JP2019509033A5 - - Google Patents
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Description
本出願の他の特色および利点は、実施例と併せて、以下の詳細な説明から明らかとなろう。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
凍結乾燥組成物であって、
a)培養脂肪細胞のセクレトームを含む、細胞不含の濃縮条件培地であって、前記脂肪細胞が、少なくとも1つの脂肪幹細胞(ASC)を含み、前記培養脂肪細胞のうちの少なくとも90%が、周皮細胞マーカーを発現する、条件培地と、
b)有効量の凍結乾燥剤と
を含む、凍結乾燥組成物。
(項目2)
前記周皮細胞マーカーが、CD140b、CD73、CD90、およびCD105からなる群から選択され、前記培養脂肪細胞が、CD45、CD14、CD19、HLA−DR、およびCD31に関して陰性である、項目1に記載の凍結乾燥組成物。
(項目3)
前記培養脂肪細胞のうちの少なくとも95%が、前記周皮細胞マーカーを発現する、項目2に記載の凍結乾燥組成物。
(項目4)
前記凍結乾燥剤が、スクロースである、項目1に記載の凍結乾燥組成物。
(項目5)
有効量の、濾過のための緩衝液をさらに含む、項目1に記載の凍結乾燥組成物。
(項目6)
前記濾過のための緩衝液が、トリス−EDTAまたはヒスチジンを含む、項目5に記載の凍結乾燥組成物。
(項目7)
前記有効量のトリス−EDTAが、約25nMトリスおよび約1mM EDTAである、項目6に記載の凍結乾燥組成物。
(項目8)
前記脂肪細胞が、脂肪吸引後に得られる、項目1に記載の凍結乾燥組成物。
(項目9)
前記脂肪細胞が、女性から得られる、項目8に記載の凍結乾燥組成物。
(項目10)
少なくとも3ヶ月間の期間、約20〜35℃の温度で、貯蔵安定性である、項目1に記載の凍結乾燥組成物。
(項目11)
非免疫原性である、項目1に記載の凍結乾燥組成物。
(項目12)
前記セクレトームが、治療有効量の、1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子を含む、項目1に記載の凍結乾燥組成物。
(項目13)
前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、酵素、マイクロRNA、リン脂質、多糖類、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目12に記載の凍結乾燥組成物。
(項目14)
前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、細胞外小胞体から分離している、項目13に記載の凍結乾燥組成物。
(項目15)
前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、前記ASCによって分泌される細胞外小胞体の内部または表面に結合している、項目13に記載の凍結乾燥組成物。
(項目16)
前記少なくとも1つのASCが、前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子の発現を増加させる条件下において培養されている、項目12に記載の凍結乾燥組成物。
(項目17)
前記少なくとも1つのASCが、外因的に添加された量のIFNγおよびTNFαの存在下において培養されている、項目16に記載の凍結乾燥組成物。
(項目18)
成長制御アルファタンパク質(CXCL1)、インターロイキン−6(IL6)、インターロイキン−8(IL−8)、C−Cモチーフケモカイン2(CCL2)、C−Cモチーフケモカイン8(CCL8)、C−Cモチーフケモカイン5(CCL5)、C−X−Cモチーフケモカイン10(CXCL10)、または腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11B(TNFRSF11B)のうちの1つまたは複数の発現が、増加する、項目17に記載の凍結乾燥組成物。
(項目19)
前記セクレトームが、hsa−miR−221/222、hsa−miR−199、hsa−miR−22、hsa−miR−16、およびhsa−miR−26からなる群から選択される1つまたは複数のmiRNAを含む、項目17に記載の凍結乾燥組成物。
(項目20)
0.05〜1.5mg/mlの全タンパク質を含む、項目12に記載の凍結乾燥組成物。
(項目21)
1×10 8 〜9×10 11 個の細胞外小胞体を含む、項目1に記載の凍結乾燥組成物。
(項目22)
有効量の項目1に記載の凍結乾燥組成物と、持続放出薬物送達マトリックスとを含む、医薬組成物。
(項目23)
前記持続放出薬物送達マトリックスが、生分解性、生体適合性、または生分解性かつ生体適合性である、項目22に記載の医薬組成物。
(項目24)
前記脂肪細胞の前記セクレトームから、治療有効量の1つまたは複数の再生因子および抗炎症因子を、最大6ヶ月間の期間、放出する、項目22に記載の医薬組成物。
(項目25)
前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、酵素、マイクロRNA、リン脂質、多糖類、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目24に記載の医薬組成物。
(項目26)
前記再生因子または抗炎症因子が、組織再生、神経血管修復、または組織再生および神経血管修復の両方を刺激する、項目25に記載の医薬組成物。
(項目27)
前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、細胞外小胞体から分離している、項目25に記載の医薬組成物。
(項目28)
前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、前記ASCによって分泌される細胞外小胞体の内部または表面に結合している、項目25に記載の医薬組成物。
(項目29)
前記少なくとも1つのASCが、前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子の発現を増加させる条件下において培養されている、項目22に記載の医薬組成物。
(項目30)
前記少なくとも1つのASCが、外因的に添加された量のIFNγおよびTNFαの存在下において培養されている、項目29に記載の医薬組成物。
(項目31)
成長制御アルファタンパク質(CXCL1)、インターロイキン−6(IL6)、インターロイキン−8(IL−8)、C−Cモチーフケモカイン2(CCL2)、C−Cモチーフケモカイン8(CCL8)、C−Cモチーフケモカイン5(CCL5)、C−X−Cモチーフケモカイン10(CXCL10)、または腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11B(TNFRSF11B)のうちの1つまたは複数の発現が、増加する、項目30に記載の医薬組成物。
(項目32)
0.05mg/ml〜1.5mg/mlの全タンパク質を含む、項目25に記載の医薬組成物。
(項目33)
前記持続放出薬物送達マトリックスが、ゲル、ペースト様組成物、半固体組成物、および微粒子状組成物からなる群から選択される、項目22に記載の医薬組成物。
(項目34)
前記持続放出薬物送達マトリックスが、巨視的処理によって機械的に形成される、項目33に記載の医薬組成物。
(項目35)
前記持続放出薬物送達マトリックスが、前記凍結乾燥組成物に対していずれの化学的変化も生物学的変化も引き起こさない、項目34に記載の医薬組成物。
(項目36)
前記持続放出薬物送達マトリックスが、疎水性マトリックスを含む、項目33に記載の医薬組成物。
(項目37)
前記疎水性マトリックスが、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸マグネシウム、脂肪酸塩、パルミチン酸セチル、脂肪酸塩、植物油、脂肪酸エステル、トコフェロール、およびこれらの組合せからなる群から選択される、1つまたは複数の疎水性賦形剤を含む、項目36に記載の医薬組成物。
(項目38)
前記疎水性マトリックスが、ステアリン酸マグネシウムおよびトコフェロールを含む、項目37に記載の医薬組成物。
(項目39)
前記疎水性マトリックスが、少なくとも疎水性固体構成成分および疎水性液体構成成分を含む、項目36に記載の医薬組成物。
(項目40)
前記疎水性固体構成成分が、ワックス、フルーツワックス、カルナウバワックス、ビーズワックス、ワックス様アルコール、植物性ワックス、大豆ワックス、合成ワックス、トリグリセリド、脂質、長鎖脂肪酸およびそれらの塩、パルミチン酸マグネシウム、長鎖脂肪酸のエステル、長鎖アルコール、ワックス様アルコール、オキシエチル化植物油、およびオキシエチル化脂肪アルコールからなる群から選択され、
前記液体疎水性構成成分が、植物油、ヒマシ油、ホホバ油、大豆油、シリコーン油、パラフィン油、および鉱油、クレモフォール、オキシエチル化植物油、オキシエチル化脂肪アルコール、トコフェロール、脂質、ならびにリン脂質からなる群から選択される、項目22に記載の医薬組成物。
(項目41)
前記長鎖脂肪酸が、ステアリン酸マグネシウムである、項目40に記載の医薬組成物。
(項目42)
前記長鎖アルコールが、パルミチン酸セチルまたはセチルアルコールである、項目40に記載の医薬組成物。
(項目43)
前記凍結乾燥組成物の前記有効量が、約0.01〜約50%(重量/重量)である、項目22に記載の医薬組成物。
(項目44)
前記凍結乾燥組成物の前記有効量が、約0.2%(重量/重量)である、項目43に記載の医薬組成物。
(項目45)
前記凍結乾燥組成物が、粒子状の形態で、前記疎水性マトリックス中に分散されている、項目36に記載の医薬組成物。
(項目46)
前記凍結乾燥組成物が、溶解した状態で、前記疎水性マトリックス中に分散されている、項目36に記載の医薬組成物。
(項目47)
項目22に記載の医薬組成物を含み、ヒトまたは哺乳動物の眼に注射するのに好適なサイズおよび形状を有する、剤形。
(項目48)
患者における眼科障害を処置する方法であって、有効量の項目22に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目49)
患者における眼科障害を処置する方法であって、有効量の項目1に記載の凍結乾燥組成物を投与することを含む、方法。
(項目50)
前記眼科障害が、血管機能、神経機能、または血管および神経機能に影響を及ぼす炎症性もしくは変性眼科疾患である、項目48に記載の方法。
(項目51)
前記眼科障害が、血管機能、神経機能、または血管および神経機能に影響を及ぼす炎症性もしくは変性眼科疾患である、項目49に記載の方法。
(項目52)
血管機能、神経機能、または血管および神経機能に影響を及ぼす前記炎症性眼科疾患または変性眼科疾患が、滲出型および萎縮型AMD、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、点状脈絡膜内層症、網膜分枝静脈閉塞症、虹彩炎、ブドウ膜炎、眼内炎、視神経症、緑内障、シュタルガルト病、網膜剥離、網膜色素変性、若年性網膜隔離症、老年性網膜隔離症、角膜幹細胞疲弊症、角膜表面疾患、角膜への損傷を含む外傷性眼損傷、外傷性脳損傷、外傷性眼損傷、および視覚または網膜に影響を及ぼす外傷性脳損傷からなる群から選択される、項目50に記載の方法。
(項目53)
血管機能、神経機能、または血管および神経機能に影響を及ぼす前記炎症性眼科疾患または変性眼科疾患が、滲出型および萎縮型AMD、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、点状脈絡膜内層症、網膜分枝静脈閉塞症、虹彩炎、ブドウ膜炎、眼内炎、視神経症、緑内障、シュタルガルト病、網膜剥離、網膜色素変性、若年性網膜隔離症、老年性網膜隔離症、角膜幹細胞疲弊症、角膜表面疾患、角膜への損傷を含む外傷性眼損傷、外傷性脳損傷、外傷性眼損傷、および視覚または網膜に影響を及ぼす外傷性脳損傷からなる群から選択される、項目51に記載の方法。
(項目54)
前記医薬組成物または前記凍結乾燥組成物が、少なくとも2〜6ヶ月ごとに投与される、項目48または49に記載の方法。
(項目55)
前記医薬組成物または前記凍結乾燥組成物が、前記患者の眼に局所的に投与されるか、または注射によって投与される、項目48または49に記載の方法。
(項目56)
前記医薬組成物または前記凍結乾燥組成物が、眼内注射によって投与される、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記医薬組成物または凍結乾燥組成物が、眼の硝子体腔に注射されるか、結膜下に注射されるか、網膜内に注射されるか、テノン嚢下に注射されるか、または眼球後に注射される、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記医薬組成物から放出される再生因子が、血管透過性を減少させるか、異常な血管成長を減少させるか、神経血管組織への損傷を低減させるか、神経膠症を低減させるか、網膜機能を改善もしくは保護するか、神経機能を改善もしくは保護するか、視覚を改善もしくは保護するか、またはこれらの任意の組合せを行う、項目50または51に記載の方法。
(項目59)
前記医薬組成物が、0.5〜1mlの前記凍結乾燥組成物と、前記持続放出薬物送達マトリックスとを含む、項目48に記載の方法。
(項目60)
前記医薬組成物が、硝子体内注射の前に懸濁液中に微粒子化される、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記凍結乾燥組成物の前記有効量が、約0.01〜約50%(重量/重量)である、項目48に記載の方法。
(項目62)
前記凍結乾燥組成物の前記有効量が、約0.2%(重量/重量)である、項目61に記載の方法。
(項目63)
項目1に記載の凍結乾燥組成物を作製する方法であって、
a)脂肪細胞の集団を得るために脂肪組織を酵素消化することであって、前記脂肪細胞の集団が、少なくとも1つの脂肪幹細胞(ASC)を含むこと、
b)脂肪細胞を、2〜4×10 5 個の細胞/cm 2 の播種密度で、第1の培養培地において培養すること、
c)前記細胞を、前記第1の培養培地において、少なくとも1回継代させること、
d)1つまたは複数の周皮細胞マーカーの少なくとも90%の発現を有する細胞を選択すること、
e)前記選択した細胞を、第2の培養培地において培養することであって、前記第2の培養培地が、血清不含であり、少なくとも1つの炎症性サイトカインを含む、培養すること、
f)前記選択した細胞を、炎症性サイトカインを含有しない基礎培養培地中に移すこと、g)前記脂肪細胞の前記セクレトームを含む、細胞不含の条件培地を生産するために、前記基礎培養培地から細胞を除去すること、および
h)前記条件培地を凍結乾燥させること
を含む、方法。
(項目64)
前記脂肪組織が、コラゲナーゼで消化される、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記1つまたは複数の周皮細胞マーカーが、CD73、CD90、CD105、CD140b、および神経/神経膠抗原2(NG2)からなる群から選択される、項目63に記載の方法。
(項目66)
前記少なくとも1つの脂肪幹細胞が、CD45 − である、項目63に記載の方法。
(項目67)
前記細胞のうちの少なくとも95%が、前記1つまたは複数の周皮細胞マーカーを発現する、項目65に記載の方法。
(項目68)
前記炎症性サイトカインが、TNFα、IFNγ、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目63に記載の方法。
(項目69)
前記第2の血清不含培養培地が、約10〜約30ng/mlのTNFα、約1〜約20ng/mlのIFNγ、またはこれらの組合せを含む、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記第2の血清不含培養培地が、20ng/mlのTNFαを含む、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記第2の血清不含培養培地が、10ng/mlのIFNγを含む、項目69に記載の方法。
(項目72)
前記細胞を、少なくとも1つの炎症性サイトカインを含有する前記第2の血清不含培養培地において培養することが、前記細胞によるTIMP1発現を増加させる、項目63に記載の方法。
(項目73)
前記細胞を、少なくとも1つの炎症性サイトカインを含有する前記第2の血清不含培養培地において培養することが、前記細胞によるTSG−6発現を増加させる、項目63に記載の方法。
(項目74)
TSG−6の発現が、少なくとも2倍増加する、項目73に記載の方法。
(項目75)
前記細胞を、1つまたは複数の炎症性サイトカインの存在下において培養することが、前記凍結乾燥組成物のT細胞活性を減少させる、項目63に記載の方法。
(項目76)
前記細胞を、少なくとも1つの炎症性サイトカインを含有する前記第2の血清不含培養培地において培養することが、前記細胞による1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子の発現を増加させる、項目63に記載の方法。
(項目77)
前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、成長制御アルファタンパク質(CXCL1)、インターロイキン−6(IL6)、インターロイキン−8(IL−8)、C−Cモチーフケモカイン2(CCL2)、C−Cモチーフケモカイン8(CCL8)、C−Cモチーフケモカイン5(CCL5)、C−X−Cモチーフケモカイン10(CXCL10)、または腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11B(TNFRSF11B)、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目76に記載の方法。
(項目78)
前記細胞が、24時間後に、前記第2の血清不含培養培地から除去される、項目75に記載の方法。
(項目79)
前記第1の培養培地中の前記細胞が、2、3、4、または5回継代される、項目63に記載の方法。
(項目80)
前記条件培地が、有効量のEDTAを添加することによって安定化される、項目63に記載の方法。
(項目81)
前記条件培地が、凍結乾燥の前に濃縮される、項目63に記載の方法。
(項目82)
前記条件培地が、約5kDaの分子量カットオフ(MWC)で、接線流濾過(TFF)を使用して濾過される、項目81に記載の方法。
(項目83)
TFF濾過の後に、前記条件培地が、トリスEDTA緩衝液またはヒスチジン緩衝液中に透析濾過される、項目82に記載の方法。
(項目84)
透析濾過の後に、有効量のスクロースが、凍結乾燥安定剤として添加される、項目83に記載の方法。
(項目85)
項目10〜46のいずれかに記載の医薬組成物を作製する方法であって、ゲル、ペースト様、半固体薬物組成物、または微粒子状組成物を形成するために、有効量の前記凍結乾燥組成物を、前記持続放出薬物送達マトリックスと混合することを含む、方法。
(項目86)
前記凍結乾燥組成物が、前記持続放出薬物送達マトリックス中に再構成される、項目85に記載の方法。
(項目87)
前記医薬組成物が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、例えば、ヒアルロン酸、ペクチン、アラビアガム、および他のガム、アルブミン、キトサン、コラーゲン、コラーゲン−n−ヒドロキシスクシンイミド、フィブリン、フィブリノーゲン、ゼラチン、グロブリン、ポリアミノ酸、アミノ酸を含むポリウレタン、プロラミン、タンパク質ベースのポリマー、コポリマー、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの賦形剤をさらに含む、項目85に記載の方法。
(項目88)
前記ゲル、ペースト様、または半固体の医薬組成物を形成することが、前記持続放出薬物送達マトリックスと前記凍結乾燥組成物との混合物を、アルゴリズム様式で、プレスし、フォールディングするサイクルを繰り返すことを含む、項目85に記載の方法。
(項目89)
前記医薬組成物を、好適な剤形に形成すること
をさらに含む、項目85に記載の方法。
(項目90)
前記剤形が、眼内注射に好適である、項目89に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
凍結乾燥組成物であって、
a)培養脂肪細胞のセクレトームを含む、細胞不含の濃縮条件培地であって、前記脂肪細胞が、少なくとも1つの脂肪幹細胞(ASC)を含み、前記培養脂肪細胞のうちの少なくとも90%が、周皮細胞マーカーを発現する、条件培地と、
b)有効量の凍結乾燥剤と
を含む、凍結乾燥組成物。
(項目2)
前記周皮細胞マーカーが、CD140b、CD73、CD90、およびCD105からなる群から選択され、前記培養脂肪細胞が、CD45、CD14、CD19、HLA−DR、およびCD31に関して陰性である、項目1に記載の凍結乾燥組成物。
(項目3)
前記培養脂肪細胞のうちの少なくとも95%が、前記周皮細胞マーカーを発現する、項目2に記載の凍結乾燥組成物。
(項目4)
前記凍結乾燥剤が、スクロースである、項目1に記載の凍結乾燥組成物。
(項目5)
有効量の、濾過のための緩衝液をさらに含む、項目1に記載の凍結乾燥組成物。
(項目6)
前記濾過のための緩衝液が、トリス−EDTAまたはヒスチジンを含む、項目5に記載の凍結乾燥組成物。
(項目7)
前記有効量のトリス−EDTAが、約25nMトリスおよび約1mM EDTAである、項目6に記載の凍結乾燥組成物。
(項目8)
前記脂肪細胞が、脂肪吸引後に得られる、項目1に記載の凍結乾燥組成物。
(項目9)
前記脂肪細胞が、女性から得られる、項目8に記載の凍結乾燥組成物。
(項目10)
少なくとも3ヶ月間の期間、約20〜35℃の温度で、貯蔵安定性である、項目1に記載の凍結乾燥組成物。
(項目11)
非免疫原性である、項目1に記載の凍結乾燥組成物。
(項目12)
前記セクレトームが、治療有効量の、1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子を含む、項目1に記載の凍結乾燥組成物。
(項目13)
前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、酵素、マイクロRNA、リン脂質、多糖類、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目12に記載の凍結乾燥組成物。
(項目14)
前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、細胞外小胞体から分離している、項目13に記載の凍結乾燥組成物。
(項目15)
前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、前記ASCによって分泌される細胞外小胞体の内部または表面に結合している、項目13に記載の凍結乾燥組成物。
(項目16)
前記少なくとも1つのASCが、前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子の発現を増加させる条件下において培養されている、項目12に記載の凍結乾燥組成物。
(項目17)
前記少なくとも1つのASCが、外因的に添加された量のIFNγおよびTNFαの存在下において培養されている、項目16に記載の凍結乾燥組成物。
(項目18)
成長制御アルファタンパク質(CXCL1)、インターロイキン−6(IL6)、インターロイキン−8(IL−8)、C−Cモチーフケモカイン2(CCL2)、C−Cモチーフケモカイン8(CCL8)、C−Cモチーフケモカイン5(CCL5)、C−X−Cモチーフケモカイン10(CXCL10)、または腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11B(TNFRSF11B)のうちの1つまたは複数の発現が、増加する、項目17に記載の凍結乾燥組成物。
(項目19)
前記セクレトームが、hsa−miR−221/222、hsa−miR−199、hsa−miR−22、hsa−miR−16、およびhsa−miR−26からなる群から選択される1つまたは複数のmiRNAを含む、項目17に記載の凍結乾燥組成物。
(項目20)
0.05〜1.5mg/mlの全タンパク質を含む、項目12に記載の凍結乾燥組成物。
(項目21)
1×10 8 〜9×10 11 個の細胞外小胞体を含む、項目1に記載の凍結乾燥組成物。
(項目22)
有効量の項目1に記載の凍結乾燥組成物と、持続放出薬物送達マトリックスとを含む、医薬組成物。
(項目23)
前記持続放出薬物送達マトリックスが、生分解性、生体適合性、または生分解性かつ生体適合性である、項目22に記載の医薬組成物。
(項目24)
前記脂肪細胞の前記セクレトームから、治療有効量の1つまたは複数の再生因子および抗炎症因子を、最大6ヶ月間の期間、放出する、項目22に記載の医薬組成物。
(項目25)
前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、酵素、マイクロRNA、リン脂質、多糖類、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目24に記載の医薬組成物。
(項目26)
前記再生因子または抗炎症因子が、組織再生、神経血管修復、または組織再生および神経血管修復の両方を刺激する、項目25に記載の医薬組成物。
(項目27)
前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、細胞外小胞体から分離している、項目25に記載の医薬組成物。
(項目28)
前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、前記ASCによって分泌される細胞外小胞体の内部または表面に結合している、項目25に記載の医薬組成物。
(項目29)
前記少なくとも1つのASCが、前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子の発現を増加させる条件下において培養されている、項目22に記載の医薬組成物。
(項目30)
前記少なくとも1つのASCが、外因的に添加された量のIFNγおよびTNFαの存在下において培養されている、項目29に記載の医薬組成物。
(項目31)
成長制御アルファタンパク質(CXCL1)、インターロイキン−6(IL6)、インターロイキン−8(IL−8)、C−Cモチーフケモカイン2(CCL2)、C−Cモチーフケモカイン8(CCL8)、C−Cモチーフケモカイン5(CCL5)、C−X−Cモチーフケモカイン10(CXCL10)、または腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11B(TNFRSF11B)のうちの1つまたは複数の発現が、増加する、項目30に記載の医薬組成物。
(項目32)
0.05mg/ml〜1.5mg/mlの全タンパク質を含む、項目25に記載の医薬組成物。
(項目33)
前記持続放出薬物送達マトリックスが、ゲル、ペースト様組成物、半固体組成物、および微粒子状組成物からなる群から選択される、項目22に記載の医薬組成物。
(項目34)
前記持続放出薬物送達マトリックスが、巨視的処理によって機械的に形成される、項目33に記載の医薬組成物。
(項目35)
前記持続放出薬物送達マトリックスが、前記凍結乾燥組成物に対していずれの化学的変化も生物学的変化も引き起こさない、項目34に記載の医薬組成物。
(項目36)
前記持続放出薬物送達マトリックスが、疎水性マトリックスを含む、項目33に記載の医薬組成物。
(項目37)
前記疎水性マトリックスが、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸マグネシウム、脂肪酸塩、パルミチン酸セチル、脂肪酸塩、植物油、脂肪酸エステル、トコフェロール、およびこれらの組合せからなる群から選択される、1つまたは複数の疎水性賦形剤を含む、項目36に記載の医薬組成物。
(項目38)
前記疎水性マトリックスが、ステアリン酸マグネシウムおよびトコフェロールを含む、項目37に記載の医薬組成物。
(項目39)
前記疎水性マトリックスが、少なくとも疎水性固体構成成分および疎水性液体構成成分を含む、項目36に記載の医薬組成物。
(項目40)
前記疎水性固体構成成分が、ワックス、フルーツワックス、カルナウバワックス、ビーズワックス、ワックス様アルコール、植物性ワックス、大豆ワックス、合成ワックス、トリグリセリド、脂質、長鎖脂肪酸およびそれらの塩、パルミチン酸マグネシウム、長鎖脂肪酸のエステル、長鎖アルコール、ワックス様アルコール、オキシエチル化植物油、およびオキシエチル化脂肪アルコールからなる群から選択され、
前記液体疎水性構成成分が、植物油、ヒマシ油、ホホバ油、大豆油、シリコーン油、パラフィン油、および鉱油、クレモフォール、オキシエチル化植物油、オキシエチル化脂肪アルコール、トコフェロール、脂質、ならびにリン脂質からなる群から選択される、項目22に記載の医薬組成物。
(項目41)
前記長鎖脂肪酸が、ステアリン酸マグネシウムである、項目40に記載の医薬組成物。
(項目42)
前記長鎖アルコールが、パルミチン酸セチルまたはセチルアルコールである、項目40に記載の医薬組成物。
(項目43)
前記凍結乾燥組成物の前記有効量が、約0.01〜約50%(重量/重量)である、項目22に記載の医薬組成物。
(項目44)
前記凍結乾燥組成物の前記有効量が、約0.2%(重量/重量)である、項目43に記載の医薬組成物。
(項目45)
前記凍結乾燥組成物が、粒子状の形態で、前記疎水性マトリックス中に分散されている、項目36に記載の医薬組成物。
(項目46)
前記凍結乾燥組成物が、溶解した状態で、前記疎水性マトリックス中に分散されている、項目36に記載の医薬組成物。
(項目47)
項目22に記載の医薬組成物を含み、ヒトまたは哺乳動物の眼に注射するのに好適なサイズおよび形状を有する、剤形。
(項目48)
患者における眼科障害を処置する方法であって、有効量の項目22に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目49)
患者における眼科障害を処置する方法であって、有効量の項目1に記載の凍結乾燥組成物を投与することを含む、方法。
(項目50)
前記眼科障害が、血管機能、神経機能、または血管および神経機能に影響を及ぼす炎症性もしくは変性眼科疾患である、項目48に記載の方法。
(項目51)
前記眼科障害が、血管機能、神経機能、または血管および神経機能に影響を及ぼす炎症性もしくは変性眼科疾患である、項目49に記載の方法。
(項目52)
血管機能、神経機能、または血管および神経機能に影響を及ぼす前記炎症性眼科疾患または変性眼科疾患が、滲出型および萎縮型AMD、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、点状脈絡膜内層症、網膜分枝静脈閉塞症、虹彩炎、ブドウ膜炎、眼内炎、視神経症、緑内障、シュタルガルト病、網膜剥離、網膜色素変性、若年性網膜隔離症、老年性網膜隔離症、角膜幹細胞疲弊症、角膜表面疾患、角膜への損傷を含む外傷性眼損傷、外傷性脳損傷、外傷性眼損傷、および視覚または網膜に影響を及ぼす外傷性脳損傷からなる群から選択される、項目50に記載の方法。
(項目53)
血管機能、神経機能、または血管および神経機能に影響を及ぼす前記炎症性眼科疾患または変性眼科疾患が、滲出型および萎縮型AMD、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、点状脈絡膜内層症、網膜分枝静脈閉塞症、虹彩炎、ブドウ膜炎、眼内炎、視神経症、緑内障、シュタルガルト病、網膜剥離、網膜色素変性、若年性網膜隔離症、老年性網膜隔離症、角膜幹細胞疲弊症、角膜表面疾患、角膜への損傷を含む外傷性眼損傷、外傷性脳損傷、外傷性眼損傷、および視覚または網膜に影響を及ぼす外傷性脳損傷からなる群から選択される、項目51に記載の方法。
(項目54)
前記医薬組成物または前記凍結乾燥組成物が、少なくとも2〜6ヶ月ごとに投与される、項目48または49に記載の方法。
(項目55)
前記医薬組成物または前記凍結乾燥組成物が、前記患者の眼に局所的に投与されるか、または注射によって投与される、項目48または49に記載の方法。
(項目56)
前記医薬組成物または前記凍結乾燥組成物が、眼内注射によって投与される、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記医薬組成物または凍結乾燥組成物が、眼の硝子体腔に注射されるか、結膜下に注射されるか、網膜内に注射されるか、テノン嚢下に注射されるか、または眼球後に注射される、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記医薬組成物から放出される再生因子が、血管透過性を減少させるか、異常な血管成長を減少させるか、神経血管組織への損傷を低減させるか、神経膠症を低減させるか、網膜機能を改善もしくは保護するか、神経機能を改善もしくは保護するか、視覚を改善もしくは保護するか、またはこれらの任意の組合せを行う、項目50または51に記載の方法。
(項目59)
前記医薬組成物が、0.5〜1mlの前記凍結乾燥組成物と、前記持続放出薬物送達マトリックスとを含む、項目48に記載の方法。
(項目60)
前記医薬組成物が、硝子体内注射の前に懸濁液中に微粒子化される、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記凍結乾燥組成物の前記有効量が、約0.01〜約50%(重量/重量)である、項目48に記載の方法。
(項目62)
前記凍結乾燥組成物の前記有効量が、約0.2%(重量/重量)である、項目61に記載の方法。
(項目63)
項目1に記載の凍結乾燥組成物を作製する方法であって、
a)脂肪細胞の集団を得るために脂肪組織を酵素消化することであって、前記脂肪細胞の集団が、少なくとも1つの脂肪幹細胞(ASC)を含むこと、
b)脂肪細胞を、2〜4×10 5 個の細胞/cm 2 の播種密度で、第1の培養培地において培養すること、
c)前記細胞を、前記第1の培養培地において、少なくとも1回継代させること、
d)1つまたは複数の周皮細胞マーカーの少なくとも90%の発現を有する細胞を選択すること、
e)前記選択した細胞を、第2の培養培地において培養することであって、前記第2の培養培地が、血清不含であり、少なくとも1つの炎症性サイトカインを含む、培養すること、
f)前記選択した細胞を、炎症性サイトカインを含有しない基礎培養培地中に移すこと、g)前記脂肪細胞の前記セクレトームを含む、細胞不含の条件培地を生産するために、前記基礎培養培地から細胞を除去すること、および
h)前記条件培地を凍結乾燥させること
を含む、方法。
(項目64)
前記脂肪組織が、コラゲナーゼで消化される、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記1つまたは複数の周皮細胞マーカーが、CD73、CD90、CD105、CD140b、および神経/神経膠抗原2(NG2)からなる群から選択される、項目63に記載の方法。
(項目66)
前記少なくとも1つの脂肪幹細胞が、CD45 − である、項目63に記載の方法。
(項目67)
前記細胞のうちの少なくとも95%が、前記1つまたは複数の周皮細胞マーカーを発現する、項目65に記載の方法。
(項目68)
前記炎症性サイトカインが、TNFα、IFNγ、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目63に記載の方法。
(項目69)
前記第2の血清不含培養培地が、約10〜約30ng/mlのTNFα、約1〜約20ng/mlのIFNγ、またはこれらの組合せを含む、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記第2の血清不含培養培地が、20ng/mlのTNFαを含む、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記第2の血清不含培養培地が、10ng/mlのIFNγを含む、項目69に記載の方法。
(項目72)
前記細胞を、少なくとも1つの炎症性サイトカインを含有する前記第2の血清不含培養培地において培養することが、前記細胞によるTIMP1発現を増加させる、項目63に記載の方法。
(項目73)
前記細胞を、少なくとも1つの炎症性サイトカインを含有する前記第2の血清不含培養培地において培養することが、前記細胞によるTSG−6発現を増加させる、項目63に記載の方法。
(項目74)
TSG−6の発現が、少なくとも2倍増加する、項目73に記載の方法。
(項目75)
前記細胞を、1つまたは複数の炎症性サイトカインの存在下において培養することが、前記凍結乾燥組成物のT細胞活性を減少させる、項目63に記載の方法。
(項目76)
前記細胞を、少なくとも1つの炎症性サイトカインを含有する前記第2の血清不含培養培地において培養することが、前記細胞による1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子の発現を増加させる、項目63に記載の方法。
(項目77)
前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、成長制御アルファタンパク質(CXCL1)、インターロイキン−6(IL6)、インターロイキン−8(IL−8)、C−Cモチーフケモカイン2(CCL2)、C−Cモチーフケモカイン8(CCL8)、C−Cモチーフケモカイン5(CCL5)、C−X−Cモチーフケモカイン10(CXCL10)、または腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー11B(TNFRSF11B)、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目76に記載の方法。
(項目78)
前記細胞が、24時間後に、前記第2の血清不含培養培地から除去される、項目75に記載の方法。
(項目79)
前記第1の培養培地中の前記細胞が、2、3、4、または5回継代される、項目63に記載の方法。
(項目80)
前記条件培地が、有効量のEDTAを添加することによって安定化される、項目63に記載の方法。
(項目81)
前記条件培地が、凍結乾燥の前に濃縮される、項目63に記載の方法。
(項目82)
前記条件培地が、約5kDaの分子量カットオフ(MWC)で、接線流濾過(TFF)を使用して濾過される、項目81に記載の方法。
(項目83)
TFF濾過の後に、前記条件培地が、トリスEDTA緩衝液またはヒスチジン緩衝液中に透析濾過される、項目82に記載の方法。
(項目84)
透析濾過の後に、有効量のスクロースが、凍結乾燥安定剤として添加される、項目83に記載の方法。
(項目85)
項目10〜46のいずれかに記載の医薬組成物を作製する方法であって、ゲル、ペースト様、半固体薬物組成物、または微粒子状組成物を形成するために、有効量の前記凍結乾燥組成物を、前記持続放出薬物送達マトリックスと混合することを含む、方法。
(項目86)
前記凍結乾燥組成物が、前記持続放出薬物送達マトリックス中に再構成される、項目85に記載の方法。
(項目87)
前記医薬組成物が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、例えば、ヒアルロン酸、ペクチン、アラビアガム、および他のガム、アルブミン、キトサン、コラーゲン、コラーゲン−n−ヒドロキシスクシンイミド、フィブリン、フィブリノーゲン、ゼラチン、グロブリン、ポリアミノ酸、アミノ酸を含むポリウレタン、プロラミン、タンパク質ベースのポリマー、コポリマー、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの賦形剤をさらに含む、項目85に記載の方法。
(項目88)
前記ゲル、ペースト様、または半固体の医薬組成物を形成することが、前記持続放出薬物送達マトリックスと前記凍結乾燥組成物との混合物を、アルゴリズム様式で、プレスし、フォールディングするサイクルを繰り返すことを含む、項目85に記載の方法。
(項目89)
前記医薬組成物を、好適な剤形に形成すること
をさらに含む、項目85に記載の方法。
(項目90)
前記剤形が、眼内注射に好適である、項目89に記載の方法。
Claims (43)
- 凍結乾燥組成物であって、
a)培養脂肪細胞のセクレトームを含む、細胞不含の濃縮条件培地であって、前記脂肪細胞が、少なくとも1つの脂肪幹細胞(ASC)を含み、前記培養脂肪細胞のうちの少なくとも90%が、周皮細胞マーカー、または間葉系幹細胞(MSC)マーカーを発現する、条件培地と、
b)有効量の凍結乾燥剤と
を含む、凍結乾燥組成物。 - 前記周皮細胞マーカーが、CD140b、CD146、および神経/神経膠抗原(NG2)からなる群から選択され、前記MSCマーカーが、CD73、CD90、およびCD105からなる群から選択され、前記培養脂肪細胞が、CD45、CD14、CD19、HLA−DR、およびCD31に関して陰性である、請求項1に記載の凍結乾燥組成物。
- 前記凍結乾燥剤が、スクロースである、請求項1に記載の凍結乾燥組成物。
- 凍結乾燥の前に濾過され、前記濾過のための緩衝液が、トリス−EDTAまたはヒスチジンを含む、請求項1に記載の凍結乾燥組成物。
- 少なくとも3ヶ月間の期間、約20〜35℃の温度で、貯蔵安定性である、請求項1に記載の凍結乾燥組成物。
- 非免疫原性である、請求項1に記載の凍結乾燥組成物。
- 前記セクレトームが、治療有効量の、1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子を含む、請求項1に記載の凍結乾燥組成物。
- 前記1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子が、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、酵素、マイクロRNA、リン脂質、多糖類、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項7に記載の凍結乾燥組成物。
- 前記少なくとも1つのASCが、外因的に添加された量のIFNγおよびTNFαの存在下において培養されている、請求項1に記載の凍結乾燥組成物。
- 有効量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の凍結乾燥組成物と、持続放出薬物送達マトリックスとを含む、医薬組成物。
- 前記持続放出薬物送達マトリックスが、生分解性、生体適合性、または生分解性かつ生体適合性である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記脂肪細胞の前記セクレトームから、治療有効量の1つまたは複数の再生因子および抗炎症因子を、最大6ヶ月間の期間、放出する、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記再生因子または抗炎症因子が、組織再生、神経血管修復、または組織再生および神経血管修復の両方を刺激する、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記持続放出薬物送達マトリックスが、ゲル、ペースト様組成物、半固体組成物、および微粒子状組成物からなる群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記持続放出薬物送達マトリックスが、前記凍結乾燥組成物に対していずれの化学的変化も生物学的変化も引き起こさない、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記持続放出薬物送達マトリックスが、疎水性マトリックスを含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記疎水性マトリックスが、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸マグネシウム、脂肪酸塩、パルミチン酸セチル、脂肪酸塩、植物油、脂肪酸エステル、トコフェロール、およびこれらの組合せからなる群から選択される、1つまたは複数の疎水性賦形剤を含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記疎水性マトリックスが、少なくとも疎水性固体構成成分および疎水性液体構成成分を含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記疎水性固体構成成分が、ワックス、フルーツワックス、カルナウバワックス、ビーズワックス、ワックス様アルコール、植物性ワックス、大豆ワックス、合成ワックス、トリグリセリド、脂質、長鎖脂肪酸およびそれらの塩、パルミチン酸マグネシウム、長鎖脂肪酸のエステル、長鎖アルコール、ワックス様アルコール、オキシエチル化植物油、およびオキシエチル化脂肪アルコールからなる群から選択され、
前記液体疎水性構成成分が、植物油、ヒマシ油、ホホバ油、大豆油、シリコーン油、パラフィン油、および鉱油、クレモフォール、オキシエチル化植物油、オキシエチル化脂肪アルコール、トコフェロール、脂質、ならびにリン脂質からなる群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。 - 前記凍結乾燥組成物の前記有効量が、約0.01〜約50%(重量/重量)である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記凍結乾燥組成物が、粒子状の形態、または溶解した状態で、前記疎水性マトリックス中に分散されている、請求項16に記載の医薬組成物。
- 請求項10に記載の医薬組成物を含み、ヒトまたは哺乳動物の眼に注射するのに好適なサイズおよび形状を有する、剤形。
- 患者における眼科障害の処置において使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の凍結乾燥組成物、または請求項10〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 有効量の凍結乾燥組成物、または医薬組成物を含む、請求項23に記載の使用のための凍結乾燥組成物、または医薬組成物。
- 前記眼科障害が、血管機能、神経機能、または血管および神経機能に影響を及ぼす前記炎症性眼科疾患または変性眼科疾患であり、滲出型および萎縮型AMD、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、点状脈絡膜内層症、網膜分枝静脈閉塞症、虹彩炎、ブドウ膜炎、眼内炎、視神経症、緑内障、シュタルガルト病、網膜剥離、網膜色素変性、若年性網膜隔離症、老年性網膜隔離症、角膜幹細胞疲弊症、角膜表面疾患、角膜への損傷を含む外傷性眼損傷、外傷性脳損傷、外傷性眼損傷、および視覚または網膜に影響を及ぼす外傷性脳損傷からなる群から選択される、請求項23に記載の使用のための凍結乾燥組成物、または医薬組成物。
- 前記医薬組成物または前記凍結乾燥組成物が、少なくとも2〜6ヶ月ごとの投与に好適である、請求項23または24に記載の使用のための凍結乾燥組成物、または医薬組成物。
- 前記医薬組成物または前記凍結乾燥組成物が、前記患者の眼への局所的な投与に好適であるか、または注射による投与に好適であり、前記注射が眼内注射である、請求項23または24に記載の使用のための凍結乾燥組成物、または医薬組成物。
- 前記医薬組成物または凍結乾燥組成物が、眼の硝子体腔への注射に好適であるか、結膜下への注射に好適であるか、網膜内への注射に好適であるか、テノン嚢下への注射に好適であるか、または眼球後への注射に好適である、請求項27に記載の使用のための凍結乾燥組成物、または医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、0.5〜1mlの前記凍結乾燥組成物と、前記持続放出薬物送達マトリックスとを含む、請求項23に記載の使用のための凍結乾燥組成物、または医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、硝子体内注射の前に懸濁液中に微粒子化される、請求項29に記載の使用のための凍結乾燥組成物、または医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の凍結乾燥組成物を作製する方法であって、
a)脂肪細胞の集団を得るために脂肪組織を酵素消化することであって、前記脂肪細胞の集団が、少なくとも1つの脂肪幹細胞(ASC)を含むこと、
b)脂肪細胞を、2〜4×105個の細胞/cm2の播種密度で、第1の培養培地において培養すること、
c)前記細胞を、前記第1の培養培地において、少なくとも1回継代させること、
d)1つまたは複数の周皮細胞マーカーの少なくとも90%の発現を有する細胞を選択すること、
e)前記選択した細胞を、第2の培養培地において培養することであって、前記第2の培養培地が、血清不含であり、少なくとも1つの炎症性サイトカインを含む、培養すること、
f)前記選択した細胞を、炎症性サイトカインを含有しない基礎培養培地中に移すこと、g)前記脂肪細胞の前記セクレトームを含む、細胞不含の条件培地を生産するために、前記基礎培養培地から細胞を除去すること、および
h)前記条件培地を凍結乾燥させること
を含む、方法。 - 前記第2の血清不含培養培地が、約10〜約30ng/mlのTNFα、約1〜約20ng/mlのIFNγ、またはこれらの組合せを含む、請求項31に記載の方法。
- 前記第2の血清不含培養培地が、20ng/mlのTNFα、または10ng/mlのIFNγを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記細胞を、少なくとも1つの炎症性サイトカインを含有する前記第2の血清不含培養培地において培養することが、前記細胞によるTIMP1発現、前記細胞によるTSG−6発現、またはこれらの組合せを増加させる、請求項31に記載の方法。
- 前記細胞を、少なくとも1つの炎症性サイトカインを含有する前記第2の血清不含培養培地において培養することが、前記細胞による1つまたは複数の再生因子または抗炎症因子の発現を増加させる、請求項31に記載の方法。
- 前記細胞が、24時間後に、前記第2の血清不含培養培地から除去される、請求項31に記載の方法。
- 前記第1の培養培地中の前記細胞が、2、3、4、または5回継代される、請求項31に記載の方法。
- 前記条件培地が、有効量のEDTAを添加することによって安定化される、請求項31に記載の方法。
- 前記条件培地が、凍結乾燥の前に濃縮される、請求項31に記載の方法。
- 前記条件培地が、約5kDaの分子量カットオフ(MWC)で、接線流濾過(TFF)を使用して濾過される、請求項39に記載の方法。
- TFF濾過の後に、前記条件培地が、トリスEDTA緩衝液またはヒスチジン緩衝液中に透析濾過される、請求項40に記載の方法。
- 透析濾過の後に、有効量のスクロースが、凍結乾燥安定剤として添加される、請求項41に記載の方法。
- 請求項10〜42のいずれかに記載の医薬組成物を作製する方法であって、ゲル、ペースト様、半固体薬物組成物、または微粒子状組成物を形成するために、有効量の前記凍結乾燥組成物を、前記持続放出薬物送達マトリックスと混合することを含む、方法。
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