JP2019505571A5

JP2019505571A5 -

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Publication number: JP2019505571A5
Application number: JP2018550649A
Authority: JP
Filing date: 2016-12-10
Publication date: 2021-07-01
Anticipated expiration: 2036-12-10

Description

酸性ＨＰＬＣを用いて化合物Ａを分析した場合、約７％は、Ｚ異性体の形態（０．１のＴＥＡ／Ｈ_２Ｏ中のサンプル調製物）であることがわかった。２日後、同じサンプルを再分析したところ、Ｚ異性体の約２％、及び化合物Ａ１への加水分解（約１％が検出された）の開始が示された。これは、酸性条件（１〜４の範囲のｐＨ）が、望ましくないＺ異性体を所望のＥ異性体に変換することを示すものであった。その後、塩形成（反応ステップ４）（エタノール中のＨＣｌを使用して）を行うと、異性体含量は、＜０．５％に低下した。これは、エタノール中のＨＣｌの添加の際、所望の異性体への変換が生じるため、化合物Ａ、Ｂ又はＣの望ましくない異性体の比較的大きな含量（例えば５％）を許容することができることを意味する。エタノール中のＨＣｌの添加は、二塩酸塩沈殿物（化合物Ａ１、Ｂ１及びＣ１など）を形成する。

Claims

一般式１の薬学的に活性な化合物の結晶形態にある二塩酸塩、その薬学的に許容可能な塩、その凍結乾燥物又はその沈殿物もしくは混合物を含む癌の治療の使用のための医薬組成物：

式中、ＲはＨ又はメチル又はＣ_１−Ｃ_４直鎖又は分枝アルキルによって置換されたメチレンであり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖又は分枝アルキル、メトキシ、１〜３個のフッ素、臭素、ハロゲンで置換されたメトキシからなる群から選択され；
Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_４直鎖又は分枝アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、ここで薬理学的に活性な化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の少なくとも９５重量％（ｗ／ｗ）は、Ｅ異性体の形態である、
前記医薬組成物はｐＨが０．５〜４の範囲であり、結乾燥物及び／又は沈殿物の形態において少なくとも１２ヶ月の安定性を室温において有する。
０．１〜１０％（ｗ／ｖ）の濃度の薬学的に許容可能な添加剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
以下のステップを含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物を調製する方法：
ｉ．遊離塩として一般式１の化合物の溶液を提供するステップ、
ｉｉ．溶液を一般式１の化合物を二塩酸塩に形成するのに十分な量のエタノール中の塩酸塩と反応させるステップであって、ここで、二塩酸塩は、自発的に沈殿するステップ、
ｉｉｉ．溶媒のステップ（ｉｉ）で得られる二塩酸塩を含む沈殿物をストリッピングするステップ、
ｉｖ．任意に、薬学的に許容可能な添加物を含む、水性溶媒中にステップ（ｉｉｉ）の二塩酸塩を溶解させるステップ、及び
ｖ．混合物を凍結乾燥し、それによって凍結乾燥粉末又はケーキを得るステップ。
一般式１ｂの化合物を含む沈殿物：

式中、Ｒは、Ｈ又はメチル又はＣ_１−Ｃ_４直鎖又は分枝によって置換されたメチレンであり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖又は分枝アルキル、メトキシ、１〜３個のフッ素、臭素、ハロゲンで置換されたメトキシからなる群から選択され；
Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_４直鎖又は分枝アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、ここで、化合物１ｂの少なくとも９５重量％（ｗ／ｗ）は、Ｅ異性体の形態である。
請求項３のステップｉ）〜ｉｉｉ）を含む、請求項４に記載の二塩酸塩沈殿物を調製する方法。
残留エタノールが二塩酸塩沈殿物の２〜２０重量％の範囲である、請求項４に記載の二塩酸塩沈殿物。
一般式１ａの化合物を含む凍結乾燥物：

式中、Ｒは、Ｈ又はメチル又はＣ_１−Ｃ_４直鎖又は分枝アルキルによって置換されたメチレンであり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖又は分枝アルキル、メトキシ、１〜３個のフッ素、臭素、ハロゲンで置換されるメトキシから選択され；
Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_４直鎖又は分枝アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、ここで、化合物１ａの少なくとも９５重量％（ｗ／ｗ）は、Ｅ異性体の形態である。
以下のステップを含む、請求項７に記載の凍結乾燥物を調製する方法：
ｉ．任意には、薬学的に許容可能な添加物を含む、水性溶媒中のステップの二塩酸塩沈殿物を溶解するステップ、及び
ｉｉ．混合物を凍結乾燥させ、それによって凍結乾燥粉末又はケーキを得るステップ。
医薬組成物における使用のための請求項４又は６に記載の二塩酸塩沈殿物又は請求項７に記載の凍結乾燥物。
０．５〜３０ｍｇ／ｍｌの範囲の最終濃度の水性溶媒中の請求項１又は２に記載の医薬組成物を再構成することによって調製される点滴液に適した医薬製剤。
癌の治療に用いるための請求項１又は２に記載の医薬組成物、又は請求項１０に記載の医薬製剤。
癌が、固体腫瘍、液体腫瘍又は血液腫瘍である、請求項１１に記載の医薬組成物又は医薬製剤。
有効量の請求項１に記載の一般式１の化合物を含む、癌を治療するための請求項１１又は１２に記載の医薬組成物又は医薬製剤。
別の抗癌治療と組み合わされる、請求項１１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物又は医薬製剤。
有効量が、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、及びより好ましくは１〜４ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である、請求項１３又は１４のいずれかに記載の医薬組成物又は医薬製剤。