JP2019534009A5 - - Google Patents

Claims (46)

1. １０〜３０の連結されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号：１〜１９の核酸塩基配列のいずれかの等しい長さ部分に少なくとも９０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドは修飾糖および修飾ヌクレオシド間リンケージから選択される少なくとも１つの修飾を含む、オリゴマー化合物。
2. １０〜３０の連結されたヌクレオシドからなり、
   （ｉ）配列番号：１の核酸塩基１０９１〜１１３１の等しい長さ部分；
   （ｉｉ）、配列番号：１の核酸塩基６１４〜６３７の等しい長さ部分；または
   （ｉｉｉ）配列番号：１の核酸塩基８３３〜８５２の等しい長さ部分；
   に相補的な、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、または少なくとも１８のコンティグ核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
3. １０〜３０の連結されたヌクレオシドからなり、配列番号：２３〜３３４の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、または少なくとも１８のコンティグ核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
4. 請求項２に記載のオリゴマー化合物であって、
   （ｉ）前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号：９８、９９、１００、１０１、または１０２の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、または少なくとも１８のコンティグ核酸塩基を含む；
   （ｉｉ）前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号：７３、７４、または７５の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、または少なくとも１８のコンティグ核酸塩基を含む；または
   （ｉｉｉ）前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号：８６または８７の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、または少なくとも１８のコンティグ核酸塩基を含む、
   オリゴマー化合物。
5. 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定された場合に、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号：１の核酸塩基配列に少なくとも９０％、９５％または１００％相補的な核酸塩基配列を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
6. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
7. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、請求項６に記載のオリゴマー化合物。
8. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、請求項７に記載のオリゴマー化合物。
9. 前記修飾オリゴヌクレオチドが２’−４’架橋を有する二環式糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含み、前記２’−４’架橋が−Ｏ−ＣＨ₂−；及び−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ₃）−から選択される、請求項８に記載のオリゴマー化合物。
10. 前記修飾オリゴヌクレオチドが修飾非二環式糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、請求項６〜９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
11. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’−ＭＯＥ基または２’−ＯＭｅ基を含む非二環式糖部分を含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、請求項１０に記載のオリゴマー化合物。
12. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、糖サロゲートを含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、請求項６〜１１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
13. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、モルホリノ及びＰＮＡから選択される糖サロゲートを含む少なくとも１つの修飾ヌクレオシドを含む、請求項１２に記載のオリゴマー化合物。
14. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    １〜５の連結された５’−領域ヌクレオシドからなる５’−領域と、
    ６〜１０の連結された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
    １〜５の連結された３’−領域ヌクレオシドからなる３’−領域と、
    を含む糖モチーフを有し、
    前記５’−領域ヌクレオシドの各々及び前記３’−領域ヌクレオシドの各々が修飾糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が非修飾ＤＮＡ糖部分を含む、
    請求項１〜１３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
15. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間リンケージを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
16. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各々のヌクレオシド間リンケージが、修飾ヌクレオシド間リンケージである、請求項１５に記載のオリゴマー化合物。
17. 少なくとも１つのヌクレオシド間リンケージがホスホロチオエートヌクレオシド間リンケージである、請求項１５または請求項１６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
18. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間リンケージを含む、請求項１５または請求項１７のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
19. 各々のヌクレオシド間リンケージがホスホジエステルヌクレオシド間リンケージまたはホスホロチオエートヌクレオシド間リンケージのいずれかである、請求項１５、または１７〜１８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
20. 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
21. 前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、請求項２０に記載のオリゴマー化合物。
22. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２〜２２、１２〜２０、１４〜２０、１６〜２０、または１８〜２０の連結されたヌクレオシドからなる、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
23. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１６、１７、１８、１９または２０の連結されたヌクレオシドからなる、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
24. 前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
25. コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基を含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
26. 前記コンジュゲート基が１〜３のＧａｌＮＡｃリガンドを含むＧａｌＮＡｃクラスターを含む、請求項２５に記載のオリゴマー化合物。
27. 請求項１〜２３または請求項２５〜２６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物を含む、オリゴマー二重らせん。
28. 請求項１〜２６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、または請求項２７に記載のオリゴマー二重らせんと、薬学的に許容される担体または希釈物質とを含む、医薬組成物。
29. 前記オリゴマー化合物または前記オリゴマー二重らせんの修飾オリゴヌクレオチドが、ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項２８に記載の医薬組成物。
30. 特定のステレオ化学的立体配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間リンケージを含む修飾オリゴヌクレオチドについてエンリッチされる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物のキラルにエンリッチされた集団。
31. （Ｓｐ）立体配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間リンケージを含む修飾オリゴヌクレオチドについてエンリッチされる、請求項３０に記載のキラルにエンリッチされた集団。
32. （Ｒｐ）立体配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間リンケージを含む修飾オリゴヌクレオチドについてエンリッチされる、請求項３０または請求項３１に記載のキラルにエンリッチされた集団。
33. 各々のホスホロチオエートヌクレオシド間リンケージで特定の独立して選択されるステレオ化学的立体配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについてエンリッチされる、請求項３０に記載のキラルにエンリッチされた集団。
34. 各々のホスホロチオエートヌクレオシド間リンケージで（Ｓｐ）立体配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについてエンリッチされる、請求項３３に記載のキラルにエンリッチされた集団。
35. 各々のホスホロチオエートヌクレオシド間リンケージで（Ｒｐ）立体配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについてエンリッチされる、請求項３３に記載のキラルにエンリッチされた集団。
36. １つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間リンケージで（Ｒｐ）立体配置及び残りのホスホロチオエートヌクレオシド間リンケージの各々で（Ｓｐ）立体配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについてエンリッチされる、請求項３３に記載のキラルにエンリッチされた集団。
37. ５’から３’の方向でＳｐ、Ｓｐ及びＲｐの立体配置における少なくとも３つのコンティグホスホロチオエートヌクレオシド間リンケージを有する修飾オリゴヌクレオチドについてエンリッチされる、請求項３０または請求項３３のいずれか一項に記載のキラルにエンリッチされた集団。
38. 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記ホスホロチオエートヌクレオシド間リンケージのすべてが、ステレオランダムである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物の集団。
39. 請求項３０〜３８のいずれか一項に記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団と、薬学的に許容される担体または希釈物質とを含む、医薬組成物。
40. 前記集団のオリゴマー化合物の修飾オリゴヌクレオチドが、ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項３９に記載の医薬組成物。
41. 治療のための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、請求項２７に記載のオリゴマー二重らせん、請求項３０〜３８のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物の集団、または請求項２８、２９、３９または４０のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
42. ＡＴＸＮ３と関連する疾患を治療するためのものである、請求項２８、２９、３９または４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
43. 前記ＡＴＸＮ３と関連する疾患が神経変性疾患である、請求項４２に記載の医薬組成物。
44. 前記神経変性疾患がＳＣＡ３である、請求項４３に記載の医薬組成物。
45. 神経変性疾患の少なくとも１つの症状または特質が寛解される、請求項４３または請求項４４に記載の医薬組成物。
46. 前記症状または特質が、運動失調、ニューロパシー及び凝集体形成のいずれかである、請求項４５に記載の医薬組成物。