JP2020062013A - 炎症性腸疾患の診断及び治療のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2014年3月27日に出願された米国仮出願第61/971,379号の優先権を主張するものであり、それは出典明示によってその全体がここに援用される。
本出願は、EFS−Webを介して提出された配列表を含んでおり、出典明示によってその全体がここに援用される。2015年3月5日に作成された前記ASCIIコピーはP5817R1−WO_SL.txtとの名前が付けられ、サイズは20156バイトである。
抗ベータ7インテグリンサブユニット抗体を含むインテグリンベータ7アンタゴニストに対する応答性を予測するバイオマーカーとそのようなバイオマーカーを使用する方法が提供される。また潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患などの胃腸炎症性障害を治療する方法が提供される。また提供されるのは、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患の治療のためにそのような予測バイオマーカーを使用する方法である。
(a)患者からの生物学的試料中の、GZMA、KLRB1、FOXM1、CCDC90A、CCL4、CPA2、CXCR6、DDO、ECH1、FAM125B、FASLG、FGF9、GPR15、GZMB、KCNMA1、PHF14、TIFAB、TMEM200A、TMIGD2、及びSLC8A3から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、又は少なくとも四つのHEPGのmRNAの発現レベルを測定することと;(b)(a)において測定されたmRNA発現のレベルを測定されたHEPGのそれぞれについての基準レベルと比較することとを含み;該方法は更に、(c)患者からの生物学的試料中の、SLC8A3、TNFSF15、BEST2、CCL2、CCL3、CCL3L1/3、CPA3、FGF7、HAMP、IL1A、IL18RAP、INHBA、LIF、LMO4、LRRC4、MLK7.AS1、MT1M、MUCL1、MX1、PMCH、REM2、SSTR2、TM4SF4、TMEM154、UROS、VNN2、及びVNN3から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は少なくとも三つのLEPGのmRNA発現のレベルを測定することと;(d)(c)において測定されたmRNA発現のレベルを測定されたLEPGのそれぞれについての基準レベルと比較すること及び(e)(a)において測定された各HEPGのmRNA発現のレベルが測定されたHEPGのそれぞれについての各基準レベルよりも高い場合、かつ(c)において測定された各LEPGのmRNA発現のレベルが測定されたLEPGのそれぞれについての各基準レベルよりも低い場合に、患者を、インテグリンベータ7アンタゴニストを含む治療に応答する可能性がより高いと同定することとを含む。幾つかの実施態様において、少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、又は少なくとも四つのHEPGはGZMA、KLRB1、FOXM1、SLC8A3、及びECH1から選択され、かつ少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は少なくとも三つのLEPGはSLC8A3、TNFSF15、BEST2、VNN2、及びCCL2から選択される。幾つかの実施態様において、少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は少なくとも三つのLEPGは、SLC8A3、VNN2、及びTNFSF15から選択される。幾つかの実施態様において、上記で同定されたものに加えて、更なるHEPGが測定され、その更なるHEPGはITGAEである。一実施態様では、患者はヒトである。一実施態様では、患者は以前に抗TNF治療薬により治療されていない。一実施態様では、胃腸炎症性障害は炎症性腸疾患である。一実施態様では、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎又はクローン病である。一実施態様では、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎であり、応答は臨床応答、粘膜治癒及び寛解から選択される。所定の実施態様では、患者における寛解は、絶対メイヨークリニックスコア(absolute Mayo Clinic Score)≦2で、>1の個々のサブスコアがない場合、誘導されていると決定され、これはまた臨床的寛解と称される。所定の実施態様では、患者が軟性S状結腸鏡検査によって評価して0又は1の内視鏡検査サブスコアを有すると決定される場合に粘膜治癒が生じたと決定される。そのような所定の実施態様では、粘膜治癒を経験する患者は0の内視鏡検査サブスコアを有していると決定される。所定の実施態様では、患者がMCSにおいてベースラインから3ポイント減少及び30%低下と、直腸出血サブスコアが≧1ポイント減少又は絶対直腸出血スコアが0もしくは1を経験する場合、臨床応答が発生したと決定される。
SLC8A3、TNFSF15、BEST2、CCL2、CCL3、CCL3L1/3、CPA3、FGF7、HAMP、IL1A、IL18RAP、INHBA、LIF、LMO4、LRRC4、MLK7.AS1、MT1M、MUCL1、MX1、PMCH、REM2、SSTR2、TM4SF4、TMEM154、UROS、VNN2、又はVNN3の発現に基づいて治療のために選択されている。幾つかの実施態様において、患者は、同じmRNAについての中央値と比較して、SLC8A3、TNFSF15、BEST2、CCL2、CCL3、CCL3L1/3、CPA3、FGF7、HAMP、IL1A、IL18RAP、INHBA、LIF、LMO4、LRRC4、MLK7.AS1、MT1M、MUCL1、MX1、PMCH、REM2、SSTR2、TM4SF4、TMEM154、UROS、VNN2、及びVNN3の二つ又は三つの減少したmRNAの発現に基づいて治療のために選択されている。一実施態様において、生物学的試料は組織生検試料である。組織生検試料を含む特定のそのような実施態様において、該方法は、基準値又は中央値に比較して減少したSLC8A3の発現を含む。一実施態様において、生物学的試料は末梢全血である。末梢血を含む特定のそのような実施態様において、SLC8A3の発現は基準値又は中央値に比較して減少していない。一実施態様では、末梢全血はPAXgene管に採取される。所定の実施態様では、mRNA発現レベルは、RNA配列決定法、マイクロアレイ又はPCR法によって測定される。一実施態様では、PCR法はqPCRである。所定の実施態様において、測定はSLC8A3、TNFSF15、BEST2、CCL2、CCL3、CCL3L1/3、CPA3、FGF7、HAMP、IL1A、IL18RAP、INHBA、LIF、LMO4、LRRC4、MLK7.AS1、MT1M、MUCL1、MX1、PMCH、REM2、SSTR2、TM4SF4、TMEM154、UROS、VNN2、及びVNN3のうちの一又は複数のmRNAを増幅すること、及び増幅されたmRNAを検出すること、それにより増幅されたmRNAのレベルを測定することを含む。所定の実施態様において、インテグリンベータ7アンタゴニストの投与は以下の一つ以上をもたらす:(1)MCSがベースラインから3ポイント減少及び30%低下と、直腸出血サブスコアが≧1ポイント減少又は絶対直腸出血スコアが0もしくは1、(2)内視鏡検査サブスコアが0又は1、(3)>1の個々のサブスコアなしでMCS≦2。一実施態様において、インテグリンベータ7アンタゴニストの105mgが4週ごとに1回皮下投与される。一実施態様において、インテグリンベータ7アンタゴニストの210mgの初回用量が皮下投与され、その後の投与が続き、インテグリンベータ7アンタゴニストの210mgの各々が皮下投与され、初回投与後の2週、4週、8週及び12週の各々で投与される。
(i)HVR−L1がアミノ酸配列A1−A11を含み、A1−A11がRASESVDTYLH(配列番号1);RASESVDSLLH(配列番号7)、RASESVDTLLH(配列番号8)、又はRASESVDDLLH(配列番号9)又は配列番号1、7、8又は9の変異体(配列番号26)であり、アミノ酸A2がA、G、S、T、及びVからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A3がS、G、I、K、N、P、Q、R、及びTからなる群から選択され、かつ/又はA4がE、V、Q、A、D、G、H、I、K、L、N、及びRからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A5がS、Y、A、D、G、H、I、K、N、P、R、T、及びVからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A6がV、R、I、A、G、K、L、M、及びQからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A7がD、V、S、A、E、G、H、I、K、L、N、P、S、及びTからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A8がD、G、N、E、T、P及びSからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A9がL、Y、I及びMからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A10がL、A、I、M、及びVからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A11がH、Y、F、及びSからなる群から選択され;
(ii)HVR−L2がアミノ酸配列B1−B8を含み、B1−B8がKYASQSIS(配列番号2)、RYASQSIS(配列番号20)、又はXaaYASQSIS(配列番号21、Xaaは任意のアミノ酸を表す)又は配列番号2、20又は21の変異体(配列番号27)であり、アミノ酸B1がK、R、N、V、A、F、Q、H、P、I、L、Y及びXaa(Xaaは任意のアミノ酸を表す)からなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸B4がS及びDからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸B5がQ及びSからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸B6がS、D、L、及びRからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸B7がI、V、E、及びKからなる群から選択され;
(iii)HVR−L3がアミノ酸配列C1−C9を含み、C1−C9がQQGNSLPNT(配列番号3)又は配列番号3の変異体(配列番号28)であり、アミノ酸C8がN、V、W、Y、R、S、T、A、F、H、I、L、及びMからなる群から選択され;
(iv)HVR−H1がアミノ酸配列D1−D10を含み、D1−D10がGFFITNNYWG(配列番号4)であり;
(v)HVR−H2がアミノ酸配列E1−E17を含み、E1−E17がGYISYSGSTSYNPSLKS(配列番号5)、又は配列番号5の変異体(配列番号29)であり、アミノ酸E2がY、F、V、及びDからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸E6がS及びGからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸E10がS及びYからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸E12がN、T、A、及びDからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸13がP、H、D、及びAからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸E15がL及びVからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸E17がS及びGからなる群から選択され;かつ
(vi)HVR−H3がアミノ酸配列F2−F11を含み、F2−F11がMTGSSGYFDF(配列番号6)又はRTGSSGYFDF(配列番号19)であるか;又はアミノ酸配列F1−F11を含み、F1−F11がAMTGSSGYFDF(配列番号16)、ARTGSSGYFDF(配列番号17)、又はAQTGSSGYFDF(配列番号18)、又は配列番号6、16、17、18又は19の変異体(配列番号30)であり、アミノ酸F2がR、M、A、E、G、Q、Sであり、かつ/又はアミノ酸F11がF及びYからなる群から選択される。
(i)HVR−L1は配列番号7、配列番号8又は配列番号9を含み;
(ii)HVR−L2は配列番号2を含み;
(iii)HVR−L3は配列番号3を含み;
(iv)HVR−H1は配列番号4を含み;
(v)HVR−H2は配列番号5を含み;かつ
(vi)HVR−H3は配列番号6又は配列番号16又は配列番号17又は配列番号19を含む。
(i)HVR−L1は配列番号9を含み;
(ii)HVR−L2は配列番号2を含み;
(iii)HVR−L3は配列番号3を含み;
(iv)HVR−H1は配列番号4を含み;
(v)HVR−H2は配列番号5を含み;かつ
(vi)HVR−H3は配列番号19を含む。所定の実施態様において、抗ベータ7抗体は、配列番号31のアミノ酸配列を含む可変軽鎖と配列番号32のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む。
この明細書を解釈する目的には、次の定義が適用され、適切な場合には、単数で使用される用語は複数をまた含み、その逆もある。以下に記載される何れかの定義が、出典明示によりここに援用される何れかの文献と矛盾している場合には、以下に記載の定義が優先する。
A.ベータ7インテグリンアンタゴニスト
ベータ7インテグリンアンタゴニストを投与することによって、被験体、例えばヒトにおける胃腸炎症性障害を治療する方法が提供される。潜在的なアンタゴニストの例には、ベータ7インテグリンとの免疫グロブリンの融合体に結合するオリゴヌクレオチド、及び特に、限定されるものではないが、ポリ及びモノクローナル抗体とその抗体断片、単鎖抗体、抗イディオタイプ抗体、及びそのような抗体又は断片のキメラ又はヒト化型並びにヒト抗体及び抗体断片を含む抗体が含まれる。あるいは、潜在的なアンタゴニストは密接に関連するタンパク質、例えば、リガンドを認識するが、影響は与えず、従ってベータ7インテグリンの作用を競合的に阻害するベータ7インテグリンの変異形態であってもよい。
一実施態様では、ベータ7インテグリンアンタゴニストは抗ベータ7抗体である。抗体の例としては、以下に記載の通り、ポリクローナル、モノクローナル、ヒト化、二重特異性、及びヘテロコンジュゲート抗体等が含まれる。
ポリクローナル抗体は、関連する抗原とアジュバントを複数回の皮下(sc)又は腹腔内(ip)注射することにより、動物に産生させることができる。免疫化される種において免疫原性であるタンパク質、例えばキーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、又は大豆トリプシン阻害剤に、関連抗原を、二官能性又は誘導体形成剤、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介するコンジュゲーション)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介する)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、又はRとR1が異なったアルキル基であるR1N=C=NRによりコンジュゲートさせることが有用でありうる。
モノクローナル抗体は、Kohler等,Nature, 256:495 (1975)により最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて作製でき、又は組換えDNA法(例えば米国特許第4816567号参照)によって作製することができる。
本発明の抗ベータ7インテグリン抗体は、更にヒト化抗体又はヒト抗体を含みうる。非ヒト(例えばマウス)抗体のヒト化型とは、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、又はその断片(例えばFv、Fab、Fab’、F(ab’)2あるいは抗体の他の抗原結合サブ配列)であって、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むものである。ヒト化抗体はレシピエントのCDR由来の残基が、マウス、ラット又はウサギのような所望の特異性、親和性及び能力を有する非ヒト種(ドナー抗体)のCDR由来の残基によって置換されたヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)を含む。幾つかの例では、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置換されている。また、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、移入されたCDRもしくはフレームワーク配列にも見出されない残基を含んでいてもよい。一般に、ヒト化抗体は、全てあるいは殆ど全てのCDR領域が非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、全てあるいは殆ど全てのFR領域がヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである少なくとも一つ、典型的には二つの可変ドメインの実質的に全てを含む。場合によっては、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域(Fc)、典型的にはヒトの免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含むであろう。Jones等,Nature, 321:522-525 (1986);Riechmann等,Nature, 332:323-329 (1988);及びPresta, Curr. Op Struct. Biol., 2:593-596 (1992)。
ヒト化の別法として、ヒト抗体を生成することができる。例えば、現在では、免疫化することで、内因性免疫グロブリンの産生がなく、ヒト抗体の全レパートリーを産生することのできるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作ることが可能である。例えば、キメラ及び生殖細胞系突然変異体マウスにおける抗体重鎖結合領域(JH)遺伝子のホモ接合体欠失によって、結果として内因性抗体産生の完全な阻害が起こることが説明されてきた。ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子配列の、このような生殖細胞系突然変異体マウスへの転移によって、結果として抗原投与時にヒト抗体の産生が起こる。Jakobovits等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 90:2551 (1993);Jakobovits等,Nature 362:255-258 (1993);Bruggeman等,Year in Immuno., 7:33 (1993);米国特許第5545806号、同5569825号、同5591669号(全てジェンファーム(GenPharm));同5545807号;及び国際公開第97/17852号を参照。
所定の場合、全抗体よりも抗体断片の利用に利点がある。より小さいサイズの断片によりクリアランスが速くなり、固形腫瘍へのアクセスが改善されうる。
二重特異性抗体は、少なくとも二つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、ここに記載した通りベータ7インテグリンの2つの異なるエピトープに結合し得る。他のこのような抗体は、TAT結合部位と、他のタンパク質に対する結合部位とを組み合わせることができる。あるいは、抗ベータ7インテグリンアームは、細胞防護の機序をTAT発現細胞に集中し局在化させるために、T細胞レセプター分子(例えばCD3)のような白血球上のトリガー分子、又はFcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)及びFcγRIII(CD16)のような、IgGのFcレセプター(FcγR)に結合するアームと結合し得る。二重特異性抗体は、TATを発現する細胞に細胞障害性剤を局在化させるために使用することもできる。これらの抗体は、TAT結合アームと、細胞障害性剤(例えば、サポリン、抗インターフェロンα、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキサート又は放射性同位元素ハプテン)に結合するアームとを有している。二重特異性抗体は、完全長抗体又は抗体断片(例えばF(ab’)2二重特異性抗体)として調製することができる。
ヘテロコンジュゲート抗体もまた本発明の範囲に入る。ヘテロコンジュゲート抗体は、2つの共有結合した抗体からなる。このような抗体は、例えば、免疫系細胞を不要な細胞に対してターゲティングさせるため[米国特許第4676980号]及びHIV感染の治療のために[国際公開第91/00360;国際公開第92/200373;欧州特許出願公開第03089号]提案されている。この抗体は、架橋剤に関連したものを含む合成タンパク化学における既知の方法を使用して、インビトロで調製することができると考えられる。例えば、ジスルフィド交換反応を使用するか又はチオエーテル結合を形成することによって、免疫毒素を作成することができる。この目的に対して好適な試薬の例には、イミノチオレート及びメチル−4−メルカプトブチルイミダート、及び例えば米国特許第4676980号に開示されたものが含まれる。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞により、二価抗体よりも早くインターナリゼーション(及び/又は異化)されうる。本発明の抗体は、3又はそれ以上の結合部位を有する多価抗体(IgMクラス以外のもの)であり得(例えば四価抗体)、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現により容易に生成することができる。多価抗体は二量化ドメインと3又はそれ以上の抗原結合部位を有する。所定の実施態様では、二量化ドメインはFc領域又はヒンジ領域を有する(又はそれらからなる)。このシナリオにおいて、抗体はFc領域と、Fc領域のアミノ末端に3又はそれ以上の抗原結合部位を有しているであろう。所定の実施態様では、多価抗体は3ないし約8、典型的には4の抗原結合部位を有する(又はそれらからなる)。多価抗体は少なくとも一つのポリペプチド鎖(典型的には2つのポリペプチド鎖)を有し、ポリペプチド鎖(類)は2又はそれ以上の可変ドメインを有する。例えば、ポリペプチド鎖(類)はVD1−(X1)n−VD2−(X2)n−Fcを有し、ここでVD1は第1の可変ドメインであり、VD2は第2の可変ドメインであり、FcはFc領域のポリペプチド鎖の一つであり、X1及びX2はアミノ酸又はポリペプチドを表し、nは0又は1である。例えば、ポリペプチド鎖(類)は:VH−CH1−柔軟リンカー−VH−CH1−Fc領域鎖;又はVH−CH1−VH−CH1−Fc領域鎖を有し得る。ここでの多価抗体は、少なくとも2つ(典型的には4つ)の軽鎖可変ドメインポリペプチドを更に有する。ここでの多価抗体は、例えば約2〜約8の軽鎖可変ドメインポリペプチドを有する。ここで考察される軽鎖可変ドメインポリペプチドは軽鎖可変ドメインを有し、場合によってはCLドメインを更に有する。
本発明の抗体をエフェクター機能について改変し、例えば抗体の抗原−依存細胞媒介細胞毒性(ADCC)及び/又は補体依存細胞毒性(CDC)を向上させることは望ましい。これは、抗体のFc領域で一又は複数のアミノ酸置換を誘導することによりなされうる。あるいは又は更に、システイン残基をFc領域に導入し、それにより、この領域に鎖間ジスルフィド結合を形成するようにしてもよい。そのようにして生成された同種二量体抗体は、向上したインターナリゼーション能力及び/又は増加した補体媒介細胞殺傷及び抗体−依存細胞性細胞毒性(ADCC)を有する場合がある。Caron等,J. Exp. Med. 176: 1191-1195 (1992)及びShopes, B. J. Immunol. 148: 2918-2922 (1992)参照。また、向上した抗腫瘍活性を持つ同種二量体抗体は、Wolff等,Cancer Research 53: 2560-2565 (1993)に記載されている異種二官能性架橋を用いて調製することができる。あるいは、抗体は、2つのFc領域を有するように加工して、それにより補体溶解及びADCC能力を向上させることもできる。Stevenson等,Anti-Cancer Drug Design 3: 219-230 (1989)参照。抗体の血清半減期を増大させるために、例えば米国特許第5739277号に記載のように、抗体(特に抗体断片)へサルベージレセプター結合エピトープを導入してもよい。ここで使用される場合の「サルベージレセプター結合エピトープ」なる用語は、IgG分子のインビボ血清半減期を増加させる原因であるIgG分子(例えば、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4)のFc領域のエピトープを意味する。
ここでの方法で使用されるアンタゴニスト又は抗体は、細胞傷害性剤又はサイトカインのような別の薬剤とコンジュゲートさせてもよい。
ここに開示されている抗ベータ7インテグリン抗体は、免疫リポソームとして製剤化することもできる。「リポソーム」は、哺乳動物への薬物輸送に有用な、種々のタイプの脂質、リン脂質及び/又は界面活性剤からなる小胞体である。リポソームの成分は、通常は生物膜の脂質配向に類似した2層構造に配列される。抗体を含むリポソームは、例えばEpstein等,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688(1985);Hwang等,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4030(1980);及び米国特許第4485045号及び同4544545号;及び1997年10月23日に公開の国際公開97/38731に記載されているように、当該分野において既知の方法により調製される。循環時間が増したリポソームは米国特許第5013556号に開示されている。
また提供されるものは、ここに記載の抗ベータ7抗体又はポリペプチド剤をコードする単離された核酸、核酸を含むベクター及び宿主細胞及び抗体産生のための組換え技術である。
本発明の治療剤、アンタゴニスト又は抗体を含有する治療用製剤は、所望の純度を持つ抗体を任意の生理学的に許容可能な担体、賦形剤、又は安定化剤(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16版, Osol, A.編, (1980))と混合することにより、水溶液、凍結乾燥又は他の乾燥製剤の形態で調製される。許容可能な担体、賦形剤、又は安定化剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、ヒスチジン及び他の有機酸などのバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;保存料(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;ベンザルコニウムクロライド;ベンゼトニウムクロライド;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシン等のアミノ酸;グルコース、マンノース、又はデキストランを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTA等のキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);及び/又はTWEENTM、PLURONICSTM又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。
治療を行う医師は、体重ベース投与量について個々の被験体に適切な投与を決定でき、又はフラット投与量では、ラベル上の指示に従う。インテグリンベータ7アンタゴニストと組合せて投与される市販の第二治療薬及び他の化合物の調製及び投与スケジュールは、製造者の指示に従って使用されうるか又は熟練の医師によって経験的に決定されうる。
薬剤開発は複雑で費用が嵩むプロセスである。新薬を上市する費用は8億ドルから10億ドルと推察される。フェーズIの臨床試験の10%未満が承認フェーズに行く。後期段階で医薬が失敗する2つの鍵である理由は用量濃度応答と予期しない安全性事象との関係の理解不足である。このシナリオを考慮すると、どのようにして薬剤がインビボで機能し、臨床治療の候補の成功を支援するのかについての予測を補助することを可能にするツールを持つことは重要である(Lakshmi Kamath, Drug Discovery and Development; Modeling Success in PK/PD Testing Drug Discovery & Development (2006))。
本発明の実施には、特に明記しない限り、当業者の技量の範囲内である、分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学、及び免疫学の一般的技術が使用されるであろう。このような技術は、例えば”Molecular Cloning: A Laboratory Manual”, 2版(Sambrook等, 1989);”Oligonucleotide Synthesis” (M. J. Gait編, 1984);”Animal Cell Culture” (R. I. Freshney編, 1987);”Methods in Enzymology” (Academic Press, Inc.);”Current Protocols in Molecular Biology” (F. M. Ausubel等編, 1987, 及び定期更新版);”PCR: The Polymerase Chain Reaction”, (Mullis等編, 1994)のような文献に十分に説明されている。
ここに記載された方法の何れかに係る核酸は、ゲノムDNAから転写されたRNA又はRNA又はmRNAから生成されたcDNAであり得る。核酸は、脊椎動物、例えば哺乳動物に由来し得る。核酸は、それがその供給源から直接得られた場合、又はそれがその供給源に見出される核酸のコピーである場合に、特定の供給源「に由来する」と言われる。
キット
またここでの発明には、ここに開示されるように血清バイオマーカーのレベル又は遺伝子発現サインを示す試料が得られた、特定の疾患、例えば、UC又はクローン病の患者又は患者集団を治療するための薬剤又は薬学的組成物の使用を促し、指示し、及び/又は標的の聴衆に対して特定することを含む、治療剤又はその薬学的に許容可能な組成物をマーケティングするための方法が包含される。
中程度から重症の潰瘍性大腸炎を有する患者におけるrhuMAbベータ7(エトロリズマブ)の有効性及び安全性を評価するための第II相無作為化二重盲検プラセボ対照試験及び非盲検継続投与試験
臨床試験の説明
rhuMAbベータ7(エトロリズマブ)は、ヒトIgG1サブグループIIIVH、κサブグループ−IVLコンセンサス配列に基づくヒト化モノクローナル抗体であり、インテグリンヘテロ二量体のβ7サブユニットに対して特異的に指向される。図1A及びBを参照。高親和性をもってα4β7(約116pMのKd)及びαEβ7(約1800pMのKd)に結合することが示されている。
試験の説明
この第II相試験は、中程度から重度のUCを有する患者においてプラセボと比較した2通りのrhuMAbベータ7用量レベルに対する有効性及び安全性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験であった。プライマリー有効性エンドポイントを10週目(試験薬剤の最終用量の投与から2週間後)に評価し、6週目にセカンダリー有効性エンドポイントを評価した。
主要有効性評価項目
主要有効性評価項目は10週目での臨床的寛解であった。臨床的寛解は1ポイントを越える個々のサブスコアがない≦2のMCSによって定義される(表1参照)。
この試験のための副次的有効性評価項目は、(1)6週目及び10週目の臨床応答(ここで、臨床応答は、MCSにおけるベースラインからの3ポイント減少及び30%低下と、直腸出血サブスコアが≧1ポイント減少又は絶対直腸出血スコアが0もしくは1;(2)6週目での臨床的寛解(上に定義);及び(3)6週目及び10週目における0の内視鏡検査スコア指標及び直腸出血スコアであった。
この試験のための探索評価項目は応答又は寛解を達成した患者におけるUCの紅斑までの時間であった。この評価項目では、紅斑は3日の連続的直腸出血を伴う部分的MCSにおける2ポイント増加と軟性S状結腸鏡検査での2の内視鏡検査スコアとして定義される。
rhuMAbベータ7の安全性及び認容性は次の評価項目を使用して評価した:(1)国立がん研究所、有害事象共通用語規準(NCI CTCAE)v4.0に従って類別された有害事象及び重篤な有害事象の発生率;(2)バイタルサイン及び安全性研究室評価項目における臨床的に有意な変化;(3)有害事象による中止;(4)注射部位反応及び過敏症の発生率及び性質;(5)感染合併症の発生率;及び(6)ATAの発生率によって測定した免疫原性。
薬物動態評価項目は次のものを含んでいた:(1)最初の用量及び最終用量後のCmax;(2)最初の用量及び最終用量後の最大濃度(Tmax)までの時間;(3)最終用量後の用量間隔内の血清濃度−時間曲線(AUC)下の面積;(4)時間0から最後の検出可能な観察時間までのAUC(AUClast)又は無限大までのAUC(AUCinf);(5)見かけのクリアランス(CL/F);(6)見かけの分布容積(V/F);及び(7)排出半減期(t1/2)。
エトロリズマブで治療された患者における有効性の強化のための予測バイオマーカーの選択のための実験計画
エトロリズマブの治療に対する応答を予測する新規バイオマーカーを同定するために、我々は最初にエトロリズマブで治療された全患者からの結腸生検のベースライン遺伝子発現プロファイルを確立するために、RNA配列決定法を使用した。TNFアンタゴニストナイーブのエトロリズマブで治療された患者からのベースライン生検がエトロリズマブで治療され寛解を受けた患者とエトロリズマブで治療され寛解を受けなかった患者との間での差次的遺伝子発現プロファイルを同定するために使用された。差次的に発現された遺伝子は、更に、シグナルの強さ、生物学的関連性、及び他のIBDデータセット内での発現に基づいて選択され、更にエトロリズマブで治療された患者及びサブグループ解析のためのプラセボからの結腸生検における定量的ポリメラーゼ連鎖反応を使用して評価された。
腸生検をスクリーニング往診時(治療の4週間前まで)及びエトロリズマブ治療の6週目と10週目に軟性S状結腸鏡検査/完全な結腸内視鏡検査中に試験参加者から集めた。生検は肛門縁の10−40cm内の結腸の最も炎症性の領域から採取した。潰瘍粘膜の壊死領域内又は前の結腸切除術を受けた患者における縫合部位での生検は回避された。生検は、組織RNA安定化バッファー(RNAlater、Qiagen、Cat. No. 76104)に入れられ、発送用に凍結され、又はそれらは貯蔵及びその後の処理のためにホルマリン中に入れられた。
受け取り次第、生検試料を解凍し、TissueLyzer(Qiagen、Cat. No. 69989)を使用して3mmのスチール製ビーズを用いてホモジナイズし、RNAをRNeasy Miniキット(Qiagen、Cat. No. 74106)を使用して製造者の指示に従って単離した。RNAの完全性は、Agilent RNA 6000 Pico Kit(Agilent Technologies、Cat. No. 5067−1513)を使用して、Agilent 2100バイオアナライザーで評価した。低RNAの品質(RIN≦5)を含む試料は分析から除外した。RNAはQuant−iTTM RNA Assay Kit(Life Technologies Corporation、Carlsbad、CA、USA)を用いて定量した。
RNA配列決定データの処理及び解析はBioconductorプロジェクト(http://bioconductor.org)のパッケージと一緒にRプログラミング言語(http://www.r−project.org)を使用して実施された。生のRNA配列決定の読み取りはHTSeqGenie Bioconductorパッケージを用いて処理された。簡単に述べると、読み取りはGSNAPアルゴリズムを用いて基準ヒトゲノム配列(NCBI build 37)に整列された(Wu, T.D. et al., Bioinformatics (Oxford, England) 26, 873-881 (2010))。エクソン内に入った一意的に整列された読み取りペアは、個々の遺伝子についての発現レベルの推定値を与えるために計数された。
上記のようにRNAlater(登録商標)生検から単離されたRNAは、High−Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Life Technologies Corporation、Carlsbad、CA、USA)を用いて相補的デオキシリボ核酸に逆転写された。遺伝子発現レベルは、定量的ポリメラーゼ連鎖反応とも呼ばれるリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応によって評価された。リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応は、各遺伝子のTaqman Gene Expressionアッセイ(全てはLife Technologies Corporation、Carlsbad、CA、USAから)を使用してTaqMan PreAmp Master Mix(Life Technologies Corporation、Carlsbad、CA、USA)及び試薬(Fluidigm)を用いてBioMarkTM HD System(Fluidigm Corporation、South San Francisco、CA、USA)上で製造業者の指示に従って実行された。標的遺伝子発現は、ΔCt法を用いて、GAPDHの発現に対して正規化された。
統計的検定は、ウィルコクソン順位和検定又は適切なフィッシャーの直接確率検定を必要に応じて用いて実施された。多重比較のための調整は行われなかった。試料の中央値カットオフを使用するサブグループ解析が、選択された遺伝子について実施された。遺伝子発現の長期的安定性は、プラセボを受けた患者で評価され、ここではバイオマーカーが低い又はバイオマーカーが高い分類の一致率が、ベースライン、6週目及び10週目で同じ患者から測定された試料から決定された。患者内のばらつきはまた、ベースライン、6週目及び10週目で、同じ患者からの試料の標準偏差を計算することによって評価された。
上記の方法及び分析に従って、RNA配列の読み取りは、エトロリズマブ治療後に寛解を受けなかった患者と比較してエトロリズマブ治療後に寛解を受けた患者間で差次的に発現される遺伝子を同定するために使用された。これらの結果は、以下の表2及び3にまとめられる。表2は、エトロリズマブで治療後の非寛解と関連する高いベースライン発現を有する差次的に発現される遺伝子を示す。表3は、エトロリズマブで治療後の寛解と関連する高いベースライン発現を有する差次的に発現される遺伝子を示す。上述のように、差次的に発現される遺伝子は、TNFアンタゴニストナイーブ患者から得られたベースライン結腸生検で同定された。人種/民族、性別、技術的なバッチ及びベースライン内視鏡検査のスコアからなる一般化線形モデルが、追加のベースライン変数を制御するために使用された。
表4全員においてエトロリズマブ応答性と関連している中央値遺伝子発現レベルよりも高いもの(「高発現予測遺伝子」又は「HEPG」)。
未治療の患者の試料のコホート
コホート1:回腸及び結腸生検試料は、UC(n=30)、CD(n=67)を有する患者及び非IBD健常対照(n=14)からの回腸結腸内視鏡検査中に採取された。生検は、内視鏡医によって炎症性又は非炎症性であると判断された領域から採取された。RNAは、上記詳述したように生検試料から単離された。コホート2:末梢血試料は、UC(n=31)又はCD(n=32)のために腸切除を受けている患者からPAXgene管に採取された。追加のをPAXgene試料は健常対照(n=10)から採取された。コホート3:大腸生検は、UC患者(n=13)及び健常対照(n=8)の両方のの結腸の炎症性及び非炎症性領域の両方から採取され、RNAlater中に入れ、次いで、上記に詳述されるRNAについて単離され、ホルマリン処理され、又は以下に詳述するように細胞選別のために直ちに処理された。
エトロリズマブ第2相試験試料中、全RNAをKingFisherTM(Thermo Scientific)磁気粒子セパレーターでの自動単離によって凍結PAXgene血液管から単離した。簡単に述べると、管を室温で16時間かけて解凍させた。遠心分離と洗浄を行って白血球ペレットを集めた後、細胞をグアニジウム含有バッファーに溶解させた。KingFisherTMの実施の準備において結合バッファー及び磁気ビーズを添加する前に有機抽出を実施した。該手順はマイクロRNAの保持のために最適化され、磁気ビーズからの溶出前にデオキシリボヌクレアーゼ処理工程及びクリーンアップを含めた。全RNA試料の純度と量はNanoDrop ND−1000UV分光光度計を使用して260及び280nmでの吸光度読み値によって決定された。全RNAの完全性は、Nanoアッセイ及びCaliper LabChipシステムを使用して、Agilentバイオアナライザー2100マイクロフルイディック電気泳動によって認定した。未治療の患者試料からの末梢血試料、コホート2(上記)において、RNAは、製造者の指示に従ってPAXgene Blood RNA Kit IVD(Qiagen)を用いて単離された。RNAは、Nanodrop分光光度計を用いて定量され、RNAの完全性は、RNA 6000 Pico Kit(Agilent Technologies)を使用してAgilent 2100 Bioanalyzerで評価した。
軽度から重度に活動的なUC患者の未治療患者試料、コホート3(上記)から採取した結腸生検は、以前に公開された方法を用いて単一細胞懸濁液に処理された。簡単に言えば、単核細胞を、5mMの1,4ジチオスレイトールとのインキュベーションによって抽出し、1.5mg/mlのコラゲナーゼVIII及び0.05mg/mlのDNase Iで消化した(全ての試薬はSigma、St Louis、MO、USAからである)。細胞懸濁液をLive/Dead(登録商標)染色(Life Technologies Corporation、Carlsbad、CA、USA)、CD45 PeCy5、TCRαβ PeCy7、CD8α APC Cy7、αEインテグリン(CD103)FITC、β7 インテグリン APC(全てはBiolegend、London、UKから)及びCD8β PE(Beckman Coulter、Brea、CA、USA)で染色した。TCRαβ+、CD4+又はCD8+ T細胞は、βメルカプトエタノールを含有するRLTバッファー(Qiagen、Hilden、Germany)への直接的なαE及びβ7インテグリンのその発現に基づいて選別され、そこからRNAは製造業者のプロトコル(Life Technologies Corporation、Carlsbad、CA、USA)に従ってPicoPure RNAを単離キットを用いて単離された。試料が≧85%の純度を有していたことを保証するために選別された集団の純度が評価された。
上記のようにPAXgene管及び選別された細胞から単離されたRNAは、High−Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Life Technologies Corporation、Carlsbad、CA、USA)を用いて相補的デオキシリボ核酸に逆転写された。遺伝子発現レベルは、定量的ポリメラーゼ連鎖反応とも呼ばれるリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応によって評価された。リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応は、各遺伝子のTaqman Gene Expressionアッセイ(全てはLife Technologies Corporation、Carlsbad、CA、USAから)を使用してTaqMan PreAmp Master Mix(Life Technologies Corporation、Carlsbad、CA、USA)及び試薬(Fluidigm)を用いてBioMarkTM HD System(Fluidigm Corporation、South San Francisco、CA、USA)上で製造業者の指示に従って実行された。標的遺伝子発現は、ΔCt法を用いて、GAPDHの発現に対して正規化された。
エトロリズマブ第II相試験からのホルマリン固定組織試料をパラフィンブロックに包埋し、染色のために4μmの切片に切断した。染色は、抗インテグリンαE抗体(EPR4166;Abcam plc、Cambridge、MA、USA)を用いたBenchmark XT(Ventana Medical Systems、Inc.、Tucson、AZ、USA)自動染色で実施され、3,3’−ジアミノベンジジンで染色し、ヘマトキシリンで対比染色した。スライド全体のイメージは200倍の最終倍率でオリンパスNanozoomer自動スライドスキャニングプラットフォーム(Hamamatsu Photonics K.K.、Bridgewater、NJ、USA)により取得した。スキャンされたスライドは、24ビットのRGB画像として、MATLAB(登録商標)ソフトウェアパッケージ(バージョンR2012a;The MathWorks、Inc.、Natick、MA、USA)で分析された。腺窩上皮に関連付けられた全細胞、αE+細胞、及びαE+細胞が計数された。腺窩上皮領域は、サポートベクトルマシン及び遺伝的プログラミングの組み合わせを用いて同定され、その中の個々の細胞核はセグメント化され、その後、その総面積の≧25%が3,3’−ジアミノベンジジンにより共局在される場合、免疫組織化学陽性とスコア化された。
統計的検定は、ウィルコクソン順位和検定又は適切なフィッシャーの直接確率検定を必要に応じて用いて実施された。多重比較のための調整は行われなかった。試料の中央値カットオフを使用するサブグループ解析が、選択された遺伝子について実施された。遺伝子発現の長期間安定性試験は試験のプラセボ群に対して無作為化された患者で評価された。
上記の方法及び分析に従って、末梢血RNA試料におけるベースライン遺伝子発現が、エトロリズマブに対する応答の予測のために評価された。我々は、全患者(n=107)からベースラインと一日目の末梢血試料を分析した。遺伝子発現が定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)により定量され、増加が中央値カットオフ手法を用いて評価された。実施例1に記載される2つの異なるエトロリズマブ用量群は、これらの分析のために組み合わされた。
Claims (53)
- インテグリンベータ7アンタゴニストを含む治療に対する胃腸炎症性障害に罹患している患者の応答を予測する方法であって、
患者から生物学的試料を入手すること;
GZMA、KLRB1、FOXM1、CCDC90A、CCL4、CPA2、CXCR6、DDO、ECH1、FAM125B、FASLG、FGF9、GPR15、GZMB、KCNMA1、PHF14、TIFAB、TMEM200A、TMIGD2、及びSLC8A3から選択される、試料中の少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、又は少なくとも四つの高発現予測遺伝子(「HEPG」)のmRNA発現のレベルを測定すること;
試料中で検出されたmRNA発現レベルを測定されたHEPGの各々の基準レベルに対して比較すること;及び
測定されたHEPGのそれぞれについての各基準レベルと比較して、HEPGのそれぞれについてのmRNA発現のレベルが上昇していると測定された場合に、患者が治療に応答するであろうと予測すること
を含む方法。 - インテグリンベータ7アンタゴニスト治療に対する胃腸炎症性障害患者の応答性を予測する方法であって、患者からの生物学的試料中の、GZMA、KLRB1、FOXM1、CCDC90A、CCL4L1.2、CPA2、CXCR6、DDO、ECH1、FAM125B、FASLG、FGF9、GPR15、GZMB、KCNMA1、PHF14、TIFAB、TMEM200A、TMIGD2、及びSLC8A3から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、又は少なくとも四つのHEPGのmRNAの発現レベルを測定することを含み、ここで測定されたHEPGのそれぞれについての各基準レベルと比較して、測定されたHEPGのそれぞれの上昇したmRNA発現レベルが、患者をインテグリンベータ7アンタゴニスト治療に応答する可能性が高い者と同定する方法。
- 胃腸炎症性障害に罹患している患者をインテグリンベータ7アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いと同定する方法であって、
(a)患者からの生物学的試料中の、GZMA、KLRB1、FOXM1、CCDC90A、CCL4、CPA2、CXCR6、DDO、ECH1、FAM125B、FASLG、FGF9、GPR15、GZMB、KCNMA1、PHF14、TIFAB、TMEM200A、TMIGD2、及びSLC8A3から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、又は少なくとも四つのHEPGのmRNA発現のレベルを測定すること;
(b)(a)において測定された各HEPGのmRNA発現のレベルを測定された各HEPGのそれぞれについての基準レベルに対して比較すること;及び
(c)(a)において測定された各HEPGのmRNA発現のレベルが測定されたHEPGのそれぞれについての各基準レベルよりも高い場合、患者を、インテグリンベータ7アンタゴニストを含む治療に応答する可能性がより高いと同定すること
を含む方法。 - 胃腸炎症性障害を有する患者を治療する方法であって、
(a)患者からの生物学的試料中の、GZMA、KLRB1、FOXM1、CCDC90A、CCL4、CPA2、CXCR6、DDO、ECH1、FAM125B、FASLG、FGF9、GPR15、GZMB、KCNMA1、PHF14、TIFAB、TMEM200A、TMIGD2、及びSLC8A3から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、又は少なくとも四つのHEPGのmRNA発現のレベルを測定すること;
(b)(a)において測定された各HEPGのmRNA発現のレベルを測定されたHEPGのそれぞれについての基準レベルに対して比較すること;
(c)(a)において測定された各HEPGのmRNA発現のレベルが測定されたHEPGのそれぞれについての各基準レベルよりも高い場合、患者を、インテグリンベータ7アンタゴニストを含む治療に応答する可能性がより高いと同定すること;及び
(d)(a)において測定された各HEPGのmRNA発現のレベルが測定されたHEPGのそれぞれについての各基準レベルよりも高い場合、治療法を施し、それにより胃腸炎症性障害を治療すること
を含む方法。 - インテグリンベータ7アンタゴニストを含む治療に対する胃腸炎症性障害に罹患している患者の応答を予測する方法であって、
患者から生物学的試料を入手すること;
SLC8A3、TNFSF15、BEST2、CCL2、CCL3、CCL3L1/3、CPA3、FGF7、HAMP、IL1A、IL18RAP、INHBA、LIF、LMO4、LRRC4、MLK7.AS1、MT1M、MUCL1、MX1、PMCH、REM2、SSTR2、TM4SF4、TMEM154、UROS、VNN2、及びVNN3から選択される、試料中の少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は少なくとも三つの低発現予測遺伝子(「LEPG」)のmRNA発現のレベルを測定すること;
試料中で測定されたLEPGの各々のmRNA発現レベルを測定されたLEPGの各々の基準レベルに対して比較すること;及び
測定されたLEPGのそれぞれについての各基準レベルと比較して、測定されたLEPGのそれぞれについてのmRNA発現のレベルが減少していると測定された場合に、患者が治療に応答するであろうと予測すること
を含む方法。 - インテグリンベータ7アンタゴニスト治療に対する胃腸炎症性障害患者の応答性を予測する方法であって、患者からの生物学的試料中の、SLC8A3、TNFSF15、BEST2、CCL2、CCL3、CCL3L1/3、CPA3、FGF7、HAMP、IL1A、IL18RAP、INHBA、LIF、LMO4、LRRC4、MLK7.AS1、MT1M、MUCL1、MX1、PMCH、REM2、SSTR2、TM4SF4、TMEM154、UROS、VNN2、及びVNN3から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は少なくとも三つのLEPGのmRNAの発現レベルを測定することを含み、ここで測定されたLEPGのそれぞれについての各基準レベルと比較して、測定されたLEPGのそれぞれの減少したmRNA発現レベルが、患者を、インテグリンベータ7アンタゴニスト治療に応答する可能性が高い者と同定する方法。
- 胃腸炎症性障害に罹患している患者をインテグリンベータ7アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いと同定する方法であって、
(a)患者からの生物学的試料中の、SLC8A3、TNFSF15、BEST2、CCL2、CCL3、CCL3L1/3、CPA3、FGF7、HAMP、IL1A、IL18RAP、INHBA、LIF、LMO4、LRRC4、MLK7.AS1、MT1M、MUCL1、MX1、PMCH、REM2、SSTR2、TM4SF4、TMEM154、UROS、VNN2、及びVNN3から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は少なくとも三つのLEPGのmRNA発現のレベルを測定すること;
(b)(a)において測定されたLEPGの各々のmRNA発現のレベルを測定されたLEPGのそれぞれについての基準レベルに対して比較すること;及び
(c)(a)において測定されたLEPGの各々のmRNA発現のレベルが測定されたLEPGのそれぞれについての各基準レベルよりも低い場合、患者を、インテグリンベータ7アンタゴニストを含む治療に応答する可能性がより高いと同定すること
を含む方法。 - 胃腸炎症性障害を有する患者を治療する方法であって、
(a)患者からの生物学的試料中の、SLC8A3、TNFSF15、BEST2、CCL2、CCL3、CCL3L1/3、CPA3、FGF7、HAMP、IL1A、IL18RAP、INHBA、LIF、LMO4、LRRC4、MLK7.AS1、MT1M、MUCL1、MX1、PMCH、REM2、SSTR2、TM4SF4、TMEM154、UROS、VNN2、及びVNN3から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は少なくとも三つのLEPGのmRNA発現のレベルを測定すること;
(b)(a)において測定されたLEPGの各々のmRNA発現のレベルを測定されたLEPGのそれぞれについての基準レベルに対して比較すること;
(c)(a)において測定されたLEPGの各々のmRNA発現のレベルが測定されたLEPGのそれぞれについての各基準レベルよりも低い場合、患者を、インテグリンベータ7アンタゴニストを含む治療に応答する可能性がより高いと同定すること;及び
(d)(a)において測定されたLEPGの各々のmRNA発現のレベルが測定されたLEPGのそれぞれについての各基準レベルよりも低い場合、治療法を施し、それにより胃腸炎症性障害を治療すること
を含む方法。 - インテグリンベータ7アンタゴニストを含む治療に対する胃腸炎症性障害に罹患している患者の応答を予測する方法であって、
(a)患者から生物学的試料を入手すること;
(b)GZMA、KLRB1、FOXM1、CCDC90A、CCL4、CPA2、CXCR6、DDO、ECH1、FAM125B、FASLG、FGF9、GPR15、GZMB、KCNMA1、PHF14、TIFAB、TMEM200A、TMIGD2、及びSLC8A3から選択される、試料中の少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、又は少なくとも四つのHEPGのmRNA発現のレベルを測定し、試料中で検出されたmRNA発現レベルを測定されたHEPGのそれぞれについての基準レベル(「HEPG基準レベル」)に対して比較することを含み;更に
(c)SLC8A3、TNFSF15、BEST2、CCL2、CCL3、CCL3L1/3、CPA3、FGF7、HAMP、IL1A、IL18RAP、INHBA、LIF、LMO4、LRRC4、MLK7.AS1、MT1M、MUCL1、MX1、PMCH、REM2、SSTR2、TM4SF4、TMEM154、UROS、VNN2、及びVNN3から選択される、試料中の少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は少なくとも三つのLEPGのmRNA発現のレベルを測定し、試料中で検出されたmRNA発現レベルを測定されたLEPGのそれぞれについての基準レベル(「LEPG基準レベル」)に対して比較すること;及び
(d)(b)で測定されたHEPGの各々のmRNA発現のレベルがHEPG基準レベルと比較して上昇していると測定された場合、及び(c)で測定されたLEPGの各々のmRNA発現のレベルがLEPG基準レベルと比較して減少していると測定された場合、患者が治療に応答するであろうと予測すること
を含む方法。 - インテグリンベータ7アンタゴニスト治療に対する胃腸炎症性障害患者の応答性を予測する方法であって、
(a)患者からの生物学的試料中の、GZMA、KLRB1、FOXM1、CCDC90A、CCL4、CPA2、CXCR6、DDO、ECH1、FAM125B、FASLG、FGF9、GPR15、GZMB、KCNMA1、PHF14、TIFAB、TMEM200A、TMIGD2、及びSLC8A3から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、又は少なくとも四つのHEPGのmRNA発現レベルを測定することを含み;
更に
(b)患者からの生物学的試料中の、SLC8A3、TNFSF15、BEST2、CCL2、CCL3、CCL3L1/3、CPA3、FGF7、HAMP、IL1A、IL18RAP、INHBA、LIF、LMO4、LRRC4、MLK7.AS1、MT1M、MUCL1、MX1、PMCH、REM2、SSTR2、TM4SF4、TMEM154、UROS、VNN2、及びVNN3から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は少なくとも三つのLEPGのmRNA発現レベルを測定することを含み;
ここで、測定されたHEPGのそれぞれについての基準レベルと比較した、(a)において測定されたHEPGの各々の上昇したmRNA発現レベル、及び測定されたLEPGのそれぞれについての基準レベルと比較した、(b)において測定されたLEPGの各々の減少したmRNA発現レベルが、患者を、インテグリンベータ7アンタゴニスト治療に応答する可能性が高い者と同定する方法。 - 胃腸炎症性障害に罹患している患者をインテグリンベータ7アンタゴニストを含む治療に応答する可能性が高いと同定する方法であって、
(a)患者からの生物学的試料中の、GZMA、KLRB1、FOXM1、CCDC90A、CCL4、CPA2、CXCR6、DDO、ECH1、FAM125B、FASLG、FGF9、GPR15、GZMB、KCNMA1、PHF14、TIFAB、TMEM200A、TMIGD2、及びSLC8A3から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、又は少なくとも四つのHEPGのmRNA発現のレベルを測定すること;
(b)(a)において測定されたHEPGの各々のmRNA発現のレベルを測定されたHEPGのそれぞれについての基準レベル(「HEPG基準レベル」)に対して比較することを含み;更に
(c)患者からの生物学的試料中の、SLC8A3、TNFSF15、BEST2、CCL2、CCL3、CCL3L1/3、CPA3、FGF7、HAMP、IL1A、IL18RAP、INHBA、LIF、LMO4、LRRC4、MLK7.AS1、MT1M、MUCL1、MX1、PMCH、REM2、SSTR2、TM4SF4、TMEM154、UROS、VNN2、及びVNN3から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は少なくとも三つのLEPGのmRNA発現のレベルを測定すること;
(d)(c)において測定されたLEPGの各々のmRNA発現のレベルを測定されたLEPGのそれぞれについての基準レベル(「LEPG基準レベル」)に対して比較すること;及び
(e)(a)において測定されたHEPGの各々のmRNA発現のレベルがHEPG基準レベルより高く、(c)において測定されたLEPGの各々のmRNA発現のレベルがLEPG基準レベルより低い場合、患者を、インテグリンベータ7アンタゴニストを含む治療に応答する可能性がより高いと同定すること
を含む方法。 - 胃腸炎症性障害を有する患者を治療する方法であって、
(a)患者からの生物学的試料中の、GZMA、KLRB1、FOXM1、CCDC90A、CCL4、CPA2、CXCR6、DDO、ECH1、FAM125B、FASLG、FGF9、GPR15、GZMB、KCNMA1、PHF14、TIFAB、TMEM200A、TMIGD2、及びSLC8A3から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、又は少なくとも四つのHEPGのmRNA発現のレベルを測定すること;
(b)(a)において測定されたHEPGの各々のmRNA発現のレベルを測定されたHEPGのそれぞれについての基準レベル(「HEPG基準レベル」)に対して比較することを含み;更に
(c)患者からの生物学的試料中の、SLC8A3、TNFSF15、BEST2、CCL2、CCL3、CCL3L1/3、CPA3、FGF7、HAMP、IL1A、IL18RAP、INHBA、LIF、LMO4、LRRC4、MLK7.AS1、MT1M、MUCL1、MX1、PMCH、REM2、SSTR2、TM4SF4、TMEM154、UROS、VNN2、及びVNN3から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は少なくとも三つのLEPGのmRNA発現のレベルを測定すること;
(d)(c)において測定されたLEPGの各々のmRNA発現のレベルを測定されたLEPGのそれぞれについての基準レベル(「LEPG基準レベル」)に対して比較すること;及び
(e)(a)において測定されたHEPGの各々のmRNA発現のレベルがHEPG基準レベルより高く、(c)において測定されたLEPGの各々のmRNA発現のレベルがLEPG基準レベルより低い場合、患者を、インテグリンベータ7アンタゴニストを含む治療に応答する可能性がより高いと同定すること;及び
(f)(a)において測定されたHEPGの各々のmRNA発現のレベルがHEPG基準レベルより高く、(c)において測定されたLEPGの各々のmRNA発現のレベルがLEPG基準レベルより低い場合、治療法を施し、それにより胃腸炎症性障害を治療すること
を含む方法。 - 更なるHEPGのmRNA発現レベルを測定することを更に含み、更なるHEPGがITGAEである、請求項9−12の何れか一項に記載の方法。
- 少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、又は少なくとも四つのHEPGが、GZMA、KLRB1、FOXM1、SLC8A3、及びECH1から選択される、請求項1−4の何れか一項に記載の方法。
- 更なるHEPGのmRNA発現レベルを測定することを更に含み、更なるHEPGがITGAEである、請求項1−4又は14の何れか一項に記載の方法。
- 少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は少なくとも三つのLEPGがSLC8A3、TNFSF15、BEST2、及びCCL2から選択される、請求項5−8の何れか一項に記載の方法。
- 少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は少なくとも三つのLEPGがSLC8A3、VNN2、及びTNFSF15から選択される、請求項16に記載の方法。
- 少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、又は少なくとも四つのHEPGがGZMA、KLRB1、FOXM1、SLC8A3、及びECH1から選択され、少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は少なくとも三つのLEPGがSLC8A3、TNFSF15、BEST2、VNN2、及びCCL2から選択される、請求項9−12の何れか一項に記載の方法。
- 更なるHEPGのmRNA発現レベルを測定することを更に含み、更なるHEPGがITGAEである、請求項18に記載の方法。
- 少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は少なくとも三つのLEPGがSLC8A3、VNN2、及びTNFSF15から選択される、請求項19に記載の方法。
- インテグリンベータ7アンタゴニストの105mgが4週ごとに1回皮下投与される、請求項4、8又は12の何れか一項に記載の方法。
- インテグリンベータ7アンタゴニストの210mgの初回用量が皮下投与され、続いて初回用量の2週間後にインテグリンベータ7アンタゴニストの210mgの第一の後続用量が皮下投与され、初回用量の4週間後にインテグリンベータ7アンタゴニストの210mgの第二の後続用量が皮下投与され、初回用量の8週間後にインテグリンベータ7アンタゴニストの210mgの第三の後続用量が皮下投与され、初回用量の12週間後にインテグリンベータ7アンタゴニストの210mgの第四の後続用量が皮下投与される、請求項4、8、又は12の何れか一項に記載の方法。
- 胃腸炎症性障害が炎症性腸疾患である、請求項1−22の何れか一項に記載の方法。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎又はクローン病である、請求項23に記載の方法。
- 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎であり、応答が臨床応答、粘膜治癒及び寛解から選択される、請求項24に記載の方法。
- 生物学的試料が腸組織及び末梢全血から選択される、請求項1−25の何れか一項に記載の方法。
- mRNA発現レベルがRNA配列決定法、マイクロアレイ又はPCR法によって測定される、請求項26に記載の方法。
- PCR法がqPCRを含む、請求項27に記載の方法。
- 測定がGZMA、KLRB1、FOXM1、CCDC90A、CCL4、CPA2、CXCR6、DDO、ECH1、FAM125B、FASLG、FGF9、GPR15、GZMB、KCNMA1、PHF14、TIFAB、TMEM200A、TMIGD2、SLC8A3のうちの一又は複数のmRNAを増幅することを含み、任意で更に、ITGAEを増幅すること、及び増幅されたmRNAを検出すること、それにより増幅されたmRNAのレベルを測定することを含む、請求項28に記載の方法。
- 測定がSLC8A3、TNFSF15、BEST2、CCL2、CCL3、CCL3L1/3、CPA3、FGF7、HAMP、IL1A、IL18RAP、INHBA、LIF、LMO4、LRRC4、MLK7.AS1、MT1M、MUCL1、MX1、PMCH、REM2、SSTR2、TM4SF4、TMEM154、UROS、VNN2、VNN3のうちの一又は複数のmRNAを増幅すること、及び増幅されたmRNAを検出すること、それにより増幅されたmRNAのレベルを測定することを含む、請求項28に記載の方法。
- 基準レベルの各々が中央値である、請求項1−8の何れか一項に記載の方法。
- HEPG基準レベルが中央値であり、LEPG基準レベルが中央値である、請求項9−12の何れか一項に記載の方法。
- 患者が以前に抗TNF治療薬により治療されていない、請求項1−32の何れか一項に記載の方法。
- インテグリンベータ7アンタゴニストの投与が次の(1)から(3)の一つ以上をもたらす、請求項25に記載の方法:(1)MCSがベースラインから3ポイント減少及び30%低下と、直腸出血サブスコアが≧1ポイント減少又は絶対直腸出血スコアが0もしくは1、(2)内視鏡検査サブスコアが0又は1、(3)>1の個々のサブスコアなしでMCS≦2。
- インテグリンベータ7アンタゴニストを用いる治療的処置に対する可能性のある応答者及び非応答者に患者を層別化するために、胃腸炎症性障害に罹患している患者から得られた生物学的試料中の、GZMA、KLRB1、FOXM1、CCDC90A、CCL4L1.2、CPA2、CXCR6、DDO、ECH1、FAM125B、FASLG、FGF9、GPR15、GZMB、KCNMA1、PHF14、TIFAB、TMEM200A、TMIGD2、及びSLC8A3から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、又は少なくとも四つのマーカーのmRNAレベルを決定するためのキットの使用。
- キットがGZMA、KLRB1、FOXM1、SLC8A3、及びECH1から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、又は少なくとも四つのマーカーのmRNAレベルを決定するためである、請求項35に記載の使用。
- キットがITGAEのmRNAレベルを更に決定するためである、請求項35又は請求項36に記載の使用。
- インテグリンベータ7アンタゴニストを用いる治療的処置に対する可能性のある応答者及び非応答者に患者を層別化するための、胃腸炎症性障害に罹患している患者から得られた生物学的試料中の、SLC8A3、TNFSF15、BEST2、CCL2、CCL3、CCL3L1/3、CPA3、FGF7、HAMP、IL1A、IL18RAP、INHBA、LIF、LMO4、LRRC4、MLK7.AS1、MT1M、MUCL1、MX1、PMCH、REM2、SSTR2、TM4SF4、TMEM154、UROS、VNN2、及びVNN3から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は少なくとも三つのマーカーのmRNAレベルを決定するためのキットの使用。
- キットがSLC8A3、TNFSF15、BEST2、及びCCL2から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は少なくとも三つのマーカーのmRNAレベルを決定するためである、請求項38に記載の使用。
- キットがITGAEのmRNAレベルを更に決定するためである、請求項38又は請求項39に記載の使用。
- (a)患者から得られた試料中の、GZMA、KLRB1、FOXM1、CCDC90A、CCL4L1.2、CPA2、CXCR6、DDO、ECH1、FAM125B、FASLG、FGF9、GPR15、GZMB、KCNMA1、PHF14、TIFAB、TMEM200A、TMIGD2、及びSLC8A3から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、又は少なくとも四つのマーカーのmRNAレベルを測定するための試薬;及び
(b)(i)少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、又は少なくとも四つのマーカーのmRNAレベルを測定するため、(ii)少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、又は少なくとも四つのマーカーのレベルを基準レベルと比較するため、及び(iii)比較に基づいてインテグリンベータ7アンタゴニスト応答者又はインテグリンベータ7アンタゴニスト非応答者のカテゴリに患者を層別化するための説明書
を含む、胃腸炎症性障害に罹患している患者を層別化するためのキット。 - 患者から得られた試料中の、GZMA、KLRB1、FOXM1、SLC8A3、及びECH1から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、又は少なくとも四つのマーカーのmRNAレベルを測定するための試薬を含む、請求項41に記載のキット。
- 患者から得られた試料中のITGAEのmRNAレベルを測定するための試薬を更に含む、請求項41又は請求項42に記載のキット。
- (a)患者から得られた生物学的試料中の、SLC8A3、TNFSF15、BEST2、CCL2、CCL3、CCL3L1/3、CPA3、FGF7、HAMP、IL1A、IL18RAP、INHBA、LIF、LMO4、LRRC4、MLK7.AS1、MT1M、MUCL1、MX1、PMCH、REM2、SSTR2、TM4SF4、TMEM154、UROS、VNN2、及びVNN3から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は少なくとも三つのマーカーのmRNAレベルを測定するための試薬;及び
(b)(i)少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は少なくとも三つのマーカーのmRNAレベルを測定するため、(ii)少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は少なくとも三つのマーカーのレベルを基準レベルと比較するため、及び(iii)比較に基づいてインテグリンベータ7アンタゴニスト応答者又はインテグリンベータ7アンタゴニスト非応答者のカテゴリに患者を層別化するための説明書
を含む、胃腸炎症性障害に罹患している患者を層別化するためのキット。 - 患者から得られた試料中の、SLC8A3、TNFSF15、BEST2、及びCCL2から選択される少なくとも一つ、少なくとも二つ、又は少なくとも三つのマーカーのmRNAレベルを測定するための試薬を含む、請求項44に記載のキット。
- 患者から得られた試料中の、ITGAEのmRNAレベルを測定するための試薬を更に含む、請求項44又は請求項45に記載のキット。
- インテグリンベータ7アンタゴニストがモノクローナル抗ベータ7抗体である、請求項1−34の何れか一項に記載の方法、又は請求項35−40の何れか一項に記載の使用、又は請求項41−46の何れか一項に記載のキット。
- 抗ベータ7抗体がキメラ抗体、ヒト抗体、及びヒト化抗体から選択される、請求項47に記載の方法。
- 抗ベータ7抗体が抗体断片である、請求項48に記載の方法。
- 抗ベータ7抗体が6つの超可変領域(HVR)を含み、ここで
(i)HVR−L1がアミノ酸配列A1−A11を含み、A1−A11がRASESVDTYLH(配列番号1);RASESVDSLLH(配列番号7)、RASESVDTLLH(配列番号8)、又はRASESVDDLLH(配列番号9)又は配列番号1、7、8又は9の変異体(配列番号26)であり、アミノ酸A2がA、G、S、T、及びVからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A3がS、G、I、K、N、P、Q、R、及びTからなる群から選択され、かつ/又はA4がE、V、Q、A、D、G、H、I、K、L、N、及びRからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A5がS、Y、A、D、G、H、I、K、N、P、R、T、及びVからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A6がV、R、I、A、G、K、L、M、及びQからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A7がD、V、S、A、E、G、H、I、K、L、N、P、S、及びTからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A8がD、G、N、E、T、P及びSからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A9がL、Y、I及びMからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A10がL、A、I、M、及びVからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸A11がH、Y、F、及びSからなる群から選択され;
(ii)HVR−L2がアミノ酸配列B1−B8を含み、B1−B8がKYASQSIS(配列番号2)、RYASQSIS(配列番号20)、又はXaaYASQSIS(配列番号21、Xaaは任意のアミノ酸を表す)又は配列番号2、20又は21の変異体(配列番号27)であり、アミノ酸B1がK、R、N、V、A、F、Q、H、P、I、L、Y及びXaa(Xaaは任意のアミノ酸を表す)からなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸B4がS及びDからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸B5がQ及びSからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸B6がS、D、L、及びRからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸B7がI、V、E、及びKからなる群から選択され;
(iii)HVR−L3がアミノ酸配列C1−C9を含み、C1−C9がQQGNSLPNT(配列番号3)又は配列番号3の変異体(配列番号28)であり、アミノ酸C8がN、V、W、Y、R、S、T、A、F、H、I、L、及びMからなる群から選択され;
(iv)HVR−H1がアミノ酸配列D1−D10を含み、D1−D10がGFFITNNYWG(配列番号4)であり;
(v)HVR−H2がアミノ酸配列E1−E17を含み、E1−E17がGYISYSGSTSYNPSLKS(配列番号5)、又は配列番号5の変異体(配列番号29)であり、アミノ酸E2がY、F、V、及びDからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸E6がS及びGからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸E10がS及びYからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸E12がN、T、A、及びDからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸13がP、H、D、及びAからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸E15がL及びVからなる群から選択され、かつ/又はアミノ酸E17がS及びGからなる群から選択され;かつ
(vi)HVR−H3がアミノ酸配列F2−F11を含み、F2−F11がMTGSSGYFDF(配列番号6)又はRTGSSGYFDF(配列番号19)であるか;又はアミノ酸配列F1−F11を含み、F1−F11がAMTGSSGYFDF(配列番号16)、ARTGSSGYFDF(配列番号17)、又はAQTGSSGYFDF(配列番号18)、又は配列番号6、16、17、18又は19の変異体(配列番号30)であり、アミノ酸F2がR、M、A、E、G、Q、Sであり、かつ/又はアミノ酸F11がF及びYからなる群から選択される、請求項48に記載の方法。 - 抗ベータ7抗体が、3つの重鎖超可変領域(HVR−H1−H3)配列と3つの軽鎖超可変領域(HVR−L1−L3)配列を含み、ここで、
(i)HVR−L1は配列番号7、配列番号8又は配列番号9を含み;
(ii)HVR−L2は配列番号2を含み;
(iii)HVR−L3は配列番号3を含み;
(iv)HVR−H1は配列番号4を含み;
(v)HVR−H2は配列番号5を含み;かつ
(vi)HVR−H3は配列番号6、配列番号16、配列番号17又は配列番号19を含む、請求項50に記載の方法。 - 抗ベータ7抗体が、配列番号31のアミノ酸配列を含む可変軽鎖と配列番号32のアミノ酸配列を含む可変重鎖を含む、請求項51に記載の方法。
- 抗ベータ7抗体がエトロリズマブである、請求項52に記載の方法。
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