JP2019509033A - 脂肪組織由来間葉系間質細胞条件培地およびそれを作製および使用する方法 - Google Patents
脂肪組織由来間葉系間質細胞条件培地およびそれを作製および使用する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2016年2月12日に出願された米国仮出願番号第62/294,489号および2016年10月28日に出願された米国仮出願番号第62/414,285号に基づく優先権を主張しており、これら仮出願の各々は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
発明の分野
本発明は、概して、条件培地に由来する幹細胞分泌物を含む組成物、ならびにそれを作製および使用する方法に関する。
再生医療は、正常な機能を回復させるか、またはそれを確立するための、ヒトの細胞、組織、または器官の置き換えまたは再生に関する医学の分野である。例えば、幹細胞療法は、様々な疾患および障害を処置、予防、または治癒するために利用することができる。
急性または慢性の代謝性疾患に対して二次的に生じる炎症からの網膜の神経保護が、眼の裏側の疾患を有する患者にとって、満たされていない医療の必要性の主な領域であり、現在のところ、抗VEGF治療薬を利用した現時点の標準的な医療では達成されていない。網膜小膠細胞を含む免疫細胞の活性化が、糖尿病性網膜症および萎縮型AMDを含む網膜変性疾患の一般的な特色であり、これが、視覚機能の消失に至る神経膠症、出血、地図状萎縮、網膜色素上皮(RPE)の破壊、および血管漏出に至る、慢性神経炎症および神経変性のプロセスの開始および拡大に関与している可能性がある。(Madeiraら、Mediators of Inflammation、2015巻、673090頁(2015年)を参照されたい)。
定義
本明細書において使用されるとき、「処置」、「処置する」、または「処置すること」などの用語は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物(例えば、げっ歯類、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ヒツジ、および霊長類など)のあらゆる処置を包含し、疾患または状態に罹患しやすいが、まだそれを有するとは診断されていない対象において、疾患または状態が発症するのを予防することを含む。この用語はまた、疾患または状態を阻害すること(その発症を停止させること)、緩和もしくは寛解すること(その後退を引き起こすこと)、または治癒すること(発症もしくは進行を恒久的に止めること)を含む。
幹細胞
ASC培養条件培地(ASC−CM)
生体模倣再生医薬プラットフォーム
持続放出薬物送達マトリックス
治療的使用
− 保管および取扱いが容易である真実の在庫生成物:凍結乾燥した後、活性細胞由来の治療薬を、室温で保管することができ、市場にある既存の生物学的薬物に匹敵する貯蔵寿命を有する。さらに、凍結保存は必要なく、最終的な医薬品は、数週間から数ヶ月間、冷蔵し、保管することが可能である。
− 投薬の制御、持続放出:凍結乾燥組成物と持続放出薬物送達マトリックスとを組み合わせて医薬組成物を生産することにより、再生因子がどこでいつ放出されるかに関して優れた制御がもたらされ、再生医療領域において前例のない程度で投薬の定量化および標準化が可能となる。
− 免疫原性の低減:幹細胞は、ドナーに由来せざるを得ないため、レシピエントの組織との長期適合性に関しては重大な問題が残っている。(Eliopolousら、Blood、106巻、4057〜4065頁(2005年)、Hareら、JAMA、308巻、2369〜79頁(2012年)、Huangら、Circulation、122巻、2419〜29頁(2010年)、およびRichardsonら、Stem Cell Rev、9巻、281〜302頁(2012年)を参照されたい)。しかしながら、本明細書に記載される細胞不含の組成物は、免疫系の応答に関係なく、幹細胞と類似の因子を放出する。
− 眼組織の非侵襲的な標的化:血液網膜関門が、従来の薬物送達の課題となるため、侵襲的手順が、依然として慣例となっている。したがって、過度のリスクへの曝露を必要とすることなく、薬物をその標的に送達することができる眼薬物送達系を開発する必要性が継続して存在している。(Guadanaら、The AAPS Journal、12巻(3号)(2010年)を参照されたい)。
− バイオアベイラビリティの増加:市販の眼科製剤のうちの90%超が、点眼薬の形態であるが、これは、網膜には到達することができない。(Roots Analysis, Sustained Release Ocular Drug Delivery Systems、2014〜2024頁(2013年)を参照されたい)。そのため、眼の裏側に到達する処置の治療用量を増加させ、安全で便宜的な投薬方式を有することが、網膜疾患の処置および管理の重要な因子である。
− 緩徐で一定した制御速度での治療薬の放出:点眼薬または注射手段による小分子または生物製剤の従来の個別の送達は、薬物レベルが上下し、したがって、条件管理に一貫性がないことを意味する。対照的に、本明細書に記載される医薬組成物は、放出時間を延長し、最大6ヶ月間の期間、治療用タンパク質および治療因子の安定な線形放出を可能にする。
− 患者コンプライアンスの改善:ほとんどの眼科処置(点眼薬および懸濁液など)は、毎日の局所投与を必要とする。したがって、患者が、処置を逃すことが一般的にあり、これが、最終的には、疾患管理問題を引き起こし得る。対照的に、患者は、約3ヶ月ごとに1回、医師による本明細書に記載される医薬組成物の注射を必要とするだけとなる可能性が高い。したがって、患者は、毎日の点眼または2ヶ月に1回の注射のリスクまたは問題を伴わずに、継続した利益を受けることになる。
血管修復
神経保護
網膜機能の改善
抗炎症性
キット、医薬、および製品
cGMPガイドライン下における脂肪組織由来の間葉系間質細胞条件培地製品の開発。
製造プロトコール
ドナーの選択および組織の採取
消化
細胞培養:P0〜P2
細胞培養:P2解凍〜P5
P5、血清不含培地への切替え
TFFによるASC−CMの濃縮および透析濾過
TE緩衝液、pH8.0への透析濾過
ヒスチジン緩衝液、pH8.0中への透析濾過
凍結乾燥
バイアルの準備およびローディング
凍結乾燥
結果:
細胞培養:
濾過:
凍結乾燥:
再構成およびpH:
TGA(熱重量水分分析):
タンパク質およびmiRNAの含量:
DNA除去/Sartobind Q:
CFSE免疫能力アッセイ:
BRDU免疫能力アッセイ:
アッセイプレートへの細胞の添加(0日目):
薬物化合物の添加(0日目):
Eu標識BrDuの添加(3日目):
アッセイプレートの採取(4日目):
ASC−CMは、エキソソームおよび非エキソソーム関連タンパク質を含有する:
ADSCによって放出されるパラクリン因子は、凍結乾燥手順によって影響を受けない:
ADSCによって放出されるパラクリン因子は、サイトカイン刺激によって増加する:
ASC−CM/CC−101の組成物を特徴付けるためのプロテオミクス分析:
ASC−CM由来のエキソソームからのmiRNAの識別:
調整可能な抵抗パルスセンシングによるナノ粒子分析:
要約:
(実施例2)
凍結乾燥組成物および持続放出薬物送達マトリックスを含有する医薬組成物の調製および試験。
(実施例3)
凍結乾燥組成物のin vivo寛容性試験。
細隙灯検査
臨床観察
評価の基準
・細隙灯検査
・眼底部撮像
・房水試料
・血漿試料
・CBC試料
・血清試料
・臨床観察
結果
臨床検査
撮像
臨床病理
安全性
結論:
(実施例4)
in vivoでの外傷性脳損傷および視覚欠損研究。
方法:
爆風損傷モデル
CC−101処置
in vivoでのライブ視覚機能実験
GFAP免疫組織化学検査
結果:
結論:
(実施例5)
in vitroでの血管透過性アッセイ。
均等物
Claims (90)
- 凍結乾燥組成物であって、
a)培養脂肪細胞のセクレトームを含む、細胞不含の濃縮条件培地であって、前記脂肪細胞が、少なくとも1つの脂肪幹細胞(ASC)を含み、前記培養脂肪細胞のうちの少なくとも90%が、周皮細胞マーカーを発現する、条件培地と、
b)有効量の凍結乾燥剤と
を含む、凍結乾燥組成物。 - 前記周皮細胞マーカーが、CD140b、CD73、CD90、およびCD105からなる群から選択され、前記培養脂肪細胞が、CD45、CD14、CD19、HLA−DR、およびCD31に関して陰性である、請求項1に記載の凍結乾燥組成物。
- 前記培養脂肪細胞のうちの少なくとも95%が、前記周皮細胞マーカーを発現する、請求項2に記載の凍結乾燥組成物。
- 前記凍結乾燥剤が、スクロースである、請求項1に記載の凍結乾燥組成物。
- 有効量の、濾過のための緩衝液をさらに含む、請求項1に記載の凍結乾燥組成物。
- 前記濾過のための緩衝液が、トリス−EDTAまたはヒスチジンを含む、請求項5に記載の凍結乾燥組成物。
- 前記有効量のトリス−EDTAが、約25nMトリスおよび約1mM EDTAである、請求項6に記載の凍結乾燥組成物。
- 前記脂肪細胞が、脂肪吸引後に得られる、請求項1に記載の凍結乾燥組成物。
- 前記脂肪細胞が、女性から得られる、請求項8に記載の凍結乾燥組成物。
- 少なくとも3ヶ月間の期間、約20〜35℃の温度で、貯蔵安定性である、請求項1に記載の凍結乾燥組成物。
- 非免疫原性である、請求項1に記載の凍結乾燥組成物。
- 前記セクレトームが、治療有効量の、1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子を含む、請求項1に記載の凍結乾燥組成物。
- 前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、酵素、マイクロRNA、リン脂質、多糖類、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項12に記載の凍結乾燥組成物。
- 前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、細胞外小胞体から分離している、請求項13に記載の凍結乾燥組成物。
- 前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、前記ASCによって分泌される細胞外小胞体の内部または表面に結合している、請求項13に記載の凍結乾燥組成物。
- 前記少なくとも1つのASCが、前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子の発現を増加させる条件下において培養されている、請求項12に記載の凍結乾燥組成物。
- 前記少なくとも1つのASCが、外因的に添加された量のIFNγおよびTNFαの存在下において培養されている、請求項16に記載の凍結乾燥組成物。
- 成長制御アルファタンパク質(CXCL1)、インターロイキン−6(IL6)、インターロイキン−8(IL−8)、C−Cモチーフケモカイン2(CCL2)、C−Cモチーフケモカイン8(CCL8)、C−Cモチーフケモカイン5(CCL5)、C−X−Cモチーフケモカイン10(CXCL10)、または腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11B(TNFRSF11B)のうちの1つまたは複数の発現が、増加する、請求項17に記載の凍結乾燥組成物。
- 前記セクレトームが、hsa−miR−221/222、hsa−miR−199、hsa−miR−22、hsa−miR−16、およびhsa−miR−26からなる群から選択される1つまたは複数のmiRNAを含む、請求項17に記載の凍結乾燥組成物。
- 0.05〜1.5mg/mlの全タンパク質を含む、請求項12に記載の凍結乾燥組成物。
- 1×108〜9×1011個の細胞外小胞体を含む、請求項1に記載の凍結乾燥組成物。
- 有効量の請求項1に記載の凍結乾燥組成物と、持続放出薬物送達マトリックスとを含む、医薬組成物。
- 前記持続放出薬物送達マトリックスが、生分解性、生体適合性、または生分解性かつ生体適合性である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記脂肪細胞の前記セクレトームから、治療有効量の1つまたは複数の再生因子および抗炎症因子を、最大6ヶ月間の期間、放出する、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、酵素、マイクロRNA、リン脂質、多糖類、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記再生因子または抗炎症因子が、組織再生、神経血管修復、または組織再生および神経血管修復の両方を刺激する、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、細胞外小胞体から分離している、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、前記ASCによって分泌される細胞外小胞体の内部または表面に結合している、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つのASCが、前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子の発現を増加させる条件下において培養されている、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つのASCが、外因的に添加された量のIFNγおよびTNFαの存在下において培養されている、請求項29に記載の医薬組成物。
- 成長制御アルファタンパク質(CXCL1)、インターロイキン−6(IL6)、インターロイキン−8(IL−8)、C−Cモチーフケモカイン2(CCL2)、C−Cモチーフケモカイン8(CCL8)、C−Cモチーフケモカイン5(CCL5)、C−X−Cモチーフケモカイン10(CXCL10)、または腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11B(TNFRSF11B)のうちの1つまたは複数の発現が、増加する、請求項30に記載の医薬組成物。
- 0.05mg/ml〜1.5mg/mlの全タンパク質を含む、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記持続放出薬物送達マトリックスが、ゲル、ペースト様組成物、半固体組成物、および微粒子状組成物からなる群から選択される、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記持続放出薬物送達マトリックスが、巨視的処理によって機械的に形成される、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記持続放出薬物送達マトリックスが、前記凍結乾燥組成物に対していずれの化学的変化も生物学的変化も引き起こさない、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記持続放出薬物送達マトリックスが、疎水性マトリックスを含む、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記疎水性マトリックスが、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸マグネシウム、脂肪酸塩、パルミチン酸セチル、脂肪酸塩、植物油、脂肪酸エステル、トコフェロール、およびこれらの組合せからなる群から選択される、1つまたは複数の疎水性賦形剤を含む、請求項36に記載の医薬組成物。
- 前記疎水性マトリックスが、ステアリン酸マグネシウムおよびトコフェロールを含む、請求項37に記載の医薬組成物。
- 前記疎水性マトリックスが、少なくとも疎水性固体構成成分および疎水性液体構成成分を含む、請求項36に記載の医薬組成物。
- 前記疎水性固体構成成分が、ワックス、フルーツワックス、カルナウバワックス、ビーズワックス、ワックス様アルコール、植物性ワックス、大豆ワックス、合成ワックス、トリグリセリド、脂質、長鎖脂肪酸およびそれらの塩、パルミチン酸マグネシウム、長鎖脂肪酸のエステル、長鎖アルコール、ワックス様アルコール、オキシエチル化植物油、およびオキシエチル化脂肪アルコールからなる群から選択され、
前記液体疎水性構成成分が、植物油、ヒマシ油、ホホバ油、大豆油、シリコーン油、パラフィン油、および鉱油、クレモフォール、オキシエチル化植物油、オキシエチル化脂肪アルコール、トコフェロール、脂質、ならびにリン脂質からなる群から選択される、請求項22に記載の医薬組成物。 - 前記長鎖脂肪酸が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項40に記載の医薬組成物。
- 前記長鎖アルコールが、パルミチン酸セチルまたはセチルアルコールである、請求項40に記載の医薬組成物。
- 前記凍結乾燥組成物の前記有効量が、約0.01〜約50%(重量/重量)である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記凍結乾燥組成物の前記有効量が、約0.2%(重量/重量)である、請求項43に記載の医薬組成物。
- 前記凍結乾燥組成物が、粒子状の形態で、前記疎水性マトリックス中に分散されている、請求項36に記載の医薬組成物。
- 前記凍結乾燥組成物が、溶解した状態で、前記疎水性マトリックス中に分散されている、請求項36に記載の医薬組成物。
- 請求項22に記載の医薬組成物を含み、ヒトまたは哺乳動物の眼に注射するのに好適なサイズおよび形状を有する、剤形。
- 患者における眼科障害を処置する方法であって、有効量の請求項22に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 患者における眼科障害を処置する方法であって、有効量の請求項1に記載の凍結乾燥組成物を投与することを含む、方法。
- 前記眼科障害が、血管機能、神経機能、または血管および神経機能に影響を及ぼす炎症性もしくは変性眼科疾患である、請求項48に記載の方法。
- 前記眼科障害が、血管機能、神経機能、または血管および神経機能に影響を及ぼす炎症性もしくは変性眼科疾患である、請求項49に記載の方法。
- 血管機能、神経機能、または血管および神経機能に影響を及ぼす前記炎症性眼科疾患または変性眼科疾患が、滲出型および萎縮型AMD、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、点状脈絡膜内層症、網膜分枝静脈閉塞症、虹彩炎、ブドウ膜炎、眼内炎、視神経症、緑内障、シュタルガルト病、網膜剥離、網膜色素変性、若年性網膜隔離症、老年性網膜隔離症、角膜幹細胞疲弊症、角膜表面疾患、角膜への損傷を含む外傷性眼損傷、外傷性脳損傷、外傷性眼損傷、および視覚または網膜に影響を及ぼす外傷性脳損傷からなる群から選択される、請求項50に記載の方法。
- 血管機能、神経機能、または血管および神経機能に影響を及ぼす前記炎症性眼科疾患または変性眼科疾患が、滲出型および萎縮型AMD、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、点状脈絡膜内層症、網膜分枝静脈閉塞症、虹彩炎、ブドウ膜炎、眼内炎、視神経症、緑内障、シュタルガルト病、網膜剥離、網膜色素変性、若年性網膜隔離症、老年性網膜隔離症、角膜幹細胞疲弊症、角膜表面疾患、角膜への損傷を含む外傷性眼損傷、外傷性脳損傷、外傷性眼損傷、および視覚または網膜に影響を及ぼす外傷性脳損傷からなる群から選択される、請求項51に記載の方法。
- 前記医薬組成物または前記凍結乾燥組成物が、少なくとも2〜6ヶ月ごとに投与される、請求項48または49に記載の方法。
- 前記医薬組成物または前記凍結乾燥組成物が、前記患者の眼に局所的に投与されるか、または注射によって投与される、請求項48または49に記載の方法。
- 前記医薬組成物または前記凍結乾燥組成物が、眼内注射によって投与される、請求項55に記載の方法。
- 前記医薬組成物または凍結乾燥組成物が、眼の硝子体腔に注射されるか、結膜下に注射されるか、網膜内に注射されるか、テノン嚢下に注射されるか、または眼球後に注射される、請求項56に記載の方法。
- 前記医薬組成物から放出される再生因子が、血管透過性を減少させるか、異常な血管成長を減少させるか、神経血管組織への損傷を低減させるか、神経膠症を低減させるか、網膜機能を改善もしくは保護するか、神経機能を改善もしくは保護するか、視覚を改善もしくは保護するか、またはこれらの任意の組合せを行う、請求項50または51に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、0.5〜1mlの前記凍結乾燥組成物と、前記持続放出薬物送達マトリックスとを含む、請求項48に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、硝子体内注射の前に懸濁液中に微粒子化される、請求項59に記載の方法。
- 前記凍結乾燥組成物の前記有効量が、約0.01〜約50%(重量/重量)である、請求項48に記載の方法。
- 前記凍結乾燥組成物の前記有効量が、約0.2%(重量/重量)である、請求項61に記載の方法。
- 請求項1に記載の凍結乾燥組成物を作製する方法であって、
a)脂肪細胞の集団を得るために脂肪組織を酵素消化することであって、前記脂肪細胞の集団が、少なくとも1つの脂肪幹細胞(ASC)を含むこと、
b)脂肪細胞を、2〜4×105個の細胞/cm2の播種密度で、第1の培養培地において培養すること、
c)前記細胞を、前記第1の培養培地において、少なくとも1回継代させること、
d)1つまたは複数の周皮細胞マーカーの少なくとも90%の発現を有する細胞を選択すること、
e)前記選択した細胞を、第2の培養培地において培養することであって、前記第2の培養培地が、血清不含であり、少なくとも1つの炎症性サイトカインを含む、培養すること、
f)前記選択した細胞を、炎症性サイトカインを含有しない基礎培養培地中に移すこと、
g)前記脂肪細胞の前記セクレトームを含む、細胞不含の条件培地を生産するために、前記基礎培養培地から細胞を除去すること、および
h)前記条件培地を凍結乾燥させること
を含む、方法。 - 前記脂肪組織が、コラゲナーゼで消化される、請求項63に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の周皮細胞マーカーが、CD73、CD90、CD105、CD140b、および神経/神経膠抗原2(NG2)からなる群から選択される、請求項63に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの脂肪幹細胞が、CD45−である、請求項63に記載の方法。
- 前記細胞のうちの少なくとも95%が、前記1つまたは複数の周皮細胞マーカーを発現する、請求項65に記載の方法。
- 前記炎症性サイトカインが、TNFα、IFNγ、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項63に記載の方法。
- 前記第2の血清不含培養培地が、約10〜約30ng/mlのTNFα、約1〜約20ng/mlのIFNγ、またはこれらの組合せを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記第2の血清不含培養培地が、20ng/mlのTNFαを含む、請求項69に記載の方法。
- 前記第2の血清不含培養培地が、10ng/mlのIFNγを含む、請求項69に記載の方法。
- 前記細胞を、少なくとも1つの炎症性サイトカインを含有する前記第2の血清不含培養培地において培養することが、前記細胞によるTIMP1発現を増加させる、請求項63に記載の方法。
- 前記細胞を、少なくとも1つの炎症性サイトカインを含有する前記第2の血清不含培養培地において培養することが、前記細胞によるTSG−6発現を増加させる、請求項63に記載の方法。
- TSG−6の発現が、少なくとも2倍増加する、請求項73に記載の方法。
- 前記細胞を、1つまたは複数の炎症性サイトカインの存在下において培養することが、前記凍結乾燥組成物のT細胞活性を減少させる、請求項63に記載の方法。
- 前記細胞を、少なくとも1つの炎症性サイトカインを含有する前記第2の血清不含培養培地において培養することが、前記細胞による1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子の発現を増加させる、請求項63に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、成長制御アルファタンパク質(CXCL1)、インターロイキン−6(IL6)、インターロイキン−8(IL−8)、C−Cモチーフケモカイン2(CCL2)、C−Cモチーフケモカイン8(CCL8)、C−Cモチーフケモカイン5(CCL5)、C−X−Cモチーフケモカイン10(CXCL10)、または腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11B(TNFRSF11B)、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項76に記載の方法。
- 前記細胞が、24時間後に、前記第2の血清不含培養培地から除去される、請求項75に記載の方法。
- 前記第1の培養培地中の前記細胞が、2、3、4、または5回継代される、請求項63に記載の方法。
- 前記条件培地が、有効量のEDTAを添加することによって安定化される、請求項63に記載の方法。
- 前記条件培地が、凍結乾燥の前に濃縮される、請求項63に記載の方法。
- 前記条件培地が、約5kDaの分子量カットオフ(MWC)で、接線流濾過(TFF)を使用して濾過される、請求項81に記載の方法。
- TFF濾過の後に、前記条件培地が、トリスEDTA緩衝液またはヒスチジン緩衝液中に透析濾過される、請求項82に記載の方法。
- 透析濾過の後に、有効量のスクロースが、凍結乾燥安定剤として添加される、請求項83に記載の方法。
- 請求項10〜46のいずれかに記載の医薬組成物を作製する方法であって、ゲル、ペースト様、半固体薬物組成物、または微粒子状組成物を形成するために、有効量の前記凍結乾燥組成物を、前記持続放出薬物送達マトリックスと混合することを含む、方法。
- 前記凍結乾燥組成物が、前記持続放出薬物送達マトリックス中に再構成される、請求項85に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、例えば、ヒアルロン酸、ペクチン、アラビアガム、および他のガム、アルブミン、キトサン、コラーゲン、コラーゲン−n−ヒドロキシスクシンイミド、フィブリン、フィブリノーゲン、ゼラチン、グロブリン、ポリアミノ酸、アミノ酸を含むポリウレタン、プロラミン、タンパク質ベースのポリマー、コポリマー、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの賦形剤をさらに含む、請求項85に記載の方法。
- 前記ゲル、ペースト様、または半固体の医薬組成物を形成することが、前記持続放出薬物送達マトリックスと前記凍結乾燥組成物との混合物を、アルゴリズム様式で、プレスし、フォールディングするサイクルを繰り返すことを含む、請求項85に記載の方法。
- 前記医薬組成物を、好適な剤形に形成すること
をさらに含む、請求項85に記載の方法。 - 前記剤形が、眼内注射に好適である、請求項89に記載の方法。
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