーク残
基"（本願に記載される）が存在することを特徴としうる。
このように、一般に、免疫グロブリン単一可変ドメインは、（一般）構造
FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
を有するアミノ酸配列として定義でき、前記構造中、FR1〜FR4は、それぞれフレームワー
ク領域１〜４を指し、かつCDR1〜CDR3は、それぞれ相補性決定領域１〜３を指す。
好ましい一態様においては、本発明は、少なくとも免疫グロブリン単一可変ドメインを
含むポリペプチドであって、前記ドメインは、（一般）構造
FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4
を有するアミノ酸配列であり、前記構造中、FR1〜FR4は、それぞれフレームワーク領域１
〜４を指し、かつCDR1〜CDR3は、それぞれ相補性決定領域１〜３を指し、かつ
ｉ）Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３
、１０４および１０８のアミノ酸残基の少なくとも１つは、以下の表Ｂ−２に挙げられる
ホールマーク残基から選択され、かつ
ｉｉ）前記アミノ酸配列は、WO 2009/138519（本願の配列番号１〜１２５またはWO 2009/
138519を参照のこと）に示される免疫グロブリン単一可変ドメインの少なくとも１つと少
なくとも８０％の、より好ましくは９０％の、更により好ましくは９５％のアミノ酸同一
性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いを決定するために、CDR配列を形成するアミ
ノ酸残基（配列中Ｘで示した）は無視され、かつ
ｉｉｉ）前記ＣＤＲ配列は、一般に本願で定義されている（例えば表（Ｂ−２）で提供さ
れる組み合わせにおけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３、ＣＤＲの定義は、Kabatナ
ンバリングシステムに従って計算される）
前記ポリペプチドを提供する。
表Ｂ−２： ＶHHにおけるホールマーク残基
Figure 2020193195
ここでも、かかる免疫グロブリン単一可変ドメインは、任意の好適な様式で、かつ任意
の好適な起源から得ることができ、かつ例えば天然に存在するＶHH配列（すなわち、ラク
ダ科の好適な種、例えばラマ由来）または合成もしくは半合成のＶHsもしくはＶLs（例え
ばヒト由来）であってよい。かかる免疫グロブリン単一可変ドメインは、"ヒト化"または
他には"配列最適化された"ＶHHs、"ラクダ化"免疫グロブリン配列（および特にラクダ化
された重鎖可変ドメイン配列、すなわちラクダ化ＶHs）、ならびに親和性熟成（例えば、
合成の、無作為のもしくは天然に存在する免疫グロブリン配列から起源とする）、ＣＤＲ
グラフティング、ベニアリング、異なる免疫グロブリン配列由来の断片の組み合わせ、重
複プライマーを用いたＰＣＲアセンブリおよび当業者によく知られた免疫グロブリン配列
の類似の工学技術などの技術によって改変されたヒトＶHs、ヒトＶLs、ラクダ科の動物の
ＶHH、または本願に更に記載される前述のいずれかの任意の好適な組み合わせを含む。
好ましいが制限されないもう一つの態様においては、本発明は、ＣＤＲ配列が、配列番
号６２３〜６９３のアミノ酸配列（表Ａ−１を参照のこと）の少なくとも１つのＣＤＲ配
列と、少なくとも７０％のアミノ酸同一性を、好ましくは少なくとも８０％のアミノ酸同
一性を、より好ましくは少なくとも９０％のアミノ酸同一性を、例えば９５％以上のアミ
ノ酸同一性を、または更に本質的に１００％のアミノ酸同一性を有する前記のナノボディ
（またはISV）に関する。このアミノ酸同一性の度合いは、例えば、前記のナノボディ（
またはISV）と、配列番号６２３〜６９３の配列（表Ａ−１を参照のこと）の１もしくは
それより多くとの間でアミノ酸同一性の度合いを決定（本願に記載のように）することに
よって決定でき、その際、フレームワーク領域を形成するアミノ酸残基は無視される。か
かるナノボディ（またはISV's）は、更に、本願に記載されうる。
既に本願で述べたように、本発明のもう一つの好ましいが制限されない態様は、配列番
号６２３〜６９３（表Ａ−１を参照）からなる群から、または配列番号６２３〜６９３（
表Ａ−１を参照）のアミノ酸配列の少なくとも１つのＣＤＲ配列と８０％を上回る、好ま
しくは９０％を上回る、より好ましくは９５％を上回る、例えば９９％以上の配列同一性
（本願に定義される）を有するアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有
するナノボディ（またはISV）に関する。
また、前記のナノボディ（またはISV's）において：
ｉ）任意のアミノ酸置換（本願に定義されるヒト化する置換でない場合）は、好ましく
は、かつ配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１を参照）の相応のアミノ酸配列と比較して、
保存的アミノ酸置換（本願に定義される）である；
および／または
ｉｉ）そのアミノ酸配列は、配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１を参照）の相応のアミ
ノ酸配列と比較して、好ましくは、アミノ酸置換だけしか有さないか、またはその他に好
ましくは５つ以下の、好ましくは３つ以下の、より好ましくは１もしくは２つだけのアミ
ノ酸の欠失もしくは挿入を有する；
および／または
ｉｉｉ）前記のＣＤＲは、親和性成熟によって得られた、例えば配列番号６２３〜６９
３（表Ａ−１を参照）の相応のアミノ酸配列のＣＤＲから出発して親和性成熟によって得
られたＣＤＲであってよい。
好ましくは、本発明のナノボディ（またはISV's）におけるＣＤＲ配列およびＦＲ配列
は、
− 本発明のナノボディ（またはISV's）（またはそれを含む本発明のポリペプチド）
が、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、
１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下
の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で（すなわち、１
０5〜１０12リットル／モル以上の、好ましくは１０7〜１０12リットル／モル以上の、よ
り好ましくは１０8〜１０12リットル／モルの結合定数（ＫA）で）結合しうるものである
；
− 本発明のナノボディ（またはISV's）（またはそれを含む本発明のポリペプチド）
が、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、
１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ま
しくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1のｋon速度
で結合しうるものである；
− 本発明のナノボディ（またはISV's）（またはそれを含む本発明のポリペプチド）
が、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと１
ｓ-1（ｔ１／２＝０．６９ｓ）〜１０-6ｓ-1（複数日のｔ１／２でほぼ不可逆的な複合体
をもたらす）、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6
ｓ-1、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1のｋoff速度で結合しうるものである。
好ましくは、本発明のナノボディ（またはISV's）におけるＣＤＲ配列およびＦＲ配列
は、本発明のナノボディ（またはISV）が、好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはI
L-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対して、５００ｎＭ未満の、好ましくは
２００ｎＭ未満の、より好ましくは１０ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で結
合するものである。
本発明の制限されない一態様によれば、ナノボディ（またはISV）は本願に定義される
ものであってよいが、但し、それは、天然に存在するヒトＶHドメインの相応のフレーム
ワーク領域と比較して、特にＤＰ−４７の相応のフレームワーク領域と比較して、フレー
ムワーク領域の少なくとも１つにおいて少なくとも"１つのアミノ酸差異"（本願に定義さ
れる）を有する。より具体的には、本発明の制限されない一態様によれば、ナノボディ（
またはISV）は本願に定義されるものであってよいが、但し、それは、天然に存在するヒ
トＶHドメインの相応のフレームワーク領域と比較して、特にＤＰ−４７の相応のフレー
ムワーク領域と比較して、ホールマーク残基（位置１０８、１０３および／または４５の
残基を含む）の少なくとも１つにおいて少なくとも"１つのアミノ酸差異"（本願に定義さ
れる）を有する。通常は、ナノボディ（またはISV）は、ＦＲ２および／またはＦＲ４の
少なくとも１つにおいて、特にＦＲ２および／またはＦＲ４におけるホールマーク残基（
ここでも、位置１０８、１０３および／または４５の残基を含む）の少なくとも１つにお
いて、天然に存在するＶHドメインと少なくとも１つのかかるアミノ酸差異を有する。
また、本発明のヒト化されたナノボディ（またはISV）は本願に定義されるものであっ
てよいが、但し、それは、天然に存在するヒトＶHHドメインの相応のフレームワーク領域
と比較して、フレームワーク領域の少なくとも１つにおいて少なくとも"１つのアミノ酸
差異"（本願に定義される）を有する。より具体的には、本発明の制限されない一態様に
よれば、ヒト化されたナノボディ（またはISV）は本願に定義されるものであってよいが
、但し、それは、天然に存在するＶHHドメインの相応のフレームワーク領域と比較して、
ホールマーク残基（位置１０８、１０３および／または４５の残基を含む）の少なくとも
１つにおいて少なくとも"１つのアミノ酸差異"（本願に定義される）を有する。通常は、
ヒト化されたナノボディ（またはISV）は、ＦＲ２および／またはＦＲ４の少なくとも１
つにおいて、特にＦＲ２および／またはＦＲ４におけるホールマーク残基（ここでも、位
置１０８、１０３および／または４５の残基を含む）の少なくとも１つにおいて、天然に
存在するＶHHドメインと少なくとも１つのかかるアミノ酸差異を有する。
本願の開示から明らかなように、本発明の範囲内で、本願に定義される本発明のナノボ
ディ（またはISV's）の天然もしくは合成のアナログ、突然変異体、変異体、アレル、ホ
モログおよびオルソログ（本願ではまとめて"アナログ"とも呼ばれる）を、特に配列番号
６２３〜５９３（表Ａ−１を参照のこと）のアナログを使用することもできる。このよう
に、本発明の一態様によれば、"本発明のナノボディ（またはISV）"という用語は、最も
広い意味において、かかるアナログを包含する。
一般に、かかるアナログにおいて、１もしくはそれより多くのアミノ酸残基は、本願に
定義される本発明のナノボディ（またはISV's）と比較して、置換、欠失および／または
付加されていてよい。かかる置換、挿入もしくは欠失は、フレームワーク領域の１もしく
はそれより多くにおいて、および／またはＣＤＲの１もしくはそれより多くにおいてなさ
れていてよい。かかる置換、挿入または欠失が、フレームワーク領域の１もしくはそれよ
り多くにおいてなされている場合に、それらは、ホールマーク残基の１もしくはそれより
多くにおいて、および／またはフレームワーク残基における他の位置の１もしくはそれよ
り多くにおいてなされていてよいが、ホールマーク残基における置換、挿入または欠失は
、（これらが本願に記載されるような好適なヒト化する置換でなければ）一般に好ましさ
の程度がより低い。
制限されない例によれば、置換は、例えば保存的置換（本願に記載される）であってよ
く、かつ／またはアミノ酸残基は、別のＶHHドメイン（かかる置換の幾つかの制限されな
い例については、表Ｂ−４ないしＢ−７を参照のこと）における同じ位置で天然に存在す
る他のアミノ酸残基によって置換されていてよいが、本発明は一般にそれに制限されない
。このように、任意の１もしくはそれより多くの置換、欠失もしくは挿入またはそれらの
任意の組み合わせであって、本発明のナノボディ（またはISV）の特性を向上させるか、
または本発明のナノボディ（またはISV）の所望の特性または所望の特性のバランスもし
くは組み合わせを（すなわち、ナノボディ（またはISV）がもはや意図した使用に適合し
ない程度まで）少なくとも大きく減じないものは、本発明の範囲内に含まれる。当業者は
、一般に、本願の開示に基づいて、任意に、例えば、限られた数の考えられる置換を導入
することと、こうして得られたナノボディ（またはISV's）の特性へのその影響を調べる
ことを含む限られた度合いの通常の実験の後に、好適な置換、欠失もしくは挿入またはそ
れらの好適な組み合わせを決定および選択することが可能である。
例えば、そして本発明のナノボディ（またはISV）またはポリペプチドの発現に使用さ
れる宿主生物に依存して、かかる欠失および／または置換は、翻訳後修飾のための１もし
くはそれより多くの部位（例えば１もしくはそれより多くのグリコシル化部位）が除かれ
るように設計されていてよく、それは、当業者の能力の範囲内である。その一方で、置換
もしくは挿入は、官能基（本願に記載される）の結合のための１もしくはそれより多くの
部位を導入するように、例えば部位特異的なペグ化（ここでも、本願に記載される）を可
能にするように設計されていてよい。
前記の表Ｂ−４ないしＢ−７に示されるＶHHエントロピーおよびＶHH変異性（variabil
ity）に対するデータから見受けられるように、フレームワーク領域における幾つかのア
ミノ酸残基は、他のものよりも保存的である。一般に、本発明がその最も広い範囲におい
てそれに制限されないが、任意の置換、欠失もしくは挿入は、より保存性の低い位置でな
されている。また一般に、アミノ酸置換は、アミノ酸の欠失もしくは挿入よりも好ましい
。
前記のアナログは、それらが、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまた
はそれらの組み合わせへと、本発明のナノボディ（またはISV's）について本願に定義さ
れる親和性（更に本願に記載されるように、ＫD値（実際のまたは見掛けの）、ＫA値（実
際のまたは見掛けの）、ｋon速度および／またはｋoff速度として、または代わりにＩＣ5
0値として好適に測定および／または表現される）で結合できるものである。
前記のアナログは、好ましくはまた、それらが本願に記載されるナノボディ（またはIS
V's）の好ましい特性を維持するものである。
また、好ましい一態様によれば、前記のアナログは、配列番号６２３〜６９３（表Ａ−
１を参照）のナノボディ（またはISV's）の一つと、少なくとも７０％の、好ましくは少
なくとも８０％の、より好ましくは少なくとも９０％の、例えば少なくとも９５％もしく
は９９％以上の配列同一性の程度を有し、かつ／または好ましくは多くとも２０の、好ま
しくは多くとも１０の、更により好ましくは多くとも５の、例えば４、３、２もしくは１
つだけのアミノ酸差異（本願に定義される）を有する。
また、前記アナログのフレームワーク配列およびＣＤＲは、好ましくは、それらが本願
に定義される好ましい態様によるものである。より一般的には、本願に記載されるように
、前記のアナログは、（ａ）位置１０８にＱを有し、かつ／または（ｂ）位置４５での荷
電アミノ酸もしくはシステイン残基、好ましくは位置４４でのＥ、より好ましくは位置４
４でのＥと位置４５でのＲを有し、かつ／または（ｃ）位置１０３でのＰ、ＲもしくはＳ
を有する。
本発明のナノボディ（またはISV's）のアナログの好ましい一つのクラスは、（すなわ
ち本発明の天然に存在するナノボディ（またはISV）の配列と比較して）ヒト化されたナ
ノボディ（またはISV's）を含む。本願で引用された背景技術に挙げられるように、かか
るヒト化は、一般に、天然に存在するＶHHの配列における１もしくはそれより多くのアミ
ノ酸残基を、ヒトＶHドメイン、例えばヒトＶH３ドメインにおける同じ位置に存在するア
ミノ酸残基と置換することを含む。考えられるヒト化する置換またはヒト化する置換の組
合せの例は、当業者には明らかであり、例えば本願の表から、本願で引用された背景技術
に挙げられる考えられるヒト化置換から、および／またはナノボディ（またはISV）の配
列と天然に存在するヒトＶHドメインの配列との間の比較から明らかである。
前記のヒト化する置換は、得られるヒト化されたナノボディ（またはISV's）が、本願
に定義されるナノボディ（またはISV's）の好ましい特性を依然として保持するように、
より好ましくはそれらが、前記のパラグラフにおいてアナログについて記載したようなも
のであるように選択されるべきである。当業者は、一般に、本願の開示に基づいて、任意
に、例えば、限られた数の考えられる置換を導入することと、こうして得られたナノボデ
ィ（またはISV's）の特性へのその影響を調べることを含む限られた度合いの通常の実験
の後に、好適なヒト化する置換またはまたはヒト化する置換の好適な組み合わせを決定お
よび選択することが可能である。
一般に、ヒト化の結果として、本発明のナノボディ（またはISV's）は、より"ヒト様"
になりうるが、一方で、依然として本願に記載される本発明のナノボディ（またはISV's
）の好ましい特性は保持される。結果として、かかるヒト化されたナノボディ（またはIS
V's）は、幾つかの利点を、例えば相応の天然に存在するＶHHドメインと比較して低減さ
れた免疫原性を有してよい。ここでも、本願の開示に基づき、かつ任意に限られた程度の
通常の実験の後に、当業者は、一方でヒト化する置換によりもたらされる好ましい特性と
、他方で天然に存在するＶHHドメインの好ましい特性との間の所望のもしくは好適なバラ
ンスを最適化もしくは達成するヒト化する置換またはヒト化する置換の好適な組み合わせ
を選択することができる。
本発明のナノボディ（またはISV's）は、任意のフレームワーク残基で、例えば１もし
くはそれより多くのホールマーク残基（本願で定義される）でまたは１もしくはそれより
多くの他のフレームワーク残基（すなわち非ホールマーク残基）でまたはそれらの任意の
好適な組み合わせで好適にヒト化されていてよい。"Ｐ，Ｒ，Ｓ−１０３グループ"または
"ＫＥＲＥグループ"のナノボディ（またはISV's）についての一つの好ましいヒト化する
置換は、Ｑ１０８のＬ１０８への置換である。"ＧＬＥＷクラス"のナノボディ（またはIS
V's）は、Ｑ１０８のＬ１０８への置換によってヒト化されていてもよいが、但し、他の
ホールマーク残基の少なくとも１つは、ラクダ科の動物の（ラクダ化する）置換（本願で
定義される）を含む。例えば前記のように、ヒト化されたナノボディ（またはISV's）の
一つの特に好ましいクラスは、位置４４〜４７にＧＬＥＷ配列もしくはＧＬＥＷ様配列を
有し、位置１０３にＰ、ＲまたはＳ（特にＲ）を有し、かつ位置１０８にＬを有する。
ヒト化された他のアナログならびにそれをコードする核酸配列は、自体公知の任意の様
式で、例えばWO 08/020079の第１０３頁および第１０４頁に挙げられる技術の１もしくは
それより多くを使用して提供できる。
また、本願に記載されるヒト化する置換に加えて、本発明のアミノ酸配列は、１もしく
はそれより多くの他の／更なる置換を含んでよい。ここでも、かかる他の／更なる置換の
幾つかの好ましいが制限されない例は、本願の更なる記載から明らかになり、例えば以下
の置換の１もしくはそれより多くを含んでよい（好ましくは本質的にそれらからなってよ
い）：
（ａ）１もしくはそれより多くの保存的アミノ酸置換；および／または
（ｂ）１もしくはそれより多くの置換であって、一定の位置での"ラクダ科の動物"のア
ミノ酸残基は、前記の位置に存在する異なる"ラクダ科の動物"のアミノ酸残基によって置
換されている。そのためにPCT/EP2008/066365（WO 09/068627として２００９年６月４日
に公開）の表Ａ−６ないしＡ−９が参照され、それは、野生型ＶHHにおけるそれぞれのア
ミノ酸位置として存在する様々なラクダ科の動物の残基を挙げている。かかる置換は、ホ
ールマーク位置に存在するアミノ酸残基の、野生型ＶHH（PCT/EP2008/066365の表Ａ−６
ないしＡ−９が参照され）におけるホールマーク位置で存在する別のアミノ酸残基との好
適な置換を更に含んでよい；および／または
（ｃ）タンパク質の（他の）特性を改善する１もしくはそれより多くの置換、例えば長
期安定性及び／又はタンパク質の貯蔵下での特性を改善する置換。これらは、例えばそし
て制限されることなく、酸化事象（例えばメチオニン残基の）を抑制もしくは低減する置
換；ピログルタメート形成を抑制もしくは低減する置換；および／またはアスパラギン酸
もしくはアスパラギンの異性体化もしくは脱アミド化（例えばＤＧ、ＤＳ、ＮＧもしくは
ＮＳモチーフ）を抑制もしくは低減する置換であってよい。かかる置換に関しては、例え
ば国際出願WO 09/095235が参照され、それは、一般にかかる置換による単一免疫グロブリ
ン可変ドメインの安定化法に関し、好適な置換の幾つかの特定の例も示している（例えば
第４頁および第５頁ならびに第１０頁〜第１５頁を参照のこと）。かかる置換の一例は、
位置８２ａおよび位置８２ｂのＮＳモチーフをＮＮモチーフに置換することであってよい
（本願明細書の表Ｂ−６を参照）；
（ｄ）意図された宿主細胞もしくは宿主生物における発現レベルおよび／または所望の
宿主細胞もしくは宿主生物における生産／発現に関連する他の特性を改善する１もしくは
それより多くの置換。これらは、例えばまた、（不所望な）翻訳後修飾のための考えられ
る部位を除く置換および／またはその他に（不所望な）翻訳後修飾（例えば制限されない
が考えられるグリコシル化もしくはリン酸化など）を低減する置換を含み、前記置換は、
発現／生産に使用されるべき宿主細胞もしくは宿主生物に依存し、およびまた、例えばタ
ンパク質分解にを受けやすいことがある部位を除去する（ここでも、使用されるべき宿主
細胞もしくは宿主生物に依存する）。
ヒト化されたおよび／または配列最適化された本発明のアミノ酸配列の幾つかの特定の
ものであるが制限されない例は、図７および配列番号７６０〜８２５に示され、これらの
それぞれは更に本発明の更なる一態様を形成する。本願の更なる開示に基づき、当業者は
、本発明の他のヒト化されたおよび／または配列最適化されたアミノ酸配列を提供するこ
とができる。
図８および配列番号８２６〜８３７は、構成単位として本発明のヒト化されたおよび／
または配列最適化されたアミノ酸配列を基礎とする本発明のポリペプチドの幾つかの好ま
しいが制限されない例を示し、これらのそれぞれは更に本発明の更なる一態様を形成する
。本願の更なる開示に基づき、当業者は、本発明の他の化合物および／またはポリペプチ
ドであって、本発明のヒト化されたおよび／または配列最適化されたアミノ酸配列を基礎
とするものを提供することができる。
そこに挙げられるように、また、本発明のナノボディ（またはISV's）（それらのアナ
ログを含む）がヒトのＶH配列（すなわちアミノ酸配列または相応のヌクレオチド配列）
から、例えばヒトのＶH３配列など、例えばＤＰ−４７、ＤＰ−５１もしくはＤＰ−２９
から出発して、すなわち１もしくはそれより多くのラクダ化する置換（すなわち前記のヒ
トＶHドメインのアミノ酸配列における１もしくはそれより多くのアミノ酸残基をＶHHド
メイン中の相応の位置に存在するアミノ酸残基に変更すること）を導入することによって
設計および／または調製して、本発明のナノボディ（またはISV）の配列を提供し、かつ
／またはこうして得られた配列にナノボディ（またはISV）の好ましい特性を与えられる
ことは当業者には明らかである。ここでも、これは、一般に、前記のパラグラフで参照さ
れた様々な方法および技術を使用して、出発点として、ヒトのＶHドメインのためのアミ
ノ酸配列および／またはヌクレオチド配列を使用して実施できる。
幾つかの好ましいが制限されないラクダ化する置換は、表Ｂ−４ないしＢ−７から得る
ことができる。また、ホールマーク残基の１もしくはそれより多くでのラクダ化する置換
が、一般に、他のアミノ酸位置の１もしくはそれより多くでの置換よりも所望の特性によ
り多くの影響を及ぼすことは明らかであるが、その両方および任意の好適な組み合わせは
、本発明の範囲内に含まれる。例えば、既に少なくとも幾つかの所望の特性を与える１も
しくはそれより多くのラクダ化する置換を導入し、次いで前記特性を更に改善する、およ
び／または付加的な好ましい特性を与える更なるラクダ化する置換を導入することができ
る。ここでも、当業者は、一般に、本願の開示に基づいて、任意に、例えば、限られた数
の考えられるラクダ化する置換を導入することと、ナノボディ（またはISV's）の好まし
い特性が得られるかまたは改善されるか（すなわち本来のＶHドメインと比べて）を調べ
ることを含む限られた度合いの通常の実験の後に、好適なラクダ化する置換またはまたは
ラクダ化する置換の好適な組み合わせを決定および選択することが可能である。
しかしながら、一般に、かかるラクダ化する置換は、好ましくは、得られるアミノ酸配
列が、少なくとも（ａ）位置１０８にＱを有し、かつ／または（ｂ）位置４５での荷電ア
ミノ酸もしくはシステイン残基、好ましくはまた位置４４でのＥ、より好ましくは位置４
４でのＥと位置４５でのＲを有し、かつ／または（ｃ）位置１０３でのＰ、ＲもしくはＳ
と、任意に１もしくはそれより多くの更なるラクダ化する置換を有するものである。より
好ましくは、ラクダ化する置換は、それらが本発明のナノボディ（またはISV）および／
またはそれらのアナログをもたらすものであり、例えばヒト化されたアナログを、および
／または好ましくは前記のパラグラフに定義されるアナログをもたらすものである。
ナノボディ（またはISV's）は、また、自然ではまれであるが、それにもかかわらず、
ＶHドメインと構造的に適合性である置換の導入によってＶHドメインから得ることもでき
る。例えば、しかし制限されることなく、これらの置換は、以下：位置３５でのＧｌｙ、
位置３７でのＳｅｒ、ＶａｌもしくはＴｈｒ、位置３９でのＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｒｇ、Ｌ
ｙｓ、Ｈｉｓ、ＡｓｐもしくはＧｌｕ、位置４５でのＧｌｕもしくはＨｉｓ、位置４７で
のＴｒｐ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ａｌａ、ＴｈｒもしくはＧｌｕ、位置５０でのＳもしくはＲ
の１もしくはそれより多くを含んでよい（Barthelemy et al. J Biol Chem. 2008 Feb 8;
283(6):3639-54. Epub 2007 Nov 28）。
また本願の開示から明らかであるように、本願に定義される本発明のナノボディ（また
はISV's）の部分もしくは断片または２もしくはそれより多くの部分もしくは断片の組み
合わせを、特に配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１を参照）のナノボディ（またはISV's
）の部分または断片を使用することはまた本発明の範囲内である。このように、本発明の
一態様によれば、"本発明のナノボディ（またはISV）"という用語は、最も広い意味にお
いて、かかる部分または断片を包含する。
一般に、本発明のナノボディ（またはISV's）（そのアナログを含む）のかかる部分ま
たは断片は、本発明の相応の全長のナノボディ（またはISV）（またはそのアナログ）の
アミノ酸配列と比較して、Ｎ末端で１もしくはそれより多くのアミノ酸残基が、Ｃ末端で
１もしくはそれより多くのアミノ酸残基が、１もしくはそれより多くの隣接する内部アミ
ノ酸残基が、またはそれらの任意の組み合わせが欠失および／または除去されているアミ
ノ酸配列を有する。
前記の部分または断片は、それらが、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれ
かまたはそれらの組み合わせへと、本発明のナノボディ（またはISV's）について本願に
定義される親和性（更に本願に記載されるように、ＫD値（実際のまたは見掛けの）、ＫA
値（実際のまたは見掛けの）、ｋon速度および／またはｋoff速度として、または代わり
にＩＣ50値として好適に測定および／または表現される）で結合できるものである。
任意の部分または断片は、好ましくは、本発明の相応の全長のナノボディ（またはISV
）のアミノ酸配列の、少なくとも１０の隣接したアミノ酸残基、好ましくは少なくとも２
０の隣接したアミノ酸残基、より好ましくは少なくとも３０の隣接したアミノ酸残基、例
えば少なくとも４０の隣接したアミノ酸残基を含むものである。
また、任意の部分または断片は、好ましくは、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤ
Ｒ３の少なくとも１つまたはその少なくとも一部（および特に少なくともＣＤＲ３または
その少なくとも一部）を含むものである。より好ましくは、任意の部分または断片は、Ｃ
ＤＲの少なくとも１つ（および好ましくは少なくともＣＤＲ３またはその一部）と、少な
くとも１つの他のＣＤＲ（すなわちＣＤＲ１もしくはＣＤＲ２）または少なくともその一
部を、好ましくは好適なフレームワーク配列または少なくともその一部によって連結され
て含むものである。より好ましくは、任意の部分または断片は、ＣＤＲの少なくとも１つ
（および好ましくは少なくともＣＤＲ３またはその一部）と、２つの残りのＣＤＲの少な
くとも一部を、好ましくは好適なフレームワーク配列または少なくともその一部によって
連結されて含むものである。
もう一つの特に好ましいが制限されない態様によれば、かかる部分または断片は、例え
ば国際出願WO 03/050531（Lasters et al.）に記載されるように、本発明の相応の全長の
ナノボディ（またはISV）の少なくともＣＤＲ３、例えばＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４
を含む。
既に前記のように、また、かかる部分または断片の２もしくはそれより多く（すなわち
本発明の同一もしくは異なるナノボディ（またはISV's）からの）を結合させて、アナロ
グ（本願で定義される）を提供する、および／または本発明のナノボディ（またはISV）
の更なる部分または断片（本願で定義される）を提供することもできる。例えば、本発明
のナノボディ（またはISV）の１もしくはそれより多くの部分または断片を、ヒトＶHドメ
インの１もしくはそれより多くの部分または断片と結合させることも可能である。
好ましい一態様によれば、前記の部分または断片は、配列番号６２３〜６９３（表Ａ−
１を参照）のナノボディ（またはISV's）の一つと、少なくとも５０％の、好ましくは少
なくとも６０％の、より好ましくは少なくとも７０質量%の、さらにより好ましくは少な
くとも８０質量%の、例えば少なくとも９０％の、９５％のまたは９９％以上の配列同一
性の程度を有する。
前記の部分および断片ならびにそれらをコードする核酸配列は、自体公知の任意の様式
で提供でき、任意に組み合わせることができる。例えば、かかる部分または断片は、本発
明の全長ナノボディ（またはISV）をコードする核酸に停止コドンを挿入し、次いでこう
して得られた核酸を自体公知の様式で（例えば本願に記載されるように）発現させること
によって得ることができる。その一方で、かかる部分または断片をコードする核酸は、本
発明の全長ナノボディ（またはISV）をコードする核酸を好適に制限するかまたはかかる
核酸を自体公知の様式で合成することによって得ることができる。部分または断片は、ま
た、自体公知のペプチド合成のための技術を使用して提供されてもよい。
本発明は、その最も広い意味においては、また、本発明のナノボディ（またはISV's）
の誘導体を含む。かかる誘導体は、一般に、本発明のナノボディ（またはISV's）のおよ
び／または本発明のナノボディ（またはISV's）を形成するアミノ酸残基の１もしくはそ
れより多くの修飾によって、特に化学修飾および／または生物修飾（例えば酵素的修飾）
によって得ることができる。
かかる修飾の例ならびにかかる様式（すなわち、タンパク質骨格での修飾であるが、好
ましくは側鎖での修飾のいずれか）で修飾できるナノボディ（またはISV）配列内のアミ
ノ酸残基の例、かかる修飾の導入に使用できる方法および技術ならびにかかる修飾の考え
られる使用および利点は、当業者に明らかである。
例えば、かかる修飾は、１もしくはそれより多くの官能基、残基または部分を本発明の
ナノボディ（またはISV）中もしくは上に導入すること（例えば共有結合によりまたは他
の好適な様式で）を、特に１もしくはそれより多くの官能基、残基もしくは部分であって
本発明のナノボディ（またはISV）に１もしくはそれより多くの所望の特性もしくは機能
性を与えるものの導入を含んでよい。かかる官能基の例は、当業者に明らかである。
例えば、かかる修飾は、１もしくはそれより多くの基の導入（例えば共有結合によるま
たは任意の他の好適な様式での）であって、本発明のナノボディ（またはISV）の半減期
、可溶性および／または吸収を高める導入、本発明のナノボディ（またはISV）の免疫原
性および／または毒性を下げる導入、および／または本発明のナノボディ（またはISV's
）に他の好ましい特性を付与するおよび／またはそれらの不所望な特性を低減させる導入
または前記の２もしくはそれより多くの任意の組み合わせを含んでよい。かかる官能基の
例およびそれらの導入のための技術の例は、当業者には明らかであり、一般に、前記で引
用された一般的な背景技術において挙げられる全ての官能基および技術ならびに医薬タン
パク質の修飾のために自体公知の官能基および技術、特に抗体または抗体フラグメント（
ＳｃＦｖおよび単一ドメイン抗体を含む）の修飾のために自体公知の官能基および技術を
含んでよく、そのためには、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., M
ack Publishing Co., Easton, PA (1980)が参照される。かかる官能基は、当業者にここ
でも明らかなように、例えば本発明のナノボディ（またはISV）に直接的に（例えば共有
的に）結合されてよく、または好適なリンカーもしくはスペーサーを介して結合されてよ
い。
医薬タンパク質の半減期を高めるための及び／又はその免疫原性を下げるために最も広
範に使用される技術の一つは、好適な薬理学的に認容性のポリマー、例えばポリ（エチレ
ングリコール）（ＰＥＧ）またはその誘導体（例えばメトキシポリ（エチレングリコール
）またはｍＰＥＧ）の結合を含む。一般に、ペグ化の任意の好適な形態、例えば抗体およ
び抗体フラグメント（制限されないが（単一）ドメイン抗体およびＳｃＦｖを含む）につ
いて当該技術で使用されるペグ化を使用できる；例えばChapman, Nat. Biotechnol., 54,
531-545 (2002)；VeroneseおよびHarrisによるAdv. Drug Deliv. Rev. 54, 453-456 (20
03)、HarrisおよびChessによるNat. Rev. Drug. Discov., 2, (2003)ならびにWO 04/0609
65が参照される。タンパク質のペグ化のための様々な試薬は、また例えばNektar Therape
utics（米国）から市販されている。
好ましくは、部位特異的ペグかが、特にシステイン残基を介して使用される（例えばYa
ng et al., Protein Engineering, 16, 10, 761-770 (2003)を参照のこと）。例えば、こ
の目的のために、ＰＥＧは、本発明のナノボディ（またはISV）に天然に存在するシステ
イン残基に結合されてよく、本発明のナノボディ（またはISV）は、ＰＥＧの結合のため
に１もしくはそれより多くのシステイン残基を好適に導入するように修飾されてよく、ま
たはＰＥＧの結合のための１もしくはそれより多くのシステイン残基を含むアミノ酸配列
は、本発明のナノボディ（またはISV）のＮ末端および／またはＣ末端に結合されてよく
、全て、当業者に自体公知のタンパク質工学の技術が使用される。
好ましくは、本発明のナノボディ（またはISV's）およびタンパク質のために、ＰＥＧ
は、５０００を上回る分子量で、例えば１００００を上回り２０００００を下回る、例え
ば１０００００を下回る分子量で、例えば２００００〜８００００の範囲の分子量で使用
される。
もう一つの通常はより好ましさが低い修飾は、通常は翻訳と同時の修飾および／または
翻訳後の修飾の部分としての、本発明のナノボディ（またはISV）またはポリペプチドを
発現するのに使用される宿主細胞に依存した、Ｎ結合もしくはＯ結合したグリコシル化を
含む。
更なるもう一つの修飾は、標識されるナノボディ（またはISV）の意図された使用に依
存する、１もしくはそれより多くの脱着可能な標識または他のシグナルを発生する基もし
くは部分の導入を含んでよい。好適な標識と、それを結合する技術、それを使用する技術
およびそれを検出する技術は、当業者に明らかであり、例えば、しかしそれに制限されな
いが、蛍光標識、リン光標識、化学発光標識、生物発光標識、放射性同位体、金属、金属
キレート、金属カチオン、発色団および酵素、例えばWO 08/020079の第１０９頁に挙げら
れるものが含まれる。他の好適な標識は当業者に明らかであり、例えばＮＭＲまたはＥＳ
Ｒ分光法を使用して検出できる部分が含まれる。
本発明のかかる標識されたナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、特定の
標識の選択に応じて、例えばインビトロの、インビボのまたはインサイチューのアッセイ
（自体公知のイムノアッセイ、例えばＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＥＩＡおよび他の"サンドウ
ィッチアッセイ"などを含む）のために、ならびにインビボの診断目的でおよびイメージ
ング目的で使用することができる。
当業者に明らかなように、別の修飾は、例えば、上述の金属または金属カチオンの１つ
をキレートするための、キレート基の導入を含みうる。好適なキレート基は、例えば、制
限されないがジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）またはエチレンジアミン四酢酸（
ＥＤＴＡ）を含む。
更に別の修飾は、特定の結合ペア、例えばビオチン−（ストレプト）アビジン結合ペア
の一方の部分である官能基の導入を含みうる。かかる官能基は、本発明のナノボディ（ま
たはISV）を、結合ペアの他の半分に結合されるもう一方のタンパク質、ポリペプチドま
たは化合物に、すなわち結合ペアの形成により結合するために使用することができる。例
えば、本発明のナノボディ（またはISV）は、ビオチンに結合でき、アビジンまたはスト
レプトアビジンに結合されたもう一方のタンパク質、ポリペプチド、化合物またはキャリ
ヤーに結合されうる。例えば、かかる結合されるナノボディ（またはISV）は、リポータ
ーとして、例えば検出可能なシグナル生成剤がアビジンもしくはストレプトアビジンに結
合されている診断システムで使用できる。かかる結合ペアは、例えばまた、本発明のナノ
ボディ（またはISV）を、医薬目的に適したキャリヤーを含むキャリヤーに結合するため
に使用できる。制限されない一例は、Cao and Suresh, Journal of Drug Targetting, 8,
4, 257 (2000)によって記載されるリポソーム配合物である。かかる結合ペアは、また、
治療学的に有効な剤を本発明のナノボディ（またはISV）に結合するために使用すること
ができる。
幾つかの用途のためには、特に本発明のナノボディ（またはISV's）が向けられるター
ゲット（例えば癌の治療において）を発現する細胞を死滅させることを意図する用途、ま
たはかかる細胞の成長及び／又は増殖を低減もしくは遅延させることを意図する用途のた
めには、本発明のナノボディ（またはISV's）は、トキシンまたは毒性の前記もしくは部
分に結合させてもよい。本発明のナノボディ（またはISV）に結合させて、例えば細胞毒
性化合物をもたらす毒性の部分、化合物または残基の例は、当業者に明らかであり、例え
ば前記に引用された先行技術および／または本願の更なる記載において見出すことができ
る。一例は、WO 03/055527に記載される、いわゆるADEPT（商標）技術である。
他の可能性のある化学的および酵素的な修飾は当業者に明らかである。かかる修飾も、
調査目的のために（例えば機能−活性の関連を研究するために）導入することができる。
例えばLundblad and Bradshaw, Biotechnol. Appl. Biochem., 26, 143-151 (1997)が参
照される。
好ましくは、前記の誘導体は、それらが、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのい
ずれかまたはそれらの組み合わせへと、本発明のナノボディ（またはISV's）について本
願に定義される親和性（更に本願に記載されるように、ＫD値（実際のまたは見掛けの）
、ＫA値（実際のまたは見掛けの）、ｋon速度および／またはｋoff速度として、または代
わりにＩＣ50値として好適に測定および／または表現される）で結合するものである。
前記のように、本発明は、また、本発明の少なくとも１つのナノボディ（またはISV）
から本質的になるまたはそれらを含むタンパク質またはポリペプチドに関する。"本質的
になる"とは、本発明のポリペプチドのアミノ酸配列が、本発明のナノボディ（またはISV
）のアミノ酸配列と厳密に同一であるか、または限られた数のアミノ酸残基を有する、例
えば１〜２０個のアミノ酸残基、例えば１〜１０個のアミノ酸残基、好ましくは１〜６個
のアミノ酸残基、例えば１、２、３、４、５または６個のアミノ酸残基を、ナノボディ（
またはISV）のアミノ酸配列のアミノ末端に付加して、カルボキシ末端に付加して、また
はアミノ末端とカルボキシ末端の両方に付加して有する、本発明のナノボディ（またはIS
V）のアミノ酸配列に相当することを意味する。
前記のアミノ酸残基は、ナノボディ（またはISV）の（生物学的）特性を変更、改変あ
るいは影響を及ぼしてもそうでなくてもよく、かつナノボディ（またはISV）に更なる官
能性を付加してもしなくてもよい。例えば、かかるアミノ酸残基は以下の通りである：
− かかるアミノ酸残基は、例えば異種宿主細胞もしくは宿主生物での発現の結果とし
て、Ｎ末端Ｍｅｔ残基を含んでよい；
− かかるアミノ酸残基は、合成後に宿主細胞からナノボディ（またはISV）の分離に
向けるシグナル配列もしくはリーダー配列を形成してよい。好適な分泌リーダーペプチド
は、当業者に明らかであり、かつ本願に更に記載されうる。通常は、かかるリーダー配列
は、ナノボディ（またはISV）のＮ末端に結合されるが、本発明はその最も広い意味にお
いてそれらに制限されない；
− かかるアミノ酸残基は、前記ナノボディ（またはISV）が特性の器官、組織、細胞
または細胞のコンパートメントに向けられるおよび／またはそこに浸透または入ることを
可能にする、および／または前記ナノボディ（またはISV）が生物学的障壁、例えば細胞
膜、細胞層、例えば上皮細胞層、充実性腫瘍を含む腫瘍または血液脳関門に浸透または通
過することを可能にする配列またはシグナルを形成しうる。かかるアミノ酸配列の例は、
当業者に明らかであり、かつWO 08/020079の第１１２頁のパラグラフｃ）に挙げられるも
のを含む。
− かかるアミノ酸残基は、"タグ"、例えばアミノ酸配列もしくは残基であって、前記
ナノボディ（またはISV）の精製を、例えば前記の配列もしくは残基に対する親和性技術
を使用して可能にするまたは容易にするものを形成しうる。その後、前記の配列または残
基は、除去され（例えば化学的もしくは酵素的な分解によって）、前記ナノボディ（また
はISV）配列を得ることができる（この目的のために、前記のタグは、任意に、ナノボデ
ィ（またはISV）へと開裂可能なリンカー配列を介して結合されていてよく、または開裂
可能なモチーフを有してよい）。かかる残基の幾つかの好ましいが制限されない例は、多
重のヒスチジン残基、グルタチオン残基およびｍｙｃ−タグである（例えばWO 06/12282
の配列番号３１を参照のこと）；
− かかるアミノ酸残基は、官能化されたおよび／または官能基の結合のための部位と
してはたらきうる１もしくはそれより多くのアミノ酸残基であってよい。好適なアミノ酸
残基および官能基は、当業者に明らかであり、それらに制限されないが、本発明のナノボ
ディ（またはISV's）の誘導体について本願で挙げたアミノ酸残基および官能基を含む。
一実施形態によれば、本発明のポリペプチドは、配列番号６２３〜６９３および配列番
号８２６〜８３８（すなわち、配列番号６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２
８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３
８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４
８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５
８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６
８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７
８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８
８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、８２６、８２７、８２８、８２９、８３
０、８３１、８３２、８３３、８３４、８３５、８３６、８３７および配列番号８３８か
ら選択される）のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含むまたはそれからなり、その
際、前記のアミノ酸配列は、６個までの単独のアミノ酸置換、欠失および／または挿入を
含んでよく、かつ該ポリペプチドは、好ましくはIL-17Aおよび／またはIL-17-Fへと特異
的に結合する。
もう一つの実施形態によれば、本発明のポリペプチドは、配列番号６２３〜６９３およ
び配列番号８２６〜８３８（すなわち、配列番号６２３、６２４、６２５、６２６、６２
７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３
７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４
７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５
７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６
７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７
７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８
７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、８２６、８２７、８２８、８２
９、８３０、８３１、８３２、８３３、８３４、８３５、８３６、８３７および配列番号
８３８から選択される）のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含むまたはそれからな
り、その際、前記のアミノ酸配列は、６個までの単独のアミノ酸置換、欠失および／また
は挿入を含んでよく、かつ該ポリペプチドは、好ましくはIL-17Aおよび／またはIL-17-F
へと５ｎＭ未満のＫdで、最も好ましくは５０ｐＭ未満のＫdで結合する。
一実施形態によれば、本発明のポリペプチドは、配列番号６２３〜６９３および配列番
号８２６〜８３８（すなわち、配列番号６２３、６２４、６２５、６２６、６２７、６２
８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７、６３
８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４
８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５
８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６
８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７
８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８
８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、８２６、８２７、８２８、８２９、８３
０、８３１、８３２、８３３、８３４、８３５、８３６、８３７および配列番号８３８か
ら選択される）のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含むまたはそれからなり、その
際、前記のアミノ酸配列は、３個までの単独のアミノ酸置換、欠失および／または挿入を
含んでよく、かつ該ポリペプチドは、好ましくはIL-17Aおよび／またはIL-17-Fへと特異
的に結合する。
一実施形態によれば、本発明のポリペプチドは、配列番号８３６のアミノ酸配列を含み
またはそれからなり、その際、前記アミノ酸配列は、１、２、３、４、５、６、７、８、
９個までのまたは１０個までの単独のアミノ酸置換、欠失、および／または挿入を含んで
よく、かつ前記ポリペプチドは、好ましくはIL-17Aおよび／またはIL-17-Fへと５ｎＭ未
満のＫdで、最も好ましくは５０ｐＭのＫdで特異的に結合する。
更なる一実施形態によれば、本発明のポリペプチドは、配列番号６２３〜６９３および
配列番号８２６〜８３８（すなわち、配列番号６２３、６２４、６２５、６２６、６２７
、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７
、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７
、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７
、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７
、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７
、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７
、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、８２６、８２７、８２８、８２９
、８３０、８３１、８３２、８３３、８３４、８３５、８３６、８３７および配列番号８
３８から選択される）のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含むまたはそれからなり
、その際、前記のアミノ酸配列は、６個までの単独のアミノ酸置換、欠失および／または
挿入を含んでよく、かつ該ポリペプチドは、好ましくは配列番号８３９および／または配
列番号８４０へと、好ましくは５ｎＭ未満のＫdで、最も好ましくは５０ｐＭ未満のＫdで
特異的に結合する。
更なる一実施形態によれば、本発明のポリペプチドは、配列番号６２３〜６９３および
配列番号８２６〜８３８（すなわち、配列番号６２３、６２４、６２５、６２６、６２７
、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６３７
、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７
、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７
、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７
、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７
、６７８、６７９、６８０、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７
、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９３、８２６、８２７、８２８、８２９
、８３０、８３１、８３２、８３３、８３４、８３５、８３６、８３７および配列番号８
３８から選択される）のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含むまたはそれからなり
、その際、前記のアミノ酸配列は、３個までの単独のアミノ酸置換、欠失および／または
挿入を含んでよく、かつ該ポリペプチドは、好ましくは配列番号８３９および／または配
列番号８４０へと、好ましくは５ｎＭ未満のＫdで、最も好ましくは５０ｐＭ未満のＫdで
特異的に結合する。
また、本発明のポリペプチドであって、
（ｉ）配列番号６４０〜６４９のいずれかから選択される（すなわち、配列番号６４０、
６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８および６４９のいず
れかから選択される）第一のアミノ酸配列であって、IL-17F（配列番号８４０）へと、か
つIL-17A（配列番号８３９）とIL-17F（配列番号８４０）のヘテロダイマーへと特異的に
結合するが、IL-17A（配列番号８３９）へと特異的に結合しない前記第一のアミノ酸配列
および／または
（ｉｉ）配列番号６５０〜６９３のいずれかから選択される（すなわち、配列番号６５０
、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０
、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０
、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８０
、６８１、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０
、６９１、６９２、６９３のいずれかから選択される）第二のアミノ酸配列であって、IL
-17A（配列番号８３９）へと、IL-17F（配列番号８４０）へと、かつIL-17A（配列番号８
３９）とIL-17F（配列番号８４０）のヘテロダイマーへと特異的に結合する前記第二のア
ミノ酸配列
を含み、前記第一のアミノ酸配列と前記第二のアミノ酸配列が、全体で、６個までの単独
のアミノ酸置換、欠失および／または挿入を含んでよく、かつ前記の特異的な結合が、そ
れぞれの場合に、５ｎＭ未満のＫdで生ずるポリペプチドが提供される。
もう一つの態様によれば、本発明のポリペプチドは、本発明のナノボディ（またはISV
）であって、少なくともIL-17A（配列番号８３９）のアミノ酸L74、Y85およびN88に特異
的に結合するものを含む。これらの結合するエピトープは、治療的価値があることが示さ
れている。
もう一つの態様によれば、本発明のポリペプチドは、本発明のナノボディ（またはISV
）であって、少なくともIL-17F（配列番号８４０）のアミノ酸R47、R73、I86およびN89に
特異的に結合するものを含む。これらの結合するエピトープは、治療的価値があることが
示されている。
もちろんまた、前記のポリペプチドの全てを使用してもよく、それらは、本願に開示さ
れる疾病の治療のために有効である。
もう一つの態様によれば、本発明のポリペプチドは、本発明のナノボディ（またはISV
）であって、そのアミノ末端で、そのカルボキシ末端で、またはそのアミノ末端とカルボ
キシ末端の両方で、すなわち、本発明の前記ナノボディ（またはISV）と１もしくはそれ
より多くのアミノ酸配列とを含む融合タンパク質を提供するために、少なくとも１つの更
なるアミノ酸配列へと融合されているものを含む。かかる融合はまた、本願では"ナノボ
ディ（またはISV）融合"とも呼ばれる。
前記の１もしくはそれより多くの更なるアミノ酸配列は、任意の好適なおよび／または
所望のアミノ酸配列であってよい。前記の更なるアミノ酸配列は、ナノボディ（またはIS
V）の（生物学的）特性を変更、改変あるいは影響を及ぼしてもそうでなくてもよく、か
つナノボディ（またはISV）または本発明のポリペプチドに更なる官能性を付加してもし
なくてもよい。好ましくは、前記の更なるアミノ酸配列は、それが本発明のナノボディ（
またはISV）またはポリペプチドに１もしくはそれより多くの所望の特性または官能性を
付加するものである。
例えば、前記の更なるアミノ酸配列は、また、第二の結合部位であって、任意の所望の
タンパク質、ポリペプチド、抗原、抗原決定基またはエピトープ（それらに制限されない
が、本発明のナノボディ（またはISV）が向けられるのと同じタンパク質、ポリペプチド
、抗原、抗原決定基またはエピトープ、または異なるタンパク質、ポリペプチド、抗原、
抗原決定基またはエピトープを含む）に対するものであってよい前記結合部位を提供しう
る。
かかるアミノ酸配列の例は、当業者には明らかであり、一般に、慣用の抗原およびそれ
らの断片（それらに制限されないが、ＳｃＦｖおよび単一ドメイン抗体を含む）を基礎と
するペプチド融合で使用される全てのアミノ酸配列を含んでよい。例えば、Holliger and
Hudson, Nature Biotechnology, 23, 9, 1126-1136 (2005)のレビューが参照される。
例えば、かかるアミノ酸配列は、本発明のナノボディ（またはISV）自体と比較して、
半減期、溶解性もしくは吸収性を高め、免疫原性もしくは毒性を低減し、不所望な副作用
を無くしまたは減じ、かつ／または他の好ましい特性を付加し、かつ／または本発明のポ
リペプチドの不所望な特性を減らすアミノ酸配列であってよい。かかるアミノ酸配列の幾
つかの制限されない例は、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン（例えばWO 00/27
435を参照のこと）またはハプテン分子（例えば血中抗体によって認識されるハプテン、
例えばWO 98/22141を参照のこと）である。
特に、当該技術分野においては、免疫グロブリンの血清アルブミンもしくはその断片へ
の結合フラグメント（例えばＶHドメイン）は、半減期を高めるために使用できることが
記載されている。WO 00/27435およびWO 01/077137が参照される。本発明によれば、本発
明のナノボディ（またはISV）は、好ましくは、血清アルブミン（または好適なその断片
）へと直接的に結合されるか、または好適なリンカーを介して、特に好適な結合されるペ
プチドを介して結合され、こうして本発明のポリペプチドは、遺伝子融合（タンパク質）
として発現されうる。特定の一態様によれば、本発明のナノボディ（またはISV）は、血
清アルブミンのドメインＩＩＩまたはその部分を少なくとも含む血清アルブミンの断片に
結合されてよい。例えばAblynx N.V.のWO 07/112940が参照される。
その一方で、前記の更なるアミノ酸配列は、血清中での高められた半減期を提供するた
めに、血清タンパク質（例えばヒト血清アルブミンまたは他の血清タンパク質、例えばＩ
ｇＧなど）に対する第二の結合部位または結合単位を提供しうる。かかるアミノ酸配列は
、例えば以下に記載されるナノボディ（またはISV's）を含み、かつWO 91/01743、WO 01/
45746およびWO 02/076489に記載される小さいペプチドおよび結合タンパク質を含み、か
つWO 03/002609およびWO 04/003019に記載されるdAb'sを含む。また、Harmsen et al., V
accine, 23 (41); 4926-42, 2005ならびにEP 0 368 684ならびにWO 08/028977、WO 08/04
3821、WO 08/043822（Ablynx N.V.による）およびAblynx N.V.の表題"Peptides capable
of binding to serum proteins"の２００６年１２月５日に出願された米国仮出願（PCT/E
P2007/063348も参照のこと）が参照される。
かかるアミノ酸配列は、特に、血清アルブミン（およびより具体的にはヒト血清アルブ
ミン）および／またはＩｇＧ（およびより具体的にはヒトＩｇＧ）に対するものであって
よい。例えば、かかるアミノ酸配列は、（ヒト）血清アルブミンに対するアミノ酸配列お
よび血清アルブミンがＦｃＲｎに結合するのに関与しない（ヒト）血清アルブミン上のア
ミノ酸残基に結合できるアミノ酸配列（例えばWO 06/0122787を参照のこと）および／ま
たは血清アルブミンのドメインＩＩＩの部分を形成しない血清アルブミン上のアミノ酸残
基に結合しうるアミノ酸配列（例えばWO 06/0122787を参照のこと）；高められた半減期
を有するまたはそれをもたらしうるアミノ酸配列（例えばAblynx N.V.によるWO 08/02897
7を参照のこと）；哺乳動物の少なくとも１つの種由来の血清アルブミンと、特に霊長類
（例えば、制限されることなく、マカク属のサル（例えばそして特に、カニクイザル（Ma
caca fascicularis）および／またはアカゲザル（Macaca mulatta）およびヒヒ（Papio u
rsinus））の少なくとも１つの種と交差反応性のヒト血清アルブミンに対するアミノ酸配
列（WO 08/028977がここでも参照される）；ｐＨとは無関係に血清アルブミンに結合でき
るアミノ酸配列（例えばAblynx N.V.による表題"Amino acid sequences that bind to se
rum proteins in a manner that is essentially independent of the pH, compounds co
mprising the same, and uses thereof"のWO 08/043821を参照のこと）および／または条
件付きバインダーであるアミノ酸配列（例えばAblynx N.V.による表題"Amino acid seque
nces that bind to a desired molecule in a conditional manner"のWO 08/043822を参
照のこと）であってよい。
もう一つの態様によれば、前記の１もしくはそれより多くの更なるアミノ酸配列は、慣
用の４鎖抗体（および特にヒト抗体）および／または重鎖抗体の１もしくはそれより多く
の部分、断片またはドメインを含んでよい。例えば、通常はあまり好ましくはないが、本
発明のナノボディ（またはISV）は、慣用の（好ましくはヒトの）ＶHまたはＶLドメイン
にまたはＶHまたはＶLドメインの天然もしくは合成のアナログに、ここでも任意にリンカ
ー配列（それらに制限されないが他の（単一）ドメイン抗体、例えばWard et al.により
記載されるdAb'sを含む）を介して結合されてよい。
前記の少なくとも１つのナノボディ（またはISV）は、１もしくはそれより多くの（好
ましくはヒトの）ＣH１、ＣH２および／またはＣH３ドメインに、任意にリンカー配列を
介して結合されてもよい。例えば、好適なＣH１ドメインに結合されたナノボディ（また
はISV）は、例えば、好適な軽鎖と一緒に使用して、慣用のＦａｂフラグメントまたはＦ
（ａｂ′）2フラグメントに類似の抗体フラグメント／構造であるが、慣用のＶHドメイン
の一方または（Ｆ（ａｂ′）2フラグメントの場合に）その一方または両方が、本発明の
ナノボディ（またはISV）によって置き換えられているものを生成することができた。ま
た、２つのナノボディ（またはISV's）は、ＣH３ドメインに（任意にリンカーを介して）
結合させて、インビボでの高められた半減期を有する構築物がもたらされえた。
本発明のポリペプチドの特定の一態様によれば、本発明の１もしくはそれより多くのナ
ノボディ（またはISV's）は、（任意に好適なリンカー領域もしくはヒンジ領域を介して
）１もしくはそれより多くの定常ドメイン（例えばＦｃ部分の一部として使用できる／そ
れを形成するために使用できる２もしくは３つの定常ドメイン）へと、Ｆｃ部分へと、お
よび／または本発明のポリペプチドへと１もしくはそれより多くのエフェクター機能を与
え、かつ／または１もしくはそれより多くのＦｃ受容体に結合する能力を与えうる１もし
くはそれより多くの抗体部分、断片またはドメインへと結合されうる。例えば、この目的
のために、そしてそれらに制限されることなく、前記の１もしくはそれより多くの更なる
アミノ酸配列は、抗体、例えば重鎖抗体（本願に記載される）、より好ましくは慣用のヒ
ト４鎖抗体からの１もしくはそれより多くのＣH２および／またはＣH３ドメインを含んで
よく、かつ／またはＦｃ領域（の部分）を、例えばＩｇＧ由来の（例えばＩｇＧ１、Ｉｇ
Ｇ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４由来の）、ＩｇＥ由来の、または他のヒトＩｇ、ＩｇＡ
、ＩｇＤもしくはＩｇＭ由来のものを形成しうる。例えばWO 94/04678は、ラクダ科の動
物のＶHHドメインまたはヒト化されたその誘導体を含む重鎖抗体（すなわちナノボディ（
またはISV））であって、ナノボディ（またはISV）とヒトＣH２およびＣH３ドメインをそ
れぞれ含む（がＣH１ドメインを含まない）２つの重鎖からなる免疫グロブリンを得るた
めに、ラクダ科の動物のＣH２および／またはＣH３ドメインが、ヒトのＣH２およびＣH３
ドメインによって置き換えられて、その免疫グロブリンが、ＣH２およびＣH３ドメインに
よってもたらされるエフェクター機能を有し、かつその免疫グロブリンが軽鎖が一切存在
しなくても機能しうる前記重鎖抗体を記載している。本発明のナノボディ（またはISV's
）に好適に結合してエフェクター機能を提供しうる他のアミノ酸配列は、当業者には明ら
かであり、所望のエフェクター機能を基礎として選択することができる。例えばWO 04/05
8820、WO 99/42077、WO 02/056910およびWO 05/017148ならびに前出のHolliger and Huds
onによるレビューおよびAblynx N.V.による表題"Constructs comprising single variabl
e domains and an Fc portion derived from IgE"の２００７年１２月４日を出願日とす
る事前公開されていない（non-prepublished）米国仮出願が参照される。本発明のナノボ
ディ（またはISV）のＦｃ部へのカップリングは、また、本発明の相応のナノボディ（ま
たはISV）と比較して高められた半減期をももたらしうる。幾つかの用途に関して、何ら
生物学的に重要なエフェクター機能を有さない高められた半減期を与えるＦｃ部分および
／または定常ドメイン（すなわちＣH２および／またはＣH３ドメイン）の使用は、また好
適であってもまたは好ましいことさえある。１もしくはそれより多くのナノボディ（また
はISV's）および１もしくはそれより多くの定常ドメインを含むインビボでの高められた
半減期を有する他の好適な構築物は当業者に明らかであり、かつ例えばＣH３ドメインへ
と、任意にリンカー配列を介して結合された２つのナノボディ（またはISV's）を含んで
よい。一般に、高められた半減期を有する如何なる融合タンパク質または誘導体も、好ま
しくは、５０ｋＤを上回る分子量を有し、それは、腎臓吸収にとってのカットオフ値であ
る。
もう一つの特定のものであるが制限されない態様においては、本発明のポリペプチドを
形成するためには、本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列は、（任意に好適な
リンカー領域もしくはヒンジ領域を介して）天然に存在する、合成のもしくは半合成の定
常ドメイン（またはそのアナログ、変異体、突然変異体、部分もしくは断片）であって、
（すなわち慣用の４鎖抗体で天然に存在する定常ドメインと比較して）ダイマーへと自己
会合する傾向が低減されているもの（または本質的にその傾向にないもの）に結合されう
る。かかるモノマーの（すなわち自己会合しない）Ｆｃ鎖変異体またはその断片は、当業
者には明らかである。例えばHelm et al., J Biol Chem 1996 271 7494は、本発明のポリ
ペプチド鎖で使用できるモノマーのＦｃγ鎖変異体を記載している。
また、かかるモノマーのＦｃ鎖変異体は、好ましくは、それらが依然として補完的なも
しくは関連のＦｃ受容体（それらが由来するＦｃ部分に依存する）に結合できるものであ
り、かつ／またはそれらが依然としてそれらが由来するＦｃ部分のエフェクター機能の幾
つかもしくは全てを有する（または低減されたレベルで依然として意図された使用に適し
ている）ものである。その一方で、本発明のかかるポリペプチド鎖においては、前記のモ
ノマーのＦｃ鎖は、ポリペプチド鎖に高められた半減期を与えるために使用でき、その場
合に前記モノマーのＦｃ鎖は、また、エフェクター機能を有さないか、または本質的にエ
フェクター機能を有さないかであってもよい。
本発明の二価／多価の、二重特異性／多重特異性もしくは二重パラトピック／多重パラ
トピックなポリペプチドは、表題"immunoglobulin constructs"の２００７年１２月４日
に出願された事前公開されていない米国仮出願US 61/005,331に記載されているタイプの
ポリペプチド構築物を得るために、Ｆｃ部分に結合されてもよい。
前記の更なるアミノ酸配列は、また、合成後に宿主細胞から本発明のナノボディ（また
はISV）またはポリペプチドの分泌に向かわせるシグナル配列またはリーダー配列を形成
してもよい（例えば、本発明のポリペプチドの発現に使用される宿主細胞に応じて、本発
明のポリペプチドのプレ形、プロ形またはプレプロ形の提供のために）。
前記の更なるアミノ酸配列はまた、本発明のナノボディ（またはISV）またはポリペプ
チドが特性の器官、組織、細胞または細胞のコンパートメントに向けられるおよび／また
はそこに浸透または入ることを可能にする、および／または本発明のナノボディ（または
ISV）またはポリペプチドが生物学的障壁、例えば細胞膜、細胞層、例えば上皮細胞層、
充実性腫瘍を含む腫瘍または血液脳関門に浸透または通過することを可能にする配列また
はシグナルを形成しうる。かかるアミノ酸配列の好適な例は、当業者に明らかであり、か
つ例えばそれらに制限されないが、WO 08/020079の第１１８頁に挙げられるものを含む。
幾つかの用途のためには、特に本発明のナノボディ（またはISV's）に向けられるターゲ
ット（例えば癌の治療において）を発現する細胞を死滅させることを意図する用途、また
はかかる細胞の成長及び／又は増殖を低減もしくは遅延させることを意図する用途のため
には、本発明のナノボディ（またはISV's）は、（細胞）毒性のタンパク質またはポリペ
プチドに結合させてもよい。本発明のナノボディ（またはISV）に結合させて、例えば本
発明の細胞毒性ポリペプチドをもたらす、かかる毒性のタンパク質およびポリペプチドの
例は、当業者に明らかであり、例えば前記に引用された先行技術および／または本願の更
なる記載において見出すことができる。一例は、WO 03/055527に記載される、いわゆるAD
EPT（商標）技術である。
好ましいが制限されない一態様によれば、前記の１もしくはそれより多くの更なるアミ
ノ酸配列は、少なくとも２つ、例えば３、４、５もしくはそれより多くのナノボディ（ま
たはISV's）を含む本発明のポリペプチドをもたらすために、少なくとも１つの更なるナ
ノボディ（またはISV）を含み、その際、前記のナノボディ（またはISV's）は、任意に、
１もしくはそれより多くのリンカー配列（本願に定義される）を介して結合されていてよ
い。WO 08/020079の第１１９頁および第１２０頁に記載されるように、２もしくはそれよ
り多くのナノボディ（またはISV's）を含み、そのうち少なくとも１つが本発明のナノボ
ディ（またはISV）である本発明のポリペプチドは、本発明の"多価の"ポリペプチドとも
呼ばれ、かつかかるポリペプチドに存在するナノボディ（またはISV's）は、本願では、"
多価のフォーマット"とも呼ばれる。例えば、本発明の"二価の"および"三価の"ポリペプ
チドは、更にWO 08/020079の第１１９頁および第１２０頁に記載されるものであってよい
。
少なくとも２つのナノボディ（またはISV's）を含む本発明のポリペプチドであって、
少なくとも１つのナノボディ（またはISV）が、第一の抗原に対する（すなわちIL-17A、I
L-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する）ものであ
り、かつ少なくとも１つのナノボディ（またはISV）が、第二の抗原（すなわちIL-17A、I
L-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせとは異なる）に対す
るものである前記ポリペプチドは、また、本発明の"多重特異性の"ポリペプチドとも呼ば
れ、かつかかるポリペプチド中に存在するナノボディ（またはISV's）は、本願では"多重
特異性フォーマット"にあるとも呼ばれる。このように、例えば本発明の"二重特異性"の
ポリペプチドは、第一の抗原（すなわちIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれ
かまたはそれらの組み合わせ）に対する少なくとも１つのナノボディ（またはISV）と、
第二の抗原（すなわちIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの
組み合わせとは異なる）に対する少なくとも１つの更なるナノボディ（またはISV）を含
むポリペプチドであり、一方で、本発明の"三重特異性"のポリペプチドは、第一の抗原（
すなわちIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせ）
に対する少なくとも１つのナノボディ（またはISV）と、第二の抗原（すなわちIL-17A、I
L-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせとは異なる）に対す
る少なくとも１つの更なるナノボディ（またはISV）と、第三の抗原（すなわちIL-17A、I
L-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせおよび前記の第二の
抗原とは異なる）に対する少なくとも１つの更なるナノボディ（またはISV）などを含む
ポリペプチドである。
従って、その最も単純な形態においては、本発明の二重特異性のポリペプチドは、IL-1
7A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する第一の
ナノボディ（またはISV）と、第二の抗原に対する第二のナノボディ（またはISV）とを含
む本発明の二価のポリペプチド（本願に定義される）であって、前記の第一と第二のナノ
ボディ（またはISV）が任意にリンカー配列（本願で定義される）を介して結合されてい
てよい前記ポリペプチドであり、その一方で、本発明の三重特異性のポリペプチドは、そ
の最も単純な形態においては、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたは
それらの組み合わせに対する第一のナノボディ（またはISV）と、第二の抗原に対する第
二のナノボディ（またはISV）と、第三の抗原に対する第三のナノボディ（またはISV）を
含む本発明の三価のポリペプチド（本願に定義される）であって、前記の第一、第二およ
び第三のナノボディ（またはISV）が任意に１もしくはそれより多くの、特に１以上の、
特に２つのリンカー配列を介して結合されていてよい前記ポリペプチドである。
しかしながら、前記の詳細な説明から明らかなように、本発明は、本発明の多重特異性
のポリペプチドが、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組
み合わせに対する少なくとも１つのナノボディ（またはISV）と、IL-17A、IL-17Fおよび
／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせとは異なる１もしくはそれより多
くの抗原に対する任意の数のナノボディ（またはISV's）を含んでよいという意味に制限
されない。
更に、本発明のポリペプチドにおける様々なナノボディ（またはISV's）の特定の順序
または配置が本発明の最終的なポリペプチドの特性（制限されないが、IL-17A、IL-17Fお
よび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する親和性、特異性もし
くは親和力、または１もしくはそれより多くの他の抗原に対する親和性、特異性もしくは
親和力）に幾らかの影響を及ぼしうるということは本発明の範囲に含まれているが、前記
の順序または配置は、通常は重要ではなく、任意に本願の開示に基づく幾らかの限られた
通常の実験の後に、当業者によって好適に選択されうる。このように、本発明の特定の多
価もしくは多重特異性のポリペプチドが参照される場合に、これは、特に記載がない限り
は、関連のナノボディ（またはISV's）の任意の順序または配置を含むことが留意される
べきである。
最後に、また、本発明のポリペプチドは、２もしくはそれより多くのナノボディ（また
はISV's）と１もしくはそれより多くの更なるアミノ酸配列（本願に挙げられる）とを含
むことは本発明の範囲内である。
１もしくはそれより多くのＶHHドメインを含む多価のおよび多重特異性のポリペプチド
ならびにその調製物については、Conrath et al., J. Biol. Chem., Vol. 276, 10. 7346
-7350, 2001；Muyldermans, Reviews in Molecular Biotechnology 74 (2001), 277-302
；ならびに例えばWO 96/34103およびWO 99/23221も参照される。本発明の幾つかの特定の
多重特異性および／または多価のポリペプチドの幾つかの他の例は、本願で参照されるAb
lynx N.V.による出願に見出すことができる。
本発明の多重特異性のポリペプチドの好ましいが制限されない一例は、本発明の少なく
とも１つのナノボディ（またはISV）と、高められた半減期を提供する少なくとも１つの
ナノボディ（またはISV）とを含む。かかるナノボディ（またはISV's）は、例えば、血清
タンパク質、特にヒト血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、チロキシン結合タン
パク質、（ヒト）トランスフェリン、フィブリノーゲン、免疫グロブリン、例えばＩｇＧ
、ＩｇＥもしくはＩｇＭまたは、WO 04/003019に列挙される血清タンパク質の一つに対す
るものであってよい。これらのうち、血清アルブミン（および特にヒト血清アルブミン）
に対してまたはＩｇＧ（および特にヒトＩｇＧ、例えば前出のMuyldermansによるレビュ
ーに記載されるナノボディ（またはISV）ＶＨ−１を参照）に対して結合できるナノボデ
ィ（またはISV's）は、特に好ましい（が、例えばマウスまたは霊長類における実験のた
めには、マウス血清アルブミン（ＭＳＡ）もしくは前記の霊長類由来の血清アルブミンの
それぞれを、しかしながら医薬用途に使用でき、ヒト血清アルブミンまたはヒトＩｇＧに
対するナノボディ（またはISV's）は通常は好ましい）。高められた半減期をもたらし、
かつ本発明のポリペプチドで使用できるナノボディ（またはISV's）は、WO 04/041865、W
O 06/122787およびAblynx N.V.による更なる特許出願、例えば上述の特許出願に記載され
る血清アルブミンに対するナノボディ（またはISV's）を含む。
例えば、本発明で使用するための高められた半減期を提供する幾つかの好ましいナノボ
ディは、血清アルブミンがＦｃＲｎに結合するのに関与しない（ヒト）血清アルブミン上
のアミノ酸残基に結合できるナノボディ（またはISV's）（例えばWO 06/0122787を参照の
こと）；血清アルブミンのドメインＩＩＩの部分を形成しない血清アルブミン上のアミノ
酸残基に結合しうるナノボディ（またはISV's）（例えばWO 06/0122787を参照のこと）；
高められた半減期をもたらしうるナノボディ（またはISV's）（例えば本願で挙げられるA
blynx N.V.によるWO 08/028977を参照のこと）；哺乳動物の少なくとも１つの種由来の血
清アルブミンと、特に霊長類（例えば、制限されることなく、マカク属のサル（例えばそ
して特に、カニクイザル（Macaca fascicularis）および／またはアカゲザル（Macaca mu
latta）およびヒヒ（Papio ursinus））の少なくとも１つの種と交差反応性のヒト血清ア
ルブミンに対するナノボディ（またはISV's）（例えばAblynx N.V.によるWO 08/028977を
参照のこと）；ｐＨとは無関係に血清アルブミンに結合できるナノボディ（またはISV's
）（例えば本願に挙げられるAblynx N.V.によるWO 08/043821を参照のこと）および／ま
たは条件付きバインダーであるナノボディ（またはISV's）（例えばAblynx N.V.によるWO
08/043822を参照のこと）を含む。
高められた半減期を提供し、かつ本発明のポリペプチドで使用できる幾つかの特に好ま
しいナノボディ（またはISV's）は、WO 06/122787（表ＩＩおよび表ＩＩＩを参照のこと
）に開示されるナノボディ（またはISV's）ＡＬＢ−１ないしＡＬＢ−１０を含み、その
うちＡＬＢ−８（WO 06/122787におけるSEQ ID NO: 62）が特に好ましい。
本発明の特定のものであるが制限されない一態様によれば、本発明のポリペプチドは、
本発明の１もしくはそれより多くのナノボディ（またはISV's）の他に、ヒト血清アルブ
ミンに対する少なくとも１つのナノボディ（またはISV）を含む。
一般に、半減期が高められた、本発明の１もしくはそれより多くのナノボディ（または
ISV's）および本発明のナノボディ（またはISV's）の任意の誘導体を含む本発明の任意の
ポリペプチドまたはかかるポリペプチドであって高められた半減期を有するものは、好ま
しくは、本発明の相応のナノボディ（またはISV）自体の半減期よりも、少なくとも１．
５倍、好ましくは少なくとも２倍、例えば少なくとも５倍、例えば少なくとも１０倍また
は２０倍超だけ長い半減期を有する。例えば、半減期が高められたかかる誘導体またはポ
リペプチドは、本発明の相応のナノボディ（またはISV）自体と比較して、１時間を上回
って、好ましくは２時間を上回って、より好ましくは６時間を上回って、例えば１２時間
を上回って、または更に２４時間、４８時間もしくは７２時間を上回って高められている
半減期を有しうる。
本発明の好ましいが制限されない一態様においては、かかる誘導体またはポリペプチド
は、少なくとも約１２時間の、好ましくは少なくとも２４時間の、より好ましくは少なく
とも４８時間の、更により好ましくは少なくとも７２時間以上のヒトにおける血清半減期
を示しうる。例えば、かかる誘導体またはポリペプチドは、少なくとも５日（例えば約５
〜１０日）の、好ましくは少なくとも９日（例えば約９〜１４日）の、より好ましくは少
なくとも約１０日（例えば約１０〜１５日）の、または少なくとも約１１日（例えば約１
１〜１６日）の、より好ましくは少なくとも約１２日（例えば約１２〜１８日以上）の、
または１４日（例えば約１４〜１９日）以上の半減期を有してよい。
本発明の一態様によれば、前記のポリペプチドは、インビボで前記ポリペプチドの半減
期を高めることができる１もしくはそれより多くの分子に結合できるポリペプチドである
。本発明のポリペプチドは、インビボで安定化され、かつそれらの半減期は、分解および
／または浄化もしくは滞留に対抗する分子への結合によって高められる。一般に、かかる
分子は、インビボで長い半減期をそれ自身が有する天然に存在するタンパク質である。本
発明の多重特異性のポリペプチドの好ましいが制限されないもう一つの例は、本発明の少
なくとも１つのナノボディ（またはISV）と、本発明のポリペプチドに対するおよび／ま
たは本発明のポリペプチドが特性の器官、組織、細胞または細胞のコンパートメントに向
けられるおよび／またはそこに浸透または入ることを可能にする、および／または前記ナ
ノボディ（またはISV）が生物学的障壁、例えば細胞膜、細胞層、例えば上皮細胞層、充
実性腫瘍を含む腫瘍または血液脳関門に浸透または通過することを可能にする少なくとも
１つのナノボディ（またはISV）を含む。かかるナノボディ（またはISV's）の例は、所望
の器官、組織もしくは細胞の特定の細胞表面タンパク質、マーカーもしくはエピトープ（
例えば腫瘍細胞と関連する細胞表面マーカー）ならびにWO 02/057445およびWO 06/040153
に記載される単一ドメイン脳標的抗体フラグメントに対するナノボディ（またはISV's）
を含み、そのうちＦＣ４４（WO 06/040153のSEQ ID NO: 189）およびＦＣ５（WO 06/0401
54のSEQ ID NO: 190）が好ましい例である。本発明のポリペプチドにおいて、前記の１も
しくはそれより多くのナノボディ（またはISV's）と前記の１もしくはそれより多くのポ
リペプチドは、互いに直接結合されていてよく（例えばWO 99/23221に記載されるように
）、かつ／または互いに１もしくはそれより多くの好適なスペーサーもしくはリンカーま
たはその任意の組み合わせを介して結合されていてよい。
多価のおよび多重特異性のポリペプチドにおいて使用するための好適なスペーサーまた
はリンカーは当業者に明らかであり、かつ一般に当該技術分野においてアミノ酸配列の結
合に使用される任意のリンカーもしくはスペーサーであってよい。好ましくは、前記のリ
ンカーもしくはスペーサーは、医薬用途が意図されるタンパク質もしくはポリペプチドの
構築に使用するのに適している。幾つかの特に好ましいスペーサーは、当該技術分野にお
いて抗体フラグメントもしくは抗体ドメインの結合に使用されるスペーサーおよびリンカ
ーを含む。これらは、前記に引用された一般的な背景技術に挙げられるリンカーを含み、
かつ例えば当該技術分野においてダイアボディもしくはＳｃＦｖフラグメントの構築のた
めに使用されるリンカーを含む（しかしながらこれに関して、ダイアボディおよびＳｃＦ
ｖフラグメントにおいては、使用されるリンカー配列が、関連のＶHおよびＶLドメインが
一緒になって完全な抗原結合部位を形成することを可能にする長さ、フレキシビリティー
の程度および他の特性を有するべきであるが、本発明のポリペプチドで使用されるリンカ
ーの長さまたはフレキシビリティーに対する制限は特にない。それというのも、各ナノボ
ディ（またはISV）自体は、完全な抗原結合部位を形成するからである）。例えば、リン
カーは、好適なアミノ酸配列であってよく、特に１〜５０個のアミノ酸残基を、好ましく
は１〜３０個のアミノ酸残基を、例えば１〜１０個のアミノ酸残基であってよい。かかる
アミノ酸配列の幾つかの好ましい例は、gly-serリンカー、例えば（ｇｌｙxｓｅｒy）zの
タイプのリンカー（例えばWO 99/42077に記載される（ｇｌｙ4ｓｅｒ）3もしくは（ｇｌ
ｙ3ｓｅｒ2）3および本願に挙げられるAblynxによる出願（例えばWO 06/040153およびWO
06/122825を参照）に記載されるＧＳ３０、ＧＳ１５、ＧＳ９およびＧＳ７リンカーなら
びにヒンジ様領域、例えば天然に存在する重鎖抗体もしくは類似の配列のヒンジ領域（例
えばWO 94/04678に記載される））を含む。幾つかの他の特に好ましいリンカーは、ポリ
−アラニン（例えばＡＡＡ）ならびにリンカーＧＳ３０（WO 06/122825におけるSEQ ID N
O: 85）およびＧＳ９（WO 06/122825のSEQ ID NO: 84）である。他の好適なリンカーは、
一般に、有機化合物またはポリマー、特に医薬用途においてタンパク質で使用するのに適
したものを含む。例えば、ポリ（エチレングリコール）部は、抗体ドメインの結合に使用
されている（例えばWO 04/081026を参照のこと）。使用されるリンカーの長さ、フレキシ
ビリティーの程度および他の特性（通常であれば、ＳｃＦｖフラグメントで使用されるリ
ンカーについては決定的ではないが）が、本発明の最終ポリペプチドの特性、例えば制限
されないが、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わ
せに対する親和性、特異性もしくは親和力、または他の抗原の１もしくはそれより多くに
対する親和性、特異性もしくは親和力に対して幾らかの影響を及ぼしうることは本発明の
範囲内に含まれる。本願の開示に基づき、当業者は、本発明の特定のポリペプチドに使用
するための最適なリンカーを、任意に幾つかの限られた通常の実験の後に決定することが
できる。多量体の抗原（例えば多量体の受容体または他のタンパク質）に対するナノボデ
ィ（またはISV's）を含む本発明の多価のポリペプチドにおいて、該リンカーの長さとフ
レキシビリティーは、好ましくは、それが該ポリペプチド中に存在する本発明の各ナノボ
ディ（またはISV）を、前記多量体のサブユニットのそれぞれにある抗原決定基に結合す
ることを可能にするものである。同様に、２もしくはそれより多くの、同じ抗原上の異な
る抗原決定基に対する（例えば、１つの抗原の異なるエピトープに対するおよび／または
１つの多量体の受容体、チャネルもしくはタンパク質の異なるタンパク質に対する）ナノ
ボディ（またはISV's）を含む本発明の多重特異性のポリペプチドにおいては、前記リン
カーの長さおよびフレキシビリティーは、それが、各ナノボディ（またはISV）がその意
図する抗原決定基に結合することを可能にするものである。ここでも、本願の開示に基づ
き、当業者は、本発明の特定のポリペプチドに使用するための最適なリンカーを、任意に
幾つかの限られた通常の実験の後に決定することができる。また、使用されるリンカーが
、本発明のポリペプチドに対して１もしくはそれより多くの他の好ましい特性または機能
性を付与する、および／または誘導体の形成のためにおよび／または官能基（例えば本願
で、本発明のナノボディ（またはISV's）の誘導体について記載されている）の結合のた
めに１もしくはそれより多くの部位を提供することも本発明の範囲内である。例えば、１
もしくはそれより多くの荷電アミノ酸残基を含むリンカー（国際出願WO 08/020079の第４
８頁の表Ａ−２を参照のこと）は、向上された親水性特性をもたらしうるが、小さいエピ
トープもしくはタグを形成するまたはそれを含むリンカーは、検出、同定および／または
精製の目的のために使用することができる。ここでも、本願の開示に基づき、当業者は、
本発明の特定のポリペプチドに使用するための最適なリンカーを、任意に幾つかの限られ
た通常の実験の後に決定することができる。最後に、２もしくはそれより多くのリンカー
が本発明のポリペプチドで使用される場合に、これらのリンカーは同一または異なってよ
い。ここでも、本願の開示に基づき、当業者は、本発明の特定のポリペプチドに使用する
ための最適なリンカーを、任意に幾つかの限られた通常の実験の後に決定することができ
る。通常は、発現および産生を容易にするために、本発明のポリペプチドは直鎖状のポリ
ペプチドである。しかし、本発明はその最も広い範囲においてはそれに制限されない。例
えば、本発明のポリペプチドが３もしくはそれより多くのナノボディ（またはISV's）を
含む場合に、それらを３もしくはそれより多くの"アーム"とリンカーを使用することによ
って結合させることが可能であり、前記のそれぞれの"アーム"は１つのナノボディ（また
はISV）に結合されて、"星形"がもたらされる。また、通常はあまり好ましくはないが、
環状の構築物を使用することも可能である。本発明は、また、本発明のポリペプチドの誘
導体であって、本質的に、本発明のナノボディ（またはISV's）の誘導体、すなわち本願
に記載される誘導体と類似していてよい誘導体を含む。本発明は、また、本発明のポリペ
プチド"から本質的になる"タンパク質またはポリペプチドを含む（その際、前記の語句"
から本質的になる"とは、前記の指示と同じ意味を本質的に有する）。
本発明の一態様によれば、本発明のポリペプチドは、本願に定義される、本質的に単離
された形態である。本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）、ポリペプチド
および核酸は、自体公知のようにして、本願の更なる記載から当業者に明らかなように製
造することができる。例えば、本発明のナノボディ（またはISV's）およびポリペプチド
は、抗体の製造のために自体公知の任意の様式で、特に抗体フラグメント（制限されない
が（単一）ドメイン抗体およびＳｃＦｖフラグメントを含む）の製造のために自体公知の
任意の様式で製造できる。前記アミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）、ポリペプチ
ドおよび核酸の製造のための幾つかの好ましいが制限されない方法は、本願に記載される
方法および技術を含む。
当業者に明らかなように、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）および／
またはポリペプチドの製造のための一つの特に有用な方法は、一般に、
ｉ）好適な宿主細胞もしくは宿主生物（本願では"本発明の宿主"とも呼ばれる）において
、または本発明の前記アミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドをコ
ードする核酸（本願では"本発明の核酸"とも呼ばれる）の別の好適な発現系において発現
させる工程と、任意にそれに引き続いて、
ｉｉ）こうして得られる本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペ
プチドを単離および／または精製する工程と、
を含む。
特に、かかる方法は、
ｉ）本発明の宿主を、前記本発明の宿主が本発明の少なくとも１つのアミノ酸配列、ナノ
ボディ（またはISV）および／またはポリペプチドを発現および／または産生するような
条件下で培養および／または保持する工程と、任意にそれに引き続いて、
ｉｉ）こうして得られた本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペ
プチドを単離および／または精製する工程と、
を含んでよい。
本発明の核酸は、一本鎖または二本鎖のＤＮＡまたはＲＮＡの形であってよく、かつ好
ましくは二本鎖ＤＮＡの形である。例えば、本発明のヌクレオチド配列は、ゲノムＤＮＡ
、ｃＤＮＡまたは合成ＤＮＡ（例えば意図された宿主細胞または宿主生物における発現の
ために特別に適合されたコドン利用を有するＤＮＡ）であってよい。本発明の一態様によ
れば、本発明の核酸は、本願に定義される、本質的に単離された形態である。本発明の核
酸は、また、ベクター、例えばプラスミド、コスミドまたはＹＡＣの形であってもよく、
その中に存在してよく、かつ／またはその一部であってよく、それらは、ここでも本質的
に単離された形態であってもよい。本発明の核酸は、自体公知の様式で、本願に示される
本発明のポリペプチドのためのアミノ酸配列についての情報に基づいて製造または得るこ
とができ、かつ／または好適な天然起源から単離することができる。アナログを得るため
には、天然に存在するＶHHドメインをコードするヌクレオチド配列は、例えば、前記アナ
ログをコードする本発明の核酸を得るように部位特異的突然変異誘発に供してよい。また
、当業者に明らかなように、本発明の核酸の製造のためには、また幾つかのヌクレオチド
配列、例えばナノボディ（またはISV）をコードする少なくとも１つのヌクレオチド配列
および例えば１もしくはそれより多くのリンカーをコードする核酸は、好適な様式で一緒
に結合されていてよい。本発明の核酸生成のための技術は当業者には明らかであり、かつ
例えば、それらに制限されないが、自動化ＤＮＡ合成；部位特異的突然変異誘発；２もし
くはそれより多くの天然に存在するおよび／または合成の配列（またはそれらの２もしく
はそれより多くの部分）を組み合わせ、欠損した発現産物の発現をもたらす突然変異を導
入する；１もしくはそれより多くの制限部位の導入（例えば好適な制限酵素を使用して容
易に消化および／またはライゲーションされうるカセットおよび／または領域を作成する
ため）および／または１もしくはそれより多くの"ミスマッチ"プライマーを使用して、例
えばIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの天然
に存在する形態の配列を鋳型として使用したＰＣＲ反応による突然変異の導入を含む。こ
れらの技術および他の技術は当業者に明らかであり、ここでも、標準的なハンドブック、
上述のSambrook et al.およびAusubel et al.ならびに以下の実施例が参照される。本発
明の核酸は、また、遺伝子構築物の形であってもよく、その中に存在してもよく、かつ／
またはその一部であってもよく、そらは、当業者に明らかであり、WO 08/020079（参照を
もって開示されたものとする）の第１３１頁〜第１３４頁に記載されている。かかる遺伝
子構築物は、一般に、本発明の少なくとも１つの核酸であって、任意に自体公知の遺伝子
構築物の１もしくはそれより多くのエレメント、例えば１もしくはそれより多くの好適な
調節エレメント（例えば好適なプロモーター、エンハンサー、ターミネーターなど）およ
び本願で参照される遺伝子構築物の更なるエレメントなどに結合された核酸を含む。本発
明の少なくとも１つの核酸を含むかかる遺伝子構築物は、また、本願では、"本発明の遺
伝子構築物"とも呼ばれる。本発明の遺伝子構築物は、ＤＮＡまたはＲＮＡであってよく
、かつ好ましくは二本鎖ＤＮＡである。本発明の遺伝子構築物は、また、意図された宿主
細胞または宿主生物の形質転換のために適した形態、意図された宿主細胞のゲノムＤＮＡ
への組み込みのために適した形態、または意図された宿主生物における独立した複製、保
持および／または遺伝に適した形態であってもよい。例えば、本発明の遺伝子構築物は、
ベクター、例えばプラスミド、コスミド、ＹＡＣ、ウイルスベクターまたはトランスポゾ
ンなどの形態であってよい。特に、前記ベクターは、発現ベクター、すなわちインビトロ
および／またはインビボでの（例えば好適な宿主細胞、宿主生物および／または発現系で
の）発現を提供しうるベクターであってよい。
好ましいが制限されない一態様においては、本発明の遺伝子構築物は、
ｉ）本発明の少なくとも１つの核酸であって、作動的に
ｉｉ）１もしくはそれより多くの調節エレメント、例えばプロモーターおよび任意に好適
なターミネーターに連結された前記核酸と、任意にまた
ｉｉｉ）自体公知の遺伝子構築物の１もしくはそれより多くの更なるエレメントと
を含み、その際、前記の"作動的に連結された"および"作動的に結合した"とは、WO 08/02
0079の第１３１頁〜第１３４頁に示される意味を有し、かつ"調節エレメント"、"プロモ
ーター"、"ターミネーター"および"更なるエレメント"は、WO 08/020079の第１３１頁〜
第１３４頁に記載され、かつ前記の遺伝子構築物は、更にWO 08/020079の第１３１頁〜第
１３４頁に記載されうる。
本発明の核酸および／または本発明の遺伝子構築物は、宿主細胞または宿主生物の形質
転換のために、すなわち本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペ
プチドの発現および／または産生のために使用することができる。好適な宿主または宿主
細胞は当業者に明らかであり、かつ例えば任意の好適な真菌類の、原核性のまたは真核性
の細胞のまたは細胞系統もしくは任意の好適な真菌類の、原核性のまたは真核性の生物、
例えばWO 08/020079の第１３４頁および第１３５頁に記載されるものならびに当業者に明
らかな抗体および抗体フラグメント（制限されないが（単一）ドメイン抗体およびＳｃＦ
ｖフラグメントを含む）の発現および産生のために自体公知の全ての他の宿主または宿主
細胞であってよい。前記引用の一般的な背景技術も参照され、かつ例えばWO 94/29457；W
O 96/34103；WO 99/42077；前出のFrenken et al., (1998)；前出のRiechmann and Muyld
ermans, (1999)；前出のvan der Linden, (2000)；前出のThomassen et al., (2002)；前
出のJoosten et al., (2003)；前出のJoosten et al., (2005)および本願に引用される更
なる参考資料も参照される。
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、また、多
細胞生物の１もしくはそれより多くの細胞、組織または器官において、例えば予防目的お
よび／または治療目的（例えば遺伝子療法として）のために導入および発現させることも
でき、それらは、更にWO 08/020079の第１３５頁および第１３６頁において、かつWO 08/
020079に引用された更なる参考資料に記載されている。
細胞におけるナノボディ（またはISV's）の発現のために、それらは、また、いわゆる"
イントラボディ（intrabodies）"とも表現でき、それらは、WO 94/02610、WO 95/22618お
よびUS-A-7004940；WO 03/014960；Cattaneo, A. & Biocca, S. (1997) Intracellular A
ntibodies: Development and Applications. Landes and Springer-VerlagおよびKonterm
ann, Methods 34, (2004), 163-170に記載されている。
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、例えばま
た、トランスジェニック哺乳動物の乳において、例えばウサギ、ウシ、ヤギもしくはヒツ
ジの乳（例えば、導入遺伝子を哺乳動物に導入するための一般的技術については、US-A-6
,741,957、US-A-6,304,489およびUS-A-6,849,992を参照のこと）において、植物または植
物の部分、例えば制限されないがそれらの葉、花、果実、種子、根または塊茎（例えばタ
バコ、トウモロコシ、大豆またはアルファルファ）において、または例えばカイコである
ボンビックス・モリ（Bombix mori）の蛹においても生産されうる。
更に、本発明のアミノ酸、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、また、
セルフリー発現系において発現および／または産生されてもよく、かかる系の好適な例は
、当業者に明らかである。幾つかの好ましいが制限されない例は、小麦麦芽、ウサギ網状
赤血球溶解物またはＥ．コリ Zubay系における発現を含む。
上述のように、ナノボディ（またはISV's）の使用の利点の一つは、それを基礎とする
ポリペプチドが、好適な細菌系における発現を通じて製造されることであり、かつ好適な
細菌発現系、ベクター、宿主細胞、調節エレメントなどは、例えば前記引用された参考資
料から当業者に明らかである。しかしながら、本発明はその最も広い範囲において細菌系
における発現に制限されないことが留意されるべきである。
好ましくは、本発明においては、（インビボまたはインビトロの）発現系、例えば細菌
の発現系であって、本発明のポリペプチドを、医薬用途に適した形態で提供するものが使
用され、かかる発現系は、ここでも当業者に明らかである。また、当業者に明らかなよう
に、医薬用途に適した本発明のポリペプチドは、ペプチド合成のための技術を使用して製
造することができる。
工業的規模での製造のためには、ナノボディ（またはISV's）またはナノボディ（また
はISV）を含むタンパク質治療剤の（工業的）製造のために好ましい異種宿主は、大規模
の発現／産生／発酵のために適した、特に大規模の医薬品（すなわちＧＭＰグレード）用
の発現／産生／発酵のために適したＥ．コリ（E.coli）、ピチア・パストリス（Pichia p
astoris）、Ｓ．セレビシエ（S.cerevisiae）の菌株を含む。かかる菌株の好適な例は、
当業者には明らかである。かかる菌株および生産／発現系は、また、Biovitrum（Uppsala
、スウェーデン）などの会社によって利用可能となる。
その一方で、哺乳動物細胞系統、特にチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞は、
大規模の発現／産生／発酵のために使用でき、特に大規模の医薬品用の発現／産生／発酵
のために使用することができる。ここでも、かかる発現／産生系は、また上述の会社の幾
つかによって利用可能となる。特定の発現系の選択は、一定の翻訳後修飾、より具体的に
はグリコシル化のための要件に部分的に依存している。ナノボディ（またはISV）を含む
組み換えタンパク質であってそのためにグリコシル化が望ましいもしくは必要とされるも
のの産生は、発現されたタンパク質をグリコシル化する能力を有する哺乳動物の発現宿主
の使用を必要とする。この関連で、得られたグリコシル化パターン（すなわち、結合され
た残基の種類、数および位置）が、発現に使用される細胞または細胞系統に依存すること
は当業者に明らかである。好ましくは、ヒトの細胞または細胞系統が使用される（すなわ
ち、ヒトグリコシル化パターンを本質的に有するタンパク質をもたらす）または別の哺乳
動物の細胞系統が使用され、それは、ヒトのグリコシル化と本質的におよび／または機能
的に同じものでありまたは少なくともヒトのグリコシル化にそっくりなグリコシル化パタ
ーンをもたらしうる。一般に、原核性の宿主、例えばＥ．コリは、タンパク質をグリコシ
ル化する能力を有さず、かつ下等真核生物、例えば酵母の使用は、通常は、ヒトのグリコ
シル化とは異なるグリコシル化パターンをもたらす。それにもかかわらず、前記の宿主細
胞および発現系の全ては、得られることが所望されるアミノ酸配列、ナノボディ（または
ISV）またはポリペプチドに依存して、本発明において使用できるものと理解されるべき
である。このように、本発明の制限されない一態様によれば、本発明のアミノ酸配列、ナ
ノボディ（またはISV）またはポリペプチドは、グリコシル化される。本発明の制限され
ないもう一つの態様によれば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）または
ポリペプチドは、グリコシル化されない。本発明の好ましいが制限されない一態様によれ
ば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドは、細菌細胞
、特に大規模の医薬品製造に適した細菌細胞、例えば前記の菌株の細胞において産生され
る。本発明の好ましいが制限されないもう一つの態様によれば、本発明のアミノ酸配列、
ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドは、酵母細胞、特に大規模の医薬品製造に
適した酵母細胞、例えば前記の種の細胞において産生される。本発明の好ましいが制限さ
れない更なるもう一つの態様によれば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV
）またはポリペプチドは、哺乳動物細胞、特にヒトの細胞またはヒト細胞系統の一つの細
胞において、より具体的には大規模の医薬品製造に適したヒトの細胞またはヒト細胞系統
の一つの細胞、例えば前記の細胞系統において産生される。WO 08/020079の第１３８頁お
よび第１３９頁に更に記載されるように、宿主細胞における発現が本発明のアミノ酸配列
、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドの産生に使用される場合に、前記の本
発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、細胞内で（例
えば細胞質ゾル内で、ペリプラズム内、または封入体内で）産生でき、次いで宿主細胞か
ら単離でき、任意に更に精製できるか、または細胞外で（例えば宿主細胞が培養される培
地中で）産生でき、次いで培養培地から単離でき、そして任意に更に精製できる。このよ
うに、本発明の制限されない一態様によれば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（また
はISV）またはポリペプチドは、細胞内で産生され、宿主細胞から単離され、特に細菌細
胞からまたは細菌細胞中の封入体から単離されたアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV
）またはポリペプチドである。このように、本発明の制限されないもう一つの態様によれ
ば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドは、細胞外で
産生され、宿主細胞が培養される培地から単離されたアミノ酸配列、ナノボディ（または
ISV）またはポリペプチドである。これらの宿主細胞と一緒に使用するための幾つかの好
ましいが制限されないプロモーターは、WO 08/020079の第１３９頁および第１４０頁に挙
げられるものを含む。これらの宿主細胞と一緒に使用するための幾つかの好ましいが制限
されない分泌配列は、WO 08/020079の第１４０頁に挙げられるものを含む。本発明の宿主
または宿主細胞の形質転換のために適した技術は、当業者に明らかであり、かつ意図され
る宿主細胞／宿主生物および使用されるべき遺伝子構築物に依存しうる。ここでも、前記
のハンドブックおよび特許出願が参照される。形質転換の後に、本発明のヌクレオチド配
列／遺伝子構築物で形質転換に成功したこれらの宿主細胞または宿主生物を検出および選
択するための工程を行ってよい。これは、例えば、本発明の遺伝子構築物に存在する選択
可能なマーカーをベースとする選択工程であってよく、または本発明のアミノ酸配列の、
例えば特定の抗体を使用した検出を含む工程であってよい。形質転換された宿主細胞（安
定な細胞系統の形であってよい）または宿主生物（安定な突然変異系統もしくは菌株の形
態であってよい）は、本発明の更なる態様を形成する。好ましくは、これらの宿主細胞ま
たは宿主生物は、それらが、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポ
リペプチドを（宿主生物の場合には、少なくとも１つの細胞、その部分、組織または器官
において）発現するまたは（少なくとも）発現できる（例えば好適な条件下で）ものであ
る。本発明は、また、本発明の宿主細胞または宿主生物の更なる世代、後代および／また
は子孫を含み、それらは、例えば細胞分裂または有性生殖もしくは無性生殖によって得ら
れてよい。本発明のアミノ酸配列を産生／その発現を得るためには、形質転換された宿主
細胞または形質転換された宿主生物は、一般に、本発明の（所望の）アミノ酸配列、ナノ
ボディ（またはISV）またはポリペプチドが発現／産生される条件下で保持、維持および
／または培養されうる。好適な条件は当業者に明らかであり、通常は、使用される宿主細
胞／宿主生物に依存し、かつ本発明の（関連の）ヌクレオチド配列の発現を制御する調節
エレメントに依存する。ここでも、本発明の遺伝子構築物についてのパラグラフにおいて
上述したハンドブックおよび特許出願が参照される。一般に、好適な条件は、好適な培地
の使用、好適な食料源および／または好適な栄養源の存在、好適な温度の使用ならびに、
任意に好適な誘導因子または化合物（例えば、本発明のヌクレオチド配列が、誘導可能な
プロモーターの制御下にある場合）の存在を含んでよく、その全ては、当業者によって選
択されうる。ここでも、かかる条件下で、本発明のアミノ酸配列は、構成的な様式で、一
過的な様式で、またはただ好適に誘導された場合にのみ発現されうる。
また、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドが、（ま
ず）未熟な形態（前記に挙げた）で生成されてよく、それは、次いで使用される宿主細胞
／宿主生物に依存して翻訳後修飾に供されてよいことは当業者には明らかである。また、
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドは、ここでも使用
される宿主細胞／宿主生物に依存してグリコシル化されてよい。本発明のアミノ酸配列、
ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドは、次いで宿主細胞／宿主生物からおよび
／または前記宿主細胞もしくは宿主生物が培養された培地から、自体公知のタンパク質単
離技術および／または精製技術を用いて、例えば（分取）クロマトグラフィー技術および
／または電気泳動技術、示差沈殿技術、アフィニティー技術（例えば、本発明のアミノ酸
配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドと融合された特異的な開裂可能なア
ミノ酸配列を使用して）および／または分取免疫学的技術（すなわち単離されるアミノ酸
配列に対する抗体を使用して）を使用して単離することができる。一般に、医薬用途のた
めに、本発明のポリペプチドは、本発明の少なくとも１種のポリペプチドと、少なくとも
１種の製剤学的に認容性の担体、希釈剤または賦形剤および／またはアジュバントと、任
意に１もしくはそれより多くの更なる製剤学的に活性なポリペプチドおよび／または化合
物を含む医薬調剤または医薬組成物として製剤化されてよい。制限されない例によれば、
かかる製剤は、経口投与、非経口投与（例えば静脈注射、筋内注射または皮下注射による
投与または静脈内注入による投与）、局所投与、吸入投与、皮膚パッチによる投与、イン
プラントによる投与、坐剤による投与などのために適した形態であってよい。かかる好適
な投与形（投与様式に応じて、固形、半固形または液体形であってよい）ならびにその調
製に使用するための方法および担体は、当業者に明らかであり、本願で更に記載されてい
る。このように、更なる一態様においては、本発明は、本発明の少なくとも１つのアミノ
酸、本発明の少なくとも１つのナノボディ（またはISV）または本発明の少なくとも１つ
のポリペプチドと、少なくとも１つの好適な担体、希釈剤または賦形剤（すなわち医薬用
途に適している）と、任意に１もしくはそれより多くの更なる有効物質とを含有する医薬
組成物に関する。一般に、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポ
リペプチドは、自体公知の任意の好適な様式で製剤化され、かつ投与されてよく、そのた
めには、例えば前記引用された一般的な背景技術（および特にWO 04/041862、WO 04/0418
63、WO 04/041865、WO 04/041867およびWO 08/020079）ならびに標準的なハンドブック、
例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Company, U
SA (1990), Remington、the Science and Practice of Pharmacy, 21th Edition, Lippin
cott Williams and Wilkins (2005)；またはHandbook of Therapeutic Antibodies (S. D
ubel, Ed.), Wiley, Weinheim, 2007（例えば第２５２〜２５５頁を参照）が参照される
。例えば、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、
慣用の抗体および抗体フラグメント（ScFv'sおよびダイアボディを含む）および他の製剤
学的に活性なタンパク質について自体公知の任意の様式で製剤化され、かつ投与されてよ
い。その調製のためのかかる製剤化および方法は当業者に明らかでありかつ例えば非経口
投与（例えば静脈内、腹膜腔内、皮下、筋内、腔内、動脈内またはくも膜下の投与）また
は局所（すなわち、経皮または皮内）投与に適した調製法を含む。非経口投与のための調
剤は、例えば滅菌の溶液、懸濁液、分散液またはエマルジョンであって注入または注射の
ために適したものであってよい。かかる調剤のために適した担体または希釈剤は、例えば
制限されないが、WO 08/020079の第１４３頁に挙げられるものを含む。通常は、水溶液ま
たは水性懸濁液が好ましい。本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）および
ポリペプチドは、また、デリバリーによる遺伝子療法を使用して投与することもできる（
例えば米国特許第5,399,346を参照、それはその全体が参照をもって開示されたものとす
る）。デリバリーによる遺伝子療法を使用して、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（ま
たはISV）またはポリペプチドをコードする遺伝子がトランスフェクションされた一次細
胞を、更に特定の器官、組織、移植片、腫瘍または細胞のターゲティングのために組織特
異的プロモーターでトランスフェクションさせてよく、更に細胞レベルより下位である発
現のためのシグナル配列および安定化配列でトランスフェクションさせてよい。このよう
に、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、全身投
与してよく、例えば経口的に、不活性希釈剤または同化できる食べられる担体などの製剤
学的に認容性のビヒクルと組み合わせて投与することができる。それらはハードシェルま
たはソフトシェルのゼラチンカプセルに封入されていてよく、錠剤へと圧縮されていてよ
く、または患者の食餌の食料に直接組み込んでもよい。経口による治療的投与のために、
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、１もしくは
それより多くの賦形剤と組み合わせてよく、かつ摂食可能な錠剤（ingestible tablets）
、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの
形態で使用してよい。かかる組成物および調剤は、少なくとも０．１％の本発明のアミノ
酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドを含有することが望ましい。前記
の組成物および調剤中のそれらのパーセンテージは、もちろん変動してよく、適宜、所定
の単位投与形の約２質量%〜約６０質量%であってよい。かかる治療的に有用な組成物にお
ける本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドの量は、効果
的な投与量レベルが得られるようなものである。
錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどは、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤および甘味
料またはフレーバリング剤、例えばWO 08/020079の第１４３頁〜第１４４頁に挙げられる
ものを含有してもよい。単位投与形がカプセルである場合に、それは、前記の種類の材料
に加えて、液体担体、例えば植物油またはポリエチレングリコールを含有してよい。様々
な他の材料はコーティングとして存在してもよく、または前記材料の存在により固形単位
投与形の物理的形態を改変してもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセルは、ゼラチン
、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングされてよい。シロップまたはエリキ
シルは、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドを含有
し、甘味料としてスクロースもしくはフルクトースを含有し、保存剤としてメチルパラベ
ンおよびプロピルパラベンを含有し、色素およびフレーバリング剤、例えばチェリーフレ
ーバーもしくはオレンジフレーバーを含有してよい。もちろん、任意の単位投与形の調製
に使用されるあらゆる材料は、製剤学的に認容性であり、かつ使用される量で本質的に無
毒であることが望ましい。更に、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）お
よびポリペプチドは、徐放性の調剤およびデバイスに導入されていてよい。
経口投与のための調剤および製剤には、また、本発明の構築物が胃の環境に耐えて腸内
に通過することを可能にする腸溶コーティングが設けられていてもよい。より一般的には
、経口投与のための調剤および製剤は、胃腸管の任意の所望の部分へのデリバリーのため
の好適に製剤化されていてよい。更に、好適な坐剤は、胃腸管へのデリバリーのために使
用してよい。本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは
、静脈内または腹膜腔内に注入または注射によって投与してもよく、それは、更にWO 08/
020079の第１４４頁および第１４５頁に記載されている。局所投与のためには、本発明の
アミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドは、すなわちそれらが液
体である場合には純粋形で適用することができる。しかし、一般的に、それらを皮膚へと
組成物または配合物として、固形または液体であってよい皮膚科学的に認容性の担体と組
み合わせて投与することが望ましく、それらは、更にWO 08/020079の第１４５頁に記載さ
れている。
一般に、液状組成物、例えばローションにおける本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（
またはISV's）およびポリペプチドの濃度は、約０．１〜２５質量%、好ましくは約０．５
〜１０質量%である。半固形または固形の組成物、例えばゲルまたは粉末における濃度は
、約０．１〜５質量%、好ましくは約０．５〜２．５質量%である。本発明のアミノ酸配列
、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチドの、治療に使用するのに必要とされる
量は、選択される特定のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドに
よるのみならず、投与経路、治療される条件の性質ならびに患者の年齢と状況により変動
し、最終的には付き添いの医師または臨床医の判断である。本発明のアミノ酸配列、ナノ
ボディ（またはISV's）およびポリペプチドの投与量も、標的の細胞、腫瘍、組織、移植
片または器官に応じて変動する。望ましい用量は、適宜、単独用量または好適な間隔で、
例えば一日二回、一日三回、一日四回またはそれ以上のサブドーズ（sub-doses）で投与
される分割用量として表されうる。前記のサブドーズ自体は、例えばばらばらの大まかに
間隔が空いた多くの投与に、例えば吸入器からの複数回の吸入または複数の点眼の適用に
よって更に分けられてよい。投与計画は、長期の毎日の治療を含みうる。"長期"とは、少
なくとも２週間、好ましくは数週間、複数ヶ月または複数年の期間を意味する。この投与
範囲での必要な変更は、本願の教示から示される通常のものであるにすぎない実験を使用
して当業者によって決定されうる（Remington’s Pharmaceutical Sciences (Martin, E.
W., ed. 4), Mack Publishing Co., Easton, PAを参照のこと）。前記の投与量は、あら
ゆる合併症のときに個々の医師によって調整されてもよい。
もう一つの態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの免疫関連の疾病および
疾患の予防および／または治療のための方法において、それを必要とする被験体に、本発
明のアミノ酸配列の、本発明のナノボディ（またはISV）の、本発明のポリペプチドの、
および／またはそれらを含む医薬組成物の医薬品有効量を投与することを含む前記方法に
関する。本発明の文脈においては、前記の用語"予防および／または治療"は、疾病の予防
および／または治療を含むのみならず、一般に、発病の予防、病気の進行の遅延もしくは
退行、疾病に関連した１もしくはそれより多くの症状の発症の予防もしくは遅延、疾病の
および／またはそれに関連する任意の症状の重度および／または期間の低減および／また
は疾病のおよび／またはそれに関連する任意の症状の重度の更なる増大の予防、疾病によ
り引き起こされる任意の生理学的な障害の予防、低減もしくは退行ならびに一般に治療さ
れる患者に有益な任意の薬理学的作用も含む。治療される被験体は、任意の温血動物であ
ってよいが、特に哺乳動物であり、より具体的にはヒトであってよい。当業者に明らかな
ように、治療される被験体は、特に本願に挙げられる疾病および疾患を患う人またはその
リスクのある人である。本発明は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかま
たはそれらの組み合わせに関連した、その生物学的活性もしくは薬理学的活性に関連した
、および／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み
合わせが関与する生物学的経路もしくはシグナル伝達に関連する少なくとも１つの疾病も
しくは疾患の予防および／または治療のための方法において、それを必要とする被験体に
、本発明のアミノ酸配列の、本発明のナノボディ（またはISV）の、本発明のポリペプチ
ドの、および／またはそれらを含む医薬組成物の医薬品有効量を投与することを含む前記
方法に関する。特に、本発明は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまた
はそれらの組み合わせの調節により、その生物学的活性もしくは薬理学的活性の調節によ
り、および／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組
み合わせが関与する生物学的経路もしくはシグナル伝達の調節により治療できる少なくと
も１つの疾病もしくは疾患の予防および／または治療のための方法において、それを必要
とする被験体に、本発明のアミノ酸配列の、本発明のナノボディ（またはISV）の、本発
明のポリペプチドの、および／またはそれらを含む医薬組成物の医薬品有効量を投与する
ことを含む前記方法に関する。特に、前記の医薬品有効量は、IL-17A、IL-17Fおよび／ま
たはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの、その生物学的なもしくは薬理学的
な活性の、および／またはIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれ
らの組み合わせが関与する生物学的経路もしくはシグナル伝達の調節に十分な量、および
／または循環における本発明のアミノ酸配列、本発明のナノボディ（またはISV）、本発
明のポリペプチドのレベルであって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれか
またはそれらの組み合わせの、その生物学的なもしくは薬理学的な活性の、および／また
はIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせが関与す
る生物学的経路もしくはシグナル伝達の調節に十分なレベルをもたらす量であってよい。
本発明は、更に、本発明のアミノ酸配列、本発明のナノボディ（またはISV）または本発
明のポリペプチドを患者に投与することにより予防および／または治療することができる
少なくとも１つの疾病または疾患の予防および／または治療のための方法において、それ
を必要とする被験体に、本発明のアミノ酸配列の、本発明のナノボディ（またはISV）の
、本発明のポリペプチドの、および／またはそれらを含む医薬組成物の医薬品有効量を投
与することを含む前記方法に関する。より具体的には、本発明は、本願に列挙される疾病
および疾患からなる群から選択される少なくとも１つの疾病および疾患の予防および／ま
たは治療のための方法において、それを必要とする被験体に、本発明のアミノ酸配列の、
本発明のナノボディ（またはISV）の、本発明のポリペプチドの、および／またはそれら
を含む医薬組成物の医薬品有効量を投与することを含む前記方法に関する。前記本発明の
免疫関連の疾病および疾患の例は、本願の開示に基づき、当業者には明らかであり、例え
ば前記の例には、以下の疾病および疾患：全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、
変形性関節症、若年性慢性関節炎、脊椎関節症、全身性硬化症、突発性炎症性筋疾患、シ
ェーグレン症候群、全身性血管炎、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫
性血小板減少症、甲状腺炎、糖尿病、免疫介在性腎疾患、中枢神経系および末梢神経系の
脱髄疾患、例えば多発性硬化症、突発性脱髄性多発根神経炎もしくはギラン・バレー症候
群、および慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、肝胆道系疾患、例えば感染性自己免疫性慢性
活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、および硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、
グルテン過敏性腸疾患、およびウィップル病、自己免疫性もしくは免疫介在性の皮膚病、
例えば水疱性皮膚病、多形性紅斑および接触皮膚炎、乾癬、アレルギー疾患、例えば喘息
、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹、肺の免疫学的疾患、
例えば好酸球性肺炎、突発性肺線維症および過敏性肺炎、移植関連疾患、例えば移植片拒
絶および移植片対宿主病が含まれる。
前記の方法において、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）および／また
はポリペプチドおよび／またはそれらを含む組成物は、使用される特定の医薬製剤または
医薬組成物に依存して、任意の好適な様式で投与することができる。このように、本発明
のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）および／またはポリペプチドおよび／また
はそれらを含む組成物は、例えば、ここでも使用される特定の医薬製剤または医薬組成物
に依存して、経口で、腹膜腔内で（例えば静脈内、皮下的に、筋内で、または胃腸管を迂
回する任意の他の投与経路を介して）、鼻内で、経皮で、局所的に、坐剤により、吸入に
より投与することができる。臨床医は、予防または治療される疾病または疾患と臨床医に
よく知られた他の要因に応じて、好適な投与経路と、かかる投与で使用される好適な医薬
製剤もしくは医薬組成物を選択することができる。
本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）および／またはポリペプチドおよ
び／またはそれらを含む組成物は、予防もしくは治療されるべき疾病または疾患の予防お
よび／または治療のために適した治療計画に従って投与される。臨床医は、一般に、予防
もしくは治療される疾病または疾患、治療される疾病の重度および／またはその症状の重
度、使用される本発明の特定のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプ
チド、特定の投与経路および使用される医薬製剤もしくは医薬組成物、患者の年齢、性別
、体重、食餌、一般条件などの要因ならびに臨床医によく知られた類似の要因に応じて、
好適な治療計画を決定できる。
一般に、治療計画は、本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列、ナノボディ（
またはISV's）および／またはポリペプチドを、またはそれらを含む１もしくはそれより
多くの組成物を、１もしくはそれより多くの医薬品有効量または有効用量で投与すること
を含む。投与される特定の量または用量は、ここでも前記に示した要因に基づき臨床医に
よって決定されうる。
一般に、本願に挙げられる疾病および疾患の予防および／または治療のために、かつ治
療されるべき特定の疾病または疾患、使用されるべき本発明の特定のアミノ酸配列、ナノ
ボディ（またはISV）およびポリペプチドの効力、特定の投与経路および使用される特定
の医薬製剤もしくは医薬組成物に応じて、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはIS
V's）およびポリペプチドは、１日あたり体重１ｋｇあたり１グラムと０．０１マイクロ
グラムの間の量で、好ましくは１日当たり体重１ｋｇあたり０．１グラムと０．１マイク
ログラムの間の量で、例えば１日あたり体重１ｋｇあたり約１マイクログラム、約１０マ
イクログラム、約１００マイクログラムもしくは約１０００マイクログラムの量で、連続
的に（例えば注入により）、単独日用量として、または一日の間で複数に分けられた用量
として投与される。臨床医は、一般に、本願に挙げられる要因に応じて、好適な日用量を
決定できる。また、特定の場合には、臨床医が、例えば前記の要因とその専門的判断に基
づき、これらの量から外れるように選択することもあることは明らかである。一般に、投
与されるべき量に対する幾つかの手引きは、本質的に同じ経路を介して投与される同じタ
ーゲットに対する匹敵する慣用の抗体または抗体フラグメントについての通常投与される
量から得ることができるが、親和性／親和力、効力、生体内分布、半減期および当業者に
よく知られた類似の要因における差異を考慮に入れて得ることができる。
通常は、前記方法において、本発明の単独のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）
またはポリペプチドが使用される。しかしながら、本発明の２もしくはそれより多くのア
ミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）および／またはポリペプチドを組み合わせて使
用することは本発明の範囲内である。
本発明のナノボディ（またはISV's）、アミノ酸配列およびポリペプチドは、また、１
もしくはそれより多くの更なる医薬品有効化合物または原理と組み合わせて、組み合わさ
れた治療計画として使用してもよく、それは、相乗効果をもたらすこともありまたはもた
らさないこともある。ここでも、臨床医は、前記の要因とその専門的判断に基づき、かか
る更なる化合物または原理ならびに好適な組み合わされた治療計画を選択することが可能
である。特に、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）およびポリペプチド
は、本願で示された疾病および疾患の予防および／または治療に使用されるまたは使用で
きる他の医薬品有効化合物または原理と組み合わせて使用してよく、その結果として、相
乗効果が得られることもありまたは得られないこともある。かかる化合物および原理なら
びにその投与のための経路、方法および医薬製剤もしくは医薬組成物は、臨床医に明らか
である。
２もしくはそれより多くの物質または原理を組み合わされた治療計画の一部として使用
するべき場合には、それらは、同じ投与経路を介してまたは異なる投与経路を介して、本
質的に同時にもしくは異なるときに（例えば本質的に同時に、連続して、または交互の治
療計画に従って）投与することができる。前記物質または原理を同じ投与経路を介して同
時に投与すべき場合には、それらは、異なる医薬製剤または医薬組成物として組み合わさ
れた医薬製剤もしくは医薬組成物の一部として、当業者に明らかなように投与することが
できる。
また、２もしくはそれより多くの有効物質または原理が組み合わされた治療計画の一部
として使用されるべき場合には、その物質または原理のそれぞれは、前記化合物もしくは
原理がそのままで使用されるときと同じ量でかつそれと同じ治療計画に従って投与してよ
く、かかる組み合わせ使用は、相乗効果をもたらすこともありまたはもたらさないことも
ある。しかしながら、２もしくはそれより多くの有効物質または原理の組み合わせ使用が
相乗効果をもたらす場合に、投与されるべき物質または原理の１つ、１つより多くまたは
全ての量を、依然として所望の治療作用を達成したままで減らすこともできる。これは、
例えば、前記の物質または原理の１もしくはそれより多くと関連する、それらを通常量で
使用した場合の任意の不所望な副作用を回避し、制限しまたは低減するが、依然として所
望の薬理効果または治療効果が得られることが有用であってよい。
本発明により使用される治療計画の効果は、臨床医に明らかなように、関与する疾病も
しくは疾患について自体公知の任意の様式で測定および／または調査することができる。
臨床医は、また、適宜かつ事例ごとに、所望の治療効果を得るために、不所望な副作用を
回避、制限もしくは低減するために、かつ／または一方で所望の治療効果を達成し、他方
で不所望な副作用を回避、制限もしくは低減することの間の適切なバランスを達成するた
めに、特定の治療計画を変更しまたは改変することもできる。一般に、前記の治療計画は
、所望の治療計画が達成されるまで、かつ／または所望の治療効果が維持される限りの間
は行われる。ここでも、これは臨床医によって決定できる。
もう一つの態様においては、本発明は、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはIS
V）またはポリペプチドを、本発明の少なくとも１つの免疫関連の疾病および疾患の予防
および／または治療のための医薬組成物の製造においておよび／または本願に挙げられる
治療方法の１もしくはそれより多くで使用するために用いる使用に関する。
治療される被験体は、任意の温血動物であってよいが、特に哺乳動物であり、より具体
的にはヒトであってよい。例えば、本発明のヒトのIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A
/F（またはそれらの組み合わせ）に対する最初に挙げた殆どのナノボディ（またはISV's
）は、マーモセットのIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/F（またはそれらの組み合わ
せ）と交差反応することが判明した。当業者に明らかなように、治療される被験体は、特
に本願に挙げられる疾病および疾患を患う人またはそのリスクのある人である。
本発明は、また、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチ
ドを、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）またはポリペプチドを患者に投
与することによって予防および／または治療することができる少なくとも１つの疾病また
は疾患の予防および／または治療のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する
。
より具体的には、本発明は、本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV）または
ポリペプチドを、本発明の免疫関連の疾病および疾患の予防および／または治療のための
医薬組成物の製造において、特に本願に列挙される疾病および疾患の１もしくはそれより
多くの予防および治療のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。ここでも
、かかる医薬組成物において、前記の本発明の１もしくはそれより多くのアミノ酸配列、
ナノボディ（またはISV's）またはポリペプチドは、また、１もしくはそれより多くの他
の有効な原理と、例えば本願に挙げられるものと適宜組み合わせてもよい。最後に、本発
明のナノボディ（またはISV's）（本願で定義される）および本発明のポリペプチドの使
用がより好ましいが、本願の記載に基づいて、当業者はまた、類似の様式で、他のアミノ
酸配列を、特にIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合
わせに対する（単一）ドメイン抗体、ならびにかかる（単一）ドメイン抗体を含むポリペ
プチドを設計および／または精製することも可能であることは明らかである。例えば、本
発明のナノボディ（またはISV's）について上述したCDRの１もしくはそれより多くを、か
かる（単一）ドメイン抗体または他のタンパク質骨格またはしかし制限されないがヒトの
タンパク質骨格または非免疫グロブリン骨格へと"グラフト"できることもあることは当業
者に明らかである。かかるCDRグラフトのために適した骨格および技術は当業者に明らか
であり、当該技術分野でよく知られている（例えばWO 08/020079に挙げられることを参照
）。例えば、マウスもしくはラットのCDR'sをヒトのフレームワークおよび骨格にグラフ
トするための自体公知の技術を類似の様式で使用して、本発明のナノボディ（またはISV'
s）のCDR'sの１もしくはそれより多くと、１もしくはそれより多くのヒトのフレームワー
ク領域または配列とを含むキメラタンパク質を得ることができる。本発明のナノボディ（
またはISV's）が前記の好ましいCDR配列以外の１もしくはそれより多くのCDR配列を含む
場合には、これらのCDR配列は、自体公知の任意の様式で、例えばWO 08/020079に記載さ
れる技術の１もしくはそれより多くを使用して得ることができることも留意すべきである
。本発明のアミノ酸配列、ナノボディ（またはISV's）、ポリペプチド、核酸、遺伝子構
築物および宿主および宿主細胞の更なる使用は本願の開示に基づき当業者に明らかである
。例えば制限されることなく、本発明のアミノ酸配列は、IL-17A、IL-17Fおよび／または
IL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせをそれらを含む組成物および調製物から精
製するための自体公知の様式で使用できる媒体をもたらすために、好適な担体または固形
担持体に結合させることができる。本発明のアミノ酸の誘導体であって、好適な検出可能
な標識を有する誘導体は、また、組成物または調製物におけるIL-17A、IL-17Fおよび／ま
たはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの存在の測定（定性的または定量的）
のためのマーカーとしても使用でき、または細胞または組織の表面上におけるIL-17A、IL
-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせの存在を選択的に検出
するための（例えば好適なセルソーティング技術と組み合わせて）マーカーとして使用す
ることもできる。
幾つかの非常に好ましい本発明の態様は以下のものである：
・ ヒトのIL-17A、ヒトのIL-17Fおよび／またはヒトのIL-17A/Fのいずれかまたはそれ
らの組み合わせに対する、および／またはそれらに特異的に結合できるアミノ酸配列。
・ １０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（ｋoff速度）を有するそれぞれのアミノ酸配
列。
・ ヒトのIL-17A、ヒトのIL-17Fおよび／またはヒトのIL-17A/Fのいずれかまたはそれ
らの組み合わせに対する親和性が１ｎＭ未満であるそれぞれのアミノ酸配列。
・ 免疫グロブリンフォールドを有するそれぞれのアミノ酸配列。
・ 免疫グロブリン配列であるそれぞれのアミノ酸配列。
・ 軽鎖可変ドメイン配列（例えばＶL配列）または重鎖可変ドメイン配列（例えばＶH
配列）から本質的になるそれぞれのアミノ酸配列。
・ ナノボディから本質的になるそれぞれのアミノ酸配列。
・ 配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成
するアミノ酸残基は無視され、かつ好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３
７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１も
しくはそれより多くは、表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基から選択されるポリペプ
チドから本質的になるそれぞれのアミノ酸配列。
・ ヒトIL-17Aに特異的に結合できるそれぞれのアミノ酸配列。
・ ヒトIL-17AおよびヒトIL-7A/Fに特異的に結合できる前記請求項のいずれかに記載
のそれぞれのアミノ酸配列。
・ ヒトIL-17Fに特異的に結合できるそれぞれのアミノ酸配列。
・ ヒトIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fに特異的に結合できるそれぞれのアミノ酸配列
。
・ ヒトのIL-17AおよびIL-17A/F（クラス２）に特異的に向けられるものであり、かつ
／またはそれらに特異的に結合できるアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸配列が、野
生型のIL-17A配列への結合と比較して大きく低減された親和性でL74AもしくはY85Aもしく
はH54AのIL-17A突然変異体へと結合する前記アミノ酸配列。
・ ヒトのIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/F（クラス４）に特異的に向けられるものであ
り、かつ／またはそれらに特異的に結合できるアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸配
列が、野生型のIL-17A配列への結合と比較して大きく低減された親和性でL74AもしくはY8
5AもしくはN88AのIL-17A突然変異体へと結合する前記アミノ酸配列。
・ ヒトのIL-17Fに特異的に向けられるものであり、かつ／またはそれらに特異的に結
合できるアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸配列が、野生型のIL-17F配列への結合と
比較して大きく低減された親和性でR47AもしくはR73AもしくはI86AもしくはN89AのIL-17F
突然変異体へと結合する前記アミノ酸配列。
・ ヒトIL-17Aおよび／またはIL-17A/Fへの結合について第二のアミノ酸配列と競合す
る第一のアミノ酸配列であって、前記の第二のアミノ酸配列が、ヒトのIL-17AおよびIL-1
7A/F（クラス２）に特異的に結合し、かつ前記の第二のアミノ酸配列が、野生型のIL-17A
配列への結合と比較して大きく低減された親和性でL74AもしくはY85AもしくはH54AのIL-1
7A突然変異体へと結合し、その際、前記の第一のアミノ酸配列がIL-17A、IL-17A/Fおよび
／またはIL-17Fではない前記第一のアミノ酸配列。
・ ヒトIL-17A、IL-17A/Fおよび／またはIL-17A/Fへの結合について第二のアミノ酸配
列と競合する第一のアミノ酸配列であって、前記の第二のアミノ酸配列が、ヒトのIL-17A
、IL-17FおよびIL-17A/F（クラス４）に特異的に結合し、かつ前記の第二のアミノ酸配列
が、野生型のIL-17A配列への結合と比較して大きく低減された親和性でL74AもしくはY85A
もしくはN88AのIL-17A突然変異体へと結合し、その際、前記の第一のアミノ酸配列がIL-1
7A、IL-17A/Fおよび／またはIL-17Fではない前記第一のアミノ酸配列。
・ ヒトIL-17Fへの結合について第二のアミノ酸配列と競合する第一のアミノ酸配列で
あって、前記の第二のアミノ酸配列が、ヒトのIL-17Fに特異的に結合し、かつ前記の第二
のアミノ酸配列が、野生型のIL-17F配列への結合と比較して大きく低減された親和性でR4
7AもしくはR73AもしくはI86AもしくはN89AのIL-17F突然変異体へと結合し、その際、前記
の第一のアミノ酸配列がIL-17A、IL-17A/Fおよび／またはIL-17Fではない前記第一のアミ
ノ酸配列。
・ 本発明の少なくとも１つのアミノ酸配列を含むポリペプチド。
・ 本発明のアミノ酸配列および／またはポリペプチドを疾病の治療のために用いる使
用。
・ 本発明のアミノ酸配列を、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、変形性関
節症、若年性慢性関節炎、脊椎関節症、全身性硬化症、突発性炎症性筋疾患、シェーグレ
ン症候群、全身性血管炎、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板
減少症、甲状腺炎、糖尿病、免疫介在性腎疾患、中枢神経系および末梢神経系の脱髄疾患
、例えば多発性硬化症、突発性脱髄性多発根神経炎もしくはギラン・バレー症候群、およ
び慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、肝胆道系疾患、例えば感染性自己免疫性慢性活動性肝
炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、および硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、グルテン
過敏性腸疾患、およびウィップル病、自己免疫性もしくは免疫介在性の皮膚病、例えば水
疱性皮膚病、多形性紅斑および接触皮膚炎、乾癬、アレルギー疾患、例えば喘息、アレル
ギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹、肺の免疫学的疾患、例えば好
酸球性肺炎、突発性肺線維症および過敏性肺炎、移植関連疾患、例えば移植片拒絶および
移植片対宿主病の治療のために用いる使用；または
本発明のポリペプチドおよび／またはアミノ酸配列と製剤学的に認容性の賦形剤とを含む
、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、変形性関節症、若年性慢性関節炎、脊椎
関節症、全身性硬化症、突発性炎症性筋疾患、シェーグレン症候群、全身性血管炎、サル
コイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、甲状腺炎、糖尿病、免
疫介在性腎疾患、中枢神経系および末梢神経系の脱髄疾患、例えば多発性硬化症、突発性
脱髄性多発根神経炎もしくはギラン・バレー症候群、および慢性炎症性脱髄性多発根神経
炎、肝胆道系疾患、例えば感染性自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽
腫性肝炎、および硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、グルテン過敏性腸疾患、およびウィップ
ル病、自己免疫性もしくは免疫介在性の皮膚病、例えば水疱性皮膚病、多形性紅斑および
接触皮膚炎、乾癬、アレルギー疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎
、食物過敏症および蕁麻疹、肺の免疫学的疾患、例えば好酸球性肺炎、突発性肺線維症お
よび過敏性肺炎、移植関連疾患、例えば移植片拒絶および移植片対宿主病の治療のための
医薬組成物；または
請求項１から１３までのいずれか１項に記載のポリペプチドおよび／またはアミノ酸配列
の有効量を投与することによりそれを必要とする患者を治療する方法において、前記方法
が、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、変形性関節症、若年性慢性関節炎、脊
椎関節症、全身性硬化症、突発性炎症性筋疾患、シェーグレン症候群、全身性血管炎、サ
ルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、甲状腺炎、糖尿病、
免疫介在性腎疾患、中枢神経系および末梢神経系の脱髄疾患、例えば多発性硬化症、突発
性脱髄性多発根神経炎もしくはギラン・バレー症候群、および慢性炎症性脱髄性多発根神
経炎、肝胆道系疾患、例えば感染性自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉
芽腫性肝炎、および硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、グルテン過敏性腸疾患、およびウィッ
プル病、自己免疫性もしくは免疫介在性の皮膚病、例えば水疱性皮膚病、多形性紅斑およ
び接触皮膚炎、乾癬、アレルギー疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚
炎、食物過敏症および蕁麻疹、肺の免疫学的疾患、例えば好酸球性肺炎、突発性肺線維症
および過敏性肺炎、移植関連疾患、例えば移植片拒絶および移植片対宿主病の治療のため
に適している前記方法。
・ 本発明のアミノ酸配列および／またはポリペプチドと製剤学的に認容性の賦形剤と
を含む医薬組成物。
本発明の幾つかの好ましいが制限されない態様を以下に列挙する。本発明の他の態様お
よび実施形態は、本願の開示に基づき当業者に明らかである。
態様Ａ−１：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合
わせに対する、および／またはそれらに特異的に結合できるアミノ酸配列であって、好ま
しくは前記アミノ酸配列が結合単位として機能するアミノ酸配列。
態様Ａ−２：態様Ａ−１によるアミノ酸配列であって、本質的に単離された形態である
前記アミノ酸配列。
態様Ａ−３：被験体に投与するための態様Ａ−１または態様Ａ−２によるアミノ酸配列
であって、前記アミノ酸配列は、前記被験体において天然に存在しない前記アミノ酸配列
。
態様Ａ−４：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合
わせへと、１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リ
ットル以下の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で特異
的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載
のアミノ酸であってよい。
態様Ａ−５：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合
わせへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1
、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1
の結合速度（ｋon速度）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特
に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
態様Ａ−６：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合
わせへと、１ｓ-1〜１０-6ｓ-1、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１
０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（ｋoff速度）で特異
的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載
のアミノ酸であってよい。
態様Ａ−７：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合
わせへと、５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の、より好ましくは１０ｎＭ未
満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ
酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
態様Ａ−８：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミ
ノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成す
るアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３
、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ
−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ポリペプチドから本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ａ−９：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミ
ノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成す
るアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３
、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ
−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ａ−１０：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17A、IL-17Fお
よび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する結合のための少なく
とも１つの結合部位に加えて、他の抗原、タンパク質またはターゲットに対する結合のた
めの１もしくはそれより多くの更なる結合部位を含む前記アミノ酸配列。
態様Ａ−１１：ヒトのIL-17Aに対する、および／またはそれらに特異的に結合できるア
ミノ酸配列。
態様Ａ−１２：IL-17Aへと、１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-
7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解
離定数（ＫD）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の
態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
態様Ａ−１３：IL-17Aへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1
ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1
ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の結合速度（ｋon速度）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かか
るアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
態様Ａ−１４：IL-17Aへと、１ｓ-1〜１０-6ｓ-1、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1
、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（
ｋoff速度）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態
様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
態様Ａ−１５：IL-17Aへと、５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の、より好
ましくは１０ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で特異的に結合しうるアミノ酸
配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい
。
態様Ａ−１６：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６２３〜６２７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミ
ノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成す
るアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３
、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ
−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ポリペプチドから本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ａ−１７：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６２３〜６２７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミ
ノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成す
るアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３
、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ
−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ａ−１８：ヒトのIL-17AおよびIL-17A/Fに対する、および／またはそれらに特異的
に結合できるアミノ酸配列。
態様Ａ−１９：IL-17AおよびIL-17A/Fへと、１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、
好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル
／リットルの解離定数（ＫD）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列
は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
態様Ａ−２０：IL-17AおよびIL-17A/Fへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好まし
くは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例
えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の結合速度（ｋon速度）で特異的に結合しうるアミノ
酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよ
い。
態様Ａ−２１：IL-17AおよびIL-17A/Fへと、１ｓ-1〜１０-6ｓ-1、好ましくは１０-2ｓ
-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ
-1の解離速度（ｋoff速度）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は
、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
態様Ａ−２２：IL-17AおよびIL-17A/Fへと、５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ
未満の、より好ましくは１０ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で特異的に結合
しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ
酸であってよい。
態様Ａ−２３：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６２８〜６３９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミ
ノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成す
るアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３
、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ
−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ポリペプチドから本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ａ−２４：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６２８〜３３９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミ
ノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成す
るアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３
、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ
−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ａ−２５：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17AおよびIL-1
7A/Fに対する結合のための少なくとも１つの結合部位に加えて、他の抗原、タンパク質ま
たはターゲットに対する結合のための１もしくはそれより多くの更なる結合部位を含む前
記アミノ酸配列。
態様Ａ−２６：ヒトのIL-17Fに対する、および／またはそれらに特異的に結合できるア
ミノ酸配列。
態様Ａ−２７：IL-17Fへと、１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-
7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解
離定数（ＫD）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の
態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
態様Ａ−２８：IL-17Fへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1
ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1
ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の結合速度（ｋon速度）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かか
るアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
態様Ａ−２９：IL-17Fへと、１ｓ-1〜１０-6ｓ-1、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1
、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（
ｋoff速度）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態
様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
態様Ａ−３０：IL-17Fへと、５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の、より好
ましくは１０ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で特異的に結合しうるアミノ酸
配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい
。
態様Ａ−３１：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６４０〜６４９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミ
ノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成す
るアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３
、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ
−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ポリペプチドから本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ａ−３２：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６４０〜６４９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミ
ノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成す
るアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３
、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ
−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ａ−３３：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17Fに対する結
合のための少なくとも１つの結合部位に加えて、他の抗原、タンパク質またはターゲット
に対する結合のための１もしくはそれより多くの更なる結合部位を含む前記アミノ酸配列
。
態様Ａ−３４：ヒトのIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fに対する、および／またはそれら
に特異的に結合できるアミノ酸配列。
態様Ａ−３５：IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fへと、１０-5〜１０-12モル／リットル
以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ましくは１０-8〜１
０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミ
ノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
態様Ａ−３６：IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1
、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1
ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の結合速度（ｋon速度）で特異的に結合しう
るアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸で
あってよい。
態様Ａ−３７：IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fへと、１ｓ-1〜１０-6ｓ-1、好ましくは
１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例えば１０-4ｓ-1〜
１０-6ｓ-1の解離速度（ｋoff速度）で特異的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ
酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
態様Ａ−３８：IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fへと、５００ｎＭ未満の、好ましくは２
００ｎＭ未満の、より好ましくは１０ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で特異
的に結合しうるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記の態様のいずれかに記載
のアミノ酸であってよい。
態様Ａ−３９：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、天然に存在するア
ミノ酸配列（任意の好適な種由来の、特に哺乳動物、例えばヒトまたはマーモセット由来
の）または合成もしくは半合成のアミノ酸配列である前記アミノ酸配列。
態様Ａ−４０：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、免疫グロブリンフ
ォールドを含むか、または好適な条件下で免疫グロブリンフォールドを形成することがで
きる前記アミノ酸配列。
態様Ａ−４１：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、本質的に４つのフ
レームワーク領域（FR1〜FR4それぞれ）と３つの相補性決定領域（CDR1〜CDR3それぞれ）
とからなる前記アミノ酸配列。
態様Ａ−４２：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、免疫グロブリン配
列である前記アミノ酸配列。
態様Ａ−４３：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、天然に存在する免
疫グロブリン配列（任意の好適な種由来の）または合成もしくは半合成の免疫グロブリン
配列である前記アミノ酸配列。
態様Ａ−４４：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ヒト化された免疫
グロブリン配列、ラクダ化された免疫グロブリン配列または親和性成熟などの技術によっ
て得られた免疫グロブリン配列である前記アミノ酸配列。
態様Ａ−４５：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、軽鎖可変ドメイン
配列（例えばＶL配列）または重鎖可変ドメイン配列（例えばＶH配列）から本質的になる
前記アミノ酸配列。
態様Ａ−４６：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、慣用の４鎖抗体か
ら誘導される重鎖可変ドメイン配列から本質的になるか、または重鎖抗体から誘導される
重鎖可変ドメイン配列から本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ａ−４７：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、本質的に、ドメイ
ン抗体（またはドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列）からなり、単一ド
メイン抗体（または単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列）からなり
、"dAb"（またはdAbとして使用するのに適したアミノ酸配列）からなり、またはナノボデ
ィ（制限されないがＶHH配列を含む）からなる前記アミノ酸配列。
態様Ａ−４８：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ナノボディから本
質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ａ−４９：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号１〜２２のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同
一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミ
ノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３
、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ
−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ａ−５０：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６５０〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミ
ノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成す
るアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３
、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ
−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ポリペプチドから本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ａ−５１：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６５０〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミ
ノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成す
るアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３
、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ
−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ａ−５２：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ヒト化されたナノ
ボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ａ−５３：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17A、IL-17Fお
よびIL-17A/Fに対する結合のための少なくとも１つの結合部位に加えて、他の抗原、タン
パク質またはターゲットに対する結合のための１もしくはそれより多くの更なる結合部位
を含む前記アミノ酸配列。
態様Ａ−５４：前記態様Ａ−１〜Ａ−５３のそれぞれおよびいずれかに記載のアミノ酸
配列であって、前記アミノ酸配列が、ＩＳＶ（本願に定義される）および結合単位として
の機能である前記アミノ酸配列。
ＣＤＲを基礎とする態様
態様Ｂ−１：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合
わせに対する、および／またはそれらに特異的に結合でき（例えば結合単位）、かつ以下
の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
またはそれらの任意の好適な組み合わせ
からなる群から選択されるアミノ酸残基の１もしくはそれより多くの区間を含む前記ア
ミノ酸配列。
かかるアミノ酸配列は、特に前記態様Ａ−１〜Ａ−５４のいずれかに記載のアミノ酸で
あってよい。
態様Ｂ−２：態様Ｂ−１に記載のアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸残基の区間の
少なくとも１つは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組
み合わせに対する結合のための抗原結合部位の部分を形成する前記アミノ酸配列。
態様Ｂ−３：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合
わせに対する、および／またはそれらに特異的に結合でき、かつ以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択されるアミノ酸残基の２もしくはそれより多くの区間を含み、
こうして、（ｉ）第一のアミノ酸残基の区間がａ）、ｂ）もしくはｃ）によるアミノ酸
配列の１つに相当する場合に、第二のアミノ酸残基の区間は、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、
ｈ）もしくはｉ）によるアミノ酸配列の１つに相当する；（ｉｉ）第一のアミノ酸残基の
区間がｄ）、ｅ）もしくはｆ）によるアミノ酸配列の１つに相当する場合に、第二のアミ
ノ酸残基の区間は、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｇ）、ｈ）もしくはｉ）によるアミノ酸配列の１
つに相当する；または（ｉｉｉ）第一のアミノ酸残基の区間がｇ）、ｈ）もしくはｉ）に
よるアミノ酸配列の１つに相当する場合に、第二のアミノ酸残基の区間は、ａ）、ｂ）、
ｃ）、ｄ）、ｅ）もしくはｆ）によるアミノ酸配列の１つに相当する前記アミノ酸配列。
かかるアミノ酸配列は、特に前記態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１もしくはＢ−２のいず
れかに記載のアミノ酸であってよい。
態様Ｂ−４：態様Ｂ−３に記載のアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸残基の少なく
とも２つの区間は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組
み合わせに対する結合のための抗原結合部位の部分を形成する前記アミノ酸配列。
態様Ｂ−５：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合
わせに対する、および／またはそれらに特異的に結合でき、かつアミノ酸残基の３もしく
はそれより多くの区間を含み、前記アミノ酸残基の第一の区間は、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
第二のアミノ酸残基の区間は、以下の
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
ならびに第三のアミノ酸残基の区間は、以下の
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択される前記アミノ酸配列。
かかるアミノ酸配列は、特に前記態様Ａ−１〜Ａ−５４、および／またはＢ−１〜Ｂ−
４のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
態様Ｂ−６：態様Ｂ−５に記載のアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸残基の少なく
とも３つの区間は、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組
み合わせに対する結合のための抗原結合部位の部分を形成する前記アミノ酸配列。
態様Ｂ−７：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合
わせに対する、および／またはそれらに特異的に結合できるアミノ酸配列であって、前記
アミノ酸配列のＣＤＲ配列が、配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つ
のＣＤＲ配列と、少なくとも７０％のアミノ酸同一性を、好ましくは少なくとも８０％の
アミノ酸同一性を、より好ましくは少なくとも９０％のアミノ酸同一性を、例えば９５％
以上のアミノ酸同一性を、または更に本質的に１００％のアミノ酸同一性を有する前記ア
ミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記態様Ａ−１〜Ａ−５４、および／またはＢ
−１〜Ｂ−６のいずれかに記載のアミノ酸であってよい。
態様Ｂ−８：前記態様Ｂ−１〜Ｂ−７のそれぞれおよびいずれかに記載のアミノ酸配列
であって、前記アミノ酸配列が、ＩＳＶ（本願に定義される）である前記アミノ酸配列。
態様Ｃ−１：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合
わせに対する、かつ配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つの、IL-17A
、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する結合（例
えば結合単位）をクロスブロックするアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記態
様Ａ−１〜Ａ−５４、および／または態様Ｂ−１〜Ｂ−８によるアミノ酸であってよい。
また、好ましくは、かかるアミノ酸配列は、IL-17A、ヒトのIL-17Fおよび／またはヒトの
IL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに特異的に結合できる。
態様Ｃ−２：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合
わせに対する、かつIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組
み合わせへの結合から、配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つにより
クロスブロックされるアミノ酸配列。かかるアミノ酸配列は、特に前記態様Ａ−１〜Ａ−
５４、および／または態様Ｂ−１〜Ｂ−８によるアミノ酸であってよい。また、好ましく
は、かかるアミノ酸配列は、IL-17A、ヒトのIL-17Fおよび／またはヒトのIL-17A/Fのいず
れかまたはそれらの組み合わせに特異的に結合できる。
態様Ｃ−３：態様Ｃ−１またはＣ−２のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、前記
アミノ酸配列がクロスブロックする能力またはクロスブロックされる能力は、Biacoreア
ッセイで検出される前記アミノ酸配列。
態様Ｃ−４：態様Ｃ−１〜Ｃ−３のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、前記アミ
ノ酸配列がクロスブロックする能力またはクロスブロックされる能力は、ELISAアッセイ
で検出される前記アミノ酸配列。
態様Ｃ−５：前記態様Ｃ−１〜Ｃ−４のそれぞれおよびいずれかに記載のアミノ酸配列
であって、前記アミノ酸配列が、ＩＳＶ（本願に定義される）および好ましくは結合単位
としての機能である前記アミノ酸配列。
態様Ｄ−１：態様Ｂ−１〜Ｂ−８またはＣ−１〜Ｃ−５のいずれかに記載のアミノ酸配
列であって、本質的に単離された形態である前記アミノ酸配列。
態様Ｄ−２：被験体に投与するための態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ１〜Ｃ−５および／また
はＤ１のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、前記アミノ酸配列は、前記被験体にお
いて天然に存在しない前記アミノ酸配列。
態様Ｄ−３：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５および／またはＤ−１〜Ｄ−２のい
ずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれ
かまたはそれらの組み合わせへと、１０-5〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは
１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットル
の解離定数（ＫD）で特異的に結合しうる前記アミノ酸配列。
態様Ｄ−４：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５および／またはＤ−１〜Ｄ−３のい
ずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれ
かまたはそれらの組み合わせへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3
Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5
Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の結合速度（ｋon速度）で特異的に結合しうる前記アミノ酸配
列。
態様Ｄ−５：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５および／またはＤ−１〜Ｄ−４のい
ずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれ
かまたはそれらの組み合わせへと、１ｓ-1〜１０-6ｓ-1、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6
ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速
度（ｋoff速度）で特異的に結合しうる前記アミノ酸配列。
態様Ｄ−６：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５および／またはＤ−１〜Ｄ−５のい
ずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれ
かまたはそれらの組み合わせへと、５００ｎＭ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の、よ
り好ましくは１０ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未満の親和性で特異的に結合しうる前記
アミノ酸配列。
態様Ｄ−７：前記態様Ｄ−１〜Ｄ−６のそれぞれおよびいずれかに記載のアミノ酸配列
であって、前記アミノ酸配列が、ＩＳＶ（本願に定義される）および好ましくは結合単位
としての機能である前記アミノ酸配列。
態様Ｄ−１〜Ｄ−７によるアミノ酸配列は、特に前記態様Ａ−１〜Ａ−５４のいずれか
に記載のアミノ酸であってよい。
態様Ｅ−１：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５および／またはＤ−１〜Ｄ−７のい
ずれかに記載のアミノ酸配列であって、天然に存在するアミノ酸配列（任意の好適な種由
来の）または合成もしくは半合成のアミノ酸配列である前記アミノ酸配列。
態様Ｅ−２：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ
−１のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、免疫グロブリンフォールドを含むか、ま
たは好適な条件下で免疫グロブリンフォールドを形成することができる前記アミノ酸配列
。
態様Ｅ−３：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ
−１もしくはＥ−２のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、免疫グロブリン配列であ
る前記アミノ酸配列。
態様Ｅ−４：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ
−１〜Ｅ−３のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、天然に存在する免疫グロブリン
配列（任意の好適な種由来の）または合成もしくは半合成の免疫グロブリン配列である前
記アミノ酸配列。
態様Ｅ−５：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ
−１〜Ｅ−４のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ヒト化された免疫グロブリン配
列、ラクダ化された免疫グロブリン配列または親和性成熟などの技術によって得られた免
疫グロブリン配列である前記アミノ酸配列。
態様Ｅ−６：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ
−１〜Ｅ−５のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、軽鎖可変ドメイン配列（例えば
ＶL配列）または重鎖可変ドメイン配列（例えばＶH配列）から本質的になる前記アミノ酸
配列。
態様Ｅ−７：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ
−１〜Ｅ−６のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、慣用の４鎖抗体から誘導される
重鎖可変ドメイン配列から本質的になるか、または重鎖抗体から誘導される重鎖可変ドメ
イン配列から本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ｅ−８：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ
−１〜Ｅ−７のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、本質的に、ドメイン抗体（また
はドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列）からなり、単一ドメイン抗体（
または単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列）からなり、"dAb"（ま
たはdAbとして使用するのに適したアミノ酸配列）からなり、またはナノボディ（制限さ
れないがＶHH配列を含む）からなる前記アミノ酸配列。
態様Ｅ−９：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ
−１〜Ｅ−８のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ナノボディから本質的になる前
記アミノ酸配列。
態様Ｅ−１０：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／または
Ｅ−１〜Ｅ−９のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号１〜２２のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同
一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミ
ノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３
、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ
−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ｅ−１１：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／または
Ｅ−１〜Ｅ−１０のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミ
ノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成す
るアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３
、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ
−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ｅ−１２：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／または
Ｅ−１〜Ｅ−１１のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ヒト化されたナノボディか
ら本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ｅ−１３：態様Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／または
Ｅ−１〜Ｅ−１１のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ＣＤＲ配列によって形成さ
れる結合のための少なくとも１つの結合部位に加えて、他の抗原、タンパク質またはター
ゲットに対する結合のための１もしくはそれより多くの更なる結合部位を含む前記アミノ
酸配列。
態様Ｅ−１４：前記態様Ｅ−１〜Ｅ−１３のそれぞれおよびいずれかに記載のアミノ酸
配列であって、前記アミノ酸配列が、ＩＳＶ（本願に定義される）および好ましくは結合
単位としての機能である前記アミノ酸配列。
態様Ｅ−１〜Ｅ−１４によるアミノ酸配列は、特に前記態様Ａ−１〜Ａ−５４のいずれ
かに記載のアミノ酸であってよい。
フレームワークとＣＤＲの態様
態様Ｆ−１：本質的に４つのフレームワーク領域（FR1〜FR4それぞれ）と３つの相補性
決定領域（CDR1〜CDR3それぞれ）とからなる前記アミノ酸配列であって、
− CDR1が、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および／または
− CDR2が、以下の
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および／または
− CDR3が、以下の
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択される前記アミノ酸配列。
かかるアミノ酸配列は、好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれ
かまたはそれらの組み合わせに対するものであり、かつ／またはIL-17A、IL-17Fおよび／
またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと特異的に結合できる（例えば結
合単位として）アミノ酸配列である。また、かかるアミノ酸配列は、好ましくは、態様Ａ
−１〜Ａ−５４、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ−１〜Ｅ−１４のい
ずれかに記載のアミノ酸配列である。
態様Ｆ−２：本質的に４つのフレームワーク領域（FR1〜FR4それぞれ）と３つの相補性
決定領域（CDR1〜CDR3それぞれ）とからなる前記アミノ酸配列であって、
− CDR1が、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および
− CDR2が、以下の
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および
− CDR3が、以下の
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択される前記アミノ酸配列。
かかるアミノ酸配列は、好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれ
かまたはそれらの組み合わせに対するものであり、かつ／またはIL-17A、IL-17Fおよび／
またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと特異的に結合できる（例えば結
合単位として）アミノ酸配列である。また、かかるアミノ酸配列は、好ましくは、態様Ａ
−１〜Ａ−５４、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ−１〜Ｅ−１４のい
ずれかに記載のアミノ酸配列である。
態様Ｆ−３：態様Ｆ−１およびＦ−２のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、前記
アミノ酸配列のＣＤＲ配列が、配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つ
のＣＤＲ配列と、少なくとも７０％のアミノ酸同一性を、好ましくは少なくとも８０％の
アミノ酸同一性を、より好ましくは少なくとも９０％のアミノ酸同一性を、例えば９５％
以上のアミノ酸同一性を、または更に本質的に１００％のアミノ酸同一性を有する前記ア
ミノ酸配列。
かかるアミノ酸配列は、好ましくは、IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれ
かまたはそれらの組み合わせに対するものであり、かつ／またはIL-17A、IL-17Fおよび／
またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと特異的に結合できるアミノ酸配
列である。また、かかるアミノ酸配列は、好ましくは、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｃ−１〜
Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７および／またはＥ−１〜Ｅ−１４のいずれかに記載のアミノ酸配
列である。
態様Ｆ−４：態様Ｆ−１〜Ｆ−３のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17A、
IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、かつ配列
番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の態様のいずれかに記載のアミノ酸配列の少なくとも
１つの結合をクロスブロックする前記アミノ酸配列。
態様Ｆ−５：態様Ｆ−１〜Ｆ−３のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17A、
IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する、かつIL-1
7A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへの結合から、
配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つによりクロスブロックされる前
記アミノ酸配列。
態様Ｆ−６：態様Ｆ−４またはＦ−５のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、前記
アミノ酸配列がクロスブロックする能力またはクロスブロックされる能力は、Biacoreア
ッセイで検出される前記アミノ酸配列。
態様Ｆ−７：態様Ｆ−４またはＦ−５のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、前記
アミノ酸配列がクロスブロックする能力またはクロスブロックされる能力は、ELISAアッ
セイで検出される前記アミノ酸配列。
態様Ｆ−８：態様Ｆ−１〜Ｆ−７のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、本質的に
単離された形態である前記アミノ酸配列。
態様Ｆ−９：態様Ｆ−１〜Ｆ−８のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、被験体に
投与するための態様Ａ−１または態様Ａ−２によるアミノ酸配列であって、前記アミノ酸
配列は、前記被験体において天然に存在しない前記アミノ酸配列。
態様Ｆ−１０：態様Ｆ−１〜Ｆ−９のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-17A
、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０-5〜１
０-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好
ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で特異的に結合しうる前記ア
ミノ酸配列。
態様Ｆ−１１：態様Ｆ−１〜Ｆ−１０のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-1
7A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０2Ｍ-
1ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１
０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の結合速度（ｋon速
度）で特異的に結合しうる前記アミノ酸配列。
態様Ｆ−１２：態様Ｆ−１〜Ｆ−１１のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-1
7A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１ｓ-1〜
１０-6ｓ-1、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ
-1、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（ｋoff速度）で特異的に結合しうる前記
アミノ酸配列。
態様Ｆ−１３：態様Ｆ−１〜Ｆ−１２のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、IL-1
7A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、５００ｎ
Ｍ未満の、好ましくは２００ｎＭ未満の、より好ましくは１０ｎＭ未満の、例えば５００
ｐＭ未満の親和性で特異的に結合しうる前記アミノ酸配列。
態様Ｆ−１４：態様Ｆ−１〜Ｆ−１３のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、天然
に存在するアミノ酸配列（任意の好適な種由来の）または合成もしくは半合成のアミノ酸
配列である前記アミノ酸配列。
態様Ｆ−１５：態様Ｆ−１〜Ｆ−１４のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、免疫
グロブリンフォールドを含むか、または好適な条件下で免疫グロブリンフォールドを形成
することができる前記アミノ酸配列。
態様Ｆ−１６：態様Ｆ−１〜Ｆ−１５のいずれかによるアミノ酸配列であって、免疫グ
ロブリン配列であり、かつ特にISVである前記アミノ酸配列。
態様Ｆ−１７：態様Ｆ−１〜Ｆ−１６のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、天然
に存在する免疫グロブリン配列（任意の好適な種由来の）または合成もしくは半合成の免
疫グロブリン配列である前記アミノ酸配列。
態様Ｆ−１８：態様Ｆ−１〜Ｆ−１７のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ヒト
化された免疫グロブリン配列、ラクダ化された免疫グロブリン配列または親和性成熟など
の技術によって得られた免疫グロブリン配列である前記アミノ酸配列。
態様Ｆ−１９：態様Ｆ−１〜Ｆ−１８のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、軽鎖
可変ドメイン配列（例えばＶL配列）または重鎖可変ドメイン配列（例えばＶH配列）から
本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ｆ−２０：態様Ｆ−１〜Ｆ−１９のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、慣用
の４鎖抗体から誘導される重鎖可変ドメイン配列から本質的になるか、または重鎖抗体か
ら誘導される重鎖可変ドメイン配列から本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ｆ−２１：態様Ｆ−１〜Ｆ−２０のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、本質
的に、ドメイン抗体（またはドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列）から
なり、単一ドメイン抗体（または単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配
列）からなり、"dAb"（またはdAbとして使用するのに適したアミノ酸配列）からなり、ま
たはナノボディ（制限されないがＶHH配列を含む）からなる前記アミノ酸配列。
態様Ｆ−２２：態様Ｆ−１〜Ｆ−２１のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ナノ
ボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ｆ−２３：態様Ｆ−１〜Ｆ−２２のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号１〜２２のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同
一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミ
ノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３
、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ
−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ｆ−２４：態様Ｆ−１〜Ｆ−２３のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、
ｉ）配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミ
ノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成す
るアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３
、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ
−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
ナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ｆ−２５：態様Ｆ−１〜Ｆ−２４のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ヒト
化されたナノボディから本質的になる前記アミノ酸配列。
態様Ｇ−１：前記態様のいずれかに記載のアミノ酸配列であって、ＣＤＲ配列によって
形成される結合のための少なくとも１つの結合部位に加えて、他の抗原、タンパク質また
はターゲットに対する結合のための１もしくはそれより多くの更なる結合部位（例えば結
合単位として）を含む前記アミノ酸配列。
態様Ｈ−１：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合
わせに対する、および／またはそれらに特異的に結合できる（例えば結合単位として）ナ
ノボディ。
態様Ｈ−２：態様Ｈ−１によるナノボディであって、本質的に単離された形態である前
記ナノボディ。
態様Ｈ−３：態様Ｈ−１〜Ｈ−２のいずれかに記載のナノボディであって、IL-17A、IL
-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０-5〜１０-1
2モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好まし
くは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で特異的に結合しうる前記ナノボ
ディ。
態様Ｈ−４：態様Ｈ−１〜Ｈ−３のいずれかに記載のナノボディであって、IL-17A、IL
-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０2Ｍ-1ｓ-1
〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ
-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の結合速度（ｋon速度）
で特異的に結合しうる前記ナノボディ。
態様Ｈ−５：態様Ｈ−１〜Ｈ−４のいずれかに記載のナノボディであって、IL-17A、IL
-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１ｓ-1〜１０-6
ｓ-1、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例
えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（ｋoff速度）で特異的に結合しうる前記ナノボ
ディ。
態様Ｈ−６：態様Ｈ−１〜Ｈ−５のいずれかに記載のナノボディであって、IL-17A、IL
-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、５００ｎＭ未満
の、好ましくは２００ｎＭ未満の、より好ましくは１０ｎＭ未満の、例えば５００ｐＭ未
満の親和性で特異的に結合しうる前記ナノボディ。
態様Ｈ−７：態様Ｈ−１〜Ｈ−６のいずれかに記載のナノボディであって、天然に存在
するナノボディ（任意の好適な種由来の）または合成もしくは半合成のナノボディである
前記ナノボディ。
態様Ｈ−８：態様Ｈ−１〜Ｈ−７のいずれかに記載のナノボディであって、ＶHH配列、
部分的にヒト化されたＶHH配列、完全にヒト化されたＶHH配列、ラクダ化された重鎖可変
ドメインまたは親和性成熟などの技術によって得られたナノボディである前記ナノボディ
。
態様Ｈ−９：態様Ｈ−１〜Ｈ−８のいずれかに記載のナノボディであって、
ｉ）配列番号１〜２２のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミノ酸同
一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成するアミ
ノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３
、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ
−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
前記ナノボディ。
態様Ｈ−１０：態様Ｈ−１〜Ｈ−９のいずれかに記載のナノボディであって、
ｉ）配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のアミ
ノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成す
るアミノ酸残基は無視され、かつ
ｉｉ）好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３７、４４、４５、４７、８３
、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１もしくはそれより多くは、表Ｂ
−２に挙げられるホールマーク残基から選択される
前記ナノボディ。
態様Ｈ−１１：態様Ｈ−１〜Ｈ−１０のいずれかに記載のナノボディであって、
− CDR1が、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および／または
− CDR2が、以下の
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および／または
− CDR3が、以下の
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択される前記ナノボディ。
態様Ｈ−１２：態様Ｈ−１〜Ｈ−１１のいずれかに記載のナノボディであって、
− CDR1が、以下の
ａ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１９７〜２６７のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および
− CDR2が、以下の
ｄ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｆ）配列番号３３９〜４０９のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択され、
および
− CDR3が、以下の
ｇ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列；
ｈ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
ミノ酸同一性を有するアミノ酸配列；
ｉ）配列番号４８１〜５５１のアミノ酸配列の少なくとも１つと３個、２個もしくは１
個のアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列；
からなる群から選択される前記ナノボディ。
態様Ｈ−１３：態様Ｈ−１〜Ｈ−１２のいずれかに記載のナノボディであって、ＣＤＲ
配列が、配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つのＣＤＲ配列と、少な
くとも７０％のアミノ酸同一性を、好ましくは少なくとも８０％のアミノ酸同一性を、よ
り好ましくは少なくとも９０％のアミノ酸同一性を、例えば９５％以上のアミノ酸同一性
を、または更に本質的に１００％のアミノ酸同一性を有する前記ナノボディ。
態様Ｈ−１４：態様Ｈ−１〜Ｈ−１３のいずれかに記載のナノボディであって、部分的
にヒト化されたナノボディである前記ナノボディ。
態様Ｈ−１５：態様Ｈ−１〜Ｈ−１４のいずれかに記載のナノボディであって、完全に
ヒト化されたナノボディである前記ナノボディ。
態様Ｈ−１６：態様Ｈ−１〜Ｈ−１５のいずれかに記載のナノボディであって、配列番
号６２３〜６９３からなる群から、または配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少な
くとも１つのＣＤＲ配列と８０％を上回る、好ましくは９０％を上回る、より好ましくは
９５％を上回る、例えば９９％以上の配列同一性（本願に定義される）を有するアミノ酸
配列からなる群から選択される前記ナノボディ。
態様Ｈ−１７：態様Ｈ−１〜Ｈ−１６のいずれかに記載のナノボディであって、配列番
号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つのＣＤＲ配列と８０％を上回る、好ま
しくは９０％を上回る、より好ましくは９５％を上回る、例えば９９％以上の配列同一性
（本願に定義される）を有するアミノ酸配列からなる群から選択されるヒト化されたナノ
ボディである前記ナノボディ。
態様Ｈ−１８：態様Ｈ−１〜Ｈ−１７のいずれかに記載のナノボディであって、配列番
号６２３〜６９３からなる群から選択される前記ナノボディ。
態様Ｈ−１９：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み
合わせに対する、かつ配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つの、IL-1
7A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに対する結合を
クロスブロックするナノボディ。
態様Ｈ−２０：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み
合わせに対する、かつIL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの
組み合わせへの結合から、配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つによ
りクロスブロックされるナノボディ。
態様Ｈ−２１：態様Ｈ−１９またはＨ−２０のいずれかに記載のナノボディであって、
前記ナノボディがクロスブロックする能力またはクロスブロックされる能力は、Biacore
アッセイで検出される前記ナノボディ。
態様Ｈ−２２：態様Ｈ−１９〜Ｈ−２１のいずれかに記載のナノボディであって、前記
ナノボディがクロスブロックする能力またはクロスブロックされる能力は、ELISAアッセ
イで検出される前記ナノボディ。
ポリペプチド
態様Ｋ−１：態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−
７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の１もしくはそ
れより多くのアミノ酸配列および／または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載の１も
しくはそれより多くのナノボディを含む、またはそれらから本質的になり、かつ任意に更
に１もしくはそれより多くのペプチドリンカーおよび／または１もしくはそれより多くの
他の基、残基、部分または結合単位を含むポリペプチド。
態様Ｋ−２：態様Ｋ−１に記載のポリペプチドであって、前記の１もしくはそれより多
くの結合単位が、免疫グロブリン配列、特にISV'sである前記ポリペプチド。
態様Ｋ−３：態様Ｋ−１またはＫ−２のいずれかに記載のポリペプチドであって、前記
の１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分または結合単位は、ドメイン抗体、ドメ
イン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体
として使用するのに適したアミノ酸配列、"dAb"、dAbとして使用するのに適したアミノ酸
配列またはナノボディからなる群から選択される前記ポリペプチド。
態様Ｋ−４：態様Ｋ−１〜Ｋ−３のいずれかに記載のポリペプチドであって、前記の１
もしくはそれより多くの本発明のアミノ酸配列が、免疫グロブリン配列である前記ポリペ
プチド。
態様Ｋ−５：態様Ｋ−１〜Ｋ−４のいずれかに記載のポリペプチドであって、前記の１
もしくはそれより多くの本発明のアミノ酸配列は、ドメイン抗体、ドメイン抗体として使
用するのに適したアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体として使用するの
に適したアミノ酸配列、"dAb"、dAbとして使用するのに適したアミノ酸配列またはナノボ
ディからなる群から選択される前記ポリペプチド。
態様Ｋ−６：態様Ｋ−１〜Ｋ−５のいずれかに記載のポリペプチドであって、態様Ｈ−
１〜Ｈ−２２のいずれかに記載の１もしくはそれより多くのナノボディを含む、またはそ
れらから本質的になり、かつ前記の１もしくはそれより多くの他の結合単位がナノボディ
である前記ポリペプチド。
態様Ｋ−７：態様Ｋ−１〜Ｋ−６のいずれかに記載のポリペプチドであって、少なくと
も１つの結合単位が、多価の構築物である前記ポリペプチド。
態様Ｋ−８：態様Ｋ−１〜Ｋ−８のいずれかに記載のポリペプチドであって、少なくと
も１つの結合単位が、多重パラトロピックな構築物である前記ポリペプチド。
態様Ｋ−９：態様Ｋ−１〜Ｋ−８のいずれかに記載のポリペプチドであって、少なくと
も１つの結合単位が、多重特異性の構築物である前記ポリペプチド。
態様Ｋ−１０：態様Ｋ−１〜Ｋ−９のいずれかに記載のポリペプチドであって、態様Ａ
−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４
、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の相応のアミノ酸配列自体または態様
Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ自体のそれぞれと比較して高められた半
減期を有する前記ポリペプチド。
態様Ｋ−１１：態様Ｋ−１０に記載のポリペプチドであって、前記の１もしくはそれよ
り多くの他の結合単位が、態様Ｋ−１〜Ｋ−９のいずれかに記載のポリペプチドであって
、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜
Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の相応のアミノ酸配列自体ま
たは態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ自体のそれぞれと比較して高め
られた半減期を有するポリペプチドを提供する前記ポリペプチド。
態様Ｋ−１２：態様Ｋ−１０またはＫ−１１のいずれかに記載のポリペプチドであって
、高められた半減期を有するポリペプチドを提供する前記の１もしくはそれより多くの他
の結合単位が、血清タンパク質もしくはその断片、血清タンパク質、Ｆｃ部および小さい
タンパク質に結合できる結合単位または血清タンパク質に結合できるペプチドからなる群
から選択される前記ポリペプチド。
態様Ｋ−１３：態様Ｋ−１０〜Ｋ−１２のいずれかに記載のポリペプチドであって、高
められた半減期を有するポリペプチドを提供する前記の１もしくはそれより多くの他の結
合単位が、ヒトの血清アルブミンまたはその断片からなる群から選択される前記ポリペプ
チド。
態様Ｋ−１４：態様Ｋ−１０〜Ｋ−１３のいずれかに記載のポリペプチドであって、高
められた半減期を提供する前記の１もしくはそれより多くの他の結合単位が、血清アルブ
ミン（例えばヒト血清アルブミン）または血清免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）に結合で
きる結合単位からなる群から選択される前記ポリペプチド。
態様Ｋ−１５：態様Ｋ−１０〜Ｋ−１４のいずれかに記載のポリペプチドであって、高
められた半減期を有するポリペプチドを提供する前記の１もしくはそれより多くの他の結
合単位は、ドメイン抗体、ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、単一ド
メイン抗体、単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、"dAb"、dAbとし
て使用するのに適したアミノ酸配列または血清アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）
もしくは血清免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）に結合できるナノボディからなる群から選
択される前記ポリペプチド。
態様Ｋ−１６：態様Ｋ−１０〜Ｋ−１５のいずれかに記載のポリペプチドであって、高
められた半減期を提供する前記の１もしくはそれより多くの他の結合単位が、血清アルブ
ミン（例えばヒト血清アルブミン）または血清免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）に結合で
きるナノボディである前記ポリペプチド。
態様Ｋ−１７：態様Ｋ−１０〜Ｋ−１６のいずれかに記載のポリペプチドであって、態
様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−
１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の相応のアミノ酸配列自体または
態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ自体のそれぞれの半減期よりも、少
なくとも１．５倍長い、好ましくは少なくとも２倍長い、例えば少なくとも５倍長い、例
えば少なくとも１０倍長いまたは２０倍を上回って長い血清半減期を有する前記ポリペプ
チド。
態様Ｋ−１８：態様Ｋ−１０〜Ｋ−１７のいずれかに記載のポリペプチドであって、態
様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−
１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の相応のアミノ酸配列自体または
態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ自体のそれぞれと比較して、１時間
を上回って、好ましくは２時間を上回って、より好ましくは６時間を上回って、例えば１
２時間を上回って、または２４時間、４８時間もしくは７２時間を上回って高められた血
清半減期を有する前記ポリペプチド。
態様Ｋ−１９：態様Ｋ−１〜Ｋ−１８のいずれかに記載のポリペプチドであって、少な
くとも約１２時間の、好ましくは少なくとも２４時間の、より好ましくは少なくとも４８
時間の、更により好ましくは少なくとも７２時間またはそれより長い、例えば、少なくと
も５日（例えば約５〜１０日）の、好ましくは少なくとも９日（例えば約９〜１４日）の
、より好ましくは少なくとも約１０日（例えば約１０〜１５日）の、または少なくとも約
１１日（例えば約１１〜１６日）の、より好ましくは少なくとも約１２日（例えば約１２
〜１８日以上）の、または１４日（例えば約１４〜１９日）を上回るヒトにおける血清半
減期を有する前記ポリペプチド。
化合物または構築物
態様Ｌ−１：態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−
７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の１もしくはそ
れより多くのアミノ酸配列および／または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載の１も
しくはそれより多くのナノボディを含む、またはそれらから本質的になり、かつ任意に更
に１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分または結合単位を含み、任意に１もしく
はそれより多くのリンカーによって結合された化合物もしくは構築物。
態様Ｌ−２：態様Ｌ−１に記載の化合物もしくは構築物であって、前記の１もしくはそ
れより多くの他の基、残基、部分または結合単位は、アミノ酸配列である前記化合物もし
くは構築物。
態様Ｌ−３：態様Ｌ−１またはＬ−２に記載の化合物もしくは構築物であって、前記の
１もしくはそれより多くのリンカーが、存在するのであれば、１もしくはそれより多くの
アミノ酸配列である前記化合物もしくは構築物。
態様Ｌ−４：態様Ｌ−１〜Ｌ−３のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であって、
前記の１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分または結合単位は、免疫グロブリン
配列、特にISV'sである前記化合物もしくは構築物。
態様Ｌ−５：態様Ｌ−１〜Ｌ−４のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であって、
前記の１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分または結合単位は、ドメイン抗体、
ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン
抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、"dAb"、dAbとして使用するのに適したアミ
ノ酸配列またはナノボディからなる群から選択される前記化合物もしくは構築物。
態様Ｌ−６：態様Ｌ−１〜Ｌ−５のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であって、
前記の１もしくはそれより多くの本発明のアミノ酸配列が、免疫グロブリン配列である前
記化合物もしくは構築物。
態様Ｌ−７：態様Ｌ−１〜Ｌ−６のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であって、
前記の１もしくはそれより多くの本発明のアミノ酸配列は、ドメイン抗体、ドメイン抗体
として使用するのに適したアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体として使
用するのに適したアミノ酸配列、"dAb"、dAbとして使用するのに適したアミノ酸配列また
はナノボディからなる群から選択される前記化合物もしくは構築物。
態様Ｌ−８：態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載の１もしくはそれより多くのナノ
ボディを含む、またはそれらから本質的になり、かつ前記の１もしくはそれより多くの他
の基、残基、部分または結合単位がナノボディである化合物もしくは構築物。
態様Ｌ−９：態様Ｌ−１〜Ｌ−９のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であって、
多価の構築物である前記化合物もしくは構築物。
態様Ｌ−１０：態様Ｌ−１〜Ｌ−１０のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であっ
て、多重特異性の構築物である前記化合物もしくは構築物。
態様Ｌ−１１：態様Ｌ−１〜Ｌ−１０のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であっ
て、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１
〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の相応のアミノ酸配列自体
または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ自体のそれぞれと比較して高
められた半減期を有する前記化合物もしくは構築物。
態様Ｌ−１２：態様Ｌ−１〜Ｌ−１１に記載の化合物もしくは構築物であって、前記の
１もしくはそれより多くの他の基、残基、部分もしくは結合単位が、態様Ｋ−１〜Ｋ−９
のいずれかに記載のポリペプチドであって、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ
−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のい
ずれかに記載の相応のアミノ酸配列自体または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載の
ナノボディ自体のそれぞれと比較して高められた半減期を有する化合物もしくは構築物を
提供する前記化合物もしくは構築物。
態様Ｌ−１３：態様Ｌ−１２に記載の化合物もしくは構築物であって、高められた半減
期を有する化合物もしくは構築物を提供する前記の１もしくはそれより多くの他の基、残
基、部分もしくは結合単位が、血清タンパク質もしくはその断片、血清タンパク質、Ｆｃ
部および小さいタンパク質に結合できる結合単位または血清タンパク質に結合できるペプ
チドからなる群から選択される前記化合物もしくは構築物。
態様Ｌ−１４：態様Ｌ−１２またはＬ−１３に記載の化合物もしくは構築物であって、
高められた半減期を有する化合物もしくは構築物を提供する前記の１もしくはそれより多
くの他の基、残基、部分もしくは結合単位が、ヒトの血清アルブミンまたはその断片から
なる群から選択される前記化合物もしくは構築物。
態様Ｌ−１５：態様Ｌ−１２〜Ｌ−１４のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であ
って、高められた半減期を有する化合物もしくは構築物を提供する前記の１もしくはそれ
より多くの他の基、残基、部分もしくは結合単位が、血清アルブミン（例えばヒト血清ア
ルブミン）または血清免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）に結合できる結合単位からなる群
から選択される前記化合物もしくは構築物。
態様Ｌ−１６：態様Ｌ−１２〜Ｌ−１４のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であ
って、高められた半減期を有する化合物もしくは構築物を提供する前記の１もしくはそれ
より多くの他の基、残基、部分もしくは結合単位は、ドメイン抗体、ドメイン抗体として
使用するのに適したアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体として使用する
のに適したアミノ酸配列、"dAb"、dAbとして使用するのに適したアミノ酸配列または血清
アルブミン（例えばヒト血清アルブミン）もしくは血清免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）
に結合できるナノボディからなる群から選択される前記化合物もしくは構築物。
態様Ｌ−１７：態様Ｌ−１２〜Ｌ−１４のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であ
って、高められた半減期を有する化合物もしくは構築物を提供する前記の１もしくはそれ
より多くの他の基、残基、部分もしくは結合単位が、血清アルブミン（例えばヒト血清ア
ルブミン）または血清免疫グロブリン（例えばＩｇＧ）に結合できるナノボディである前
記化合物もしくは構築物。
態様Ｌ−１８：態様Ｌ−１２〜Ｌ−１７のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であ
って、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−
１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の相応のアミノ酸配列自
体または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ自体のそれぞれの半減期よ
りも、少なくとも１．５倍長い、好ましくは少なくとも２倍長い、例えば少なくとも５倍
長い、例えば少なくとも１０倍長いまたは２０倍を上回って長い血清半減期を有する前記
化合物もしくは構築物。
態様Ｌ−１９：態様Ｌ−１２〜Ｌ−１８のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であ
って、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−
１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の相応のアミノ酸配列自
体または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ自体のそれぞれと比較して
、１時間を上回って、好ましくは２時間を上回って、より好ましくは６時間を上回って、
例えば１２時間を上回って、または２４時間、４８時間もしくは７２時間を上回って高め
られた血清半減期を有する前記化合物もしくは構築物。
態様Ｌ−２０：態様Ｌ−１２〜Ｌ−１９のいずれかに記載の化合物もしくは構築物であ
って、少なくとも約１２時間の、好ましくは少なくとも２４時間の、より好ましくは少な
くとも４８時間の、更により好ましくは少なくとも７２時間またはそれより長い、例えば
、少なくとも５日（例えば約５〜１０日）の、好ましくは少なくとも９日（例えば約９〜
１４日）の、より好ましくは少なくとも約１０日（例えば約１０〜１５日）の、または少
なくとも約１１日（例えば約１１〜１６日）の、より好ましくは少なくとも約１２日（例
えば約１２〜１８日以上）の、または１４日（例えば約１４〜１９日）を上回るヒトにお
ける血清半減期を有する前記化合物もしくは構築物。
態様Ｌ−２１：態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ
−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の１つのアミ
ノ酸配列および／または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディを含む、ま
たはそれらから本質的になる一価の構築物。
態様Ｌ−２２：態様Ｌ−２１に記載の一価の構築物であって、前記アミノ酸配列は、ド
メイン抗体、ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、単一ドメイン抗体、
単一ドメイン抗体として使用するのに適したアミノ酸配列、"dAb"、dAbとして使用するの
に適したアミノ酸配列またはナノボディからなる群から選択される前記一価の構築物。
態様Ｌ−２３：態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載の１つのナノボディを含む、ま
たはそれから本質的になる一価の構築物。
核酸
態様Ｍ−１：態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−
７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載のアミノ酸配列
、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディをコードする核酸もしくはヌクレ
オチド配列、いずれかの態様に記載される化合物もしくは構築物であって、それらをコー
ドする核酸もしくはヌクレオチド配列の発現によって得られる前記化合物もしくは構築物
、またはいずれかの態様に記載される前記核酸もしくはヌクレオチド配列、いずれかの態
様に記載される化合物もしくは構築物。
態様Ｍ−２：態様Ｍ−１に記載の核酸もしくはヌクレオチド配列であって、遺伝子構築
物の形態である前記核酸もしくはヌクレオチド配列。
宿主細胞
態様Ｎ−１：宿主もしくは宿主細胞であって、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８
、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１
のいずれかに記載のアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ
、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいず
れかに記載の化合物もしくは構築物であってそれらをコードする核酸もしくはヌクレオチ
ド配列の発現によって得ることができる前記化合物もしくは構築物、態様Ｌ−２２もしく
はＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物を発現する、またはそれらを好適な環境下で
発現できる；および／または態様Ｍ−１に記載の核酸もしくはヌクレオチド配列または態
様Ｍ−２に記載の遺伝子構築物を含む前記宿主もしくは宿主細胞。
組成物
態様Ｏ−１：態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−
７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の少なくとも１
つのアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜
Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化
合物もしくは構築物、態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物、
または態様Ｍ−１もしくはＭ−２に記載の核酸もしくはヌクレオチド配列を含む組成物。
態様Ｏ−２：態様Ｏ−１に記載の組成物であって、医薬組成物である前記組成物。
態様Ｏ−３：態様Ｏ−２に記載の、医薬組成物である組成物であって、更に、少なくと
も１種の製剤学的に認容性の担体、希釈剤または賦形剤および／またはアジュバントを含
み、かつ任意に１もしくはそれより多くの更なる製剤学的に活性なポリペプチドおよび／
または化合物を含む前記組成物。
本発明の剤および組成物の製造
態様Ｐ−１：態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−
７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載のアミノ酸配列
、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれ
かに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もしくは構築
物であってそれらをコードする核酸もしくはヌクレオチド配列の発現によって得ることが
できる前記化合物もしくは構築物、または態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記
載の一価の構築物を製造するための方法であって、前記方法は、少なくとも、
ａ）好適な宿主細胞もしくは宿主生物または他の好適な発現系において、態様Ｍ−１に記
載の核酸もしくはヌクレオチド配列、または態様Ｍ−２に記載の遺伝子構築物を発現させ
る工程と、任意にそれに引き続き
ｂ）こうして得られた、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−
１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載のアミ
ノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９
のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もし
くは構築物、または態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物を単
離および／または精製する工程と、
を含む前記方法。
態様Ｐ−２：態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−
７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載のアミノ酸配列
、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれ
かに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もしくは構築
物であってそれらをコードする核酸もしくはヌクレオチド配列の発現によって得ることが
できる前記化合物もしくは構築物、または態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記
載の一価の構築物を製造するための方法であって、前記方法は、少なくとも、
ａ）態様に記載の宿主もしくは宿主細胞を、前記宿主もしくは宿主細胞が、態様Ａ−１〜
Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−
１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載のアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のい
ずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチド、態
様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もしくは構築物、または態様Ｌ−２２もし
くはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物を発現および／または産生する条件下で培
養および／または維持する工程と、任意にそれに引き続き
ｂ）こうして得られた、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−
１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載のアミ
ノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９
のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もし
くは構築物、または態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物を単
離および／または精製する工程と、
を含む前記方法。
手掛かりを用いたスクリーニング方法
態様Ｑ−１：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合
わせに対するアミノ酸配列をスクリーニングするための方法であって、少なくとも、
ａ）アミノ酸配列をコードする核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを
準備する工程と、
ｂ）前記の核酸配列のセット、コレクションもしくはライブラリーを、IL-17A、IL-17Fお
よび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに結合できるおよび／または
それらに対する親和性を有し、かつクロスブロックされるか、あるいは本発明のナノボデ
ィ、例えば配列番号６２３〜６９３（表Ａ−１）、もしくは本発明のヒト化されたナノボ
ディ、もしくは本発明のポリペプチドもしくは構築物をクロスブロックするアミノ酸配列
をコードする核酸配列についてスクリーニングする工程と、
ｃ）前記の核酸配列を単離し、引き続き前記のアミノ酸配列を発現させる工程と、
を含む前記方法。
本発明の結合剤の使用
態様Ｒ−１：本発明の少なくとも１つの免疫関連の疾患および疾病の予防および／また
は治療のための方法であって、それを必要とする被験体に対して、少なくとも１つの態様
Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１
４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の少なくとも１つのアミノ酸配列、
態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれか
に記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もしくは構築物
、態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物、態様Ｏ−２もしくは
Ｏ−３に記載の組成物の医薬品有効量を投与することを含む前記方法。
態様Ｒ−２：IL-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合
わせと関連する、その生物学的もしくは薬理学的な活性と関連する、および／またはIL-1
7A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせが関与する生物
学的な経路もしくはシグナル伝達と関連する少なくとも１つの疾病もしくは疾患の予防お
よび／または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に対して、少なくとも
１つの態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−
１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の少なくとも１つのアミ
ノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９
のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もし
くは構築物、態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物、態様Ｏ−
２もしくはＯ−３に記載の組成物の医薬品有効量を投与することを含む前記方法。
態様Ｒ−３：少なくとも１つの疾病もしくは疾患の予防および／または治療のための方
法であって、前記疾病もしくは疾患が、それを必要とする被験体に対して、少なくとも１
つの態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１
〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の少なくとも１つのアミノ
酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９の
いずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もしく
は構築物、態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物、態様Ｏ−２
もしくはＯ−３に記載の組成物を投与することによって予防および／または治療できる前
記方法において、それを必要とする被験体に対して、少なくとも１つの態様Ａ−１〜Ａ−
５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜
Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の少なくとも１つのアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜
Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載のポリ
ペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合物もしくは構築物、態様Ｌ−２
２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物、態様Ｏ−２もしくはＯ−３に記載
の組成物の医薬品有効量を投与することを含む前記方法。
態様Ｒ−４：免疫治療のための方法であって、それを必要とする被験体に対して、少な
くとも１つの態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７
、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の少なくとも１つ
のアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜Ｋ
−１９のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化合
物もしくは構築物、態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構築物、態
様Ｏ−２もしくはＯ−３に記載の組成物の医薬品有効量を投与することを含む前記方法。
態様Ｒ−５：態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−
７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の少なくとも１
つのアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ、態様Ｋ−１〜
Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいずれかに記載の化
合物もしくは構築物、または態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の一価の構
築物を、本発明の少なくとも１つの免疫関連の疾病および疾患の予防および／または治療
のための医薬組成物の製造において、および／または態様Ｒ−１〜Ｒ−３に記載の方法の
１もしくはそれより多くで使用するために用いる使用。
態様Ｒ−６：本発明の少なくとも１つの免疫関連の疾病および疾患の予防および／また
は治療のために用いるための、態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５
、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載
の少なくとも１つのアミノ酸配列、態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ
、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチド、態様Ｌ−１〜Ｌ−２１のいず
れかに記載の化合物もしくは構築物、態様Ｌ−２２もしくはＬ−２３のいずれかに記載の
一価の構築物、または態様Ｏ−２もしくはＯ−３に記載の組成物。
断片の態様
態様Ｓ−１：態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−
７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載のアミノ酸配列
または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディの部分または断片。
態様Ｓ−２：態様Ｓ−１に記載の部分または断片であって、IL-17A、ヒトのIL-17Fおよ
び／またはヒトのIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに特異的に結合できる前
記部分または断片。
態様Ｓ−３：態様Ｓ−１またはＳ−２のいずれかに記載の部分または断片であって、IL
-17A、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０-5
〜１０-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、よ
り好ましくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で特異的に結合しうる前
記部分または断片。
態様Ｓ−４：態様Ｓ−１〜Ｓ−３のいずれかに記載の部分または断片であって、IL-17A
、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０2Ｍ-1
ｓ-1〜約１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１
０4Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の結合速度（ｋon速
度）で特異的に結合しうる前記部分または断片。
態様Ｓ−５：態様Ｓ−１〜Ｓ−４のいずれかに記載の部分または断片であって、IL-17A
、IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１ｓ-1〜１
０-6ｓ-1、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1
、例えば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（ｋoff速度）で特異的に結合しうる前記部
分または断片。
態様Ｓ−６：態様Ｓ−１〜Ｓ−４のいずれかに記載の１もしくはそれより多くの部分も
しくは断片を含む、またはそれらから本質的になり、かつ任意に更に、１もしくはそれよ
り多くの他の基、残基、部分もしくは結合単位を含み、任意にそれらが１もしくはそれよ
り多くのリンカーを介して結合されている化合物または構築物。
態様Ｓ−７：態様Ｓ−６に記載の化合物もしくは構築物であって、前記の１もしくはそ
れより多くの他の基、残基、部分または結合単位は、アミノ酸配列である前記化合物もし
くは構築物。
態様Ｓ−８：態様Ｓ−６またはＳ−７に記載の化合物もしくは構築物であって、前記の
１もしくはそれより多くのリンカーが、存在するのであれば、１もしくはそれより多くの
アミノ酸配列である前記化合物もしくは構築物。
態様Ｓ−９：態様Ｓ−１〜Ｓ−７のいずれかに記載の部分もしくは断片、または態様Ｓ
−８に記載の化合物もしくは構築物をコードする核酸またはヌクレオチド配列。
態様Ｓ−１０：態様Ｓ−１〜Ｓ−７のいずれかに記載の少なくとも１つの部分もしくは
断片、態様Ｓ−６〜Ｓ−８のいずれかに記載の化合物もしくは構築物、または態様Ｓ−９
に記載の核酸もしくはヌクレオチド配列を含む組成物。
誘導体の態様
態様Ｔ−１：態様Ａ−１〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−
７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載のアミノ酸配列
または態様Ｈ−１〜Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディの誘導体。
態様Ｔ−２：態様Ｔ−１に記載の誘導体であって、IL-17A、ヒトのIL-17Fおよび／また
はヒトのIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに特異的に結合できる前記誘導体
。
態様Ｔ−３：態様Ｔ−１もしくはＴ−２のいずれかに記載の誘導体であって、IL-17A、
IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０-5〜１０
-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ま
しくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で特異的に結合しうる前記誘導
体。
態様Ｔ−４：態様Ｔ−１〜Ｔ−３のいずれかに記載の誘導体であって、IL-17A、IL-17F
および／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約
１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ
-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の結合速度（ｋon速度）で特
異的に結合しうる前記誘導体。
態様Ｔ−５：態様Ｔ−１〜Ｔ−４のいずれかに記載の誘導体であって、IL-17A、IL-17F
および／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１ｓ-1〜１０-6ｓ-1
、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例えば
１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（ｋoff速度）で特異的に結合しうる前記誘導体。
態様Ｔ−６：態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載のポリペプチドまたは態様Ｌ−１
〜Ｌ−２３のいずれかに記載の化合物もしくは構築物の誘導体。
態様Ｔ−７：態様Ｔ−６に記載の誘導体であって、IL-17A、ヒトのIL-17Fおよび／また
はヒトのIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせに特異的に結合できる前記誘導体
。
態様Ｔ−８：態様Ｔ−６もしくはＴ−７のいずれかに記載の誘導体であって、IL-17A、
IL-17Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０-5〜１０
-12モル／リットル以下の、好ましくは１０-7〜１０-12モル／リットル以下の、より好ま
しくは１０-8〜１０-12モル／リットルの解離定数（ＫD）で特異的に結合しうる前記誘導
体。
態様Ｔ−９：態様Ｔ−６〜Ｔ−８のいずれかに記載の誘導体であって、IL-17A、IL-17F
および／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１０2Ｍ-1ｓ-1〜約
１０7Ｍ-1ｓ-1、好ましくは１０3Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、より好ましくは１０4Ｍ-1ｓ
-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1、例えば１０5Ｍ-1ｓ-1〜１０7Ｍ-1ｓ-1の結合速度（ｋon速度）で特
異的に結合しうる前記誘導体。
態様Ｔ−１０：態様Ｔ−６〜Ｔ−９のいずれかに記載の誘導体であって、IL-17A、IL-1
7Fおよび／またはIL-17A/Fのいずれかまたはそれらの組み合わせへと、１ｓ-1〜１０-6ｓ
-1、好ましくは１０-2ｓ-1〜１０-6ｓ-1、より好ましくは１０-3ｓ-1〜１０-6ｓ-1、例え
ば１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ-1の解離速度（ｋoff速度）で特異的に結合しうる前記誘導体。
態様Ｔ−１１：態様Ｔ−１〜Ｔ−１０のいずれかに記載の誘導体であって、態様Ａ−１
〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ
−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の相応のアミノ酸配列自体、態様Ｈ−１〜
Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ自体、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９に記載のポリペプチ
ド自体または態様Ｌ−１〜Ｌ−２３のいずれかに記載の化合物もしくは構築物自体の半減
期よりも、少なくとも１．５倍長い、好ましくは少なくとも２倍長い、例えば少なくとも
５倍長い、例えば少なくとも１０倍長いまたは２０倍を上回って長い血清半減期を有する
前記誘導体。
態様Ｔ−１２：態様Ｔ−１〜Ｔ−１１のいずれかに記載の誘導体であって、態様Ａ−１
〜Ａ−５４、Ｂ−１〜Ｂ−８、Ｃ−１〜Ｃ−５、Ｄ−１〜Ｄ−７、Ｅ−１〜Ｅ−１４、Ｆ
−１〜Ｆ−２５またはＧ−１のいずれかに記載の相応のアミノ酸配列自体、態様Ｈ−１〜
Ｈ−２２のいずれかに記載のナノボディ自体、態様Ｋ−１〜Ｋ−１９のいずれかに記載の
ポリペプチド自体または態様Ｌ−１〜Ｌ−２３のいずれかに記載の化合物もしくは構築物
自体のそれぞれと比較して、１時間を上回って、好ましくは２時間を上回って、より好ま
しくは６時間を上回って、例えば１２時間を上回って、または２４時間、４８時間もしく
は７２時間を上回って高められた血清半減期を有する前記誘導体。
態様Ｔ−１３：態様Ｔ−１〜Ｔ−１２のいずれかに記載の誘導体であって、少なくとも
約１２時間の、好ましくは少なくとも２４時間の、より好ましくは少なくとも４８時間の
、更により好ましくは少なくとも７２時間またはそれより長い、例えば、少なくとも５日
（例えば約５〜１０日）の、好ましくは少なくとも９日（例えば約９〜１４日）の、より
好ましくは少なくとも約１０日（例えば約１０〜１５日）の、または少なくとも約１１日
（例えば約１１〜１６日）の、より好ましくは少なくとも約１２日（例えば約１２〜１８
日以上）の、または１４日（例えば約１４〜１９日）を上回るヒトにおける血清半減期を
有する前記誘導体。
態様Ｔ−１４：態様Ｔ−１〜Ｔ−１３のいずれかに記載の誘導体であって、ペグ化され
た誘導体である前記誘導体。
態様Ｔ−１５：態様Ｔ−１〜Ｔ−１４のいずれかに記載の１もしくはそれより多くの誘
導体を含む、またはそれらから本質的になり、かつ任意に更に、１もしくはそれより多く
の他の基、残基、部分もしくは結合単位を含み、任意にそれらが１もしくはそれより多く
のリンカーを介して結合されている化合物または構築物。
態様Ｔ−１６：態様Ｔ−１５に記載の化合物もしくは構築物であって、前記の１もしく
はそれより多くの他の基、残基、部分または結合単位は、アミノ酸配列である前記化合物
もしくは構築物。
態様Ｔ−１７：態様Ｔ−１６に記載の化合物もしくは構築物であって、前記の１もしく
はそれより多くのリンカーが、存在するのであれば、１もしくはそれより多くのアミノ酸
配列である前記化合物もしくは構築物。
態様Ｔ−１８：態様Ｔ−１６またはＴ−１７に記載の化合物もしくは構築物をコードす
る核酸。
態様Ｔ−１９：態様Ｔ−１〜Ｔ−１４のいずれかに記載の少なくとも１つの誘導体、態
様Ｔ−１５〜Ｔ−１７のいずれかに記載の化合物もしくは構築物、または態様Ｔ−１８に
記載の核酸もしくはヌクレオチド配列を含む組成物。
本発明をここで、更に以下の制限されない実施例および制限されない図面により説明す
る。実施例において引用されている本発明のアミノ酸配列および本発明のポリペプチドの
配列は、配列表と図５〜８において示されている。
図１：hIL-17A - hIL-17RA相互作用のブロッキングについてのAlphaScreenにおけるクラス２ナノボディのIC50測定の例としてのグラフ。 図２：IL-17Aで刺激されたHT-1080細胞によるIL-6分泌。０．３μｇ／ｍＬの組み換えヒトIL-17Aの存在下で、かつ様々な濃度のナノボディもしくは参照化合物mAb02の濃度におけるHT-1080細胞によるIL-6分泌の代表的な用量−応答曲線。結果は、平均IL-6分泌と標準偏差として示されている。 図３：IL-17Fで刺激されたHT-1080細胞によるIL-6分泌。４．５μｇ／ｍＬの組み換えヒトIL-17Fの存在下で、かつ様々な濃度のナノボディもしくは参照化合物mAb B-E52の濃度におけるHT-1080細胞によるIL-6分泌の代表的な用量−応答曲線。結果は、平均IL-6分泌と標準偏差として示されている。 図４：IL-17A/Fで刺激されたHT-1080細胞によるIL-6分泌。１．５μｇ／ｍＬの組み換えヒトIL-17A/Fの存在下で、かつ様々な濃度のナノボディもしくは参照化合物mAb02の濃度におけるHT-1080細胞によるIL-6分泌の代表的な用量−応答曲線。結果は、平均IL-6分泌と標準偏差として示されている。 図５：クラス１、クラス２、クラス３およびクラス４からのナノボディのアミノ酸。 図６：本発明のポリペプチドの幾つかの好ましいが制限されない例のアミノ酸配列。 図７：本発明のヒト化されたおよび／または配列最適化されたアミノ酸配列の幾つかの好ましいが制限されない例のアミノ酸配列。 図８：本発明のヒト化されたおよび／または配列最適化されたアミノ酸配列を基礎とする本発明のポリペプチドの幾つかの好ましいが制限されない例のアミノ酸配列。 図９：実施例で使用される試薬および参照材料の幾つかのアミノ酸配列。 図１０：エピトープ結合実験のセンサーグラム、その際、IL17Aが固定化されており、01A01が結合され、二次試験ナノボディの結合（表の右側を参照）を評価した。 図１１：エピトープ結合実験のセンサーグラム、その際、IL17Aが固定化されており、07B11が結合され、二次試験ナノボディの結合（表の右側を参照）を評価した。 図１２：事前に示される用量のIL17MS3086ナノボディ、参照ポジティブコントロールmAb02 (A)、mAb B-F60 (B)、mAb03 (A,B) またはネガティブナノボディ(ALB11)もしくは抗体(hIgG1)コントロール(A,B)が静脈内投与された５匹のBALB/cマウスのグループにおけるrhIL-17A（Ａ）またはrhIL-17F（Ｂ）の皮下投与後の血清ＫＣ濃度。結果は、グループあたりの平均±ＳＥＭとして表現される。統計的分析を、ワンウェイANOVAでダネットの事後比較試験（Dunnet's post test）により行い、大きな値が示される。本願明細書を通して使用されるように、"Alb11"は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）に特異的に結合するナノボディを指す。Alb11配列を含むISVsは、延長された半減期を有する。すなわち半減期延長（HLE）。 図１３：２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２）および６ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）での単一の静脈内ボーラス投与の後の、または６ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）での単一の皮下投与の後の、それぞれ雌のカニクイザルにおける、IL17MS3086の平均（ｎ＝３の場合は標準偏差）血清濃度−時間プロフィール。 図１４：研究動物の関節炎スコア。１グループあたり５〜１０匹の雌のカニクイザルを、フロイントの完全アジュバント中のウシＩＩ型コラーゲンで２回皮下的に感作させ、IL17MS3086（２．８ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）、mAb03（１０ｍｇ／ｋｇ）または配合バッファーのいずれかで１週間に１回で皮下的に処理した。更なるグループ（２匹の動物）に、ポジティブコントロールとして用いるために、トシリズマブを１０ｍｇ／ｋｇで静脈内で与えた。関節の関節炎のスコアを、１週間に１回で５６日目まで取り、平均±ＳＥＭとして示している。 図１５：研究動物における血清ＣＲＰレベル。１グループあたり５〜１０匹の雌のカニクイザルを、フロイントの完全アジュバント中のウシＩＩ型コラーゲンで２回皮下的に感作させ、IL17MS3086（２．８ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）、mAb03（１０ｍｇ／ｋｇ）または配合バッファーのいずれかで１週間に１回で皮下的に処理した。更なるグループ（２匹の動物）に、ポジティブコントロールとして用いるために、トシリズマブを１０ｍｇ／ｋｇで静脈内で与えた。血清ＣＲＰレベルを、１週間に１回で５６日目まで測定し、ｍｇ／ｄＬとして報告している。結果は、平均±ＳＥＭとして示される。 図１６：研究動物の手足の放射線医学的評価。１グループあたり５〜１０匹の雌のカニクイザルを、フロイントの完全アジュバント中のウシＩＩ型コラーゲンで２回皮下的に感作させ、IL17MS3086（２．８ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）、mAb03（１０ｍｇ／ｋｇ）または配合バッファーのいずれかで１週間に１回で皮下的に処理した。更なるグループ（２匹の動物）に、ポジティブコントロールとして用いるために、トシリズマブを１０ｍｇ／ｋｇで静脈内で与えた。関節空間の狭窄と萎縮（スコアＡ）（Ａ）および骨侵食または骨侵食に伴う構造関節破壊（architectural joint destruction）（スコアＢ）（Ｂ）のスコアを取った。結果は、それぞれの個々のスコアについての平均±ＳＥＭとして示される。 図１７：全ての研究動物についての組織学的評価。１グループあたり５〜１０匹の雌のカニクイザルを、フロイントの完全アジュバント中のウシＩＩ型コラーゲンで２回皮下的に感作させ、IL17MS3086（２．８ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）、mAb03（１０ｍｇ／ｋｇ）または配合バッファーのいずれかで１週間に１回で皮下的に処理した。更なるグループ（２匹の動物）に、ポジティブコントロールとして用いるために、トシリズマブを１０ｍｇ／ｋｇで静脈内で与えた。５７日目の剖検の後に、手根とＰＩＰ関節のスライド試験片を、パラフィン包埋された組織を薄片にし、ヘマトキシリン−エロシンおよびサフラニン−Ｏで染色することによって調製した。それぞれのパラメータについてより高いグレードを有する関節の出現率のパーセンテージが示されている。より高いグレードは、＋と２＋のスコアとして定義された。 図１８：研究動物についての一般的な状態スコア。１グループあたり５〜１０匹の雌のカニクイザルを、フロイントの完全アジュバント中のウシＩＩ型コラーゲンで２回皮下的に感作させ、IL17MS3086（２．８ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）、mAb03（１０ｍｇ／ｋｇ）または配合バッファーのいずれかで１週間に１回で皮下的に処理した。更なるグループ（２匹の動物）に、ポジティブコントロールとして用いるために、トシリズマブを１０ｍｇ／ｋｇで静脈内で与えた。動物の移動の様式とケージの棒にぶら下がる様式を評価し、１週間に１回で第４０表に記載される条件に基づきスコア付けした。結果は、それぞれのグループについての平均±ＳＥＭである。
実施例
例１：IL-17AおよびIL-17Fの免疫原の産生と精製
ヒトIL-17Aを、６つのＨｉｓのＣ末端伸長を有するIL-17Aのヒト分泌形（GenBankアク
セッション番号U32659および付表のコーディング配列）をコードするプラスミドＤＮＡで
Hek293をトランスフェクションすることによって発現させた。手短に言うと、４ｍｌのイ
ンスリン−トランスフェリン−セレン−Ｘサプリメント（Insulin-Transferrin-Selenium
-X supplement）（Invitrogen）および１％の仔ウシ血清（Invitrogen）を含有するDMEM-
F12培地（Invitrogen）中に懸濁した細胞を、プラスミドＤＮＡおよびポリエチレンイミ
ン（PolySciences）の混合物と一緒にインキュベートした。９０分後に、トランスフェク
ションされた細胞を１：１でフリースタイル培地（Freestyle medium）（Invitrogen）中
で希釈し、オービタルシェーカーにおいて３７℃で５％のＣＯ２インキュベーター中で１
６０ｒｐｍの撹拌下においた。上清を６日後に採取し、０．２２μｍのメンブレンカート
リッジ（Millipore）を通じて滅菌濾過した。組み換えタンパク質を、Ｎｉイオンで負荷
されたPoros 20 MC金属キレート親和性クロマトグラフィーカラム（Applied Biosystems
）で精製し、GE Healthcare社製のHiLoad Superdex 75 prepgrade 16/60カラムでＰＢＳ
中でサイズ排除クロマトグラフィーを行った。
ヒトIL-17F（GenBankアクセッション番号AF384857および付表のコーディング配列）を
、６つのＨｉｓのＣ末端でタグ付けされたタンパク質として発現させ、ヒトIL-17Aについ
て記載したのと同じ条件下で精製した。
例２：免疫化
３匹のラマ（３４６、３４７および３７４）を、重鎖抗体依存性の体液性免疫応答を誘
発する目的で組み換え型のヒトIL-17Aで免疫化した。０日目に、フロイントの完全アジュ
バント中に乳化させた１００μｇの抗原を、頚部への筋内注射によって投与した。フロイ
ントの不完全アジュバント中で乳化されたそれぞれ５０μｇ、２５μｇおよび２５μｇの
抗原の追加の注射を２週間ごとに投与した。末梢血リンパ球（ＰＢＬ）およびリンパ節（
ＬＮ）の生検を、最後のブーストの４日後および８日後に採取した。
同様に、３匹のラマ（２９２、２９３および３９９）を、組み換え型のヒトIL-17Fで免
疫化し、そして２匹のラマ（１９０ｂおよび３４４）を、Ｅ．コリ中で産生されたR&D Sy
stemsから販売された組み換え型のヒトIL-17A/Fヘテロダイマー（カタログ番号5194-IL/C
F）で免役化した。
体液性免疫応答を、免疫化プロセスの間に、免疫化の開始（０日目）の前に採取された
サンプルと３回の抗原投与の後（３５日目）に一般に採取される血清サンプルの抗原特異
的な血清力価を比較することによってモニタリングした。手短に言うと、９６ウェルのMa
xisorpプレート（Nunc、ドイツ・ヴィースバーデン在）を、ヒトのIL-17A、IL-17Fもしく
はIL-17A/Fでコートした。ブロッキングし、希釈された血清サンプル添加した後に、抗IL
-17ナノボディの存在を、ＨＲＰ（セイヨウワサビペルオキシダーゼ）結合型のヤギ抗ラ
マ免疫グロブリン（Bethyl Laboratories Inc.、Montgomery、Texas USA）を使用し、引
き続き基質ＴＭＢ（３，３′，５，５′−テトラメチルベンジジン）（Pierce, Rockford
, IL, USA）の存在下での酵素反応によって裏付けた。
例３：ライブラリー構築
末梢血の単核細胞を、Ficoll-Hypaqueを使用して製造元の指示に従って血液サンプルか
ら調製した。これらの細胞およびリンパ節から抽出された全ＲＮＡを、ナノボディをコー
ドする遺伝子断片を増幅するためにＲＴ−ＰＣＲのための出発材料として使用した。これ
らの断片を、ファージミドベクターpAX50中にクローニングした。ファージを標準的プロ
トコール（Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic
Press; 1st edition (October 28, 1996) Brian K. Kay, Jill Winter, John McCafferty
）に従って調製し、濾過滅菌した後に更に使用されるまで４℃で貯蔵した。全体で、８つ
のファージライブラリーが構築され（３４６、３４７、３７４、２９２、２９３、３９９
、１９０ｂおよび３４４）、その際、ライブラリーのサイズは、４．５×１０7と５×１
０8の間にあり、インサートのパーセンテージは、９５〜１００％の範囲にある。
例４：抗IL-17Aナノボディ、抗IL-17Fナノボディおよび抗IL-17A/Fナノボディの調査に
おける選択
ヒトおよびカニクイザルのIL-17Aおよび／またはIL-17Fおよび／またはIL-17A/Fを認識
するナノボディを同定するために、前記のファージライブラリーを、可溶性のビオチニル
化IL-17と一緒にインキュベートした。カニクイザルのIL-17AおよびIL-17Fを、Hek293細
胞で産生させ、例１に記載のように精製した。両方のタンパク質を、付表に挙げられるコ
ーディング配列であって更に３′末端にインフレームの６つのＨｉｓをコードするヌクレ
オチド配列を有する配列を有するプラスミドから発現させた。
カニクイザルのIL-17A、カニクイザルのIL-17F、ヒトのIL-17A、ヒトのIL-17Fおよびヒ
トのIL-17A/Fを、スルホ−NHS-LC-ビオチン（Pierce）を使用してビオチニル化した。ビ
オチニル化されたIL-17とファージの複合体を、溶液からストレプトアビジンでコートさ
れた磁気ビーズ上に捕捉した。ＰＢＳ／０．０５％のTween20での徹底的な洗浄の後に、
結合されたファージを、トリプシン（１ｍｇ／ｍｌ）の添加によって溶出させた。ファー
ジライブラリー２９２、２９３および３９９を、可溶性のビオチニル化されたヒトのおよ
びカニクイザルのIL-17A（１００、１０および１ｎＭ）と一緒にインキュベートし、ファ
ージライブラリー３４６、３４７および３７４を、可溶性のビオチニル化されたヒトのお
よびカニクイザルのIL-17F（１００、１０および１ｎＭ）と一緒にインキュベートし、か
つファージライブラリー１９０ｂおよび３４４を、可溶性のビオチニル化されたヒトのIL
-17A/F、カニクイザルのIL-17AおよびカニクイザルのIL-17F（１００および１ｎＭ）と一
緒にインキュベートした。これらの第１ラウンドの選択の結果物を濃縮係数（コントロー
ルに対する溶出物中に存在するファージの数）について分析し、そしてこれらの第１ラウ
ンドの結果物からの個々のクローンを選び出した。
高い親和性で結合されるヒトのIL-17Fのナノボディを同定するために、ファージライブ
ラリー２９２、２９３および３９９を、低濃度の可溶性のビオチニル化されたhIL-17A/F
（１０００、１００、１０、１および０．１ｐＭ）と一緒にインキュベートした。これら
の結果物からも個々のクローンを選び出した。ヒトのIL-17AおよびIL-17FおよびIL-17A/F
を認識するナノボディを特異的に同定するために、２つのストラテジーに従った。第一の
ストラテジーにおいては、ヒトのおよびカニクイザルのIL-17A（１００、１０および１ｎ
Ｍ）に対して選択されたファージライブラリー３４６、３４７および３７４の結果物を、
ビオチニル化されたhIL-17F（１０〜１ｎＭ）と一緒にインキュベートし、そしてヒトの
およびカニクイザルのIL-17F（１００、１０および１ｎＭ）に対して選択されたファージ
ライブラリー２９２、２９３および３９９の結果物を、ビオチニル化されたhIL-17A（１
０〜１ｎＭ）と一緒にインキュベートした。第二のストラテジーにおいては、ファージラ
イブラリー３４６、３４７および３７４をビオチニル化されたhIL-17F（１０〜１ｎＭ）
に対して、そしてファージライブラリー２９２、２９３および３９９をビオチニル化され
たhIL-17A（１０〜１ｎＭ）に対して、同じ条件を使用して２つの連続した選択において
選択した。これらの第２ラウンドの選択から、ここのクローンを選び出した。
全ての個々のクローンを、９６個の深いウェルのプレート（１ｍｌ容量）中で増殖させ
た。ナノボディの発現は、ＩＰＴＧを１ｍＭの最終濃度にまで添加することによって誘導
した。ペリプラズムの抽出物を、細胞ペレットを凍結させ、それを１００μｌのＰＢＳ中
に溶解させることによって調製した。細胞片を遠心分離によって除去した。コントロール
として、選択されたペリプラズムの抽出物を、hIL-17A、hIL-17FまたはhIL-17A/Fへの結
合についてELISAにおいてスクリーニングした。手短に言うと、ニュートラアビジン（１
μｇ／ｍｌ）をpolysorpマイクロタイタープレート（Nunc）上に固定化した。遊離の結合
部位を、ＰＢＳ中４％のMarvelを使用してブロッキングした。ビオチニル化されたhIL-17
（１０ｎＭ）を、１／１０希釈されたペリプラズムの抽出物を有し、異なるクローンのナ
ノボディを含む、０．１％Marvel／ＰＢＳ／０．０５％Tween20中で１時間にわたりイン
キュベートし、次いで固定化されたニュートラアビジンによって捕捉した。インキュベー
ションと洗浄の後に、ナノボディの結合を、抗ｃ−Ｍｙｃを使用し、その後にＨＲＰ結合
型の高マウス抗体およびＴＭＢ基質を使用して検出した。
例５：AlphaScreenアッセイによってヒトのIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fを使用した
ペリプラズムの抽出物におけるナノボディのブロッキングについてのスクリーニング
ナノボディのブロッキング能を測定するために、ペリプラズムの抽出物を、タンパク質
ベースの競合アッセイにおいてAlphaScreen技術（PerkinElmer, Waltham, MA USA）を使
用してスクリーニングした。AlphaScreenアッセイは、IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fリ
ガンドとIL-17RAあるいはIL-17RCのいずれかとの種々の組み合わせのために設定した。
Hek293細胞で産生されたhIL-17AおよびhIL-17FならびにＥ．コリで産生されたhIL-17A/
Fを、スルホ−NHS-LC-ビオチン（Pierce）を使用してビオチニル化した。ヒトのIL-17RA-
Fc（R&D Systems）およびhIL-17RC-Fcキメラ（例１に記載されるHek293細胞で産生された
）を、製造元の指示（PerkinElmer）に従って調製された抗ヒトＦｃナノボディでコート
されたアクセプタービーズ（Acceptor beads）上に捕捉した。抗IL-17ナノボディのブロ
ッキング能を評価するために、ペリプラズムの抽出物の希釈物をビオチニル化されたhIL-
17と一緒にプレインキュベートした。この混合物に、IL-17R-Fc、アクセプタービーズお
よびストレプトアビジンが結合したドナービーズ（Donor beads）を添加し、更に室温で
１時間にわたりインキュベートした。蛍光は、En Vision Multilabel Plate Reader（パ
ーキンエルマー）を使用して６８０ｎｍの励起波長と５２０ｎｍの発光波長を用いて測定
した。AlphaScreenシグナルの低下は、ビオチニル化されたhIL-17のIL-17受容体に対する
結合が、ペリプラズムの抽出物に存在するナノボディによってブロッキングされているこ
とを示している。
このスクリーニングプロセスの後に、幾つかのナノボディのクラスが割り出された：１
）両方の受容体とのIL-17Aの相互作用は阻害するがIL-17A/Fの相互作用は阻害しないナノ
ボディ、２）両方の受容体とのIL-17Aの相互作用とIL-17A/Fの相互作用を阻害するナノボ
ディ、３）両方の受容体とのIL-17Fの相互作用を阻害し、その幾つかはまた部分的にIL-1
7A/Fをもブロッキングするナノボディ、および４）両方の受容体とのIL-17Aの相互作用と
IL-17Fの相互作用を阻害するナノボディ（IL-17AおよびIL-17Fの交差反応性ナノボディと
呼ばれる）（第１表）。
第１表：AlphaScreenアッセイを使用したスクリーニング法の間に割り出されたナノボ
ディクラス（＋ ＝ブロッキング；− ＝非ブロッキング；空白 ＝試験せず）
Figure 2020193195
例６：IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fに対するペリプラズムの抽出物の表面プラズモン
共鳴分析
抗IL-17ナノボディを含むペリプラズムの抽出物の解離速度（Off-rate）を、表面プラ
ズモン共鳴（ＳＰＲ）によってBiacore T100機器を用いて測定した。ヒトのIL-17A、IL-1
7FまたはIL-17A/Fを、ＣＭセンサチップ表面へとアミンカップリングを介して、活性化の
ためにEDC/NHSを用い、かつ不活性化のためにHClを用いて共有結合させた。IL-17中和ナ
ノボディを含むペリプラズムの抽出物を、４５μｌ／分の流速で２分にわたり注入して、
チップに結合された抗原へと結合させた。次に、ペリプラズムの抽出物を含まない結合バ
ッファーを、チップ上に同じ流速で送り、結合されたナノボディを自発的に解離させた。
種々のペリプラズムの抽出物について得られたセンサーグラムから、ｋoff値（ｋd）を計
算した。このBiacore分析に基づいて、最高の解離速度を有するIL-17ナノボディの組を選
択し、配列決定した。配列決定により、６３種類の異なる抗IL-17中和ナノボディのファ
ミリーが明らかになった（第２表）。図５は、クラス１〜クラス４のナノボディの選択さ
れた配列を示している。
第２表：抗IL-17ナノボディ型についてのナノボディファミリーの数
Figure 2020193195
クラス１、クラス２、クラス３およびクラス４からのナノボディを含むペリプラズムの
抽出物を、また、固定化されたカニクイザルのIL-17AおよびIL-17Fに対する解離速度の測
定により、カニクイザルのIL-17に対する交差反応性についてスクリーニングをした。ク
ラス１、クラス２およびクラス４からのナノボディを含む全ての試験された抽出物は、ま
た、カニクイザルのIL-17Aに対する結合を示し、クラス３およびクラス４からのものは、
カニクイザルのIL-17Fに対する結合を示した。
例７：種々のクラスからの抗IL-17Aナノボディ、抗IL-17Fナノボディおよび抗IL-17A/F
ナノボディの発現および精製
クラス１のナノボディのうちの５つ、クラス２のナノボディのうち１２つ、クラス３の
ナノボディのうち１０つ、およびクラス４の交差反応性のナノボディのうち９つを、Alph
aScreenアッセイにおけるそのブロッキング能と解離速度値に基づき、発現および精製の
ために選択した。配列は、図５に示される。
それらのナノボディは、Ｅ．コリＴＧ１細胞において、c-mycのHis6タグ付けされたタ
ンパク質として５００ｍＬの培養容量において発現させた。発現は、１ｍＭのＩＰＴＧの
添加により誘導し、そして３７℃で３時間にわたり持続させた。細胞培養を遠心した後に
、ペリプラズムの抽出物を、そのペレットを凍結融解させ、ｄＰＢＳ中に再懸濁させるこ
とによって調製した。これらの抽出物を、Histrap FF クルードカラム（crude columns）
（GE Healthcare）を用いた固定化金属アフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）
のための出発材料として使用した。それらのナノボディを、前記カラムから２５０ｍＭの
イミダゾールで溶出させ、引き続きｄＰＢＳに対して脱塩した。以下に記載されるセルベ
ースアッセイ（cell based assay）のために、エンドトキシンを、５０ｍＭのオクチルβ
−Ｄ−グルコピラノシド（OGP, Sigma）の存在下でのゲル濾過によって除去した。エンド
トキシンレベルは、標準的なＬＡＬアッセイを用いて測定した。
例８：AlphaScreenアッセイにおけるヒトのIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fを使用した
精製されたナノボディのブロッキング能
例７に記載される４種の異なるクラスに属する３６種類の精製されたナノボディのブロ
ッキング能を、AlphaScreenタンパク質ベースの競合アッセイ（AlphaScreen protein-bas
ed competition assay）において、全ての考えられるヒトのリガンドIL-17A、IL-17Fおよ
びIL-17-A/Fとヒトの受容体IL-17RAおよびIL-17RCとの間の相互作用について測定した。
それぞれのナノボディの、２５０ｎＭから出発して１ｐＭにまで下がる希釈列を、ビオチ
ニル化hIL-17リガンドと共に１５分の間に室温（ＲＴ）でプレインキュベートした。異な
るアッセイ設定で使用されるリガンドの濃度を第３表に列記する。この混合物に、前記IL
-17RAもしくはIL-17RC Fc融合物のアクセプタービーズおよびストレプトアビジンのドナ
ービーズを添加し、更に室温で１時間にわたりインキュベートした。５２０ｎｍでの蛍光
強度の用量に依存した低下は、特異的なリガンド−受容体の相互作用をブロッキングした
ナノボディについて観察され、ＩＣ５０値は、それぞれのブロッキングするナノボディに
ついて測定できた（第４表）。IL-17AとIL-17RAの相互作用についての抗IL-17ナノボディ
の選択のブロッキング能を図示する例示グラフを、図１に示す。抗IL-17AおよびIL-17A/F
に特異的なＦａｂフラグメントFab01は、ポジティブコントロールに含んだ。
第３表：ナノボディのＩＣ５０値の測定のためにAlphaScreenアッセイで使用されるIL-
17リガンドとIL-17受容体の濃度の概要
Figure 2020193195
第４表：種々のAlphaScreenアッセイで測定された様々なブロッキングする抗IL-17ナノ
ボディについてのＩＣ５０値（nb：ブロッキングしない；N/A：該当せず）
Figure 2020193195
第４表（続き）：
Figure 2020193195
例９：セルベースアッセイにおけるIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fを使用した精製され
たナノボディのブロッキング活性
精製されたナノボディのブロッキング活性を、HT-1080セルベースアッセイを使用して
評価した。そのアッセイにおいては、HT-1080細胞による、hIL-17A、hIL-17FまたはhIL-1
7A/Fに誘発されるIL-6分泌の用量に依存した阻害が調査される。実験プロトコールは以下
の通りであった：ヒトのHT-1080線維肉腫細胞（ATCC整理番号CCL-121）を、ダルベッコの
最小必須培地（ＤＭＥＭ）であって、１０％の仔ウシ血清（ＦＢＳ）および１％のペニシ
リン−ストレプトマイシン溶液（Ｐ−Ｓ）が補われた、完全培地と呼ばれる培地において
３７℃で５％のＣＯ2で増殖させた。細胞産生と１週間に１回の継代のために、細胞を２
×１０4細胞／ｃｍ2でＴ７５培養フラスコ中に植えた。
インビトロ刺激アッセイのために、３×１０4のHT-1080細胞を１００μＬのＤＭＥＭと
２．５％のＦＢＳおよび０．２５％のＰ−Ｓ中に入れたものを、平底の９６ウェルプレー
トに分注し、一晩インキュベートした。刺激を行う日に、８０μＬの培地を取り替えた。
ナノボディまたは抗IL-17A mAb02参照化合物の７つの１：３の連続希釈を、１００μｇ／
ｍＬの出発濃度からＰＢＳ中で実施し、それぞれのナノボディまたはmAb02の希釈溶液１
０μＬを、HT-1080細胞の１ウェル当たりに、ナノボディについては二重で、かつmAb02に
ついては四重で添加した。ナノボディまたは参照化合物mAb02の最終濃度は、１０μｇ／
ｍＬ〜０．００４５μｇ／ｍＬの範囲であった。抗IL-17F mAb参照化合物mAb B-E52（Dia
clone, Besanson, France）の７つの１：３の連続希釈を、５００μｇ／ｍＬの出発濃度
からＰＢＳ中で実施し、それぞれのmAb B-E52の希釈溶液１０μＬを、HT-1080細胞の１ウ
ェル当たりに添加した。参照化合物mAb B-E52の最終濃度は、１００μｇ／ｍＬ〜０．０
４５μｇ／ｍＬの範囲であった。刺激物単独またはベヒクル単独のためのコントロールウ
ェルには、１０μＬのＰＢＳを四重で入れた。
プレートを、特定の刺激物の添加前に、５％ＣＯ2で３７℃において３０分にわたりイ
ンキュベートした。ヒトのIL-17Aでの刺激のために、組み換え型のヒトのIL-17Aを３μｇ
／ｍＬでＰＢＳ中に溶かした溶液１０μＬ（IL-17Aの最終濃度：０．３μｇ／ｍＬ）を、
それぞれの相応するウェルにつき添加した。ヒトのIL-17Fでの刺激のために、組み換え型
のヒトのIL-17Fを４５μｇ／ｍＬでＰＢＳ中に溶かした溶液１０μＬ（IL-17Fの最終濃度
：４．５μｇ／ｍＬ）を、それぞれの相応するウェルにつき添加した。ヒトのIL-17A/Fで
の刺激のために、組み換え型のヒトのIL-17A/Fを１５μｇ／ｍＬでＰＢＳ中に溶かした溶
液１０μＬ（IL-17A/Fの最終濃度：１．５μｇ／ｍＬ）を、それぞれの相応するウェルに
つき添加した。ビヒクル単独についてのネガティブコントロールのウェルに、１０μＬの
ＰＢＳを入れる。
プレートを、５％ＣＯ2で３７℃において２４時間にわたりインキュベートした。上清
を採取し、９６ウェルプレート中に移し、−８０℃で貯蔵した。１：３希釈もしくは１：
４希釈された上清中のヒトのIL-6のレベル（希釈は、ＰＢＳと１％のウシ血清アルブミン
である）を、市販のIL-6 ELISAアッセイ（Human Duoset IL-6 ELISA, R&D Systems, Abin
gdon, UK）を使用して製造元の指示に従って測定した。４５０ｎＭでの光学密度読取り（
ＯＤ）は、Fluostar OPTIMAリーダー（BMG Labtech, Offenburg, Germany）を用いて実施
し、各サンプルについてのIL-6濃度を、内部IL-6標準からのＯＤ読取り値を用いて計算さ
れた４パラメータロジスティック曲線フィットから外挿した。
データ解析のために、ナノボディ化合物のモル質量を、各ナノボディについて１５ｋＤ
ａで見積もった。参照mAbsのモル質量は、１５０ｋＤａで見積もった。ＩＣ５０およびＥ
ｍａｘは、各実験について、対データの化合物濃度／IL-6濃度からXLFitソフトウェア（I
D Business Solutions, Guilford, UK）と、以下の式：
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））
［式中、Ａは、ｙの最小値、Ｂは、ｙの最大値、Ｃは、ＬｏｇＩＣ５０、かつＤは、傾き
係数］によって示される４パラメータロジスティックフィットを用いて計算した。多数の
実験にわたる各化合物についての平均ＩＣ５０、ＥｍａｘおよびそれぞれのＳＴＤは、XL
Fitを用いて計算した。
図２および第５表に示されるように、クラス１、クラス２およびクラス４のナノボディ
ならびに参照化合物mAb02は、IL-17Aによって誘発されるHT-1080におけるIL-6分泌を濃度
依存的に阻害した。
図３および第６表に示されるように、クラス３およびクラス４のナノボディ（17C01お
よび18B05を除く）ならびに参照化合物B-E52は、IL-17Fによって誘発されるHT-1080にお
けるIL-6分泌を濃度依存的に阻害した。
図４および第７表に示されるように、クラス２、クラス３（08A08および08B07を除く）
およびクラス４のナノボディならびに参照化合物mAb02は、IL-17A/Fによって誘発されるH
T-1080におけるIL-6分泌を濃度依存的に阻害した。
第５表：ヒト線維肉腫細胞HT-1080におけるIL-17Aに誘導されるIL-6産生の、抗IL-17一
価のナノボディおよび参照化合物による阻害。結果は、Ｎ回の実験の平均±ＳＤとして表
現した。NI：阻害は観察されない；N/A：該当無し。
Figure 2020193195
第６表：ヒト線維肉腫細胞HT-1080におけるIL-17Fに誘導されるIL-6産生の、抗IL-17一
価のナノボディおよび参照化合物による阻害。結果は、Ｎ回の実験の平均±ＳＤとして表
現した。NI：阻害は観察されない；N/A：該当無し。
Figure 2020193195
第７表：ヒト線維肉腫HT-1080におけるIL-17A/Fに誘導されるIL-6産生の、抗IL-17一価
のナノボディおよび参照化合物による阻害。結果は、Ｎ回の実験の平均±ＳＤとして表現
した。NI：阻害は観察されない；ND：行っていない；N/A：該当無し。
Figure 2020193195
例１０：IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fに対する精製されたナノボディのＳＰＲ分析
AlphaScreenアッセイと細胞アッセイで最高の効力を示す抗IL-17ナノボディの解離速度
を、例６に記載されるBiacore T100機器を使用してＳＰＲによって測定した。種々のナノ
ボディについて得られたセンサーグラムから、ｋoff値（ｋd）を計算し、それを第８表に
示す。
第８表：Biacoreで測定した抗IL-17ナノボディのヒトIL-17結合についての解離速度
Figure 2020193195
第８表（続き）：
Figure 2020193195

ＮＢ＝結合無し（*で印した解離速度は、ペリプラズムの抽出物で測定し、その他は、
精製タンパク質で測定する）
例１１：抗IL-17ナノボディの種間の交差反応性
抗IL-17ナノボディの選択されたパネルの、他の種のIL-17への結合を、結合ELISAを使
用して評価した。９６ウェルのMaxisorpプレート（Nunc、ドイツ・ヴィースバーデン在）
を、種々の種由来のIL-17AまたはIL-17FでＰＢＳ中１μｇ／ｍｌでコートした。ＰＢＳ／
１％カゼインでブロッキングした後に、抗IL-17ナノボディを、ＰＢＳ／０．１％カゼイ
ン／０．０５％Tween20中２５０ｎＭの濃度で添加した。ＨＲＰ（セイヨウワサビペルオ
キシダーゼ）標識された抗myc（Serotec, MCA 2200P）を、基質としてesTMBを使用して検
出のために使用した。マーモセット、マウスまたはモルモット由来のIL-17Aと、マーモセ
ット、マウスおよびラット由来のIL-17Fを、Hek293細胞を使用したヒトIL-17AおよびFに
ついての例１に記載されるのと同じ条件下で発現させた。Ｅ．コリ中で産生されたラット
IL-17Aを、eBioscience社から購入した（San Diego, CA, USA；カタログ番号14-8170）。
クラス２とクラス４のナノボディは全て、マーモセットのIL-17Aと交差反応したが、マウ
ス、ラットまたはモルモットのIL-17Aとは交差反応しなかった（第９表）。クラス３およ
びクラス４の殆どのナノボディは、より低い程度ではあるもののマーモセットのIL-17Fと
交差反応した。これらのナノボディは、マウスまたはラットのIL-17Fと交差反応しなかっ
た（第１０表）。
第９表：ELISAにおける、抗IL-17ナノボディの、ヒト、マーモセット、マウス、ラット
およびモルモット由来のIL-17Aに対する結合についてのＯＤ値
Figure 2020193195
第１０表：ELISAにおける、抗IL-17ナノボディの、ヒト、マーモセット、マウスおよび
ラット由来のIL-17Fに対する結合についてのＯＤ値
Figure 2020193195
例１２：抗IL-17ナノボディの特異性
抗IL-17ナノボディの選択されたパネル02A08、03C07、04B9、04G1、09G10、11A06（ク
ラス２）、06E11、07B09、07B11、08H01、16A04、24G10（クラス３）および01A01、11C08
、13B03、13B05、13E02、13E05、17C01（クラス４）のオフターゲット結合を、SPRによっ
てBiacore T100機器を用いて、抗IL-17ナノボディの、ヒトのIL-17B（Peprotech カタロ
グ番号200-28）、IL-17C（R&D Systems、カタログ番号234-IL/CF）、IL-17D（Peprotech
200-27）またはIL-17E（Peprotech カタログ番号200-24）への結合能を測定することによ
って評価した。ヒトのIL-17B、IL-17C、IL-17DまたはIL-17Eの全てをＥ．コリで発現させ
、それらをＣＭセンサチップ表面へとアミンカップリングを介して、活性化のためにEDC/
NHSを用い、かつ不活性化のためにHClを用いて共有結合させた。精製されたナノボディま
たはコントロールのmAbs（抗hIL-17B Mab1248、抗hIL-17E Mab1258、抗hIL-17C Mab1234
、抗hIL-17D Mab1504、R&D Systems）を、チップに結合した抗原へと結合させるために、
４５μｌ／分の流速で２分にわたり注入した。次に、結合バッファーを、チップ上に同じ
流速で送り、結合されたナノボディまたは抗体を自発的に解離させた。全てのコントロー
ル抗体はそれらのそれぞれのターゲットに結合する一方で、試験されたナノボディは、ヒ
トのIL-17B、IL-17C、IL-17DまたはIL-17Eに結合しなかった。
例１３：部位特異的突然変異誘発を用いたエピトープマッピング
Ａ．突然変異体IL17AおよびIL17Fの設計
ヒトのIL-17AとFとは対称的ダイマーであり、相応の突然変異セットは、モノマーの単
鎖で定義した。突然変異のネットワークは、ダイマーの表面で対称的に分配された。突然
変異の詳細なリストは、以下の通りである：
IL-17Aについて：K38E、K38A、D42A、N45A、N45Q、R46A、H54A、K70A、K70Q、R72A、H7
3A、L74A、I77A、D80A、N82K、N82A、Y85A、H86A、N88A
IL-17Fについて：S39E、S39A、N43A、R47A、T55A、T55H、Q71A、Q71K、R73A、N74A、L7
5A、I78A、Q81A、K83N、K83A、I86A、S87A、S87H、N89A
全ての選択された位置は、タンパク質構造の殆どの位置で通常は十分に許容される中性
アミノ酸であるアラニンへと突然変異された。Ａｌａ以外の他のアミノ酸は、また、より
劇的な変化を導入するためにある特定の位置で使用した。先に述べたように、全てのこれ
らの位置は、IL-17AとFの表面の半分に及ぶ。
Ｂ．スクリーニング法の原理
FLAGタグ付けされたIL-17AおよびFの単一アミノ酸突然変異体は、部位特異的突然変異
誘発によって得られ、HEK-293細胞で一過的に発現され、かつナノボディの結合についてE
LISAによって試験した。各ナノボディの単一IL-17突然変異体への結合を、同じナノボデ
ィの野生型のサイトカインへの結合と比較して正規化した。ポリクローナルの特異的抗IL
-17抗体を、突然変異体分子の構造完全性について確認するためにポジティブコントロー
ルとして使用した。
Ｃ．部位特異的突然変異誘発による単一IL-17突然変異体の構築
IL-17AおよびFのサイトカインにおける単一アミノ酸突然変異を、突然変異誘発性のオ
リゴヌクレオチドを用いてStratageneによって当初記載されたQuick Change mutagenesis
PCRプロトコールの適合版を使用して導入した。当初のプロトコールからの主要な相違点
は、２つではなくむしろ１つだけのプライマーを使用すること、センス鎖の配列が十分で
あること、Pfu Turbo DNAポリメラーゼ（Stratagene社製）ではなくむしろPwo DNAポリメ
ラーゼ（Roche社製（カタログ番号03789403001））を使用することである。両方のサイト
カインは、そのＣ末端にFLAGタグを有し、哺乳動物細胞での発現のために発現ベクターpT
T5（Durocher Y et al., Nucleic Acids Res. 2002, 30, E9）中にクローニングされた。
最終構築物は、全長のIL-17AまたはIL-17Fのコーディング遺伝子のＤＮＡ配列分析によっ
て確認した。
Ｄ．哺乳動物細胞における単一IL-17突然変異体の一過性発現
組み換えFlagタグ付けされたIL-17Aおよび-F突然変異体ならびに参照の親野生型のサイ
トカインの小規模生産を、６ウェルプレート形式で、HEK-293細胞をD-MEM/F-12(1:1)培地
（Invitrogen カタログ番号21331-020）であって、１０％のＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタ
ミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補っ
たものにおいて増殖させることによって実施した。Mirus Bio Corporation社製のTransIT
-LT1トランスフェクション試薬（カタログ番号MIR-2305）を、供給元により推奨されるプ
ロトコールに従って使用した。トランスフェクションは、血清含有培地において行った。
手短に言うと、２．５μｇのLPS不含のミニプレッププラスミドＤＮＡを６ウェルプレー
トの１ウェルあたりにトランスフェクションのために使用し、インキュベーション時間は
、４８〜７２時間であった。
Ｅ．IL-17突然変異体に結合するナノボディの検出のためのELISAプロトコール
Nunc-イムノプレートMaxisorp（invitrogen、Nunc # 439454）を４℃で一晩にわたりポ
リクローナルのウサギ抗FLAG（登録商標）エピトープ（DYKDDDDK）抗体（Covance #PRB-1
32P）でＰＢＳ中２μｇ／ｍｌで、ｐＨ７．４でコーティングした。前記プレートをＰＢ
ＳＴ（０．０５％のTween20を含むＰＢＳ）中で３回洗浄し、IL-17-FLAGタグ付けされた
突然変異体を含む未希釈のストレートの組織培養上清を３７℃で１時間３０分にわたりイ
ンキュベートした。それらのプレートをＰＢＳＴで３回洗浄し、３７℃で２％のＢＳＡを
含むＰＢＳで３７℃でブロッキングした。該プレートを、ＰＢＳＴで３回洗浄し、種々の
抗IL17HISかつcmycタグ付けされた一価のナノボディを、ＰＢＳ中５μｇ／ｍｌでｐＨ７
．４でウェルに添加した。該プレートを、３７℃で２時間インキュベートし、次いでＰＢ
ＳＴで３回洗浄した。ＨＲＰ標識されたウサギのポリクローナルの6X His tag（登録商標
）（ＨＨＨＨＨＨ）二次抗体（Abcam #ab1187）を次いで、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で１
／５０００希釈でウェルに添加した。該プレートを、室温（ＲＴ）で４５分にわたりイン
キュベートし、ＰＢＳＴで３回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌのテトラメチルベンジ
ジン（ＴＭＢ）ELISAペルオキシダーゼ基質溶液（Uptima #UP664781）を添加した。該プ
レートを室温で５分にわたり放置し、１ＭのＨ2ＳＯ4でブロッキングし、ＯＤを４５０ｎ
ｍで読み取った。単一のIL-17突然変異体および野生型のサイトカインが発現され、構造
的に十分にフォールディングされ、かつ十分に抗FLAG抗体によって捕捉されたことを証明
するために、ポリクローナルの抗IL17Aまたは-Fを、一次抗体として使用し、引き続きＨ
ＲＰ標識された二次抗体を使用した。IL-17AおよびIL-17Fの構築物のために、ポリクロー
ナルのヤギIgG抗ヒトIL-17A（Life span, #LS-C37027）およびポリクローナルのヤギIgG
抗ヒトIL-17F（R&D systems, #AF1335）をそれぞれ使用し、引き続き検出のためにはＨＲ
Ｐ標識されたウシ抗ヤギIgG(H+L)（Jackson ImmunoResearch #805-035-180）を使用した
。
クラス２のナノボディによって認識されるエピトープ
５つの残基位置であって、全てのＡブロッカーおよびＸ反応性のナノボディエピトープ
に対して共通の位置：L74、Y85、H73、N82およびR72（第１１表）が割り出された。L74お
よびY85は、１つの場合を除く全ての場合において、それらはナノボディ結合に影響する
ので、前記のエピトープについて非常に重要な位置である。選択されたナノボディのこれ
らの２つの突然変異体への結合親和性は、常に少なくとも野生型の結合の５０％未満であ
り、大抵の場合には２５％未満である。例外は、4B09についてのY85であり、その際、結
合親和性は、野生型タンパク質のその６０％である。ここでの結果に鑑みて、L74は、ホ
ットスポットとして明確にカテゴライズできる。より低い程度で、H73はまた、全てのエ
ピトープについての非常に重要な残基と思われる。幾つかの位置は、Ａブロッカー対Ｘ反
応性のナノボディを区別する。N88は、Ｘ反応性のナノボディ（11C08を除く）のエピトー
プにのみ見出される。その反対に、H54またはK70のいずれかは、Ａブロッカーのエピトー
プ中に見出されるが、まれにＸ反応性のナノボディにおいて見出された。IL-17A上のＡブ
ロッカーおよびＸ反応性のエピトープの間の５つの共通の残基位置のうち、３つは、IL-1
7F（Y85I、H73NおよびN82K）に異なるアミノ酸を有する。これは、Ｘ反応性のナノボディ
のエピトープは、関連タンパク質間で厳密に同一である必要はないということを示唆して
いる。エピトープを成すアミノ酸セットにおける一定のばらつきの程度は、許容される。
しかし、２つの主要な残基（L74、Y85）は、IL-17Fにおける同一の対応部（L75、I86）を
有する。
クラス２のナノボディによって認識されるエピトープ
Ｘ反応性のナノボディ13B03および13E02だけをIL-17突然変異体に対するFc融合物とし
て試験した。それらの親和性は、IL-17FではIL-17Aでよりも平均して１０分の一だけ低い
。IL-17Aについては、L75およびI86（IL-17AにおけるL74およびY85と同等の残基）は、IL
-17F上の全てのナノボディのエピトープにおける重要な位置である。さらに、ここでの結
果は、I78が、またIL-17F上の全てのナノボディエピトープにおいて重要な残基であるこ
とを示している。更に後の結果は、X反応性のナノボディについてであっても、IL-17Aに
おける同等の位置（I77）の類似の挙動が観察されなかったので説明しづらい。IL-A上で
観察される平均的なＡブロッカーおよびＸ反応性のエピトープの間の区別は、IL-17Fでは
不可能であった。それというのも、相応の実験データセットが限られているからである（
たった２つの交差反応性のナノボディしか、一価の形態の弱い結合のため試験されなかっ
た）。
全ての突然変異体は、受容体複合体であるIL-17RAおよびIL-17RCの両方の鎖への結合に
ついて試験された。IL-17Aで得られた結果は、R46が、両方の受容体鎖の結合部位に大き
く関与することを示している（データは示さず）。このデータは、IL-17FとIL-17RAとの
間の複合体のＸ線構造（Ely et al., Nature Immunology 10, 1245 - 1251, 2009）と組
み合わせて、試験された殆どのナノボディのエピトープがIL-17A上の受容体結合部位と恐
らく部分的に重複しているという幾つかの手掛かりを提供する。
以下の第１１表から、Y85が、それが試験されるIL-17Aへと結合する全ての３つのナノ
ボディに影響を及ぼすため重要な残基であることが明らかである。N88は、交差（Ｘ）反
応性のナノボディについて重要であり、他のものについてはそうではない。
クラス３のナノボディによって認識されるエピトープ
抗IL-17F特異的ナノボディについては、IL-17F上の４つの位置が重要であると割り出さ
れ、R73、I86およびN89は興味深いことに、IL-17A上の位置L74、Y85およびN88に相当し、
それらは、該ナノボディにとって重要であるとも示されている。R47は重要であると思わ
れるが、IL-17Aについては見られない（R46）。
第１１表：ポリクローナルの抗IL-17Aの結合について正規化した場合のIL-17A単一アラ
ニン突然変異体に対するナノボディの結合のパーセンテージ
Figure 2020193195
例１４：一価のナノボディ対IL-17受容体のエピトープビニング
選択された抗IL-17ナノボディが、IL-17RAあるいはIL-17RCとしてのIL17AあるいはIL-1
7F上の重複エピトープに結合するかどうかを調査するために、Biacoreでのエピトープビ
ニング実験を設定した。受容体（IL-17RAまたはIL-17RC）を、そのヒトＦｃテールを介し
てチップ上にコートされた抗ヒトIgG-Fc抗体によって捕捉した。引き続きIL-17AまたはIL
-17Fのナノボディと複合体となったものの混合物を前記表面上に注入した。IL-17Aまたは
IL-17Fの濃度を、どの理論的計算値が、IL-17の＞９９％の場合の複合体形成を示すかの
ために使用した。クラス２またはクラス４のナノボディ−IL-17A複合体のどれについても
、IL-17RAへの結合は観察されなかった（第１２表）。それは、これらのナノボディが、I
L-17RAとしてのIL-17A上での類似のエピトープに結合することを指摘している。クラス３
ナノボディについては、たった一つのナノボディ−IL-17F複合体、つまりは24B08 - IL-1
7Fは、IL17RC（第１２表）への結合を示した。これは、このナノボディがIL-17RCとして
のIL-17F上の種々のエピトープと相互作用することを指摘している。クラス４のナノボデ
ィについては、たった２つのナノボディ−IL-17F複合体だけがIL-17RCに結合しなかった
（11C08および13E02）。01A01、13B03および13E05−IL-17F複合体は、より低い結合を示
したが、その一方で、13B05および17C01は、高い結合を示し、これは、これらのナノボデ
ィによって認識されるIL-17Fエピトープが、IL-17RCと部分的にしか重複していないこと
を示している。
第１２表：固定化されたIL-17RCまたはIL-17RAへのIL-17−ナノボディ複合体のBiacore
結合のパーセンテージ
Figure 2020193195
殆どのクラス２およびクラス４のナノボディがIL-17A上の重複しているエピトープを認
識することを確認するために、ＳＰＲ実験を実施した。その際、ヒトのIL17Aがセンサチ
ップ上に固定化されており、クラス４のナノボディ01A01が結合され、引き続きクラス２
もしくはクラス４からの二次試験ナノボディを該チップ上に送った。ＲＵレベルの増加が
観察されない場合に、前記の試験ナノボディは、01A01以外の重複エピトープに結合する
。これは、11A06を除く全ての試験されたナノボディについてそうであり、改めてこのナ
ノボディがIL-17A上の種々のエピトープに結合することが確認される。結果は、図１０に
示されている。
同様に、ヒトIL-17Fの固定化と、クラス３のナノボディ07B11の結合と、引き続いての
クラス３またはクラス４からの二次試験ナノボディの結合とによって、全てのこれらのナ
ノボディは、24B08を除き重複エピトープを認識することが示され、それはまた前記の観
察を裏付けるものである。結果は、図１０に示されている。
例１５：半減期延長（ＨＬＥ）を伴う多価の野生型の抗IL-17ナノボディの生成
IL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fをブロックする半減期延長されたナノボディ産物の生成
のために、一価のナノボディをフォーマットした。クラス２（IL-17AおよびIL-17A/F−ブ
ロッキング、更に図面にＡで示される）およびクラス３のナノボディ（IL-17F−ブロッキ
ング、更にＦで示される）は組み合わされて、A-FまたはF-A組合せとなる。クラス４（IL
-17A-IL-17F交差反応性ナノボディ、更にＸで示される）を、二価の構築物Ｘ−Ｘへとフ
ォーマットし、またはクラス３のナノボディと組み合わせてＦ−ＸまたはＸ−Ｆとした。
半減期延長については、抗ＨＳＡナノボディALB8またはFc部のいずれかに前記構築物が融
合するように選択された。
ALB8 HLEを伴うフォーマットされた野生型ナノボディ
ＤＮＡレベルで様々なA-F、F-A、X-X、F-XおよびX-Fの組合せ物を作成し、そしてまたA
LB8ナノボディの位置を、抗IL-17ナノボディであって両方の部位で9GSリンカーを介して
結合されたものまたは構築物のＣ末端で結合されたものの間のいずれかの間で変更するよ
うに選択された。その際、２つの抗IL-17ナノボディは、35GSリンカーを介して結合され
、かつALB8は、9GSリンカーを介して中央のナノボディに結合される。構成単位として使
用される一価のナノボディを、第１３表に示す。
第１３表：フォーマットされた構築物のための構成単位として選択されたナノボディ。
太字で示された交差反応性のナノボディだけを、F-XおよびF-X組み合わせで使用した。
Figure 2020193195
５０種の多価のナノボディの選択物は、ピチア・パストリス（Pichia pastoris）にお
けるc-myc, His6タグ付けタンパク質（アミノ酸配列は図６に示される）として発現され
る。ナノボディの発現の誘導は、メタノールの段階的な添加によって行った。分泌された
ナノボディを有する清澄化された媒体を、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー
（ＩＭＡＣ）用の出発材料として使用し、脱塩を行うことで、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより評
価して９０％純度が生ずる。適宜、WO 2010/125187に記載される方法を、発現とフォール
ディングの更なる改善のために適用した。
Fc HLEを伴うフォーマットされた野生型ナノボディ
Ｆｃテールに融合された二価の交差反応性のナノボディを構築した。Ｆｃ融合物を、交
差反応性のナノボディ01A01、13E02および13B03から作成した。構築物を、ヒトIgG1 C→S
からの短いヒンジ領域（配列：EPKSSDKTHTCPPCP）か、またはラマのIgG2bからの長いヒン
ジ領域（EPKTPKPQPQPQPQPNPTTESKCPKCP）を用いて作成した。また、Hek-293-6E細胞での
発現の後にこれらのナノボディを分泌させるために２種類のシグナルペプチドを使用した
：一方は、VH3-23（hIgG HC）由来であり、配列MEFGLSWLFLVAKIKGVQCを有し、もう一方は
、マウス生殖細胞系由来であり、配列MEWSWVFLFFLSVTTGVHSを有する。Ｆｃ構築物をHek-2
93-6E細胞に一過性にトランスフェクションさせ、発現されたナノボディは、培養培地（
７５〜４００ｍｌのフリースタイル培地）中に分泌された。該培地は、トランスフェクシ
ョンの３日後に採取し、Ｆｃ融合されたナノボディをプロテインＡクロマトグラフィー（
Mab Select Sure）を使用し、引き続きサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した
。
例１６：AlphaScreenアッセイにおけるヒトのIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fを使用し
た、ALB8 HLEを伴う精製された一価の野生型の抗IL-17ナノボディのブロッキング能
５０種の多価のナノボディを、AlphaScreen IL-17A-IL-17RA、IL-17F-IL-17RCおよびIL
-17-A/F-RAアッセイにおいて、例８に記載される通りであるが、最適化されたリガンドを
用いて、かつ第１４表に示される受容体濃度で、かつ５０ｎＭから出発して０．１８１ｐ
Ｍに下がる各ナノボディの希釈列を使用して試験した。
第１４表：多価のナノボディのＩＣ５０値の測定のためにAlphaScreenアッセイで使用
されるIL-17リガンドとIL-17受容体の最適化された濃度の概要
Figure 2020193195
阻害の強さと最大レベルに基づいて、１４種の最高の多価のナノボディを、更なるキャ
ラクタリゼーションのために選択した。そのうちの９種について、全ての６種のAlphascr
eenアッセイでＩＣ５０を測定した。更に、AlphascreenアッセイにおけるＨＳＡの存在が
ＩＣ５０に影響を及ぼすかどうかを調査した。このために、IL-17A-IL-17RA、IL-17F-IL-
17RCおよびIL-17A/F-IL-17RAアッセイを、５μＭのＨＳＡの不在下または存在下で繰り返
した。他の５種のナノボディについては、IL-17A-IL-17RAおよびIL-17F-IL-17RCアッセイ
での強さだけを測定した。結果を第１５表にまとめる。全てのナノボディは、Ｘ−Ｘフォ
ーマットがIL-17F−受容体相互作用のブロッキングにおいてより効力が低いにもかかわら
ず、非常に良好な効力を示す。
Figure 2020193195
Figure 2020193195
例１７：競合ELISAにおけるヒトのIL-17AまたはIL-17Fを使用した、ALB8 HLE対Fc HLE
での、精製された多価の交差反応性の抗IL-17ナノボディのブロッキング能
ALB8 HLE、13E02-35GS-13E02-9GS-ALB8および13B03-9GS-ALB8-9GS-13B03を有するフォ
ーマットされたナノボディの効力を、Fc-HLE, SH-Fc-(GS)2-13E02および13B03-SH-Fc 13B
03-LH-Fcを有する同じナノボディの効力と競合ELISAにおいて比較した。このために、IL-
17RAもしくはIL-17RCを、ＰＢＳ中１μｇ／ｍｌの濃度でコーティングした。ナノボディ
もしくは参照化合物の希釈列を、ビオチニル化IL-17A（１２ｐＭ）あるいはIL-17F（１０
ｐＭ）と一緒にインキュベートし、該受容体への結合を、エクストラアビジン（extravid
in）−ＨＲＰで検出した。両方のアッセイにおいて、全てのフォーマットされたナノボデ
ィは、それらの一価の対応部と比較して改善された効力を示し、殆どのナノボディは参照
化合物よりも良好な効力を有する。それらは第１６表に示されている。
第１６表：競合ELISAで測定された一価の抗IL17ナノボディについてのＩＣ５０
Figure 2020193195
例１８：ＨＳＡの存在または不在における、ヒトのIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fを使
用したセルベースアッセイでの精製されたフォーマットされた野生型の抗IL-17ナノボデ
ィのブロッキング活性
ALB-HLEを伴う９種の選択されたフォーマットされたナノボディおよび４種のFc融合さ
れたナノボディについて、HT-1080細胞による、hIL-17A、hIL-17FまたはhIL-17A/Fに誘発
されるIL-6分泌の用量に依存した阻害を調査する。ヒトのHT-1080線維肉腫細胞を、９６
ウェルの平底プレートにおいて１ウェル当たりに１５００細胞で植えた。ナノボディ、mA
B02参照化合物または抗IL-17F B-F60 mAb参照化合物の１：３連続希釈を作成し、そしてH
T-1080細胞を有するウェルに添加した。こうして、ナノボディについては、１０μｇ／ｍ
Ｌから０．００４５μｇ／ｍＬまでの範囲の最終濃度が得られ、かつmAB B-F60について
は１００μｇ／ｍＬから０．０４５μｇ／ｍＬの範囲の最終濃度が得られた。第一の実験
において、ナノボディをそのままで添加し（第１７表）、第二の実験において、ナノボデ
ィを１００μＭのＨＳＡと一緒にプレインキュベートした（第１８表）。プレートを、３
７℃で５％のＣＯ2をもって３０分にわたって特定の刺激の添加前にインキュベートした
。前記刺激は、ヒトのIL-17Aを１ｎＭの最終濃度でか、ヒトのIL-17Fを１５ｎＭの最終濃
度でか、またはヒトのIL-17A/Fを５ｎＭの最終濃度でか、のいずれかであった。プレート
を、５％ＣＯ2で３７℃において更に２４時間にわたりインキュベートした。上清を採取
し、９６ウェルプレート中に移し、そしてヒトのIL-6のレベルを市販のIL-6 ELISAアッセ
イを用いて測定した。第１７表に示されるように、全てのナノボディは、フォーマットも
しくはＨＬＥにかかわらず、IL-17A活性のブロッキングについて同様の効力を有していた
（０．１９〜０．７８ｎＭの範囲のＩＣ50）。IL-17F活性のブロッキングのための効力は
、また、全てのナノボディについても類似していた（２．７〜８．２ｎＭの範囲のＩＣ50
）。第１８表に示されるように（第１７表と比較して）、アッセイにおける１００μＭの
ＨＳＡの存在は、ナノボディの効力に対して影響を有さなかった。
第１７表：ヒトの線維肉腫HT-1080細胞におけるヒトのIL-17AもしくはIL-17Fに誘導さ
れるIL-6産生の、HSAを用いない、フォーマットされた野生型の抗IL-17ナノボディまたは
参照化合物による阻害。結果は、Ｎ（１〜７）回の実験の平均±ＳＤとして表現される。
Figure 2020193195
第１８表：ヒトの線維肉腫HT-1080細胞におけるヒトのIL-17A、IL-17FもしくはIL-17A/
Fに誘導されるIL-6産生の、１００μＭのHSAの存在下での、フォーマットされた野生型の
抗IL-17ナノボディまたは参照化合物による阻害。結果は、Ｎ回の実験の平均±ＳＤとし
て表現される。Ｎ＝２または*Ｎ＝１
Figure 2020193195
例１９：ヒトのIL-17AおよびIL-17Fの組み合わせにより刺激されたHT-1080細胞におけ
る精製されたフォーマットされた野生型の抗IL-17ナノボディの二重阻害
次のステップとして、フォーマットされたナノボディが、HT-1080細胞がヒトのIL-17F
およびIL-17Fの組み合わせで刺激された場合に、IL-6分泌を用量に依存して阻害すること
ができるかどうかを調査した。IL-17AおよびIL-17Fを種々の濃度で組み合わせた：１）1
nM IL-17A + 15 nM IL-17F、２）5 nM IL-17Aおよび5 nM IL-17F、３）15 nM IL-17Aおよ
び15 nM IL-17F。試験されたナノボディの組は、非常に良好な二重の阻害活性を示した（
第１９表）。
Figure 2020193195
Figure 2020193195
例２０：カニクイザルのIL-17AおよびIL-17Fを用いたセルベースアッセイでの精製され
たフォーマットされた野生型の抗IL-17ナノボディのブロッキング活性
HT-1080細胞による、カニクイザルのIL-17A（１ｎＭ）およびIL-17F（１５ｎＭ）に誘
導されたIL-6分泌の用量に依存した阻害を調査した。一価のナノボディの全てがヒトとカ
ニクイザルのIL-17AおよびIL-17Fに対して等しい効力を示したときに、多価のおよびＦｃ
ナノボディはまた等しい効力である。これは、まさに試験されたナノボディについてそう
であるが（第２０表）、カニクイザルのIL-17Fの阻害を示さなかったIL17MS1013（13E02-
35GS-13E02-9GS-ALB8）およびMSB0010606（13E02-LH-Fc）を除く。
例２１：ALB8 HLEを有するフォーマットされた野生型の抗IL-17ナノボディのヒト血清
アルブミンへの結合
１４種類の、ALB8 HLEを有するフォーマットされた野生型の抗IL-17ナノボディについ
て、ヒト血清アルブミンへの結合についての解離速度を、Biacoreを用いて表面プラズモ
ン共鳴によって測定した（第２１表）。全てのナノボディは、5.4E-03から6.6E-03 s-1ま
での範囲の類似の解離速度を示す。これは、ALB8単独についての解離速度（1.65E-03 s-1
）よりも僅かに高く、それは、一般に、ALB8が、他のナノボディ構成単位へと融合したと
きに観察され、こうしてこれらの解離速度は許容される。
第２１表：ALB8 HLE抗IL-17ナノボディのHSAについての、ALB8単独の親和性に対する親
和性
Figure 2020193195
例２２：KinExA技術を用いたフォーマットされた野生型の抗IL17ナノボディの親和性測
定
フォーマットされたナノボディの限られた組の親和性をKinExAを用いて測定した。第２
２表に示されるように、ナノボディのフォーマットの場合に測定できる範囲の限られた親
和力効果が存在し、この効果は、IL-17Fに対して、例えば13E02-35GS-13E02-9GS-ALB8ま
たはFc-融合としてフォーマットされた交差反応性のナノボディ13E02 X-Xについて、Fc-
融合としてフォーマットされた交差反応性のナノボディ13B03 X-Xについて、そして16A04
-9GS-ALB8-9GS-13B03および16A04-9GS-ALB8-9GS-13E02としてフォーマットされた両方の
ナノボディF-Xについて特に明らかである。予想されるように、A-F構築物については親和
力効果は観察されないが、前記構成単位が既に高い親和力を有するので親和力は必要無い
。Fc-融合構築物について、長いヒンジ部を有する13B03-Fcは、短いヒンジ部を有する13B
03-Fcよりも高い親和力効果をもたらすと考えられる。
第２２表：KinExAで測定された、一価のかつフォーマットされた野生型の抗IL-17ナノ
ボディおよび参照化合物の幾つかのヒトIL-17AおよびIL17-F結合に関する親和性
Figure 2020193195
第２２表（続き）：
Figure 2020193195
例２３：配列最適化
ナノボディIL17MS04G01 (A)（配列番号６３５）、IL17MS16A04 (F)（配列番号６４８）
、IL17MS13E02 (X)（配列番号６６４）およびIL17MS13B03 (X)（配列番号６６２）を、ヒ
ト化と配列最適化のために更に採用した。そのままで、依然として全てのフォーマットA-
F / F-A、X-F/ F-XおよびX-Xを作成することができる。ヒト化は、親の野生型のナノボデ
ィ（Nanobody）（登録商標）配列を突然変異させて、ヒトのＶＨ３−ＪＨ生殖細胞系のコ
ンセンサス配列とより同一なナノボディ（Nanobody）（登録商標）配列が得られる方法で
ある。配列最適化は、ナノボディの１もしくはそれより多くの（所望の）特性を改善する
ために配列中の１もしくはそれより多くのアミノ酸残基を置き換えることを含む。かかる
配列最適化の幾つかの例は、本願の更なる記載に挙げられており、例えば、制限されない
が、ここでも所望の宿主細胞または宿主生物に依存して、長期安定性もしくは貯蔵下での
特性を改善する置換、所望の宿主細胞もしくは宿主生物における発現レベルの向上のため
の置換、および／または（不所望な）翻訳後修飾（例えばグリコシル化またはリン酸化）
を取り除くまたは減らす置換を含む。ナノボディ（Nanobody）（登録商標）とヒトのＶＨ
３−ＪＨ生殖細胞系のコンセンサスとの間で異なるＦＲにおける、いわゆるホールマーク
残基を除く特定のアミノ酸は、ヒトの対応部へと、そのタンパク質構造、活性および安定
性が損なわれないままでいるように改変される。親の野生型のナノボディ（Nanobody）（
登録商標）アミノ酸配列を、またナノボディ（Nanobody）（登録商標）（ラマのIGHV生殖
細胞系に対するナノボディ（Nanobody）（登録商標）のBlastP分析からの上位ヒットとし
て割り出される）のラマのIGHV生殖細胞系のアミノ酸配列にアラインメントし、特定の場
合にはラマ生殖細胞系に対する突然変異を、ナノボディの安定性を高めるために導入する
。それはラクダ化として定義される。
例えばかつ制限されることなく、IL17MS04G01のヒト化および配列最適化を調査した場
合に、IL17MS04G01において８つのアミノ酸残基であって、ヒト化／ラクダ化の目的のた
めに置換されていてよい残基が見出され、１つの可能なアミノ酸残基であって、化学的安
定性の改善のために置換されていてよい残基が見出された。IL17MS04G01の配列最適化方
法において、１２種のIL17MS04G01バージョン（１種の基本的な変異体および１１種の追
加の変異体）を構築した。基本的な変異体（IL17MS3010）は、５つの置換：A14P、A74S、
E81Q、K83RおよびQ108Lを含む。これらの変更に加えて、E1D、Q18L、T23AおよびA84P置換
を追加の変異体において導入しかつ調査した。それらは、オーバーラップ伸長ＰＣＲ法を
使用して複数のオリゴヌクレオチドから集めた。該構築物をＥ．コリにおいて発現させ、
ＩＭＡＣおよび脱塩によって精製した。
選択された数の変異体を、そのhIL-17結合能について表面プラズモン共鳴によって評価
し、そしてその中和活性についてAlphascreenにおいて評価した。また変異体の熱安定性
を、ＤＳＣまたは熱シフトアッセイにおいてLightcycler（Roche）を使用して試験した。
このアッセイで、該ナノボディ変異体を、種々のｐＨでシプロオレンジ（sypro orange）
の存在下でインキュベートし、温度勾配を適用する。ナノボディが変性を開始すると、シ
プロオレンジが結合し、そして測定される蛍光が突然高まり、そのままで溶融温度を一定
のｐＨについて測定できる。分析は２ラウンドで行われ、第１ラウンドでは基本的な変異
体に応じて単独の突然変異および組み合わされた突然変異を評価し、そしてこれらの結果
に基づいて、２つの最後の変異体であってE1D突然変異の影響があるものを調べた。これ
らの突然変異は、考えられるピログルタメート形成を防ぐために導入される。結果を第２
３表および第２４表にまとめる。
第２４表、第２６表、第２８表、第３０表、第３３表および第３４表において：
− "ＩＣ５０セルベースアッセイhIL-17A"および"IC50 hIL17A"それぞれは、例９に記
載されるhIL-17Aを用いたセルベースアッセイを指す；
− "ＩＣ５０セルベースアッセイhIL-17F"および"IC50 hIL17F"それぞれは、例９に記
載されるhIL-17Fを用いたセルベースアッセイを指す；
− "ＩＣ５０セルベースアッセイhIL-17A/F"および"IC50 hIL17A/F"それぞれは、例９
に記載されるhIL-17A/Fを用いたセルベースアッセイを指す。
第２３表：IL17MS04G01の第１ラウンドの配列最適化の分析結果
Figure 2020193195
Figure 2020193195
受容体ブロッキングアッセイにおいて、全ての変異体は、効力の点で大きな変化なく十
分に許容されることが判明した（野生型と比較して最大で２倍の差）。また解離速度デー
タは、野生型と同じ範囲にある。Q18LおよびA84Pは、Ｔｍに対して好ましい効果を有する
。しかし、T23Aは、Ｔｍに対して好ましくない効果を有するので、最終変異体から省いた
。
第２ラウンドの分析（第２４表）から、E1D突然変異は、Ｔｍまたは効力に影響を及ぼ
さないことを結論付けることができる。IL17MS3060のＴｍは、野生型よりも７℃高く、IL
17MS3061のＴｍは、野生型よりもたった２．５だけ高く、従って、IL17MS3060/3015は最
終変異体となり、受容体ブロッキングアッセイにおけるその効力は、野生型に匹敵し、ま
たhIL-17Aおよびh-IL17A/Fに対するセルベースのHT-1080アッセイにおいても効力は野生
型と同じ範囲にある。IL17MS3060についてのヒトのIL-17A、ヒトのIL-17A/Fおよびカニク
イザルのIL-17Aに対する解離速度は、野生型の解離速度と類似している。IL17MS3060につ
いてのフレームワーク領域におけるフレームワーク同一性％は８８．８％であり、IL17MS
3015については、８９．９％であり、それらはAbM定義（Antibody Engineering, Vol 2 b
y Kontermann & Duebel (Eds), Springer Verlag Heidelberg Berlin, 2010を参照）に基
づくものである。
Figure 2020193195
同様にかつ制限されることなく、IL17MS13B03（配列番号６６２）のヒト化および配列
最適化が調査されたときに、IL17MS13B03における１０個のアミノ酸残基がヒト化の目的
のために置換されてよいことが判明した。この場合に基本的な変異体であって、突然変異
A14P、A74S、K83RおよびQ108Lを含むものを作成した。次いで、基本的な突然変異体であ
って、位置11、16、40、61、79および82aNに２5・３＝９６個の置き換えを有するものの
ミニライブラリーを構築した。２つの追加のライブラリーを構築して、位置２９および３
０を無作為化してアミド分解部位N29S30を排除した。
前記ライブラリーを、TG1に形質転換し、個々のコロニーを採取し、９６ウェルプレー
ト中で増殖させた。ペリプラズムの抽出物を調製し、配列決定し、そして解離速度につい
てスクリーニングした。前記の突然変異は、その解離速度に対して大きな影響を有さない
。構築物の選択を浄化してAlphascreenにおける効力を確認し、そしてＴｍを測定した。
結果を第２５表にまとめる。
調査された突然変異体の殆どは、13B03の効力または解離速度に対して大きな影響を有
さないことが確認され、N29SおよびN29Fの突然変異だけがヒトのIL-17Fについての効力を
改善すると思われた。N29FがＴｍの低下をもたらすので、N29Sを選択して更に詳しく述べ
る。
全ての他の突然変異は、Ｔｍに僅かな増加を示し、D79Y突然変異は、１１℃のＴｍの増
加さえも引き起こす。第２ラウンドの変異体を作成した。その際、全てはヒト化突然変異
とN29S突然変異を含んでいた。位置E1での２０％のピログルタメート形成を抑制するため
のE1D突然変異の効果も評価した。更に、F34M突然変異を含んでいた。タンパク質ベース
の競合アッセイとセルベースアッセイにおける受容体ブロッキング効力の測定、解離速度
およびＴｍの測定を通じて行った評価を第２６表に表す。Ｔｍの大きな増加は、新たな変
異体について、野生型と比較して観察される。IL17Aブロッキングについての変異体の効
力は野生型に匹敵するが、変異体のIL-17についての効力は、大きく改善された。最終変
異体は、IL17MS3067およびIL17MS3068（ナノボディが多価の構築物においてＮ末端に位置
する場合にE1D突然変異を含む）になった。IL17MS3067についてのフレームワーク領域に
おけるフレームワーク同一性％は８８．８％であり、IL17MS3068については、８９．９％
であり、それらはAbM定義に基づくものである。
また、改めて制限されることなく、IL17MS13E02のヒト化および配列最適化が調査され
たときに、IL17MS13E02における８個のアミノ酸残基がヒト化／ラクダ化の目的のために
置換されてよいことが判明した。IL17M13E02の第１ラウンドの配列最適化方法において、
１６種のIL17MS13E02バージョン（１種の基本的な変異体および１５種の追加の変異体）
を構築した。基本的な変異体（IL17MS3018）は、４つの置換：A14P、A74S、K83RおよびQ1
08Lを含む。これらの変更に加えて、L37F、K71R、G75KおよびI76N置換を追加の変異体に
おいて導入しかつ調査した。それらは、オーバーラップ伸長ＰＣＲ法を使用して複数のオ
リゴヌクレオチドから集めた。該構築物の選択をＥ．コリにおいて発現させ、ＩＭＡＣお
よび脱塩によって精製し、更に分析した。
ＰＴＭ部位を排除するために、４種のライブラリーを構築して、位置M34、M78、D100c
およびS100Dを無作為化した。前記ライブラリーを、TG1に形質転換し、個々のコロニーを
採取し、９６ウェルプレート中で増殖させた。ペリプラズムの抽出物を調製し、配列決定
し、そして解離速度についてスクリーニングした。その結果に基づき、以下の突然変異体
：M34L、M34V、M78L、M78V、S100dTおよびS100dAを精製タンパク質として更なる長鎖のた
めに選択した。結果を第２７表にまとめる。
Figure 2020193195
Figure 2020193195
Figure 2020193195
Figure 2020193195
L37F突然変異は、IL-17A-RAおよびIL-17F-RCのAlphascreenにおいて効力の低下を示し
、またIL-17Fに対する解離速度が影響される。従って、前記突然変異は、最終変異体に含
まれていなかった。他のヒト化突然変異K71R、G75KおよびI76Nは、前記効力と前記解離速
度に対する大きな影響を有さず、前記突然変異は、最終変異体に含まれていた。M34のVも
しくはLへの突然変異は、13E02の効力を下げる。
４種の第２ラウンドの変異体は、M78LおよびS100dAを含むIL17MS3032から作成した。突
然変異M34LおよびE1Dを無作為化した。これらの変異体の分析結果を、第２８表に表す。E
1D突然変異は、Ｔｍにも効力にも効果を有さない。全ての突然変異体のＴｍは、野生型に
対して高められる（約９．５℃または７．５℃）。変異体の効力は野生型に比して向上し
た。M34L突然変異を含まない変異体IL17MS3070が最良である。従って、M34L突然変異は最
終変異体に含まれておらず、それはIL17MS3069およびIL17MS3070（ナノボディが多価の構
築物中でＮ末端に位置する場合にはE1D突然変異を含む）となる。IL17MS3069についての
フレームワーク領域におけるフレームワーク同一性の％は９２．１％であり、IL17MS3070
については９１％であり、それはAbM定義に基づくものである。
同様に、改めて制限されることなく、IL17MS16A04のヒト化および配列最適化が調査さ
れたときに、IL17MS16A04における１０個のアミノ酸残基がヒト化／ラクダ化の目的のた
めに置換されてよいことが判明した。この場合に基本的な変異体であって、突然変異A14P
、K83RおよびQ108Lを含むものを作成した。次いで、基本的な突然変異体であって、位置4
8、61、63、65、74、82aおよび84に２7＝１２８個の置き換えを有するもののミニライブ
ラリーを構築した。２つの追加のライブラリーを構築して、位置５５および５６を無作為
化して異性体化部位D55S56を排除した。前記ライブラリーを、TG1に形質転換し、個々の
コロニーを採取し、９６ウェルプレート中で増殖させた。ペリプラズムの抽出物を調製し
、配列決定し、そして解離速度についてスクリーニングした。解離速度の低下は、V61Dお
よび／またはE63Vの突然変異を導入したときに観察される。これらの突然変異は、連続し
た変異体に含まれない。PTMライブラリーについて、突然変異D55G、D55EおよびS56Tを更
に調査することが決められた。第一の事例では、幾つかの突然変異体を精製し、主にＴｍ
を分析し、その結果を第２９表にまとめる。
第２９表：IL17MS16A04の配列最適化の分析結果
Figure 2020193195
特定の機構、仮説または説明に制限されることなく、そのデータに基づいて、D55Eは親
和性に関して最良の突然変異であるが、Ｔｍの若干の低下をもたらすと見られる。D55Eは
、更に留まる保存的突然変異である。D55Gは、効力の面で良い候補ではなく、Ｔｍに大き
な低下をもたらして低下した。S56Tは、Ｔｍの点で最良の突然変異であるが、効力の面で
はあまり良好ではない。
また改めて、特定の機構、仮説または説明に制限されることなく、そのデータに基づき
、IL17MS3056がＴｍに低下をもたらすが、それはIL17MS3054（これはIL17MS3056と共通し
てG74S突然変異を有する）には見られないことが示された。A84P突然変異は通常安定性を
高めるので、Ｔｍの低下はおそらくI48Vによって引き起こされる。これを更に調べた。第
２ラウンドで、固定突然変異（基本＋D65G、G74S、S82aNおよびA84P）および無作為突然
変異（E1D、I48V、D55E、S56T）を有する５種の変異体を作成し分析し、そのうち結果は
表３０に表す。
第２ラウンドの変異体の分析により、I48V突然変異がＴｍの低下を引き起こし、また効
力に悪影響を及ぼすことが確認された。従って、この突然変異は、最終変異体から省いた
。E1D突然変異は効力にもまたはＴｍにも影響しない。全ての変異体の効力は野生型に比
して低下するが、IL17MS3063は、一価のフォーマットにおいて効力の点で最良の結果をも
たらすと考えられた。これはセルベースアッセイでは観察されないが、このアッセイはAl
phascreenよりも感度が低い。IL17MS3063のＴｍは、野生型のそれよりも僅かに高い。こ
のようにIL17MS3063（Ｎ末端の場合）またはそれをベースとするがE1D突然変異を有さな
い構成単位（多価の構築物においてＮ末端でない場合）は、更なる調査のために本発明の
好ましいアミノ酸配列として選択された。IL17MS3063についてのフレームワーク領域にお
ける同一性％は８６．５％であり、E1D突然変異を有さないIL17MS3063については、８７
．６％であり、それらはAbM定義に基づくものである。
Figure 2020193195
例２４：ALB11 HLEを有する多価の配列最適化された抗IL-17ナノボディの生成と発現レ
ベル分析
好ましい配列最適化された変異体を全ての考えられる組み合わせで再フォーマットした
：２つの9GSリンカーの間にALB-HLEが連結されたものを有するA-F / F-A、X-F / F-Xおよ
びX-X。バックアップとしてまた、２つのＡのみのフォーマットを作成した（第３１表を
参照）。該構築物は、ピチア・パストリス（Pichia pastoris）においてタグ無しタンパ
ク質として産生され、MEP hypercelまたはプロテインＡアフィニティークロマトグラフィ
ーによって精製され、引き続き脱塩された。コピー数のスクリーニングを実施し、発現収
率を最高のコピー数を有するクローンから見積もった（第３１表を参照）。
第３１表：ALB11 HLEを有する精製された多価の配列最適化された抗IL-17ナノボディの
発現レベル分析の結果
Figure 2020193195
例２５：競合ELISAにおけるヒトのIL-17AまたはIL-17Fを使用した、ALB11 HLEを有する
多価の配列最適化された抗IL-17ナノボディのブロッキング能の分析
効力は、IL-17A-IL-17RAおよびIL-17F-IL-17RCの競合ELISAにおいて、例１７に記載さ
れるようにして確認した。ＩＣ５０は、第３２表に表される。
第３２表：競合ELISAにおけるALB11 HLEを有する精製された多価の配列最適化された抗
IL17ナノボディのブロッキング能の結果；ＮＩ＝阻害無し、ｎｄ＝測定せず
Figure 2020193195
例２６：ＨＳＡの存在または不在における、ヒトのIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/Fを使
用したセルベースアッセイでの、ALB11 HLEを有する精製された多価の配列最適化された
抗IL-17ナノボディのブロッキング活性
HT-1080細胞によるhIL-17A、hIL-17F、hIL-17A/F、cIL-17AおよびcIL-17Fに誘発される
IL-6分泌の用量に依存した阻害を、例１８および２０と同様にして、HT-1080バイオアッ
セイにおいて、５種の、ALB11 HLEを有する精製された多価の配列最適化された抗IL-17ナ
ノボディについて調査した。
結果は、試験された５種の精製された多価の配列最適化された抗IL-17ナノボディが、
類似の、ナノモラーを下回るないし一桁のナノモラーの効力でhIL-17A、hIL-17F、hIL-17
A/F、cIL-17AおよびcIL-17Fを阻害することを示している（第３３表）。効力と効果は、
抗IL-17Aおよび抗IL-17A/F mAb参照化合物で観察されるものと同様であるかそれよりも良
好である。更に、１００μＭのＨＳＡの培地への添加は、精製された多価の配列最適化さ
れた抗IL-17ナノボディの効力に対して大きな影響を及ぼさない（第３４表と第３３表と
の比較）。
Figure 2020193195
Figure 2020193195
Figure 2020193195
Figure 2020193195
例２７：ALB11 HLEを有するフォーマットされた配列最適化された抗IL-17ナノボディの
ヒト血清アルブミンへの結合
５種類の選択された、ALB11 HLEを有するフォーマットされた配列最適化された抗IL-17
ナノボディについて、ヒト血清アルブミンへの結合についての解離速度を、Biacoreを用
いて表面プラズモン共鳴によって測定した（第３５表）。全てのナノボディは、野生型の
フォーマットされた抗IL-17ナノボディに匹敵する5.1E-03から4.4E-03 s-1までの類似の
解離速度を示す。
第３５表：ALB11 HLE抗IL-17のフォーマットされた配列最適化されたナノボディのHSA
についての親和性
Figure 2020193195
例２８：ALB11 HLEを有する精製された多価の配列最適化された抗IL-17ナノボディのイ
ンビボでの、組み換え型のヒトのIL-17AおよびIL-17Fを投与したマウスにおけるブロッキ
ング活性
ここに記載される一価のおよび多価の抗IL-17ナノボディはマウスのIL-17AもIL-17Fも
認識しないが、マウスの細胞は、ヒトの組み換え型のIL-17AおよびIL-17Fに反応を示す（
WO2007/070750、例７を参照）。更に、正常なマウスに投与された組み換え型のIL-17Aま
たはIL-17Fは、ケモカインCXCL8（ケラチノサイト由来のケモカインについてaka KC）の
分泌を誘発し、それは、血清中で選択された時点で測定できる。
ALB11 HLEを有するフォーマットされた配列最適化された抗IL-17ナノボディ、つまりナ
ノボディIL17MS3086が、ヒトIL-17A（rhIL-17A）または組み換え型のヒトのIL-17F（rhIL
-17F）の注入後に血清ＫＣのインビボ誘導をブロッキングする能力をマウスで調査した。
５匹のマウスの各グループに、１００μｌのＰＢＳを、単独で（sham群PBS）または組み
換え型のヒトIL-17AまたはIL-17Fをマウス当たり１０μｇ含めて皮下（s.c）注射した。I
L-17注射の４時間前に、イソ型の対照抗体、対照ナノボディ（ALB11）または抗ヒトIL-17
ナノボディIL17MS3086（１００μｇ、２８．５μｇ、８．１μｇまたは２．３μｇ／マウ
ス）で静脈内（i.v.）処置した。抗IL-17Aモノクローナル抗体mAb02、抗IL-17Fモノクロ
ーナル抗体mAb B-F60および二重特異性の抗IL17A/Fモノクローナル抗体mAb03を参照化合
物として使用した。抗体とナノボディとの等モル用量を、より良好な比較のために使用し
た（３５０μｇ、１００μｇ、２８．５μｇまたは８．１μｇの抗体）。rhIL-17A投与の
２時間後と、rhIL-17F投与の４時間後に、血液を採取し、マウスを屠殺した。血清を採取
し、ＫＣレベルについてELISAによって分析した。
rhIL-17AおよびrhIL-17Fで誘導し、ＫＣレベルが高まるが、これはrhIL-17Aでより顕著
であった（図１２）。IL17MS3086ナノボディは、rhIL-17AおよびrhIL-17Fがマウス血清に
おいてＫＣを誘発する能力をブロッキングした。ブロッキングは、rhIL-17Aについては明
らかに用量依存性であった（図１２）。全ての試験された用量で、IL17MS3086ナノボディ
は、rhIL-17FがＫＣをマウス血清において誘発する能力を、mAb03またはmAb B-F60の相当
用量よりも良好にブロッキングした。更に、ナノボディによる阻害は、mAb03またはmAb02
でrhIL-17Aについて見られるのと同等の用量でより良好である。例えばIL17MS3086の８．
１μｇは、血清においてrhIL-17Aに誘発されたＫＣを大きく中和する一方で、同じ用量の
mAb02またはmAb03（図１２）はそうではなかった。
例２９：KinExA技術を用いた、ALB11 HLEを有するフォーマットされた配列最適化され
た抗IL17ナノボディの親和性測定
IL17MS3091（配列番号８３８；図８）、つまりフォーマットされた配列最適化されたAL
B11 HLEを有する抗IL-17ナノボディIL17MS3086のMyc-HISタグ付き変異体の、ヒトとカニ
クイザルのIL-17AおよびIL-17Fに対する相対親和性を、溶液中での平衡解離定数（Kd）の
測定のためのKinExA（登録商標）（Kinetic Exclusion Assay）法を使用して評価した。
動的結合定数ＫonおよびＫoffの値は測定しなかった。
IL17MS3091で観察されたＫｄの範囲と平均値（第３６表を参照）は、親のフォーマット
された配列最適化された抗IL-17ナノボディのIL17MS3086が、溶液中で、IL-17AおよびIL-
17Fに対して非常に強い親和性（一桁のｐＭないしｐＭを下回る）で結合し、IL-17Aにつ
いては僅かにより良好な親和性であることを示唆している。更に、ヒトとカニクイザルの
組み換え型サイトカインについて観察されたＫｄの間に大きな差異はなかった。
第３６表：IL17MS3091でKinExAにより観察されたＫｄの範囲と平均値
Figure 2020193195
比較において、Biacoreによって測定されるmAb03のhIL-17Aに対する結合親和性は、１
５ｐＭであり、hIL-17Fについては１０ｐＭであった。従って、クラス３のISVとクラス４
のISVの組み合わせを有するポリペプチドは、従来の抗体と比較して優れた結合親和性を
もたらす。
例３０：ALB11 HLEを有するフォーマットされた配列最適化された抗IL-17ナノボディの
種間交差反応性
他の種のIL17AおよびIL17Fへの結合を、IL17MS3091について、つまりIL17MS3086のタグ
付きのものについて、例１１に記載される結合ELISAを用いて評価した。IL17MS3091は、
マーモセットとカニクイザルのIL17AおよびIL17Fに対する結合を示す。マウス、ラットお
よびモルモット由来のIL17Aに対する結合についても、マウスおよびラット由来のIL17Fに
ついても信号は検出されない（第３７表および第３８表）。
第３７表：結合ELISAにおける種々の種のIL17Aに対するIL17MS3091の結合について得ら
れたＯＤ値、ポジティブコントロールおよびネガティブコントロールのシグナルが同様に
表される。
Figure 2020193195

* モルモットのIL17Aについて利用可能なコントロールはない
第３８表：結合ELISAにおける種々の種のIL17Fに対するIL17MS3091の結合について得ら
れたＯＤ値
Figure 2020193195
例３１：ALB11 HLEを有するフォーマットされた配列最適化された抗IL-17ナノボディの
特異性
IL17MS3086のオフターゲット結合を、このナノボディの、ヒトのIL-17B、IL-17C、IL-1
7DまたはIL-17Eに対する結合能を例１２に記載されるようにしてＳＰＲによって測定する
ことによって測定した。
全てのコントロール抗体はそれらのそれぞれのターゲットに結合する一方で、IL17MS30
86は、ヒトのIL-17B、IL-17C、IL-17DまたはIL-17Eに結合しなかった。
例３２：雌のカニクイザルにおけるIL17MS3086の薬物動力学的プロフィール
IL17MS3086の薬物動力学的プロフィールを、雌のカニクイザルにおいて、単独の静脈内
（i.v.）ボーラス投与（２および６ｍｇ／ｋｇ）の後と、単独の皮下（s.c.）投与（６ｍ
ｇ／ｋｇ）の後に測定した。IL17MS3086を、３匹の健康な特定処置を受けたことがない雌
のカニクイザルに対して経路ごとにかつ用量レベルごとに投与した。
薬物動力学的データ解析のために、経路ごとに、用量グループごとに、かつ採取時点ご
とに記述統計を計算した。
個々の血漿濃度−時間プロフィールを、WinNonlin Pro 5.1（Pharsight Corporation,
USA; 2006）を使用してノンコンパートメント解析（NCA）にかけた。曲線下面積（AUC）
を、線形上昇／対数下降（lin up/log down）ルールを使用して見積もった。LLOQ値は、L
LOQ（定量化の下限）より高い２つの値の間に含まれる場合に、それらをゼロに設定する
場合を除き、ないものとして処理した。
以下の主要な薬物動力学的パラメータを見積もった：静脈内投与の後の時間０での血漿
濃度（Ｃ0）または皮下投与後の最高血漿濃度（Ｃmax）；無限大まで外挿された血漿濃度
−時間曲線下の面積（ＡＵＣinf）、（見掛けの）総全身クリアランス（静脈内データに
ついてはＣＬ、皮下データの場合にはＣＬ／Ｆ）、静脈内データの場合だけ定常状態での
分布体積（Ｖｄss）、終末相半減期（ｔ1/2）ならびに絶対的皮下バイオアベイラビリテ
ィー（Ｆ）。
静脈内データの場合には、時間０での濃度（Ｃ0）は、２つの最初のデータ点に基づい
た逆算を通じて見積もった。終末相除外半減期（terminal elimination half-life）（ｔ
1/2）は、終末相の対数−線形部（log-linear portion）の非ゼロ濃度−時間データの対
数−線形回帰を使用して自動的に（適合度）計算した。３点の最小値をλｚの測定のため
に考慮した。
一匹の動物、すなわち番号６３１７（静脈内で２ｍｇ／ｋｇ）において、均一系の電気
化学発光ブリッジングＭＳＤアッセイ（homogeneous electrochemiluminescent bridging
MSD assay）で評価された正のＡＤＡ力価は、薬物動力学的プロフィールにおける傾きの
変化と相間した（投与２１日後以降から）。この動物は従って後続のＰＫデータ分析から
取り除いた。
図１３において、２ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇでの単一の静脈内ボーラス投与の後
の、または６ｍｇ／ｋｇでの単一の皮下投与の後の、それぞれ雌のカニクイザルにおける
、IL17MS3086の平均血清濃度−時間プロフィールが示されている。
第３９表は、２ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇでの単一の静脈内ボーラス投与の後の、
または６ｍｇ／ｋｇでの単一の皮下投与の後の、それぞれ雌のカニクイザルにおける、IL
17MS3086の主要な薬物動力学的パラメータと相応の記述統計を列挙している。
第３９表． ２ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇでの単一の静脈内ボーラス投与の後（上
部パネル）の、または６ｍｇ／ｋｇでの単一の皮下投与の後（下部パネル）の、それぞれ
雌のカニクイザルにおける、IL17MS3086の主要な薬物動力学的パラメータ（ｎ＝２または
３）
Figure 2020193195
第３９表． 下部パネル
Figure 2020193195
静脈内ボーラス投与の後に、IL17MS3086の薬物動力学的プロフィールは、双指数関数的
下降を示した。静脈内投与の後の最初の日の間に、分布相は明らかであった。その後に、
IL17MS3086血清濃度は、単一指数関数的に下降した。得られるデータは、これらの健康な
サルにおいてターゲットに媒介される素因は示唆していなかった。
静脈内投与後に、IL17MS3086への曝露（ＡＵＣinf）は、用量の増加に伴って高まった
。その曝露の増加は、２〜６ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたり用量比例性よりも僅かに高く
（ＡＵＣ×３．９６／用量×３）、それは、２および６ｍｇ／ｋｇ（静脈内）それぞれで
９．１７および６．９９ｍｌ／ｋｇ／日のＣＬ値をもたらす。Ｖｄssの相応の値は、８１
．０および６４．４ｍｌ／ｋｇであり、それぞれ組織への分布を示唆している。ｔ1/2は
、カニクイザルのアルブミンの血清半減期と一致して約６〜７日であった。
皮下投与の後に、Ｃmaxは、投与１日後に生じた。吸収の制御された動力学（ｔ1/2、約
６．８日対６〜６．８日）の証拠は、皮下投与後には認識されなかった。絶対皮下アベイ
ラビリティーは、７７％で見積もられた。
例３３：コラーゲンに誘導されたカニクイザルモデルにおける抗IL-17A/Fナノボディの
インビボ効果
コラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）のカニクイザルモデルを使用して、IL17MS3086のイ
ンビボ効果を評価した。手短に言うと、３〜６年齢の中国由来の雌のカニクイザルを、塩
酸ケタミン（Kamud Drugs Pvt., Ltd ５０ｍｇ／ｍｌ）の筋内注射により麻酔し、引き
続きフロイントの完全アジュバント中のウシＩＩ型コラーゲンで皮下的に背中の１９箇所
にわたり、かつ尾の根元の１箇所で感作させた。感作手順を研究の２１日目に繰り返した
。最初の感作と同じ日と、その後１週間に一回、動物に１０ｍｇ／ｋｇまたは２．８ｍｇ
／ｋｇのIL17MS3086（９〜１０動物／グループ）を皮下的に投与した。これらの２つの選
択された用量は、参照コントロールとして使用して皮下的に１０ｍｇ／ｋｇで投与された
二重特異的な抗IL17A/Fモノクローナル抗体mAb03と同等の用量（１０ｍｇ／ｋｇ）または
等モルの用量（２．８ｍｇ／ｋｇ）のいずれかに相当する。更に、ネガティブコントロー
ル群（２８日目まで９匹の動物とその後の８匹の動物）およびポジティブコントロール群
（２匹の動物）の両方が含まれた。ネガティブコントロール動物には配合バッファーを皮
下的に投与し、その一方でポジティブコントロール動物には、静脈内で１０ｍｇ／ｋｇの
トシリズマブ（RoActemra（登録商標））、つまり抗IL-6Rモノクローナル抗体を同じスケ
ジュールに従って投与した。トシリズマブは、類似のＣＩＡカニクイザルモデルで関節炎
関連の変化を効果的に減らすことが以前に示されている（Uchiyama et al, 2008; Biol.
Pharm. Bull, 31(6): 1159-1163）。
全ての群からの全ての動物は、少なくとも一日一回で、８週間続く研究機関を通じて観
察され、その後に前記動物は全て剖検された。関節炎の症状は視覚的スコアシステムとラ
ジオグラフィーを用いて評価した。更に、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）といった炎症パ
ラメータを定期的にモニタリングした。それぞれの動物には様々な時点で多くの評価を受
けさせた。それらは第４０表にまとめられている。
第４０表． カニクイザルＣＩＡ研究における測定された終点
Figure 2020193195
ウシＩＩ型コラーゲンでの感作は、効果的に、進行性の関節硬直と膨張を引き起こし、
それは５６日目に最高に達した。それは、ネガティブコントロール群の動物における関節
炎スコアによって測定した。その反対に、IL17MS3086、mAb03およびポジティブコントロ
ールで処置された動物は、関節炎スコアの有意な（ｐ＜０．０１）低下を示し（図１４）
、その低下は、血清ＣＲＰレベルの緩やかな低下と平行するが、これらのレベルは、ポジ
ティブコントロール群の動物のその程度にまでは低下しなかった（図１５）。
更に、研究の終わりにおける罹患した関節の放射線医学的な調査は、IL17MS3086処置が
骨侵食と構造関節破壊を有意（スコアＢ）（ｐ＜０．０１）に減らし、かつより低い程度
で関節空間の狭窄（スコアＡ）を減らした。それらは、関節炎のホールマークである（Va
n der Heijde et al., 1995; J. Rheumatol. 22(9): 1792-1796）。病的関節変化に対す
るIL17MS3086の保護的効果は、更に、剖検後の関節の組織学的調査によって更に確認され
た。関節の切片を、IL-17AおよびIL-17Fの生物学に密に関連し、かつ第４１表に示される
基準に基づいて関節炎症と骨リモデリングの指標となる幾つかのパラメータについてスコ
ア付けした。前記の結果は、重度のグレードの発生率が、IL17MS3086処置の後に全ての知
見についてmAb03処理またはポジティブコントロール処置の後に見られるのと同様に低下
することと、それらがその点で等しい効果であったことを示している（図１７）。
関節の硬直、膨張および損傷で見られる改善の結果として、IL17MS3086処置された動物
は、付随して改善された一般的な条件スコアを有した。前記スコアは、バッファー処置さ
れた動物と比較してより低い不快感、そして改善された関節可動性の指標である（図１８
）。最後に、研究の終わりにIL17MS3086処置された動物についての、初期体重と比較して
の体重の低下は、mAb03処置された動物と同様に５％未満であるが、バッファー処置され
た動物については１４％±２．５％（平均±ＳＥＭ）だけ体重が低下した。
全てのこれらの知見は、IL17MS3086処置された動物と、mAb03処置された動物における
低下した病気の重度と一致しており、IL17MS3086処置が前記の確立されたＣＩＡサルモデ
ルにおいて関節炎を改善することが裏付けられた。興味深いことに、IL17MS3086処置され
た動物については評価された終点に関して用量依存性は観察されなかった。それはおそら
く、既に２．８ｍｇ／ｋｇの用量が、mAb03の１０ｍｇ／ｋｇの用量の効果と同様の最大
効力をもたらすことを示している。
例２８のマウスにおけるブロッキング活性研究は、IL-17Aに誘発されるＫＣ血清レベル
を阻害するIL17MS3086の用量効果を示している。図１２Ａ（用量はμｇ／ｋｇに合わされ
ている）においては、約０．１ｍｇ／ｋｇ（２．３μｇ／マウス）の用量がＫＣ血清レベ
ルを大きく下げる。約０．４ｍｇ／ｋｇ（８．１μｇ／マウス）または約１．４ｍｇ／ｋ
ｇ（２８．５μｇ／マウス）の用量は、更にＫＣ血清レベルを下げる。しかしながら、既
に０．４ｍｇ／ｋｇのIL17MS3086は飽和状態であり、すなわち１．４ｍｇ／ｋｇのIL17MS
308628がＫＣ血清レベルを最小限にのみ下げるにすぎないということにおいて横ばい状態
に達している。それに対して、mAb03は、この研究では飽和状態にならなかった。
目下のカニクイザルＣＩＡ研究においては、２．８ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの
IL17MS3086が使用された。それらは、同様に飽和状態になっているが、mAb03はそうなら
なかった。
従って、IL17MS2086はまた、目下の研究においてより効果があると思われる。
第４１表． 組織学的分析のためのスコア付け基準
Figure 2020193195

Claims (28)

  1. 少なくとも１つの免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶ）を含むまたはそれからな
    るアミノ酸配列であって、ヒトのIL-17A、ヒトのIL-17Fおよび／またはヒトのIL-17A/Fの
    いずれかまたはそれらの組み合わせに対する、および／またはそれらに特異的に結合でき
    る前記アミノ酸配列。
  2. 請求項１に記載のアミノ酸配列であって、前記の特異的結合が、１０-4ｓ-1〜１０-6ｓ
    -1の解離速度（ｋoff速度）を特徴とする前記アミノ酸配列。
  3. 請求項１に記載のアミノ酸配列であって、前記の特異的結合が、１ｎＭ未満のＫDで生
    ずる前記アミノ酸配列。
  4. 請求項１から３までのいずれか１項に記載のアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸配
    列は、免疫グロブリンフォールドを含むかまたは免疫グロブリンフォールドである前記ア
    ミノ酸配列。
  5. 請求項１から４までのいずれか１項に記載のアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸配
    列は、免疫グロブリン配列である前記アミノ酸配列。
  6. 請求項１から５までのいずれか１項に記載のアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸配
    列は、軽鎖可変ドメイン配列（例えばＶL配列）、重鎖可変ドメイン配列（例えばＶH配列
    ）および／または単一可変ドメイン（ＶHH）を含むか、または軽鎖可変ドメイン配列（例
    えばＶL配列）、重鎖可変ドメイン配列（例えばＶH配列）および／または単一可変ドメイ
    ン（ＶHH）である前記アミノ酸配列。
  7. 請求項１から６までのいずれか１項に記載のアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸配
    列は、ナノボディを含むまたはナノボディである前記アミノ酸配列。
  8. 請求項１から７までのいずれか１項に記載のアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸配
    列は、配列番号６２３〜６９３のアミノ酸配列の少なくとも１つと少なくとも８０％のア
    ミノ酸同一性を有し、その際、アミノ酸同一性の度合いの決定のために、CDR配列を形成
    するアミノ酸残基は無視され、かつ好ましくは、Kabatナンバリングによる位置１１、３
    ７、４４、４５、４７、８３、８４、１０３、１０４および１０８のアミノ酸残基の１も
    しくはそれより多くは、表Ｂ−２に挙げられるホールマーク残基のそれぞれの群から選択
    されるポリペプチドを含むまたは前記ポリペプチドである前記アミノ酸配列。
  9. 請求項１から８までのいずれか１項に記載のアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸配
    列は、ヒトのIL-17Aに特異的に結合できる前記アミノ酸配列。
  10. 請求項１から９までのいずれか１項に記載のアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸配
    列は、ヒトのIL-17AおよびヒトのIL-17A/Fに特異的に結合できる前記アミノ酸配列。
  11. 請求項１０に記載のアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸配列は、ヒトのIL-17Fに特
    異的に結合できる前記アミノ酸配列。
  12. 請求項１０に記載のアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸配列は、ヒトのIL-17A、IL
    -17FおよびIL-17A/Fに特異的に結合できる前記アミノ酸配列。
  13. 請求項１から１２までのいずれか１項に記載のアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸
    配列は、ヒトのIL-17AおよびIL-17A/F（クラス２）に対するものであり、かつ／またはそ
    れらに特異的に結合でき、その際、前記のアミノ酸配列は、野生型のIL-17A配列への結合
    と比較して大きく低減された親和性でL74Aおよび／またはY85Aおよび／またはH54AのIL-1
    7A突然変異体へと結合する前記アミノ酸配列。
  14. 請求項１から１２までのいずれか１項に記載のアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸
    配列は、ヒトのIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/F（クラス４）に対するものであり、かつ／
    またはそれらに特異的に結合でき、その際、前記のアミノ酸配列は、野生型のIL-17A配列
    への結合と比較して大きく低減された親和性でL74Aおよび／またはY85Aおよび／またはN8
    8AのIL-17A突然変異体へと結合する前記アミノ酸配列。
  15. 請求項１から１２までのいずれか１項に記載のアミノ酸配列であって、前記のアミノ酸
    配列は、ヒトのIL-17Fに対するものであり、かつ／またはそれに特異的に結合でき、その
    際、前記のアミノ酸配列は、野生型のIL-17F配列への結合と比較して大きく低減された親
    和性でR47Aおよび／またはR73Aおよび／またはI86Aおよび／またはN89AのIL-17F突然変異
    体へと結合する前記アミノ酸配列。
  16. 少なくとも１つのＣＤＲ配列を含むアミノ酸配列であって、第一のアミノ酸配列は、ヒ
    トのIL-17Aおよび／またはIL-17A/Fへの結合について、請求項１から１３までのいずれか
    １項に記載の第二のアミノ酸配列と競合し、その際、前記の第二のアミノ酸配列は、ヒト
    のIL-17AおよびIL-17A/F（クラス２）に特異的に結合し、かつ前記の第二のアミノ酸配列
    は、野生型のIL-17A配列への結合と比較して大きく低減された親和性でL74Aおよび／また
    はY85Aおよび／またはH54AのIL-17A突然変異体へと結合する前記アミノ酸配列。
  17. 少なくとも１つのＣＤＲ配列を含む第一のアミノ酸配列であって、前記の第一のアミノ
    酸配列は、ヒトのIL-17A、IL-17A/Fおよび／またはIL-17Fへの結合について、請求項１か
    ら１２または１４のいずれか１項に記載の第二のアミノ酸配列と競合し、その際、前記の
    第二のアミノ酸配列は、ヒトのIL-17A、IL-17FおよびIL-17A/F（クラス４）に特異的に結
    合し、かつ前記の第二のアミノ酸配列は、野生型のIL-17A配列への結合と比較して大きく
    低減された親和性でL74Aおよび／またはY85Aおよび／またはN88AのIL-17A突然変異体へと
    結合する前記アミノ酸配列。
  18. 少なくとも１つのＣＤＲ配列を含む第一のアミノ酸配列であって、前記の第一のアミノ
    酸配列は、ヒトのIL-17Fへの結合について、請求項１から１２または１５のいずれか１項
    に記載の第二のアミノ酸配列と競合し、その際、前記の第二のアミノ酸配列は、ヒトのIL
    -17Fに特異的に結合し、かつ前記の第二のアミノ酸配列は、野生型のIL-17F配列への結合
    と比較して大きく低減された親和性でR47Aおよび／またはR73Aおよび／またはI86Aおよび
    ／またはN89AのIL-17F突然変異体へと結合する前記アミノ酸配列。
  19. 請求項１から１８までのいずれか１項に記載の少なくとも１つのアミノ酸配列を含むポ
    リペプチド。
  20. 請求項１９に記載のポリペプチドであって、前記ポリペプチドは、配列番号６２３〜６
    ９３および配列番号８２６〜８３８のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含み、また
    は前記アミノ酸配列からなり、その際、前記アミノ酸配列は、６個までの単独のアミノ酸
    の置換、欠失および／または挿入を含んでよい前記ポリペプチド。
  21. 請求項１９に記載のポリペプチドであって、前記ポリペプチドは、配列番号６２３〜６
    ９３および配列番号８２６〜８３８のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含み、また
    は前記アミノ酸配列からなり、その際、前記アミノ酸配列は、３個までの単独のアミノ酸
    の置換、欠失および／または挿入を含んでよい前記ポリペプチド。
  22. 請求項１９から２１までのいずれか１項に記載のポリペプチドであって、前記ポリペプ
    チドは、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の少なくとも２つのアミノ酸配列を
    含み、かつ前記の少なくとも２つのアミノ酸配列は互いに異なる前記ポリペプチド。
  23. 請求項１９に記載のポリペプチドであって、前記ポリペプチドは、
    （ｉ） 請求項１から１８までのいずれか１項に記載の第一のアミノ酸配列であって、IL
    -17F（配列番号８４０）へと、かつIL-17A（配列番号８３９）およびIL-17F（配列番号８
    ４０）のヘテロダイマーへと特異的に結合するが、IL-17A（配列番号８３９）へは特異的
    に結合しない前記アミノ酸配列、および／または
    （ｉｉ） 請求項１から１８までのいずれか１項に記載の第二のアミノ酸配列であって、
    IL-17A（配列番号８３９）へと、IL-17F（配列番号８４０）へと、かつIL-17A（配列番号
    ８３９）およびIL-17F（配列番号８４０）のヘテロダイマーへと特異的に結合する前記ア
    ミノ酸配列
    を含む前記ポリペプチド。
  24. 請求項１から２３までのいずれか１項に記載のアミノ酸配列および／またはポリペプチ
    ドの、疾病の治療のための使用。
  25. 請求項１から２３までのいずれか１項に記載のアミノ酸配列および／またはポリペプチ
    ドを、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、変形性関節症、若年性慢性関節炎、
    脊椎関節症、全身性硬化症、突発性炎症性筋疾患、シェーグレン症候群、全身性血管炎、
    サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、甲状腺炎、糖尿病
    、免疫介在性腎疾患、中枢神経系および末梢神経系の脱髄疾患、例えば多発性硬化症、突
    発性脱髄性多発根神経炎もしくはギラン・バレー症候群、および慢性炎症性脱髄性多発根
    神経炎、肝胆道系疾患、例えば感染性自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、
    肉芽腫性肝炎、および硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、グルテン過敏性腸疾患、およびウィ
    ップル病、自己免疫性もしくは免疫介在性の皮膚病、例えば水疱性皮膚病、多形性紅斑お
    よび接触皮膚炎、乾癬、アレルギー疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮
    膚炎、食物過敏症および蕁麻疹、肺の免疫学的疾患、例えば好酸球性肺炎、突発性肺線維
    症および過敏性肺炎、移植関連疾患、例えば移植片拒絶および移植片対宿主病の治療のた
    めに用いる使用。
  26. 請求項１から２３までのいずれか１項に記載のアミノ酸配列および／またはポリペプチ
    ドと製剤学的に認容性の賦形剤とを含む、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、
    変形性関節症、若年性慢性関節炎、脊椎関節症、全身性硬化症、突発性炎症性筋疾患、シ
    ェーグレン症候群、全身性血管炎、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫
    性血小板減少症、甲状腺炎、糖尿病、免疫介在性腎疾患、中枢神経系および末梢神経系の
    脱髄疾患、例えば多発性硬化症、突発性脱髄性多発根神経炎もしくはギラン・バレー症候
    群、および慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、肝胆道系疾患、例えば感染性自己免疫性慢性
    活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、および硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、
    グルテン過敏性腸疾患、およびウィップル病、自己免疫性もしくは免疫介在性の皮膚病、
    例えば水疱性皮膚病、多形性紅斑および接触皮膚炎、乾癬、アレルギー疾患、例えば喘息
    、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症および蕁麻疹、肺の免疫学的疾患、
    例えば好酸球性肺炎、突発性肺線維症および過敏性肺炎、移植関連疾患、例えば移植片拒
    絶および移植片対宿主病の治療のための医薬組成物。
  27. 請求項１から２３までのいずれか１項に記載のポリペプチドおよび／またはアミノ酸配
    列の有効量を投与することによりそれを必要とする患者を治療する方法において、前記方
    法が、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、変形性関節症、若年性慢性関節炎、
    脊椎関節症、全身性硬化症、突発性炎症性筋疾患、シェーグレン症候群、全身性血管炎、
    サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、甲状腺炎、糖尿病
    、免疫介在性腎疾患、中枢神経系および末梢神経系の脱髄疾患、例えば多発性硬化症、突
    発性脱髄性多発根神経炎もしくはギラン・バレー症候群、および慢性炎症性脱髄性多発根
    神経炎、肝胆道系疾患、例えば感染性自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、
    肉芽腫性肝炎、および硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、グルテン過敏性腸疾患、およびウィ
    ップル病、自己免疫性もしくは免疫介在性の皮膚病、例えば水疱性皮膚病、多形性紅斑お
    よび接触皮膚炎、乾癬、アレルギー疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮
    膚炎、食物過敏症および蕁麻疹、肺の免疫学的疾患、例えば好酸球性肺炎、突発性肺線維
    症および過敏性肺炎、移植関連疾患、例えば移植片拒絶および移植片対宿主病の治療のた
    めに適している前記方法。
  28. 請求項１から２３までのいずれか１項に記載のアミノ酸配列および／またはポリペプチ
    ドと製剤学的に認容性の賦形剤とを含む医薬組成物。
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