ES2925690T3 - Composición farmacéutica que comprende derivados de indol, proceso para la preparación y uso de estos - Google Patents
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Abstract
La invención proporciona composiciones farmacéuticas bien definidas y estables que comprenden derivados de indol de fórmula general 1, un proceso para la preparación de sales de di-clorhidrato que comprenden un alto contenido del isómero farmacológicamente activo adecuado para la producción industrial, y el uso de estos en composiciones farmacéuticas. La invención proporciona además un método para el uso de dichos compuestos para el tratamiento del cáncer. La invención también proporciona métodos para usar estos compuestos junto con otras terapias comúnmente usadas para tratar enfermedades cancerosas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que comprende derivados de indol, proceso para la preparación y uso de estos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica mejorada y estable de derivados de indol, que comprende un alto contenido del isómero farmacológicamente activo de estos. La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento del cáncer mediante el uso de las composiciones y a un proceso para su preparación. La invención se refiere además a facilitar la síntesis a gran escala de los compuestos farmacológicamente activos.
Antecedentes de la invención
Los derivados de indol y las sales farmacéuticamente aceptables de estos se describen en los documentos WO 2012/128689 y WO 2014/046589 en forma de mezclas de isómeros cis/trans (isómeros Z/E) en la entidad N-metilideno. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de cánceres sólidos. Se cree que el efecto anticanceroso se basa en la propiedad quelante del hierro de los compuestos. Dado que la tasa de isomerización en condiciones fisiológicas parecía ser sustancial, se supuso que el efecto farmacológico de los isómeros era sustancialmente similar o incluso el mismo.
Eshba y otros, describen derivados de N-(1-piridin-2-il-metiliden)-N-(9H-1,3,4,9-tetraza-fluoren-2-il)-hidrazina como agentes antivirales y anticancerosos, en donde solo un compuesto muestra actividad citotóxica. Es conveniente que una composición farmacéutica esté bien definida, en particular de sus componentes farmacológicamente activos. Por tanto, es esencial que si un compuesto existe en dos isoformas, el isómero más activo de dichos compuestos tiene que ser dominante en la composición farmacéutica de este. Adicionalmente, una composición farmacéutica debe ser lo suficientemente estable como para permitir que se almacene durante un período prolongado de tiempo sin cambios notables en su constitución.
Es necesario desarrollar fármacos anticancerosos nuevos y eficaces para los pacientes que padecen cáncer. El desarrollo de fármacos en general está asociado con muchas dificultades hasta que se alcanza un producto final. Inicialmente, se identifica un compuesto prometedor y se prueba experimentalmente en diferentes modelos in vitro, y después de eso, los estudios preclínicos se inician con mayor frecuencia mediante el uso de diferentes modelos de ratón. Hasta este punto, solo es necesario sintetizar pequeñas cantidades del compuesto y los requisitos de pureza son más bajos que los requeridos en estudios clínicos realizados en seres humanos. Hay muchas etapas en el desarrollo de fármacos que son críticos, por ejemplo, identificar y aislar el compuesto activo, investigar si un isómero en particular es más potente que el otro, si además tiene un grado permisible de pureza, estabilidad y además si dicho compuesto puede fabricarse en gran escala. Estas no son etapas triviales y muchos compuestos/fármacos prometedores no llegan al mercado debido a los problemas de fabricación descritos anteriormente.
Resumen de la invención
La presente invención se basa en la idea de que la mezcla de formas E y Z de fórmula 1 puede transferirse a la forma E de sus sales de diclorhidrato de alta pureza estérica.
Un primer objeto de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica bien definida que comprende un alto contenido del isómero farmacéuticamente activo (E) de una sal farmacéuticamente aceptable de este, representada por la fórmula 1, en donde:
R es CH3 o CH2 CH3 o CH2 C(CH3)2
R1 es 6-CH3 ;
R2 es H;
X es N;
Y es N, y
en donde al menos 95 % en peso (p/p) del compuesto farmacológicamente activo o de la sal farmacéuticamente aceptable de este, está en forma de isómero E, como se define en la presente reivindicación 1.
La formulación farmacéutica está destinada a usarse en el tratamiento del cáncer. En un aspecto, al menos 96 %, o 97 %, o 98 %, o al menos 98,5 % en peso de dicho compuesto está en forma E. En aún otro aspecto, al menos 99 %, preferentemente al menos 99,5 %, con la máxima preferencia al menos 99,8 % en peso del compuesto farmacológicamente activo está en forma de isómero E. Idealmente, el 100 % en peso de dicho compuesto está en forma de isómero E. La formulación farmacéutica de la presente invención puede comprender además al menos un excipiente y/o portador farmacológicamente aceptable.
Los compuestos preferidos de Fórmula 1, así como también de 1a y 1b, se enumeran en la Tabla 1.
En una modalidad, R es CH3 y R1 es 6-CH3 , y R2 es H. X y Y son N.
En otra modalidad, R es CH2 CH3 , R1 es 6-CH3 y R2 es H. X y Y son N.
En aún otra modalidad, R es CH2 C(CH3 )3 , R1 es 6-CH3 y R2 es H. X y Y son N.
Los compuestos más preferidos de la presente invención son los compuestos A, B y C (ver Tabla 1).
En una modalidad, la composición farmacéutica de la presente invención comprende un compuesto farmacológicamente activo de Fórmula general 1 en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en forma cristalina. La sal es una sal de diclorhidrato.
El o los excipientes pueden ser cualquiera de manitol, glucosa, sacarosa u otros derivados de azúcar adecuados. En una modalidad preferida, el excipiente es D-manitol. La concentración de D-manitol puede estar en el intervalo de 0,5-20 % (p/v). Preferentemente, la concentración está en el intervalo de 1,0-15 % (p/v) en peso. Con mayor preferencia, la concentración está en el intervalo de 3-10 % (p/v). Con la máxima preferencia, la concentración está en el intervalo de 4-6 % (p/v). En otro aspecto más preferido, la concentración de D-manitol es de aproximadamente 5 % (p/v).
La presente invención proporciona además un proceso para preparar la formulación farmacéutica descrita anteriormente. El proceso comprende las siguientes etapas:
i. proporcionar una solución de un compuesto de fórmula general 1 como base libre,
ii. hacer reaccionar la solución con ácido clorhídrico en etanol en cantidades suficientes para formar un compuesto de fórmula general 1b, es decir, una sal de diclorhidrato, y que tenga un contenido del isómero Z en la sal inferior a 5 %, tal como inferior a 0,5 %, y en donde la sal de diclorhidrato precipita espontáneamente; iii. extraer el precipitado que comprende la sal de diclorhidrato obtenida en la etapa (ii) del solvente, iv. disolver el precipitado que comprende la sal de diclorhidrato de la etapa (iii) en un solvente acuoso, que opcionalmente comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable, y
v. liofilizar la mezcla y obtener así un polvo o torta liofilizada,
vi. preparar una formulación farmacéutica mediante reconstitución de la mezcla liofilizada obtenida en la etapa v. en un solvente acuoso a una concentración final en el intervalo de 0,5-30 mg/ml, en donde el pH en la formulación farmacéutica está en el intervalo de 0,5-4.
El solvente de la base libre de fórmula general 1 puede ser, por ejemplo, metanol. La extracción del precipitado, es decir, la etapa (iii), puede realizarse, por ejemplo, al vacío por medio de una purga de aire o gas inerte.
La cantidad del isómero E está en los mismos intervalos que para la formulación farmacéutica descrita anteriormente.
En una modalidad, el solvente acuoso es agua. Preferentemente agua esterilizada.
El o los excipientes pueden ser como se describieron anteriormente. El orden de disolución del precipitado no limita el proceso y puede cambiarse. El precipitado puede estar, por ejemplo, en forma sólida, mezclarse con el excipiente, por ejemplo, en forma sólida y añadirse a un solvente acuoso con agitación. O bien, el excipiente puede disolverse en una solución acuosa a la que se añade el precipitado sólido y se disuelve con agitación.
Un objeto adicional es proporcionar una formulación farmacéutica para inyección o infusión en forma de una solución acuosa de dicha composición farmacéutica estable durante el almacenamiento.
Al reconstituir el polvo liofilizado de la etapa (v) en un solvente acuoso, por ejemplo agua para inyección (WFI), se obtiene una formulación farmacéutica.
La concentración del compuesto farmacológicamente activo puede estar en el intervalo de 0,05 a 40 mg/ml. En una modalidad, la concentración del compuesto farmacológicamente activo está en el intervalo de 0,1 a 30 mg/ml. Con mayor preferencia, el compuesto farmacológicamente activo puede estar en el intervalo de 0,5-20 mg/ml. Incluso con mayor preferencia, el compuesto farmacológicamente activo puede estar en el intervalo de 0,75-10 mg/ml. Con la máxima preferencia, la concentración de dicho compuesto farmacológicamente activo puede ser de aproximadamente 1 mg/ml.
El pH de la formulación es inferior a 4. El pH de dicha formulación depende de la concentración del compuesto farmacológicamente activo y está usualmente en el intervalo de 0,5-4. Por ejemplo, una formulación que tiene una concentración de 1 mg/ml del compuesto farmacológicamente activo tiene un pH en el intervalo de 2-3.
La reconstitución puede realizarse en una o varias etapas, tales como disolver el liofilizado mediante adición de una primera cantidad de solvente, después de eso añadir solvente hasta la concentración final deseada.
El solvente acuoso para reconstituir el polvo liofilizado que comprende dicho compuesto farmacéuticamente activo puede comprender además un excipiente farmacológicamente aceptable como se describió anteriormente.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica para su uso en el alivio, reducción o tratamiento del cáncer en un sujeto mediante el uso de la formulación farmacéutica de la invención, sola o en combinación con otro tratamiento anticanceroso.
La vía de administración de la formulación farmacéutica puede ser por infusión o inyección. Sin embargo, puede usarse cualquier vía adecuada para la administración de la formulación o composición. La formulación puede administrarse, por ejemplo, por administración intraarterial, intramuscular, intrapleural, oral, rectal, enteral, intralesional o intratumoral e intratecal.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un precipitado ejemplificado por la Fórmula 1b,
en donde al menos 95 % en peso (p/p) del compuesto farmacológicamente activo de fórmula 1b está en forma de isómero E.
La cantidad del isómero E puede estar en los mismos intervalos que para la composición farmacéutica descrita anteriormente.
El compuesto de Fórmula 1b es un precipitado del derivado de indol de Fórmula 1, en donde las sustituciones R, R1, R2, X y Y son como se definieron anteriormente para la Fórmula 1, sustituidos como compuestos A, B y C en la Tabla 1.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para preparar el precipitado que comprende dichos compuestos o sales farmacéuticamente aceptables descritos anteriormente, dicho proceso corresponde a las etapas del proceso i) a iii) descritos anteriormente para la composición farmacéutica.
En un aspecto, el ácido diclorhídrico en etanol (es decir, la etapa ii) se añade en dos etapas, en donde se añaden 1,0 - 1,15 equivalentes de ácido clorhídrico en etanol en la primera etapa y se añaden de 2,0 a 2,5 equivalentes de
ácido clorhídrico en etanol en la segunda etapa. Alternativamente, la adición puede realizare en una etapa o en varias etapas. La sal precipita espontáneamente en la etapa (ii).
El precipitado puede usarse directamente o después del secado antes de su posterior procesamiento hasta obtener un liofilizado.
El contenido de etanol de dicho precipitado está en el intervalo de 2-15 % en peso de dicho precipitado. Preferentemente en el intervalo de 4-13 % o 9-11 % en peso de dicho precipitado. En una modalidad, la cantidad de etanol es de 10,4-10,6 % en peso de dicho precipitado.
La presente invención proporciona además un liofilizado que comprende un compuesto de Fórmula 1a,
en donde al menos 95 % en peso (p/p) del compuesto farmacológicamente activo de fórmula 1a está en forma de isómero E. La cantidad del isómero E puede estar en el mismo intervalo que para la formulación farmacéutica descrita anteriormente.
El compuesto de Fórmula 1a es una sal de diclorhidrato de los derivados de indol descritos anteriormente para la Fórmula I.
Los compuestos más preferidos están sustituidos como se describe para la fórmula 1 anterior.
La presente invención proporciona además un proceso para la preparación de dicho liofilizado, el proceso comprende las siguientes etapas:
a) disolver un precipitado de Fórmula 1b en un solvente acuoso,
b) filtrar la solución resultante,
c) liofilizar la solución de la etapa b) para obtener un liofilizado que comprenda un compuesto de Fórmula 1a. En un aspecto, el precipitado puede disolverse en el solvente acuoso con agitación en la etapa a). El proceso se describe adicionalmente en la descripción detallada.
El precipitado de la etapa a) puede sustituirse por cualquiera de los compuestos descritos para la Fórmula 1 o 1b. El solvente acuoso puede comprender además al menos un excipiente farmacológicamente aceptable. El excipiente y la concentración del excipiente pueden ser como se describió anteriormente.
La solución resultante de la etapa b) puede filtrarse, preferentemente, a través de al menos un filtro estéril, en algunas modalidades la solución resultante de la etapa b) se filtra a través de dos filtros estériles. La solución resultante puede, por ejemplo, recuperarse en una masa estéril antes de la etapa c). La solución de la etapa b) puede llenarse además en frascos adecuados para liofilización.
Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar un liofilizado como se describió anteriormente para su uso en una composición farmacéutica.
La composición farmacéutica (es decir, el liofilizado) de la presente invención es estable durante al menos 12 meses a temperatura ambiente. Preferentemente, la composición farmacéutica (es decir, el liofilizado) es estable durante al menos 24 meses a temperatura ambiente.
Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica, es decir, un liofilizado que comprende dichos compuestos para su uso en el tratamiento del cáncer.
En un aspecto, el liofilizado de la presente invención puede comprender solo un compuesto farmacológicamente activo de la presente invención, tal como por ejemplo el compuesto A2, B2 o C2. En otro aspecto, el liofilizado de la
presente invención puede comprender una combinación de compuestos de la presente invención. En aún otro aspecto, el liofilizado que comprende dichos compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención puede comprender al menos uno de los compuestos de la presente invención en combinación con al menos otro compuesto farmacológicamente activo para su uso en el tratamiento del cáncer.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por separado o como una mezcla. Los compuestos pueden administrarse además al mismo tiempo o antes o después de otro medicamento o tratamiento contra el cáncer.
La composición farmacéutica o la formulación descrita anteriormente pueden usarse, por ejemplo, para la prevención o en el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por células que proliferan patológicamente.
La formulación farmacéutica puede ser adecuada para infusión o inyección mediante reconstitución de dicha composición en un solvente acuoso. Preferentemente, la formulación se usa para infusión.
La concentración final del compuesto farmacológicamente activo puede estar en el intervalo de 0,5-30 mg/ml.
La composición farmacéutica y la formulación tienen un pH en el intervalo de 0,5-4. Preferentemente, el pH está en el intervalo de 1-3. Como se mencionó anteriormente, el pH depende de la concentración del compuesto farmacéuticamente activo y, por ejemplo, el pH para una formulación de 1 mg/ml está en el intervalo de 2-3.
La composición o formulación farmacéutica puede comprender además un agente coterapéutico.
Preferentemente, la composición y formulación farmacéutica de la presente invención se usa para tratar el cáncer. El cáncer puede ser un tumor sólido, líquido y hematológico.
Además, el medicamento, la formulación farmacéutica, la composición o el liofilizado descritos anteriormente pueden usarse en combinación con otro tratamiento contra el cáncer, como quimioterapia, terapia inmunológica o inmunomoduladora, terapia hormonal, extirpación quirúrgica del tumor, terapia fotodinámica, terapia con láser, hipertermia, crioterapia, inhibición de la angiogénesis, radioterapia o una combinación de estos.
Los detalles de una o más modalidades de la invención se exponen en la descripción detallada más abajo. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y los dibujos, y de las reivindicaciones adjuntas, que se incorporan aquí como referencia.
Breve descripción de las figuras
Las siguientes figuras son ilustrativas de aspectos de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención tal como lo abarcan las reivindicaciones.
La Figura 1 muestra la ruta sintética para la síntesis del precipitado (A1) del compuesto A, y la etapa de formación de sal del precipitado en la sal correspondiente, es decir, liofilizada (A2).
La Figura 2a representa un cromatograma de HPLC que muestra una pureza de 99,8 % del compuesto A1, y la Figura 2b ilustra la estructura del isómero E del compuesto A1 confirmada por cromatografía de rayos X.
La Figura 3 muestra las curvas de dosis-respuesta para el compuesto A en varias líneas celulares.
Las Figuras 4a-d muestran las curvas de dosis-respuesta para los compuestos A, B y C en células HCT116 (A), y en células HepG2, células RKO, células HeLa, células CEM y células THP-1 para el compuesto A (b), para el compuesto B (c) y para el compuesto C (d).
Descripción detallada
Debe entenderse que esta invención no se limita a las configuraciones particulares, las etapas del proceso y los materiales descritos en la presente descripción, ya que tales configuraciones, etapas del proceso y materiales pueden variar un poco. Debe entenderse además, que la terminología empleada en la presente descripción se usa únicamente con el propósito de describir modalidades particulares y no pretende ser limitante, ya que el alcance de la presente invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.
La presente invención se comprende mejor con referencia a las siguientes definiciones, las Figuras y la descripción ilustrativa proporcionada en la presente descripción.
En esta especificación, se pretende que el compuesto de Fórmula 1 incluya cualquier precipitado, solvato o sal farmacéuticamente adecuado de este.
En esta especificación, el término precipitado significa los compuestos cocristalinos de etanol y diclorhidrato, o el etanolato y diclorhidrato o el solvato de etanol y diclorhidrato obtenidos por precipitación, por ejemplo, el producto de la etapa de precipitación en la reacción 4 en la Figura 1. Los compuestos pueden ser de un precipitado de cualquier compuesto de fórmula 1 de la presente invención.
En esta especificación, el término compuestos farmacéuticamente aceptables comprende precipitados, solvatos y liofilizados de los compuestos descritos en la presente especificación.
En esta especificación, el término "isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero difieren en propiedades físicas y/o químicas. Tales sustancias tienen el mismo número y tipo de átomos pero difieren en su estructura. La diferencia estructural puede estar en la constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad de girar el plano de la luz polarizada (estereoisómeros). El término "estereoisómero" se refiere a isómeros de constitución idéntica que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio.
En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa una carga, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo, sólido, semisólido o líquido, inerte y no tóxico.
En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "compuesto farmacéuticamente activo" abarca cualquier sustancia que produzca una respuesta farmacológica terapéuticamente beneficiosa cuando se administre a un huésped, lo que incluye seres humanos y animales.
En esta especificación, el término "administrar" o "administración" significa proporcionar un fármaco a un sujeto de una manera que sea farmacológicamente útil.
En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "compuesto citotóxico" se refiere a un compuesto que tiene la capacidad de detener el crecimiento de células o matarlas, es decir, que tiene una alta actividad citotóxica.
En esta especificación, a menos que se indique lo contrario, el término "derivado" se refiere a un compuesto formado a partir de la estructura original, ya sea directamente, por una reacción química de la estructura original, o por una "modificación" que sea una sustitución parcial de la estructura original o por diseño y síntesis de novo. Los derivados pueden ser sintéticos o pueden ser productos metabólicos de una célula o una reacción enzimática in vitro.
En esta especificación, el término “cáncer” significa cualquier enfermedad neoplásica maligna, es decir, cualquier crecimiento o tumor maligno causado por una división celular anormal e incontrolada. En particular, el término "cáncer" pretende incluir tanto tumores sólidos localizados como formas de cáncer no sólidas. Por ejemplo, dichas formas de cáncer pueden seleccionarse del grupo que consiste en leucemia (ALL, AML, CLL, CML, CMML), leucemia de células T, mieloma múltiple, carcinoma de ovario, cáncer de próstata, adenocarcinoma de cuello uterino, carcinoma de células escamosas, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de intestino delgado, cáncer anal, cáncer gástrico, cáncer de riñón, cáncer de melanoma maligno de la pelvis renal y del uréter, cáncer de uretra, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer de apéndice, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de esófago, cáncer de labio /cáncer de cavidad oral, cáncer nasal, cáncer de laringe, cáncer de cerebro/sistema nervioso central, cáncer de piel, cáncer de tiroides y timo, sarcoma, cáncer de cabeza y cuello, linfoma no Hodgkin (NHL), linfoma de Hodgkin y pseudomixoma peritoneal.
La presente invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que sea favorable para el isómero E. Los rayos X del monocristal confirmaron que el isómero E era predominante en el estado sólido.
Mediante el uso del proceso de la presente invención, se obtiene una composición farmacéutica estable y bien definida que comprende al menos 95 % en peso (confirmado por HPLC, ver la Figura 2) del compuesto farmacéuticamente activo (isómero E).
Ejemplos
Ejemplo 1 Síntesis del compuesto A
En los primeros experimentos, el compuesto A (base libre) se diluyó en acetona/acetilato/acetona nitrilo, el isómero E pero no el isómero Z era soluble en esta combinación de solventes y se filtraba fácilmente. El contenido final de isómero E con el uso de esta combinación de solventes fue de aproximadamente 92 %. La combinación de solventes descrita funcionó bien durante la producción a pequeña escala, pero no para aumentar la producción debido a que se necesitaban grandes cantidades de solventes. Por lo tanto, los inventores desarrollaron la síntesis del compuesto A basada en la síntesis de derivados de 1,2,4-triazino[5,6-b]indol descrita por Kgokong, y otros, 2005
(ver la Figura 1). Los inventores desarrollaron un procedimiento mediante el uso de metanol (MeOH) como solvente y ácido clorhídrico en etanol (HCl/EtOH) como portador de HCl (EtOH sirve además como antisolvente). En el desarrollo posterior del proceso de escalado, se mejoró la eficiencia del volumen de reacción. Por otra parte, se desarrolló además un método adecuado para la conversión de la base libre (A) en el precipitado de clorhidrato final (A1) a gran escala (ver Figura 1, Ejemplos 1 y 2). La base libre (A) no fue soluble en MeOH solo, pero tras la adición de aproximadamente 1 equivalente de HCl/EtOH se obtuvo una solución transparente.
Debido a las especies de disulfuro observadas, la reacción puede realizarse bajo nitrógeno para evitar la oxidación al aire. La torta húmeda producida por la etapa de reacción 1 puede además secarse al vacío, o la torta húmeda puede procesarse adicionalmente sin secado previo. Al secar al vacío, se minimiza la generación de impurezas, ya que pueden generarse impurezas durante el secado con ventilación al aire. La reacción del compuesto del producto de la etapa de reacción 2 con un ligero exceso de 2-acetilpiridina (1,5 eq.) en etanol (20 ml/gramo de compuesto) a 50 °C dio lugar a la formación del producto, pero a una conversión demasiado lenta (~8 %) después de 5 horas. La Figura 1 muestra las etapas de reacción 1-3 de la síntesis del compuesto A (mezcla de isómeros E y Z; nombre sistemático IUPAC: 2-[(1E,Z)-1-(2-{6-metil-5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indol-3-il}hidrazina-1-ilideno)etil]-piridina).
Etapa 1 A una suspensión acuosa de 7-metilisatina (4,75 kg, 29,5 mol) se añadieron 2,85 kg (31,3 mol) de tiosemicarbazida y 6,15 kg (44,5 mol) de carbonato potásico. La mezcla agitada se calentó a reflujo durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió lentamente ácido acético (100 %, 3,3 kg, 55,0 mol) hasta alcanzar un pH de 7,1. La suspensión se filtró en un filtro a presión y la torta de filtración se lavó con agua (19,4 kg) para obtener 7,6 kg de 6-metil-2H,3H,5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indol-3-tiona húmedo.
Etapa 2 La torta de filtración húmeda del paso anterior correspondiente a aproximadamente 4,6 kg de 6-metil-2H,3H,5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indol-3-tiona seca se suspendió en 57,1 kg de monohidrato de hidracina y la mezcla se agitó a 89 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto se aisló por centrifugación, se lavó con agua (15,9 kg) y etanol (18,4 kg) y se drenó a 1450 RPM). La torta de filtración húmeda (7,8 kg correspondientes a 3,8 kg de peso seco) de 3-hidrazinil-6-metil-5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indol se transfirió nuevamente al reactor limpio y se secó al vacío.
Etapa 3 Al 3-hidrazinil-6-metil-5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indol seco de la Etapa 2 se le añadió agua (76,85 kg), ácido acético (100 %, 6,70 kg, 111,6 mol) y 2-acetilpiridina (10,75 kg, 88,7 mol). La mezcla se agitó durante 3 horas a 48,5 °C, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió lentamente NaOH (27 %, 6,3 kg, 110 mol) para alcanzar un pH de 7,0 mientras se mantenía la temperatura entre 20 y 25 °C. La mezcla se agitó durante 1 % horas más a esta temperatura y el producto se aisló por centrifugación. Después de lavar con una mezcla de agua (7,3 kg) y etanol (5,8 kg), la torta se escurrió a 1450 RPM, después se secó en un horno de vacío a 47 °C durante 66 horas para producir 5,82 kg del compuesto del título en forma de material sólido beige/verdoso.
La Etapa 4 de la Figura 1 muestra la síntesis del compuesto A1, el cocristal de etanol del compuesto A (nombre sistemático de la IUPAC: diclorhidrato de 2-[(1E)-1-(2-{6-metil-5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indol-3-il}hidrazina-1-ilideno)etil]-piridina)
Se añadió a 2-[(1E,Z)-1-(2-{6-metil-5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indol-3-il}hidrazina-1-ilideno)etilo]-piridina) (5,80 kg), HCl etanólico (12,4 kg, 1,05 equiv.) y la mezcla se agitó a 28-30 °C durante media hora hasta que se obtuvo una solución transparente. La solución se filtró y se añadió HCl etanólico adicional (28,95 kg, 2,45 equiv.) a 25 °C, durante 1 h y 40 min con agitación. Durante la primera adición de 1,05 equiv. de HCl/EtOH, la mayoría del isómero Z presente se transforma en el isómero E y se forma algo de sal de monoclorhidrato. La sal de diclorhidrato precipita espontáneamente por la adición de 2,45 equiv. de HCl en EtOH. Se calculó que la determinación de la molaridad de HCl en EtOH por titulación con indicador de fenolftaleína NaOH 0,1 M fue de aproximadamente 1,1 a 1,4 M de HCl. Se continuó la agitación a la misma temperatura durante 15 min y se añadió etanol (45,8 kg). La suspensión así formada se enfrió hasta aproximadamente 0 a -5 °C y se agitó durante 1 hora. El producto aislado por centrifugación se lavó con etanol (0 a 5 °C, 45 kg), después se drenó a 1450 RPM. La torta se secó al vacío a 37 °C durante 42 horas para producir 7,57 kg del compuesto del título (aproximadamente 108 % en base libre de solvente residual o 98 % en base a mono-EtOH, diclorhidrato como un sólido de color amarillo a naranja.
El precipitado de diclorhidrato cocristalino de etanol obtenido tiene un contenido de etanol de aproximadamente 2 % a 20 % en peso.
La etapa de reacción 5 en la Figura 1 ilustra la formación de la composición liofilizada que comprende un compuesto de fórmula general 1a.
Análisis del contenido de Isómeros por HPLC
Durante el desarrollo del proceso, el análisis del compuesto A y del compuesto A1 infirió problemas analíticos debido, por ejemplo, a la inestabilidad de la muestra, la mala solubilidad, la isomerización, la HPLC, etc. Por lo tanto, los inventores desarrollaron un método de HPLC más robusto basado en una columna XBridge C18, 3,5 pm, de 150
x 4,6 mm. El problema se resolvió aún más mediante el uso de ácido fórmico al 2 % en MeOH como diluyente y el cambio de frascos de muestra de HPLC estándar sin recubrir a frascos recubiertos (silanizados) de Agilent.
Se usó el sistema cromatográfico Agilent 1200/1260 o equivalente.
Cuando se usó la HPLC ácida para analizar el compuesto A, se encontró que ~7 % estaba en forma de isómero Z (preparación de muestra en TFA al 0,1 %/H2O). Después de 2 días, se volvió a analizar la misma muestra que mostró ~2 % del isómero Z y el comienzo de la hidrólisis al compuesto A1 (~1 % detectado). Esto mostró que las condiciones ácidas (pH en el intervalo de 1-4) transforman el isómero Z no deseado en el isómero E deseado. Cuando se realizó la formación de sal subsiguiente (etapa de reacción 4) (mediante el uso de HCl en etanol), el contenido isomérico se redujo en <0,5 %. Esto significa que puede permitirse un contenido relativamente grande del isómero no deseado (tal como 5 %) del compuesto A, B o C, ya que se convierte en el isómero deseado tras la adición de HCl en etanol. La adición de HCl en etanol forma un precipitado de diclorhidrato (tales como los compuestos A1, B1 y C1).
Pureza por HPLC
La pureza por HPLC se calculó como 100 % - impurezas totales. Todos los picos por debajo de 0,05 % y los picos presentes en la matriz se excluyen de los cálculos. El contenido de cada impureza se calculó como porcentaje del área total del pico (% de área). Las impurezas totales son la suma de impurezas > 0,05 %.
Impurezas
El resultado final de cada impureza es el promedio de cuatro resultados. Las impurezas totales se informan como la suma de impurezas > 0,05 %.
Solventes residuales
El análisis del compuesto A1 mostró que se trata de una composición de cocristal de etanol y diclorhidrato (precipitado). El contenido teórico de etanol del compuesto A1 es de 10,6 %, lo que es coherente con la formación de un cocristal (precipitado) de etanol como se ha descrito anteriormente.
Durante el desarrollo del proceso de las composiciones que comprenden el compuesto A, se demostró sorprendentemente que el cocristal de etanol y diclorhidrato (por ejemplo, A1) es menos higroscópico y significativamente más estable frente a la hidrólisis y degradación de la pureza isomérica.
Se concluyó que podrían tolerarse altos niveles de etanol en el fármaco (precipitado), ya que se elimina durante la liofilización posterior, que forma parte del proceso de fabricación del fármaco final (liofilizado).
Los niveles de metanol se mostraron relativamente altos; típicamente, el contenido de metanol de la composición A1 fue 1,4 - 1,8 %. Los ciclos de secado prolongados no redujeron significativamente el contenido de metanol. Sin embargo, como en el caso del etanol, el ciclo de liofilización posterior que se usa durante la fabricación del producto farmacéutico final (por ejemplo, A2) elimina eficientemente el metanol hasta niveles por debajo de la directriz ICH Q3B.
Conclusión
Basado en el hecho de que tanto los niveles de etanol como de metanol están muy por debajo de la directriz ICH Q3C en el producto farmacéutico final, y dado que esto se controla cuidadosamente, se concluyó que los niveles más altos podrían permitirse en la sustancia farmacéutica (es decir, el precipitado de compuesto A1). Todos los demás límites establecidos en la especificación están dentro de las Normas de la Farmacopea de Eur o USP.
Identificación
La identidad de una muestra se basó en una inspección visual del pico principal de una preparación de muestra y el pico principal de la preparación de muestra para su identificación. El compuesto A1 está representado por un solo pico en el cromatograma (ver Figura 2a).
Ejemplo 2. Estabilidad
El estudio de estabilidad del precipitado cocristalino de etanol y diclorhidrato de la sal de diclorhidrato liofilizada se realizó de acuerdo con la directriz Q1A (R2) de la Conferencia Internacional sobre Armonizaciones (ICH) Pruebas de estabilidad de nuevos fármacos y productos. Todos los instrumentos analíticos usados para analizar las muestras de estabilidad durante el estudio están calificados de acuerdo con las cGMP actuales.
El estudio de estabilidad consta de dos partes, un estudio a largo plazo (5 °C, 24, 36 meses) y otro acelerado (25 °C/60 % HR, 6 meses).
El precipitado cocristalino de etanol y diclorhidrato del compuesto A (A1) se envasó en bolsas dobles de polietileno termoselladas dentro de una bolsa laminada metalizada termosellada colocada en un recipiente de HDPE cerrado. Las muestras se almacenaron en condiciones a largo plazo a 5 °C y en condiciones aceleradas a 25 °C/60 % de HR. La apariencia fue de sólido amarillo a naranja durante todo el período de prueba. El análisis se realizó debido al resultado de la difracción de rayos X en polvo para una muestra de 25 °C/60 % de HR que tenía un nivel de cristalinidad inesperadamente bajo. El nivel de cristalinidad no tiene un efecto directo sobre la calidad o la estabilidad del fármaco, pero se controla como parte del trabajo de desarrollo. Los datos de estabilidad de 36 meses obtenidos se resumen en la tabla 2a más abajo.
La Tabla 2b muestra los datos de estabilidad para el precipitado de cocristal de etanol y diclorhidrato a 25 °C y 60 % de HR durante un período de 6 meses. La apariencia fue sólida de color amarillo a naranja durante todo el período. Conclusión
La presente composición que comprende el compuesto A1 es estable durante al menos 24 meses (Tabla 2a). Durante este período no se produjo una degradación significativa del compuesto A1 ni a 2-8 °C ni a 25 °C/60 % de HR (6 meses). Se sugiere que la composición del compuesto A1 se almacene y transporte a 2-8 °C. Sin embargo, 24 horas de almacenamiento a temperaturas de hasta 25 °C no deberían ser motivo de preocupación.
Ejemplo 3. Fabricación de una composición farmacéutica del precipitado cocristalino de etanol de diclorhidrato de 2-[(1)-1-(2-{6-metil-5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indol-3-iljhidrazina-1-iliden)etil]-piridina.
Un múltiplo de 225,6 mg de precipitado cocristalino de etanol, principalmente de diclorhidrato de 2-[(1E)-1-(2-{6-metil-5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indol-3-il}hidrazina-1-iliden)etil]-piridina (A1) (corresponde a 160 mg de base libre, A) se disolvió en una solución de manitol (500 mg) en agua para inyección (Farmacopea Eur., 10 ml), la solución se esterilizó por filtración a través de dos filtros de 0,2 pm y se introdujo en un número correspondiente de frascos esterilizados, después se liofilizó (se obtiene una sal del compuesto A2).
Los inventores desarrollaron un nuevo proceso de liofilización ya que los métodos ordinarios usados por la técnica anterior requerían más de 300 horas de secado. El nuevo método es más agresivo y se describe en la tabla 3 más abajo.
Otro analista repitió la preparación de la muestra y el análisis por HPLC, lo que confirmó el resultado. Durante la validación del método de prueba se observó un área de pico fluctuante para esta impureza.
Al tener una presión negativa máxima y una temperatura relativamente alta, el recocido a la temperatura como en la Tabla 3, la etapa de liofilización se redujo a 19 horas.
Se evitó el contacto con superficies metálicas. El etanol y cantidades menores de metanol presentes se eliminaron mediante el proceso de liofilización.
Los frascos se sellaron bajo nitrógeno y se almacenaron a 5 °C; no se observó degradación después del almacenamiento durante 24 meses.
Se evaluaron glucosa y manitol como excipientes, tanto solos como en combinación con NaCl. El mejor resultado en cuanto a solubilidad, textura de la torta liofilizada y supresión de la formación de impurezas se obtuvo con un 5 % (p/v) de manitol como aditivo. Se observó un mayor grado de colapso de la torta liofilizada con glucosa como agente de carga. La adición de NaCl provocó problemas de solubilidad ya que el aumento de pH generado por NaCl disminuyó la solubilidad del compuesto a 2.
El polvo liofilizado para reconstitución e inyección (correspondiente a 160 mg de base libre del compuesto A) se almacenó en condiciones de 2-8 °C hasta 24 meses. El aspecto fue de torta liofilizada de color amarillo a naranja durante todo el período de prueba y después de la reconstitución de la solución de color amarillo a naranja sin partículas visibles.
Tabla 3
El análisis se realizó debido al resultado de la difracción de rayos X en polvo para 25 °C/60 % de HR tuvo un inesperado bajo nivel de cristalinidad. El nivel de cristalinidad no tiene un efecto directo sobre la calidad o la estabilidad del fármaco, pero se controla como parte del trabajo de desarrollo. El tiempo de reconstitución fue de hasta 3 minutos. No se detectó crecimiento bacteriano y la esterilidad del producto no se vio afectada durante el período de 24 meses a temperatura ambiente. Los datos de estabilidad obtenidos se resumen en la Tabla 4a más abajo.
El polvo liofilizado para reconstitución e inyección (correspondiente a 160 mg de base libre del compuesto A) se almacenó en condiciones aceleradas 25 °C/60 %HR (Ver Tabla 4b). El aspecto fue de torta liofilizada de color amarillo a naranja durante todo el período de prueba y después de la reconstitución de la solución de color amarillo a naranja sin partículas visibles. El análisis se realizó debido al resultado de la difracción de rayos X en polvo para 25 °C/60 % de HR tuvo un inesperado bajo nivel de cristalinidad. El nivel de cristalinidad no tiene un efecto directo sobre la calidad o la estabilidad del fármaco, pero se controla como parte del trabajo de desarrollo. El tiempo de reconstitución fue de hasta 3 minutos. No se detectó crecimiento bacteriano y la esterilidad del producto no se vio afectada durante el período de 24 meses a temperatura ambiente. Sorprendentemente, el liofilizado mostró ser estable al menos 24 meses a temperatura ambiente. Los datos de estabilidad obtenidos se resumen en la Tabla 4b más abajo.
El LOQ es 0,05 %, los picos < que LOQ se registraron como <0,05 %. El pH debe estar en el intervalo de 0,5-4, en el ejemplo anterior la concentración es de aproximadamente 16 mg/ml y el pH está en el intervalo de 1,3 a 2,3 y el contenido de agua por debajo de 1 %. El isómero Z es preferentemente menos de 2 %, sin embargo, los inventores encontraron sorprendentemente que las condiciones ácidas favorecen el isómero E.
Sorprendentemente, el liofilizado que comprende el compuesto A2 mostró ser menos soluble en agua después de la liofilización que antes. Debido a esto, se realizó una investigación estructural y este estudio mostró que el compuesto A2 cambia su forma cristalina durante la liofilización. La nueva forma cristalina fue menos soluble en agua, lo que explica la diferencia de solubilidad entre el precipitado de cocristal de etanol y diclorhidrato (A1) y la sal de diclorhidrato (A2). Los experimentos indicaron que este agotamiento de precipitados indujo el cambio de forma morfa. Los resultados de los experimentos mostraron además que el excipiente (D-manitol) no tiene ningún impacto en la formación de la nueva forma mórfica. El mejor resultado en cuanto a formación de impurezas y textura de la torta liofilizada se obtuvo con el ciclo de liofilización descrito en la Tabla 3 y el contenido de manitol establecido en 5 %.
Ejemplo 4. Preparación de una formulación farmacéutica.
Se encontró que el compuesto A2 podía formularse en medios acuosos para suprimir la formación de subproductos hasta 24 horas a 1 mg/ml. Además, se entiende que el pH es importante para la estabilidad del compuesto A2 en medios acuosos con la mejor estabilidad a pH alrededor de 1-4, una mayor concentración de la sustancia resulta en un pH más bajo. 1 mg/ml de dicha solución acuosa tiene un pH de aproximadamente 2-3.
El compuesto A2 resultante se formula como un polvo liofilizado estéril y se preparó una solución para inyección o infusión mediante disolución del polvo liofilizado descrito anteriormente en un solvente acuoso tal como agua para inyección. Cada frasco contiene una cantidad de compuesto farmacológicamente activo correspondiente a 160 mg de base libre (A) preparada a partir de una solución de 225,6 mg del principio activo (A1) y manitol al 5% (p/v). El liofilizado puede reconstituirse en 10 ml de solvente acuoso y después diluirse a 1 mg/ml en un solvente acuoso que comprende opcionalmente un excipiente farmacológicamente aceptable, preferentemente manitol al 5% (p/v), para infusión.
Ejemplo 5.
Síntesis del compuesto B; 2-[(1E)-1-(2-{6-metil-5H-\[1,2,4]triazino[5,6-b]indol-3-i/}hidrazin-1-ilideno)propil]piridina Se disolvió 1-(piridin-2-il)propan-1-ona (35 mg, 0,26 mmol) en una mezcla de agua y ácido acético (20:1, 10 ml), después se añadió 3-hidrazinil-6-metil-5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indol (50 mg, 0,23 mmol). La mezcla de reacción se
agitó durante 2 horas a 50 °C. Después de evaporar los solventes, se obtuvo un sólido verde oscuro (70 mg). La LC muestra un producto puro con una relación de isómeros de 95:5.
Ejemplo 6
Síntesis del compuesto C; 2-(3,3-dimetil-N-{6-metil-5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indol-3-il}butanohidrazonoil)piridina Se midió 3,3-dimetil-1-(piridin-2-il)butan-1-ona (46 mg, 0,26 mmol) en una mezcla de agua y ácido acético (20:1, 10 ml) y después se añadió 3-hidrazinil-6-metil-5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indol (48 mg, 0,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C. Después de evaporar los solventes, se obtuvo un sólido amarillo verdoso (78 mg). La LC mostró un producto puro con una proporción de isómeros de 92:8.
Ejemplo 7
La conversión del compuesto B1 en su diclorhidrato (B2) se preparó mediante el siguiente procedimiento:
Se suspendió 2-[(1E)-1-(2-{6-metil-5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indol-3-il}hidrazin-1-ilideno)propil]piridina (30 mg, 0,09 mmol) en metanol (0,6 ml), después se suspendió HCl en etanol (1,04 equiv. 1,25 M, 75 j L) se añadió gota a gota. Después de disolver todo el sólido, se añadió más HCl en etanol (2,08 equiv. 1,25 M, 150 j L) y se añadió etanol (0,6 mL). Apareció un precipitado marrón claro. La suspensión se mantuvo a -10 °C durante 3 horas, después el sólido se filtró, se lavó con etanol frío y se secó. El producto era un sólido amarillo brillante (10 mg). La LC muestra solo un isómero, el isómero minoritario no se detecta después de convertir el producto en su sal de HCl. Ejemplo 8
La conversión del compuesto C1 en su diclorhidrato C2 se preparó mediante el siguiente procedimiento: Se suspendió 2-[(1E)-1-(2-{6-metil-5H-[1,2,4]triazino[5,6- b]indol-3-il}hidrazin-1-iliden)propil]-piridina (30 mg, 0,09 mmol) en metanol (0,6 ml), después se suspendió HCl en etanol (1,04 equiv. 1,25 M, 75 j L) se añadió gota a gota. Después de disolver todo el sólido, se añadió más HCl en etanol (2,08 equiv. 1,25 M, 150 j L) y se añadió etanol (0,6 mL). El producto no precipitó inmediatamente, solo después de que la suspensión se mantuvo a -10c°C durante 3 horas. El sólido se filtró, se lavó con etanol frío y se secó. El producto era un sólido amarillo brillante (20 mg). La LC muestra solo un isómero (E), el isómero minoritario (Z) no se detecta después de convertir el producto en su sal de HCl.
Caracterización
La radiografía de cristal único mostró que el isómero E es predominante en el estado sólido.
Los rayos X del monocristal se realizó en SARomics Biostructures AB, Suecia. Se recogieron cristales del compuesto A1 que medían aproximadamente 100 x 30 jm en bucles criogénicos estándar del tipo que se usa normalmente para cristales de proteínas, se sumergieron en aceite de parafina y se enfriaron rápidamente en nitrógeno líquido. Los datos se recogieron a 100 K en la estación 1911-3 de MAX-lab (A = 0,9198 A), equipada con un detector CCD de 225 mm mar. El tamaño del haz fue de 50 x 50 jm . Los resultados de rayos X confirman que el compuesto A1 es el isómero E-hidrazona. La estructura predicha se muestra en la Figura 2b, donde N representa átomos de nitrógeno, H átomos de hidrógeno, CL átomos de cloruro y H2O moléculas de agua.
Todas las pruebas se realizaron mediante el uso de un estándar de referencia y todos los análisis están de acuerdo con la estructura propuesta.
Conclusión
Era tolerable un contenido de agua de 4-7 % en el material de partida del compuesto A, incluso aunque el producto compuesto A2 se hidroliza fácilmente en solventes acuosos.
No había trazas de isómero en las aguas madres, lo que demuestra que la condición de precipitación aplicada convierte el isómero Z en el isómero E objetivo. Preferentemente, la formación de la sal debe realizarse en horas, ya que el producto es sensible a los ácidos.
El trabajo de desarrollo de la composición se inició con la prueba de estabilidad del solvente acuoso y la evaluación de excipientes discutidos anteriormente. Sobre la base de estos resultados, el desarrollo de la composición continuó la optimización de la composición (es decir, la sustancia farmacológica, el precipitado cocristalino de etanol, la concentración y el tipo y la cantidad de excipiente) con respecto al efecto sobre la formación de impurezas y la solubilidad del producto farmacológico (es decir, la sal de diclorhidrato, por ejemplo el compuesto A2). Como resultado de la optimización, la cantidad de base libre (compuesto A) por frasco aumentó de 100 a 160 mg.
Ejemplo 9 Actividad citotóxica
La actividad citotóxica expresada como Índice de supervivencia (IC50) por el compuesto A se muestra en varias líneas celulares (Figura 3) y cultivos primarios de tumores humanos (Tabla 5). El ensayo de citotoxicidad de microcultivo fluorométrico (FMCA), (Lindhagen y otros, 2008), se usó para medir el efecto citotóxico de los compuestos en varias líneas celulares y cultivos primarios de tumores humanos. Las células se sembraron en las placas de 384 pocillos preparadas con fármaco mediante el uso del robot de pipeteo Precision 2000 (Bio-Tek Instruments Inc., Winooski, VT). Las placas se incubaron durante 72 h y después se transfirieron a un sistema HTS SAGIAN Core System integrado que consta de un robot ORCA (Beckman Coulter) con incubador de CO2 (Cytomat 2C, Kendro, Sollentuna, Suecia), módulo dispensador (Multidrop 384, Titertek, Huntsville, AL), módulo de lavado (ELx 405, Bio-Tek Instruments Inc), estación de destapado, placa hotels, lector de código de barras (Beckman Coulter), manipulador de líquidos (Biomek 2000, Beckman Coulter) y un lector multipropósito (FLUOstar Optima, BMG Labtech GmbH, Offenburg, Alemania) para FMCA automatizado.
Se analizaron diferentes líneas celulares (por ejemplo, leucemia de células T CCRF-CEM, mieloma múltiple RPMI-8226, carcinoma de ovario A2780, cáncer de cabeza y cuello FaDu (tumor de carcinoma de células escamosas), cáncer colorrectal HT29, cáncer de mama MCF7 y células de leucemia HL-60), así como también, paneles de cultivos de células tumorales humanas primarias (Tabla 5) (cáncer de colon, gástrico, riñón, apéndice, intestino delgado y páncreas, así como pseudomixoma peritoneal). Los resultados muestran una amplia actividad anticancerosa del compuesto A, como se ejemplifica en el gráfico de efecto-concentración (Figura 3).
Ejemplo 10
Los inventores se propusieron además caracterizar la actividad de los compuestos A, B y C en líneas celulares que representan cáncer de diferente origen. Los ensayos específicos usados y las conclusiones de la evaluación mecánica se han descrito previamente en detalle (Zhang y otros, 2014). Se evaluó la citotoxicidad de los compuestos A, B y C (ver Figura 4) expresada como índice de supervivencia (SI) en seis líneas de células tumorales humanas mediante el uso del ensayo de citotoxicidad de microcultivo fluorométrico basado en células (FMCA) como se describió previamente en detalle (Lindhagen y otros, 2008). El método se basa en la medición de fluoresceína fluorescente, generada a partir de la hidrólisis de FDA por células viables con membrana plasmática intacta. La fluorescencia es proporcional al número de células viables intactas.
Material y métodos
Cultivo de células
Las líneas celulares se cultivaron en el medio celular respectivo recomendado por el proveedor. El medio se complementó con suero bovino fetal inactivado por calor al l0 %, L-glutamina 2 mmol/L, estreptomicina 100 pg/mL y penicilina 100 U/mL (todos de Sigma-Aldrich). La línea celular se cultivó a 37 °C en una atmósfera humidificada que contenía 5 % de CO2.
Medición de la actividad citotóxica
El análisis FMCA, en resumen, se sembraron 2500 células por pocillo en microplacas de 384 pocillos y se incubaron durante la noche antes del tratamiento con los compuestos. Los compuestos se añadieron mediante transferencia acústica de líquidos (Echo 550, LabCyte). Las placas se incubaron a 37 °C durante 72 h, después se lavaron y se añadió FDA a los pocillos seguido de 50 min de incubación a 37 °C. La fluorescencia, que es proporcional al número de células vivas en cada pocillo, se midió a 485/520 nm en un instrumento Fluoroskan (Labsystems, GMI, Ramsey, MIN). La supervivencia celular se presenta como índice de supervivencia (SI), definido como el valor de fluorescencia en los pocillos tratados con compuesto analizados como porcentaje del valor en los pocillos de control, con la sustracción de los valores en blanco. Los criterios de calidad incluyeron una relación señal/blanco >10 y un coeficiente de variación (CV) en pocillos de control y blanco <30 %. Graph Pad Prism (San Diego, California, Estados Unidos). Todos los experimentos se realizaron dos veces y cada concentración se evaluó por cuadruplicado en cada experimento. Los compuestos (A, B y C) se diluyeron con DMSO, 5 mM.
Tabla 5. IC50 en paneles de diferentes cultivos de células tumorales humanas primarias
Resultados y discusión
Los compuestos probados (A, B y C) mostraron una fuerte actividad en una amplia gama de líneas celulares de cáncer, ver Tabla 6 y la Figura 4. Las líneas celulares se seleccionaron para cubrir una amplia gama de tipos de cáncer, que representan tanto tumores hematológicos como sólidos (Tabla 6).
A partir de estos resultados, se muestra claramente que los compuestos A, B y C son eficaces contra varias líneas de células tumorales diferentes que incluyen carcinoma de colon, adenocarcinoma de cuello uterino, carcinoma hepatocelular, leucemia linfoblástica aguda y leucemia monocítica aguda.
A partir de los resultados presentados aquí, se muestra claramente que los compuestos A, B y C son eficaces contra varias líneas de células tumorales diferentes que incluyen carcinoma de colon, adenocarcinoma de cuello uterino, carcinoma hepatocelular, leucemia linfoblástica aguda y leucemia monocítica aguda.
Tabla 6. IC50 para los compuestos A, B y C en seis líneas de células tumorales humanas.
Referencias
Eshba y otros, Synthesis of some substituted-1,2,4-triuzino[5,5-b]indole derivatives as potential antiviral and anticancer agents. Pharmazie Vol. 42, No. 10, 1987; 664-666.
Lindhagen E, Nygren P, Larsson R (2008) The fluorometric microculture cytotoxicity assay. Nature Protocls 3: 1364-1369.
Kgokong JL, Smith PP, Matsabisa GM (2005) Bioorg Med Chem. 13(8):2935-42).
Zhang X y otros, (2014) Induction of mitochondrial dysfunction as a strategy for targeting tumor cells in metabolically compromised microenvironments. Nature communications 5:3295.
Claims (12)
1. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende un compuesto farmacéuticamente activo que comprende las siguientes etapas:
i. proporcionar una solución de un compuesto de fórmula 1 como base libre,
en donde,
R es CHa o CH2 CH3 o CH2 C(CHs)s ,
R1 es 6-CH3 ;
R2 es H;
X es N;
Y es N;
ii. hacer reaccionar la solución con ácido clorhídrico en etanol en cantidades suficientes para formar una sal de diclorhidrato del compuesto de fórmula 1, y tener un contenido de isómero Z en la sal inferior a 5 %, tal como inferior a 0,5 %, en donde la sal de diclorhidrato precipita espontáneamente;
iii. extraer el precipitado que comprende la sal de diclorhidrato obtenida en la etapa ii. del solvente, iv. disolver la sal de diclorhidrato de la etapa (iii) en un solvente acuoso, que comprende opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable, y
v. liofilizar la mezcla, y obtener así un polvo o torta liofilizada que comprende una sal de diclorhidrato del compuesto de fórmula 1,
vi. preparar una formulación farmacéutica mediante reconstitución de la mezcla liofilizada obtenida en la etapa v. en un solvente acuoso a una concentración final en el intervalo de 0,5-30 mg/ml, en donde el pH en la formulación farmacéutica está en el intervalo de 0,5-4.
2. Una formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer, la composición farmacéutica se prepara mediante el proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al menos 95 % en peso (p/p) del compuesto farmacológicamente activo está en forma de isómero E.
3. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto farmacológicamente activo es una sal en forma cristalina.
4. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-3, que comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable en la concentración de 0,1-10 % (p/v).
5. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-4 adecuada para infusión.
6. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende una cantidad eficaz del compuesto farmacéuticamente activo.
7. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, para su uso en el tratamiento del cáncer se administra a un sujeto que necesita tal tratamiento.
8. La formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en donde el cáncer es un tumor sólido, líquido o hematológico.
9. La formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia (ALL, AML, CLL, CML, CMML), leucemia de células T, mieloma múltiple, carcinoma de ovario, cáncer de próstata, adenocarcinoma de cuello uterino, carcinoma de células escamosas, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de intestino delgado, cáncer anal, cáncer gástrico, cáncer de riñón, cáncer de melanoma maligno de la pelvis renal y el uréter, cáncer de uretra, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cáncer de apéndice, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de esófago, cáncer de labio/cavidad oral, cáncer nasal, cáncer de laringe, cáncer de cerebro/sistema
nervioso central, cáncer de piel, cáncer de tiroides y timo, sarcoma, cáncer de cabeza y cuello, linfoma no Hodgkin (LNH), linfoma de Hodgkin y pseudomixoma peritoneal.
10. La formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia, leucemia de células T, mieloma múltiple, carcinoma de ovario, carcinoma de células escamosas, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, de riñón, apéndice, intestino delgado y páncreas, así como pseudomixoma peritoneal.
11. La formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-10 en combinación con otro tratamiento contra el cáncer.
12. La formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-11, en donde la dosis eficaz del compuesto farmacéuticamente activo está en el intervalo de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 0,1 a 5 mg/kg de peso corporal y con mayor preferencia, de 1-4 mg/kg de peso corporal.
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