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Description
本発明の好まれる実施形態を本明細書に示し記載してきたが、当業者であれば、かかる実施形態が、単なる例として提供されていることが明らかであろう。本発明が、本明細書内に提供される具体例によって限定されることを意図しない。上述の明細書を参照しつつ本発明を記載してきたが、本明細書における実施形態の記載および例示は、限定的な意味で解釈されることを目的としない。ここで、当業者であれば、本発明から逸脱することなく、多数の変異、変化および代用を思い付く。さらに、本発明のあらゆる態様が、種々の条件および変数に依存する、本明細書に明記されている特異的な描写、構成または相対比率に限定されないことが理解されるものとする。本明細書に記載されている本発明の実施形態の様々な代替を本発明の実施に用いることができることを理解されたい。したがって、本発明が、いかなるかかる代替、修飾、変異または均等物も網羅するべきであることが企図される。次の特許請求の範囲が、本発明の範囲を規定し、これにより、特許請求の範囲内の方法および構造ならびにこれらの均等物が網羅されることが意図される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
（ａ）被験体の無細胞体液試料のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）分子の配列決定リードを得るステップと、
（ｂ）前記配列リードから、複数の遺伝子座における遺伝子座毎に配列決定リードカバレッジ（「リードカバレッジ」）に関連する定量的尺度を含む第１のデータセットを生成するステップと、
（ｃ）飽和平衡補正およびプローブ効率補正を遂行することにより、前記第１のデータセットを補正するステップと、
（ｄ）前記第１のデータセットについてベースラインリードカバレッジを決定するステップであって、前記ベースラインリードカバレッジが、飽和平衡およびプローブ効率に関連する、ステップと、
（ｅ）前記ベースラインリードカバレッジと比べた前記複数の遺伝子座における遺伝子座毎のコピー数状態を決定するステップと
を含む、方法。
(項目２)
前記第１のデータセットが、複数の遺伝子座における遺伝子座毎に、前記遺伝子座のグアニン−シトシン含量（「ＧＣ含量」）に関連する定量的尺度を含む、項目１に記載の方法。
(項目３)
（ｃ）に先立ち、前記第１のデータセットから、高変動遺伝子座である遺伝子座を除去するステップを含み、除去するステップが、
（ｉ）グアニン−シトシン含量に関連する前記定量的尺度および前記遺伝子座の配列決定リードカバレッジの前記定量的尺度に関連するモデルを適合させるステップと、
（ｉｉ）前記第１のデータセットから、前記遺伝子座の少なくとも１０％を除去するステップであって、前記モデルと最も異なる前記遺伝子座の少なくとも１０％を除去し、これにより、ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットを提供するステップを含む、ステップと
を含む、項目２に記載の方法。
(項目４)
前記遺伝子座の少なくとも４５％を除去するステップを含む、項目３に記載の方法。
(項目５)
飽和平衡補正を遂行するステップが、
（ｉ）ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセット由来の遺伝子座毎に、前記遺伝子座に由来する前記試料由来のＤＮＡ分子の鎖が、前記配列決定リード内に表される確率に関連する定量的尺度を決定し、
（ｉｉ）ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットにおける前記リードカバレッジを、ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットの前記ＧＣ含量、およびベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットにおける各座位に由来するＤＮＡの鎖が、前記配列決定リード内に表される確率に関連する前記定量的尺度の両方に関連付けることにより前記リードカバレッジのための第１の変換を決定し、
（ｉｉｉ）前記第１の変換を、ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセット由来の各遺伝子座の前記リードカバレッジに適用して、ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットの変換されたリードカバレッジの第１のセットを含む、飽和補正されたデータセットを提供する
ことにより、ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットを前記飽和補正されたデータセットへと変換するステップを含む、項目３に記載の方法。
(項目６)
前記第１の変換を決定するステップが、（ｉ）ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットの前記リードカバレッジの中心傾向に関連する尺度を決定するステップと、（ｉｉ）前記遺伝子座の前記ＧＣ含量、および前記遺伝子座に由来するＤＮＡの鎖が、前記配列決定リード内に表される確率に関連する前記定量的尺度に基づき、ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットの前記リードカバレッジの前記中心傾向に関連する尺度を適合させる関数を決定するステップと、（ｉｉｉ）ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットの遺伝子座毎に、前記関数によって予測されるリードカバレッジおよび前記リードカバレッジの間の差を決定するステップであって、前記差が、前記変換されたリードカバレッジである、ステップとを含む、項目５に記載の方法。
(項目７)
前記関数が、表面近似である、項目６に記載の方法。
(項目８)
前記表面近似が、二次元二次多項式である、項目７に記載の方法。
(項目９)
プローブ効率補正を遂行するステップが、
（ｉ）前記飽和補正されたデータセットから、変換されたリードカバレッジの前記第１のセットに関して高変動遺伝子座である遺伝子座を除去し、これにより、ベースライン化遺伝子座の第２のデータセットを提供し、
（ｉｉ）ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットの前記プローブ効率に関連する変換されたリードカバレッジの前記第１のセットのための第２の変換を決定し、
（ｉｉｉ）前記第２の変換を用いて、ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットの変換されたリードカバレッジの前記第１のセットを変換し、これにより、ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットの変換されたリードカバレッジの第２のセットを含む、プローブ効率補正されたデータセットを提供する
ことにより、前記飽和補正されたデータセットを前記プローブ効率補正されたデータセットへと変換するステップを含む、項目５に記載の方法。
(項目１０)
前記第１のデータセットから、高変動遺伝子座である遺伝子座を除去するステップが、
（ｉ）前記ＧＣ含量および前記飽和補正されたデータセットの変換されたリードカバレッジの前記第１のセットに関連するモデルを適合させるステップと、
（ｉｉ）飽和補正されたデータセットから、前記遺伝子座の少なくとも１０％を除去するステップであって、前記モデルと最も異なる遺伝子座を除去し、これにより、ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットを提供するステップを含む、ステップと
を含む、項目９に記載の方法。
(項目１１)
前記遺伝子座の少なくとも４５％を除去するステップを含む、項目１０に記載の方法。
(項目１２)
前記プローブ効率が、１種または複数の参照試料において前記飽和平衡補正を遂行することにより決定され、前記プローブ効率が、前記飽和平衡補正を遂行することにより得られる前記変換されたリードカバレッジである、項目９に記載の方法。
(項目１３)
前記１種または複数の参照試料が、がんを有しない被験体由来の無細胞体液試料である、項目１２に記載の方法。
(項目１４)
前記１種または複数の参照試料が、がんを有する被験体由来の無細胞体液試料であり、対応する遺伝子座が、コピー数変更を起こしていない、項目１２に記載の方法。
(項目１５)
前記第２の変換を決定するステップが、（ｉ）前記１種または複数の参照試料由来の前記遺伝子座について決定された前記プローブ効率を、ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセット由来のリードカバレッジの前記第１のセットに適合させるステップと、（ｉｉ）ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットの各遺伝子座の前記変換されたリードカバレッジを、（ｉ）の前記適合に基づき予測されるプローブ効率で割るステップとを含む、項目１２に記載の方法。
(項目１６)
（ｇ）ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットの前記変換されたリードカバレッジを、ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットの前記ＧＣ含量、およびベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットにおける前記各座位に由来するＤＮＡの鎖が、前記配列決定リード内に表される確率に関連する前記定量的尺度の両方に関連付けることにより、変換されたリードカバレッジの前記第２のセットのための第３の変換を決定するステップと、
（ｈ）前記第３の変換を、変換されたリードカバレッジの前記第２のセットに適用して、変換された定量的リードカバレッジの第３のセットを含む、第４のデータセットを提供するステップと
をさらに含む、項目５に記載の方法。
(項目１７)
前記無細胞体液試料の前記ＤＮＡが、遺伝子座の前記セット由来の前記遺伝子座の少なくとも一部分に相補的な１種または複数のオリゴヌクレオチドプローブを使用して、遺伝子座の前記セットについて濃縮される、項目１に記載の方法。
(項目１８)
遺伝子座の前記セット由来の各遺伝子座の前記ＧＣ含量が、遺伝子座の前記セット由来の前記遺伝子座の少なくとも一部分に相補的な前記１種または複数のオリゴヌクレオチドプローブのグアニン−シトシン含量の中心傾向に関連する尺度である、項目１７に記載の方法。
(項目１９)
前記遺伝子座の前記リードカバレッジが、前記１種または複数のオリゴヌクレオチドプローブに対応する前記遺伝子座の領域の前記リードカバレッジの中心傾向に関連する尺度である、項目１７に記載の方法。
(項目２０)
飽和平衡補正を遂行する前記ステップおよびプローブ効率補正を遂行する前記ステップが、ラングミュアモデルを適合させるステップを含み、前記ラングミュアモデルが、プローブ効率（Ｋ）および飽和平衡定数（Ｉ ｓａｔ ）を含む、項目１７に記載の方法。
(項目２１)
ＫおよびＩ ｓａｔ が、前記１種または複数のオリゴヌクレオチドプローブにおけるオリゴヌクレオチドプローブ毎に経験的に決定される、項目２０に記載の方法。
(項目２２)
飽和平衡補正を遂行するステップおよびプローブ補正を遂行するステップが、前記遺伝子座の前記リードカバレッジを、前記遺伝子座が同一コピー数状態で存在することを仮定して前記ラングミュアモデルに適合させ、これにより、ベースラインリードカバレッジを提供するステップを含む、項目２１に記載の方法。
(項目２３)
前記同一コピー数状態が、二倍体である、項目２２に記載の方法。
(項目２４)
前記ベースラインリードカバレッジが、前記プローブ効率および前記飽和平衡に依存する関数である、項目２２に記載の方法。
(項目２５)
コピー数状態を決定するステップが、前記遺伝子座の前記リードカバレッジを前記ベースラインリードカバレッジと比較するステップを含む、項目２２に記載の方法。
(項目２６)
前記無細胞体液が、血清、血漿、尿および脳脊髄液からなる群より選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目２７)
前記リードカバレッジが、前記配列決定リードを参照ゲノムにマッピングすることにより決定される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目２８)
前記配列決定リードを得るステップが、アダプターを、前記被験体由来の前記無細胞体液由来の前記ＤＮＡ分子にライゲーションするステップを含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目２９)
前記ＤＮＡ分子が、二重鎖ＤＮＡ分子であり、各アダプターが、前記ＤＮＡ分子の相補鎖を異なる形でタグ付けして、タグ付けされた鎖を提供するように、前記アダプターが、前記二重鎖ＤＮＡ分子にライゲーションされる、項目２８に記載の方法。
(項目３０)
前記遺伝子座に由来するＤＮＡの鎖が、前記配列決定リード内に表される確率に関連する前記定量的尺度を決定するステップが、配列決定リードを対になったリードおよび対にならないリードへと選別するステップを含み、（ｉ）各対になったリードが、前記セットにおける二本鎖ポリヌクレオチド分子に由来する第１のタグ付けされた鎖および第２の異なる形でタグ付けされた相補鎖から生成される配列リードに対応し、（ｉｉ）各対にならないリードが、配列リードの前記セットにおける前記配列リードの中に表される二本鎖ポリヌクレオチド分子に由来する第２の異なる形でタグ付けされた相補鎖を有しない第１のタグ付けされた鎖を表す、項目２９に記載の方法。
(項目３１)
１種または複数の遺伝子座のそれぞれにマッピングする、（ｉ）前記対になったリードおよび（ｉｉ）前記対にならないリードの定量的尺度を決定して、各座位にマッピングする対になったリードおよび対にならないリードに関連する前記定量的尺度に基づき、前記１種または複数の遺伝子座のそれぞれにマッピングする、前記試料における総二本鎖ＤＮＡ分子に関連する定量的尺度を決定するステップをさらに含む、項目３０に記載の方法。
(項目３２)
前記アダプターが、バーコード配列を含む、項目２８に記載の方法。
(項目３３)
前記リードカバレッジを決定するステップが、前記参照ゲノムへの前記配列決定リードの前記マッピングの位置および前記バーコード配列に基づき、前記配列決定リードを折り畳むステップを含む、項目３２に記載の方法。
(項目３４)
前記遺伝子座が、１種または複数の癌遺伝子を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目３５)
前記被験体の生殖系列ゲノムがヘテロ接合性である前記ベースライン化遺伝子座内におけるバリアントの相対量を決定することにより、前記ベースライン化遺伝子座の少なくともサブセットが、前記被験体の前記腫瘍細胞においてコピー数変更を起こしたことを決定するステップをさらに含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目３６)
前記バリアントの前記相対量が、ほぼ等しいわけではない、項目３５に記載の方法。
(項目３７)
前記バリアントの前記相対量がほぼ等しいわけではない前記ベースライン化遺伝子座が、前記ベースライン化遺伝子座から除去され、これにより、アレル頻度補正されたベースライン化遺伝子座を提供する、項目３６に記載の方法。
(項目３８)
前記アレル頻度補正されたベースライン化遺伝子座が、先行する項目のいずれか一項に記載の方法において前記ベースライン化座位として使用される、項目３７に記載の方法。
(項目３９)
（ａ）メモリに、被験体の無細胞体液試料のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）分子の配列決定リードを受け取るステップと、
（ｂ）コンピュータプロセッサを用いてコードを実行して、次のステップ：
（ｉ）前記配列リードから、複数の遺伝子座における遺伝子座毎に配列決定リードカバレッジ（「リードカバレッジ」）に関連する定量的尺度を含む第１のデータセットを生成するステップと、
（ｉｉ）飽和平衡補正およびプローブ効率補正を遂行することにより、前記第１のデータセットを補正するステップと、
（ｉｉｉ）前記第１のデータセットについてベースラインリードカバレッジを決定するステップであって、前記ベースラインリードカバレッジが、飽和平衡およびプローブ効率に関連する、ステップと、
（ｉｖ）前記ベースラインリードカバレッジと比べた前記複数の遺伝子座における遺伝子座毎のコピー数状態を決定するステップと
を遂行するステップと
を含む、方法。
(項目４０)
（ａ）ネットワークと、
（ｂ）前記ネットワークに接続された、核酸配列データを記憶するように構成されたコンピュータメモリを含むデータベースと、
（ｃ）前記ネットワークに接続された、コンピュータメモリおよび１個または複数のコンピュータプロセッサを含むバイオインフォマティクスコンピュータと
を含むシステムであって、
前記コンピュータが、前記１個または複数のコンピュータプロセッサによって実行されると、前記データベースに記憶された前記核酸配列データをコピーし、前記コピーされたデータを前記バイオインフォマティクスコンピュータにおけるメモリに書き出し、以下：
（ｉ）前記核酸配列データから、複数の遺伝子座における遺伝子座毎に配列決定リードカバレッジ（「リードカバレッジ」）に関連する定量的尺度を含む第１のデータセットを生成するステップと、
（ｉｉ）飽和平衡補正およびプローブ効率補正を遂行することにより、前記第１のデータセットを補正するステップと、
（ｉｉｉ）前記第１のデータセットについてベースラインリードカバレッジを決定するステップであって、前記ベースラインリードカバレッジが、飽和平衡およびプローブ効率に関連する、ステップと、
（ｉｖ）前記ベースラインリードカバレッジと比べた前記複数の遺伝子座における遺伝子座毎のコピー数状態を決定するステップと
を含むステップを遂行する、機械実行可能なコードをさらに含む、システム。
(項目４１)
前記データベースが、核酸シーケンサーに接続されている、項目４０に記載のシステム。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
（ａ）被験体の無細胞体液試料のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）分子の配列決定リードを得るステップと、
（ｂ）前記配列リードから、複数の遺伝子座における遺伝子座毎に配列決定リードカバレッジ（「リードカバレッジ」）に関連する定量的尺度を含む第１のデータセットを生成するステップと、
（ｃ）飽和平衡補正およびプローブ効率補正を遂行することにより、前記第１のデータセットを補正するステップと、
（ｄ）前記第１のデータセットについてベースラインリードカバレッジを決定するステップであって、前記ベースラインリードカバレッジが、飽和平衡およびプローブ効率に関連する、ステップと、
（ｅ）前記ベースラインリードカバレッジと比べた前記複数の遺伝子座における遺伝子座毎のコピー数状態を決定するステップと
を含む、方法。
(項目２)
前記第１のデータセットが、複数の遺伝子座における遺伝子座毎に、前記遺伝子座のグアニン−シトシン含量（「ＧＣ含量」）に関連する定量的尺度を含む、項目１に記載の方法。
(項目３)
（ｃ）に先立ち、前記第１のデータセットから、高変動遺伝子座である遺伝子座を除去するステップを含み、除去するステップが、
（ｉ）グアニン−シトシン含量に関連する前記定量的尺度および前記遺伝子座の配列決定リードカバレッジの前記定量的尺度に関連するモデルを適合させるステップと、
（ｉｉ）前記第１のデータセットから、前記遺伝子座の少なくとも１０％を除去するステップであって、前記モデルと最も異なる前記遺伝子座の少なくとも１０％を除去し、これにより、ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットを提供するステップを含む、ステップと
を含む、項目２に記載の方法。
(項目４)
前記遺伝子座の少なくとも４５％を除去するステップを含む、項目３に記載の方法。
(項目５)
飽和平衡補正を遂行するステップが、
（ｉ）ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセット由来の遺伝子座毎に、前記遺伝子座に由来する前記試料由来のＤＮＡ分子の鎖が、前記配列決定リード内に表される確率に関連する定量的尺度を決定し、
（ｉｉ）ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットにおける前記リードカバレッジを、ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットの前記ＧＣ含量、およびベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットにおける各座位に由来するＤＮＡの鎖が、前記配列決定リード内に表される確率に関連する前記定量的尺度の両方に関連付けることにより前記リードカバレッジのための第１の変換を決定し、
（ｉｉｉ）前記第１の変換を、ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセット由来の各遺伝子座の前記リードカバレッジに適用して、ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットの変換されたリードカバレッジの第１のセットを含む、飽和補正されたデータセットを提供する
ことにより、ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットを前記飽和補正されたデータセットへと変換するステップを含む、項目３に記載の方法。
(項目６)
前記第１の変換を決定するステップが、（ｉ）ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットの前記リードカバレッジの中心傾向に関連する尺度を決定するステップと、（ｉｉ）前記遺伝子座の前記ＧＣ含量、および前記遺伝子座に由来するＤＮＡの鎖が、前記配列決定リード内に表される確率に関連する前記定量的尺度に基づき、ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットの前記リードカバレッジの前記中心傾向に関連する尺度を適合させる関数を決定するステップと、（ｉｉｉ）ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットの遺伝子座毎に、前記関数によって予測されるリードカバレッジおよび前記リードカバレッジの間の差を決定するステップであって、前記差が、前記変換されたリードカバレッジである、ステップとを含む、項目５に記載の方法。
(項目７)
前記関数が、表面近似である、項目６に記載の方法。
(項目８)
前記表面近似が、二次元二次多項式である、項目７に記載の方法。
(項目９)
プローブ効率補正を遂行するステップが、
（ｉ）前記飽和補正されたデータセットから、変換されたリードカバレッジの前記第１のセットに関して高変動遺伝子座である遺伝子座を除去し、これにより、ベースライン化遺伝子座の第２のデータセットを提供し、
（ｉｉ）ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットの前記プローブ効率に関連する変換されたリードカバレッジの前記第１のセットのための第２の変換を決定し、
（ｉｉｉ）前記第２の変換を用いて、ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットの変換されたリードカバレッジの前記第１のセットを変換し、これにより、ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットの変換されたリードカバレッジの第２のセットを含む、プローブ効率補正されたデータセットを提供する
ことにより、前記飽和補正されたデータセットを前記プローブ効率補正されたデータセットへと変換するステップを含む、項目５に記載の方法。
(項目１０)
前記第１のデータセットから、高変動遺伝子座である遺伝子座を除去するステップが、
（ｉ）前記ＧＣ含量および前記飽和補正されたデータセットの変換されたリードカバレッジの前記第１のセットに関連するモデルを適合させるステップと、
（ｉｉ）飽和補正されたデータセットから、前記遺伝子座の少なくとも１０％を除去するステップであって、前記モデルと最も異なる遺伝子座を除去し、これにより、ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットを提供するステップを含む、ステップと
を含む、項目９に記載の方法。
(項目１１)
前記遺伝子座の少なくとも４５％を除去するステップを含む、項目１０に記載の方法。
(項目１２)
前記プローブ効率が、１種または複数の参照試料において前記飽和平衡補正を遂行することにより決定され、前記プローブ効率が、前記飽和平衡補正を遂行することにより得られる前記変換されたリードカバレッジである、項目９に記載の方法。
(項目１３)
前記１種または複数の参照試料が、がんを有しない被験体由来の無細胞体液試料である、項目１２に記載の方法。
(項目１４)
前記１種または複数の参照試料が、がんを有する被験体由来の無細胞体液試料であり、対応する遺伝子座が、コピー数変更を起こしていない、項目１２に記載の方法。
(項目１５)
前記第２の変換を決定するステップが、（ｉ）前記１種または複数の参照試料由来の前記遺伝子座について決定された前記プローブ効率を、ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセット由来のリードカバレッジの前記第１のセットに適合させるステップと、（ｉｉ）ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットの各遺伝子座の前記変換されたリードカバレッジを、（ｉ）の前記適合に基づき予測されるプローブ効率で割るステップとを含む、項目１２に記載の方法。
(項目１６)
（ｇ）ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットの前記変換されたリードカバレッジを、ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットの前記ＧＣ含量、およびベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットにおける前記各座位に由来するＤＮＡの鎖が、前記配列決定リード内に表される確率に関連する前記定量的尺度の両方に関連付けることにより、変換されたリードカバレッジの前記第２のセットのための第３の変換を決定するステップと、
（ｈ）前記第３の変換を、変換されたリードカバレッジの前記第２のセットに適用して、変換された定量的リードカバレッジの第３のセットを含む、第４のデータセットを提供するステップと
をさらに含む、項目５に記載の方法。
(項目１７)
前記無細胞体液試料の前記ＤＮＡが、遺伝子座の前記セット由来の前記遺伝子座の少なくとも一部分に相補的な１種または複数のオリゴヌクレオチドプローブを使用して、遺伝子座の前記セットについて濃縮される、項目１に記載の方法。
(項目１８)
遺伝子座の前記セット由来の各遺伝子座の前記ＧＣ含量が、遺伝子座の前記セット由来の前記遺伝子座の少なくとも一部分に相補的な前記１種または複数のオリゴヌクレオチドプローブのグアニン−シトシン含量の中心傾向に関連する尺度である、項目１７に記載の方法。
(項目１９)
前記遺伝子座の前記リードカバレッジが、前記１種または複数のオリゴヌクレオチドプローブに対応する前記遺伝子座の領域の前記リードカバレッジの中心傾向に関連する尺度である、項目１７に記載の方法。
(項目２０)
飽和平衡補正を遂行する前記ステップおよびプローブ効率補正を遂行する前記ステップが、ラングミュアモデルを適合させるステップを含み、前記ラングミュアモデルが、プローブ効率（Ｋ）および飽和平衡定数（Ｉ ｓａｔ ）を含む、項目１７に記載の方法。
(項目２１)
ＫおよびＩ ｓａｔ が、前記１種または複数のオリゴヌクレオチドプローブにおけるオリゴヌクレオチドプローブ毎に経験的に決定される、項目２０に記載の方法。
(項目２２)
飽和平衡補正を遂行するステップおよびプローブ補正を遂行するステップが、前記遺伝子座の前記リードカバレッジを、前記遺伝子座が同一コピー数状態で存在することを仮定して前記ラングミュアモデルに適合させ、これにより、ベースラインリードカバレッジを提供するステップを含む、項目２１に記載の方法。
(項目２３)
前記同一コピー数状態が、二倍体である、項目２２に記載の方法。
(項目２４)
前記ベースラインリードカバレッジが、前記プローブ効率および前記飽和平衡に依存する関数である、項目２２に記載の方法。
(項目２５)
コピー数状態を決定するステップが、前記遺伝子座の前記リードカバレッジを前記ベースラインリードカバレッジと比較するステップを含む、項目２２に記載の方法。
(項目２６)
前記無細胞体液が、血清、血漿、尿および脳脊髄液からなる群より選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目２７)
前記リードカバレッジが、前記配列決定リードを参照ゲノムにマッピングすることにより決定される、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目２８)
前記配列決定リードを得るステップが、アダプターを、前記被験体由来の前記無細胞体液由来の前記ＤＮＡ分子にライゲーションするステップを含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目２９)
前記ＤＮＡ分子が、二重鎖ＤＮＡ分子であり、各アダプターが、前記ＤＮＡ分子の相補鎖を異なる形でタグ付けして、タグ付けされた鎖を提供するように、前記アダプターが、前記二重鎖ＤＮＡ分子にライゲーションされる、項目２８に記載の方法。
(項目３０)
前記遺伝子座に由来するＤＮＡの鎖が、前記配列決定リード内に表される確率に関連する前記定量的尺度を決定するステップが、配列決定リードを対になったリードおよび対にならないリードへと選別するステップを含み、（ｉ）各対になったリードが、前記セットにおける二本鎖ポリヌクレオチド分子に由来する第１のタグ付けされた鎖および第２の異なる形でタグ付けされた相補鎖から生成される配列リードに対応し、（ｉｉ）各対にならないリードが、配列リードの前記セットにおける前記配列リードの中に表される二本鎖ポリヌクレオチド分子に由来する第２の異なる形でタグ付けされた相補鎖を有しない第１のタグ付けされた鎖を表す、項目２９に記載の方法。
(項目３１)
１種または複数の遺伝子座のそれぞれにマッピングする、（ｉ）前記対になったリードおよび（ｉｉ）前記対にならないリードの定量的尺度を決定して、各座位にマッピングする対になったリードおよび対にならないリードに関連する前記定量的尺度に基づき、前記１種または複数の遺伝子座のそれぞれにマッピングする、前記試料における総二本鎖ＤＮＡ分子に関連する定量的尺度を決定するステップをさらに含む、項目３０に記載の方法。
(項目３２)
前記アダプターが、バーコード配列を含む、項目２８に記載の方法。
(項目３３)
前記リードカバレッジを決定するステップが、前記参照ゲノムへの前記配列決定リードの前記マッピングの位置および前記バーコード配列に基づき、前記配列決定リードを折り畳むステップを含む、項目３２に記載の方法。
(項目３４)
前記遺伝子座が、１種または複数の癌遺伝子を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目３５)
前記被験体の生殖系列ゲノムがヘテロ接合性である前記ベースライン化遺伝子座内におけるバリアントの相対量を決定することにより、前記ベースライン化遺伝子座の少なくともサブセットが、前記被験体の前記腫瘍細胞においてコピー数変更を起こしたことを決定するステップをさらに含む、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目３６)
前記バリアントの前記相対量が、ほぼ等しいわけではない、項目３５に記載の方法。
(項目３７)
前記バリアントの前記相対量がほぼ等しいわけではない前記ベースライン化遺伝子座が、前記ベースライン化遺伝子座から除去され、これにより、アレル頻度補正されたベースライン化遺伝子座を提供する、項目３６に記載の方法。
(項目３８)
前記アレル頻度補正されたベースライン化遺伝子座が、先行する項目のいずれか一項に記載の方法において前記ベースライン化座位として使用される、項目３７に記載の方法。
(項目３９)
（ａ）メモリに、被験体の無細胞体液試料のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）分子の配列決定リードを受け取るステップと、
（ｂ）コンピュータプロセッサを用いてコードを実行して、次のステップ：
（ｉ）前記配列リードから、複数の遺伝子座における遺伝子座毎に配列決定リードカバレッジ（「リードカバレッジ」）に関連する定量的尺度を含む第１のデータセットを生成するステップと、
（ｉｉ）飽和平衡補正およびプローブ効率補正を遂行することにより、前記第１のデータセットを補正するステップと、
（ｉｉｉ）前記第１のデータセットについてベースラインリードカバレッジを決定するステップであって、前記ベースラインリードカバレッジが、飽和平衡およびプローブ効率に関連する、ステップと、
（ｉｖ）前記ベースラインリードカバレッジと比べた前記複数の遺伝子座における遺伝子座毎のコピー数状態を決定するステップと
を遂行するステップと
を含む、方法。
(項目４０)
（ａ）ネットワークと、
（ｂ）前記ネットワークに接続された、核酸配列データを記憶するように構成されたコンピュータメモリを含むデータベースと、
（ｃ）前記ネットワークに接続された、コンピュータメモリおよび１個または複数のコンピュータプロセッサを含むバイオインフォマティクスコンピュータと
を含むシステムであって、
前記コンピュータが、前記１個または複数のコンピュータプロセッサによって実行されると、前記データベースに記憶された前記核酸配列データをコピーし、前記コピーされたデータを前記バイオインフォマティクスコンピュータにおけるメモリに書き出し、以下：
（ｉ）前記核酸配列データから、複数の遺伝子座における遺伝子座毎に配列決定リードカバレッジ（「リードカバレッジ」）に関連する定量的尺度を含む第１のデータセットを生成するステップと、
（ｉｉ）飽和平衡補正およびプローブ効率補正を遂行することにより、前記第１のデータセットを補正するステップと、
（ｉｉｉ）前記第１のデータセットについてベースラインリードカバレッジを決定するステップであって、前記ベースラインリードカバレッジが、飽和平衡およびプローブ効率に関連する、ステップと、
（ｉｖ）前記ベースラインリードカバレッジと比べた前記複数の遺伝子座における遺伝子座毎のコピー数状態を決定するステップと
を含むステップを遂行する、機械実行可能なコードをさらに含む、システム。
(項目４１)
前記データベースが、核酸シーケンサーに接続されている、項目４０に記載のシステム。
Claims (15)
- （ａ）被験体の、血清、血漿、血液、唾液、尿、滑液、全血、リンパ液、腹水、間質液もしくは細胞外液、歯肉溝滲出液、骨髄、脳脊髄液、唾液、粘液、痰、精液、汗または尿を含む細胞間の空間における流体の試料の無細胞デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）分子の配列決定リードを得るステップと、
（ｂ）前記配列リードから、複数の遺伝子座における遺伝子座毎に配列決定リードカバレッジ（「リードカバレッジ」）に関連する定量的尺度を含む第１のデータセットを生成するステップと、
（ｃ）飽和平衡補正およびプローブ効率補正を遂行することにより、前記第１のデータセットを補正するステップと、
（ｄ）前記第１のデータセットについてベースラインリードカバレッジを決定するステップであって、前記ベースラインリードカバレッジが、飽和平衡およびプローブ効率に関連する、ステップと、
（ｅ）前記ベースラインリードカバレッジと比べた前記複数の遺伝子座における遺伝子座毎のコピー数状態を決定するステップと
を含む、方法。 - 前記第１のデータセットが、複数の遺伝子座における遺伝子座毎に、前記遺伝子座のグアニン−シトシン含量（「ＧＣ含量」）に関連する定量的尺度を含む、請求項１に記載の方法。
- （ｃ）に先立ち、前記第１のデータセットから、高変動遺伝子座である遺伝子座を除去するステップを含み、除去するステップが、
（ｉ）グアニン−シトシン含量に関連する前記定量的尺度および前記遺伝子座の配列決定リードカバレッジの前記定量的尺度に関連するモデルを適合させるステップと、
（ｉｉ）前記第１のデータセットから、前記遺伝子座の少なくとも１０％を除去するステップであって、前記モデルと最も異なる前記遺伝子座の少なくとも１０％を除去し、これにより、ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットを提供するステップを含む、ステップと
を含み、
必要に応じて、前記方法が、前記遺伝子座の少なくとも４５％を除去するステップを含む、
請求項２に記載の方法。 - 飽和平衡補正を遂行するステップが、
（ｉ）ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセット由来の遺伝子座毎に、前記遺伝子座に由来する前記試料由来のＤＮＡ分子の鎖が、前記配列決定リード内に表される確率に関連する定量的尺度を決定し、
（ｉｉ）ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットにおける前記リードカバレッジを、ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットの前記ＧＣ含量、およびベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットにおける各座位に由来するＤＮＡの鎖が、前記配列決定リード内に表される確率に関連する前記定量的尺度の両方に関連付けることにより前記リードカバレッジのための第１の変換を決定し、
（ｉｉｉ）前記第１の変換を、ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセット由来の各遺伝子座の前記リードカバレッジに適用して、ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットの変換されたリードカバレッジの第１のセットを含む、飽和補正されたデータセットを提供する
ことにより、ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットを前記飽和補正されたデータセットへと変換するステップを含む、請求項３に記載の方法。 - 前記第１の変換を決定するステップが、
（ｉ）ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットの前記リードカバレッジの中心傾向に関連する尺度を決定するステップと、
（ｉｉ）前記遺伝子座の前記ＧＣ含量、および前記遺伝子座に由来するＤＮＡの鎖が、前記配列決定リード内に表される確率に関連する前記定量的尺度に基づき、ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットの前記リードカバレッジの前記中心傾向に関連する尺度を適合させる関数を決定するステップと、
（ｉｉｉ）ベースライン化遺伝子座の前記第１のデータセットの遺伝子座毎に、前記関数によって予測されるリードカバレッジおよび前記リードカバレッジの間の差を決定するステップであって、前記差が、前記変換されたリードカバレッジである、ステップと
を含み、
必要に応じて、前記関数が、表面近似であり、
必要に応じて、前記表面近似が、二次元二次多項式である、
請求項４に記載の方法。 - プローブ効率補正を遂行するステップが、
（ｉ）前記飽和補正されたデータセットから、変換されたリードカバレッジの前記第１のセットに関して高変動遺伝子座である遺伝子座を除去し、これにより、ベースライン化遺伝子座の第２のデータセットを提供し、
（ｉｉ）ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットの前記プローブ効率に関連する変換されたリードカバレッジの前記第１のセットのための第２の変換を決定し、
（ｉｉｉ）前記第２の変換を用いて、ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットの変換されたリードカバレッジの前記第１のセットを変換し、これにより、ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットの変換されたリードカバレッジの第２のセットを含む、プローブ効率補正されたデータセットを提供する
ことにより、前記飽和補正されたデータセットを前記プローブ効率補正されたデータセットへと変換するステップを含む、請求項４に記載の方法。 - 前記第１のデータセットから、高変動遺伝子座である遺伝子座を除去するステップが、
（ｉ）前記ＧＣ含量および前記飽和補正されたデータセットの変換されたリードカバレッジの前記第１のセットに関連するモデルを適合させるステップと、
（ｉｉ）飽和補正されたデータセットから、前記遺伝子座の少なくとも１０％を除去するステップであって、前記モデルと最も異なる遺伝子座を除去し、これにより、ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットを提供するステップを含む、ステップと
を含み、
必要に応じて、前記方法が、前記遺伝子座の少なくとも４５％を除去するステップを含む、
請求項６に記載の方法。 - 前記プローブ効率が、１種または複数の参照試料において前記飽和平衡補正を遂行することにより決定され、前記プローブ効率が、前記飽和平衡補正を遂行することにより得られる前記変換されたリードカバレッジであり、必要に応じて、
（ａ）前記１種または複数の参照試料が、がんを有しない被験体由来の、血清、血漿、血液、唾液、尿、滑液、全血、リンパ液、腹水、間質液もしくは細胞外液、歯肉溝滲出液、骨髄、脳脊髄液、唾液、粘液、痰、精液、汗または尿を含む細胞間の空間における流体の試料であるか、
（ｂ）前記１種または複数の参照試料が、がんを有する被験体由来の、血清、血漿、血液、唾液、尿、滑液、全血、リンパ液、腹水、間質液もしくは細胞外液、歯肉溝滲出液、骨髄、脳脊髄液、唾液、粘液、痰、精液、汗または尿を含む細胞間の空間における流体の試料であり、対応する遺伝子座が、コピー数変更を起こしていないか、または
（ｃ）前記第２の変換を決定するステップが、（ｉ）前記１種または複数の参照試料由来の前記遺伝子座について決定された前記プローブ効率を、ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセット由来のリードカバレッジの前記第１のセットに適合させるステップと、（ｉｉ）ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットの各遺伝子座の前記変換されたリードカバレッジを、（ｉ）の前記適合に基づき予測されるプローブ効率で割るステップとを含む、
請求項６に記載の方法。 - （ｉｖ）ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットの前記変換されたリードカバレッジを、ベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットの前記ＧＣ含量、およびベースライン化遺伝子座の前記第２のデータセットにおける前記各座位に由来するＤＮＡの鎖が、前記配列決定リード内に表される確率に関連する前記定量的尺度の両方に関連付けることにより、変換されたリードカバレッジの前記第２のセットのための第３の変換を決定するステップと、
（ｖ）前記第３の変換を、変換されたリードカバレッジの前記第２のセットに適用して、変換された定量的リードカバレッジの第３のセットを含む、第４のデータセットを提供するステップと
をさらに含む、請求項６に記載の方法。 - 前記試料の前記ＤＮＡが、遺伝子座の前記セット由来の前記遺伝子座の少なくとも一部分に相補的な１種または複数のオリゴヌクレオチドプローブを使用して、遺伝子座の前記セットについて濃縮され、必要に応じて、
（ａ）遺伝子座の前記セット由来の各遺伝子座の前記ＧＣ含量が、遺伝子座の前記セット由来の前記遺伝子座の少なくとも一部分に相補的な前記１種または複数のオリゴヌクレオチドプローブのグアニン−シトシン含量の中心傾向に関連する尺度であるか、
（ｂ）前記遺伝子座の前記リードカバレッジが、前記１種または複数のオリゴヌクレオチドプローブに対応する前記遺伝子座の領域の前記リードカバレッジの中心傾向に関連する尺度であるか、または
（ｃ）飽和平衡補正を遂行する前記ステップおよびプローブ効率補正を遂行する前記ステップが、ラングミュアモデルを適合させるステップを含み、前記ラングミュアモデルが、プローブ効率（Ｋ）および飽和平衡定数（Ｉ ｓａｔ ）を含み、必要に応じて、ＫおよびＩ ｓａｔ が、前記１種または複数のオリゴヌクレオチドプローブにおけるオリゴヌクレオチドプローブ毎に経験的に決定され、必要に応じて、飽和平衡補正を遂行するステップおよびプローブ補正を遂行するステップが、前記遺伝子座の前記リードカバレッジを、前記遺伝子座が同一コピー数状態で存在することを仮定して前記ラングミュアモデルに適合させ、これにより、ベースラインリードカバレッジを提供するステップを含み、必要に応じて、
（ｉ）前記同一コピー数状態が、二倍体であるか、
（ｉｉ）前記ベースラインリードカバレッジが、前記プローブ効率および前記飽和平衡に依存する関数であるか、または
（ｉｉｉ）コピー数状態を決定するステップが、前記遺伝子座の前記リードカバレッジを前記ベースラインリードカバレッジと比較するステップを含む、
請求項１に記載の方法。 - （ａ）前記試料が、血清、血漿、尿および脳脊髄液からなる群より選択され、および／または
（ｂ）前記リードカバレッジが、前記配列決定リードを参照ゲノムにマッピングすることにより決定される、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。 - 前記配列決定リードを得るステップが、アダプターを、前記被験体由来の前記試料由来の前記ＤＮＡ分子にライゲーションするステップを含み、必要に応じて、
（ａ）前記ＤＮＡ分子が、二重鎖ＤＮＡ分子であり、各アダプターが、前記ＤＮＡ分子の相補鎖を異なる形でタグ付けして、タグ付けされた鎖を提供するように、前記アダプターが、前記二重鎖ＤＮＡ分子にライゲーションされ、必要に応じて、前記遺伝子座に由来するＤＮＡの鎖が、前記配列決定リード内に表される確率に関連する前記定量的尺度を決定するステップが、配列決定リードを対になったリードおよび対にならないリードへと選別するステップを含み、（ｉ）各対になったリードが、前記セットにおける二本鎖ポリヌクレオチド分子に由来する第１のタグ付けされた鎖および第２の異なる形でタグ付けされた相補鎖から生成される配列リードに対応し、（ｉｉ）各対にならないリードが、配列リードの前記セットにおける前記配列リードの中に表される二本鎖ポリヌクレオチド分子に由来する第２の異なる形でタグ付けされた相補鎖を有しない第１のタグ付けされた鎖を表し、必要に応じて、１種または複数の遺伝子座のそれぞれにマッピングする、（ｉ）前記対になったリードおよび（ｉｉ）前記対にならないリードの定量的尺度を決定して、各座位にマッピングする対になったリードおよび対にならないリードに関連する前記定量的尺度に基づき、前記１種または複数の遺伝子座のそれぞれにマッピングする、前記試料における総二本鎖ＤＮＡ分子に関連する定量的尺度を決定するステップをさらに含むか、あるいは、
（ｂ）前記アダプターが、バーコード配列を含み、必要に応じて、前記リードカバレッジを決定するステップが、前記参照ゲノムへの前記配列決定リードの前記マッピングの位置および前記バーコード配列に基づき、前記配列決定リードを折り畳むステップを含む、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。 - （ａ）前記遺伝子座が、１種または複数の癌遺伝子を含むか、および／または
（ｂ）前記被験体の生殖系列ゲノムがヘテロ接合性である前記ベースライン化遺伝子座内におけるバリアントの相対量を決定することにより、前記ベースライン化遺伝子座の少なくともサブセットが、前記被験体の前記腫瘍細胞においてコピー数変更を起こしたことを決定するステップをさらに含み、必要に応じて、前記バリアントの前記相対量が、ほぼ等しいわけではなく、必要に応じて、前記バリアントの前記相対量がほぼ等しいわけではない前記ベースライン化遺伝子座が、前記ベースライン化遺伝子座から除去され、これにより、アレル頻度補正されたベースライン化遺伝子座を提供し、必要に応じて、前記アレル頻度補正されたベースライン化遺伝子座が、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法において前記ベースライン化座位として使用される、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。 - （ａ）メモリに、被験体の、血清、血漿、血液、唾液、尿、滑液、全血、リンパ液、腹水、間質液もしくは細胞外液、歯肉溝滲出液、骨髄、脳脊髄液、唾液、粘液、痰、精液、汗または尿を含む細胞間の空間における流体の試料の無細胞デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）分子の配列決定リードを受け取るステップと、
（ｂ）コンピュータプロセッサを用いてコードを実行して、次のステップ：
（ｉ）前記配列リードから、複数の遺伝子座における遺伝子座毎に配列決定リードカバレッジ（「リードカバレッジ」）に関連する定量的尺度を含む第１のデータセットを生成するステップと、
（ｉｉ）飽和平衡補正およびプローブ効率補正を遂行することにより、前記第１のデータセットを補正するステップと、
（ｉｉｉ）前記第１のデータセットについてベースラインリードカバレッジを決定するステップであって、前記ベースラインリードカバレッジが、飽和平衡およびプローブ効率に関連する、ステップと、
（ｉｖ）前記ベースラインリードカバレッジと比べた前記複数の遺伝子座における遺伝子座毎のコピー数状態を決定するステップと
を遂行するステップと
を含む、方法。 - （ａ）ネットワークと、
（ｂ）前記ネットワークに接続された、核酸配列データを記憶するように構成されたコンピュータメモリを含むデータベースと、
（ｃ）前記ネットワークに接続された、コンピュータメモリおよび１個または複数のコンピュータプロセッサを含むバイオインフォマティクスコンピュータと
を含むシステムであって、
前記コンピュータが、前記１個または複数のコンピュータプロセッサによって実行されると、前記データベースに記憶された前記核酸配列データをコピーし、前記コピーされたデータを前記バイオインフォマティクスコンピュータにおけるメモリに書き出し、以下：
（ｉ）前記核酸配列データから、複数の遺伝子座における遺伝子座毎に配列決定リードカバレッジ（「リードカバレッジ」）に関連する定量的尺度を含む第１のデータセットを生成するステップと、
（ｉｉ）飽和平衡補正およびプローブ効率補正を遂行することにより、前記第１のデータセットを補正するステップと、
（ｉｉｉ）前記第１のデータセットについてベースラインリードカバレッジを決定するステップであって、前記ベースラインリードカバレッジが、飽和平衡およびプローブ効率に関連する、ステップと、
（ｉｖ）前記ベースラインリードカバレッジと比べた前記複数の遺伝子座における遺伝子座毎のコピー数状態を決定するステップと
を含むステップを遂行する、機械実行可能なコードをさらに含み、
必要に応じて、前記データベースが、核酸シーケンサーに接続されている、
システム。
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