JP2019502379A - 抗tcr複合体抗体又は断片をコードするb群アデノウイルス - Google Patents
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Abstract
Description
1.Ad11及びenadenotucirevからなる群より選択される複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製可能B群腫瘍溶解性アデノウイルスであって、ウイルスが、抗体又はその結合断片をがん細胞の表面に発現させるようにコードし、前記抗体又は結合断片がT細胞受容体複合体(TCR)のCD3タンパク質に特異的であり、ウイルスがB7タンパク質又はその活性断片をコードしない腫瘍溶解性ウイルスベクター又は腫瘍溶解性アデノウイルス。
2.ウイルスがAd11である第1項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製可能B群腫瘍溶解性アデノウイルス。
3.ウイルスが複製能を有する第1項又は第2項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製可能腫瘍溶解性ウイルス。
4.ウイルスが複製能を欠損する第1項又は第2項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製可能腫瘍溶解性ウイルス。
5.コードされた抗体が膜貫通領域又はGPIアンカーをさらに含む第1項〜第4項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
6.膜貫通領域が配列番号10〜14に示される配列から選択される第5項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
7.腫瘍溶解性アデノウイルスがEnAdである請求項1〜6のいずれか一項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
8.抗体又は結合断片が、全長抗体、Fab、改変Fab、Fab’、改変Fab’、F(ab’)2、Fv、単一ドメイン抗体、scFv、二価抗体、三価抗体、四価抗体、ビス−scFv、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ヒューマボディ(humabodies)、それらのいずれか1つのジスルフィド安定型、及びそれらのエピトープ結合断片を含む群から選択される第1項〜第7項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
9.抗体結合断片が単鎖Fvである第1項〜第8項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
10.腫瘍溶解性ウイルスが少なくとも1つのさらなるトランスジーンをコードする第1項〜第9項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
11.腫瘍溶解性ウイルスが少なくとも2つのさらなるトランスジーンをコードする第10項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
12.さらなるトランスジーンが、サイトカイン、ケモカイン、アンタゴニスト抗体分子又はその結合断片、アゴニスト抗体分子又はその結合断片、免疫調節物質、及びそれらの組み合わせを含む群から独立して選択されるタンパク質をコードする第10項又は第11項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
13.少なくとも1つのさらなるトランスジーンが、(例えば表面発現型及び/又は分泌型でありうる)抗体分子又はその結合断片をコードする第12項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
14.抗体分子又は結合断片が阻害剤である第13項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
15.阻害剤が血管新生因子の阻害剤又はT細胞不活性化因子の阻害剤である第14項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
16.抗体分子又は結合断片がアゴニストである第13項〜第15項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
17.アゴニストが、CD40、GITR、OX40、CD27、及び4−1BBなどの、CD40、CD40リガンド(CD154としても知られる)、GITR、OX40、CD27、4−1BB、及びそれらの組み合わせに対する抗体を含む群から独立して選択される第16項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
18.抗体分子又はその結合断片がCD40Lに特異的な結合領域を含む第17項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
19.抗体分子又はその結合断片がCD40に特異的な結合領域を含む第17項又は第18項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
20.抗体分子又はその結合断片がGITRに特異的な結合領域を含む第17項〜第19項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
21.抗体分子又はその結合断片がOX40に特異的な結合領域を含む第17項〜第20項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
22.抗体分子又はその結合断片がCD27に特異的な結合領域を含む第17項〜第21項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
23.抗体分子又はその結合断片が4−1BBに特異的な結合領域を含む第17項〜第22項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
24.免疫調節物質が、CTLA−4、PD−1、PD−L1、PD−L2、VISTA、B7−H3、B7−H4、HVEM、ILT−2、ILT−3、ILT−4、TIM−3、LAG−3、BTLA、LIGHT又はCD160を含む群、例えば、CTLA−4、PD−1、PD−L1、PD−L2、CD16、CD25、CD33、CD332、CD127、CD31、CD43、CD44、CD162、CD301a、CD301b、及びガレクチン−3、FLT−3、FLT−3リガンド、TLR、TLRリガンド、CCR7、CD1a、CD1c、CD11b、CD11c、CD80、CD83、CD86、CD123、CD172a、CD205、CD207、CD209、CD273、CD281、CD283、CD286、CD289、CD287、CXCR4、GITRリガンド、IFN−α2、IL−12、IL−23、ILT1、ILT2、ILT3、ILT4、ILT5、ILT7、TSLP受容体、CD141、CD303、CADM1、CLEC9a、XCR1、及びCD304、OX40、OX40リガンド、CD27、CD28、CD30、CD40、CD40リガンド、CD70、CD137、GITR、4−1BB、ICOS、ICOSリガンド、及びその組み合わせから独立して選択される免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドである第12項〜第23項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
25.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCTLA−4であるか又はそれに結合する第24項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
26.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがPD−1であるか又はそれに結合する第24項又は第25項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
27.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがPD−L1であるか又はそれに結合する第24項〜第26項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
28.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがPD−L2であるか又はそれに結合する第24項〜第27項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
29.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがVISTAであるか又はそれに結合する第24項〜第28項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
30.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがB7−H3であるか又はそれに結合する第24項〜第29項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
31.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがB7−H4であるか又はそれに結合する第24項〜第30項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
32.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがHVEMであるか又はそれに結合する第24項〜第31項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
33.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがILT−2であるか又はそれに結合する第24項〜第32項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
34.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがILT−3であるか又はそれに結合する第24項〜第33項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
35.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがILT−4であるか又はそれに結合する第24項〜第34項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
36.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがTIM−3であるか又はそれに結合する第24項〜第35項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
37.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがLAG−3であるか又はそれに結合する第24項〜第36項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
38.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがBTLAであるか又はそれに結合する第24項〜第37項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
39.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがLIGHTであるか又はそれに結合する第24項〜第38項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
40.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD160であるか又はそれに結合する第24項〜第39項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
41.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD16であるか又はそれに結合する第24項〜第40項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
42.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD25であるか又はそれに結合する第24項〜第41項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
43.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD33であるか又はそれに結合する第24項〜第42項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
44.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD332であるか又はそれに結合する第24項〜第43項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
45.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD127であるか又はそれに結合する第24項〜第44項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
46.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD31であるか又はそれに結合する第24項〜第45項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
47.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD43であるか又はそれに結合する第24項〜第46項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
48.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD44であるか又はそれに結合する第24項〜第47項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
49.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD162であるか又はそれに結合する第24項〜第48項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
50.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD301aであるか又はそれに結合する第24項〜第49項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
51.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD301bであるか又はそれに結合する第24項〜第50項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
52.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがガレクチン−3であるか又はそれに結合する第24項〜第51項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
53.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがFLT−3であるか又はそれに結合する第24項〜第52項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
54.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがFLT−3リガンドである第24項〜第53項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
55.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがTLRである第24項〜第54項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
56.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがTLR‐リガンドである第24項〜第55項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
57.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCCR7であるか又はそれに結合する第24項〜第56項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
58.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD1aであるか又はそれに結合する第24項〜第57項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
59.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD1cであるか又はそれに結合する第24項〜第58項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
60.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD11bであるか又はそれに結合する第24項〜第59項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
61.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD11cであるか又はそれに結合する第24項〜第60項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
62.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD80である第24項〜第61項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
63.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD83であるか又はそれに結合する第24項〜第62項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
64.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD86である第24項〜第63項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
65.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD123であるか又はそれに結合する第24項〜第64項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
66.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD172aであるか又はそれに結合する第24項〜第65項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
67.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD205であるか又はそれに結合する第24項〜第66項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
68.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD207であるか又はそれに結合する第24項〜第67項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
69.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD209であるか又はそれに結合する第24項〜第68項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
70.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD273であるか又はそれに結合する第24項〜第69項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
71.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD281であるか又はそれに結合する第24項〜第70項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
72.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD283であるか又はそれに結合する第24項〜第71項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
73.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD286であるか又はそれに結合する第24項〜第72項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
74.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD289であるか又はそれに結合する第24項〜第73項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
75.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD287であるか又はそれに結合する第24項〜第74項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
76.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCXCR4であるか又はそれに結合する第24項〜第75項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
77.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがGITRリガンドであるか又はそれに結合する第24項〜第76項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
78.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがIFN−α2に結合する第24項〜第77項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
79.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがIL−12である第24項〜第78項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
80.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがIL−23である第24項〜第79項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
81.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがILT1に結合する第24項〜第80項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
82.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがILT5に結合する第24項〜第81項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
83.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがILT7に結合する第24項〜第82項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
84.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがTSLP受容体に結合する第24項〜第83項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
85.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD141であるか又はそれに結合する第24項〜第84項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
86.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD303であるか又はそれに結合する第24項〜第85項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
87.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCADM1であるか又はそれに結合する第24項〜第86項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
88.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCLEC9aであるか又はそれに結合する第24項〜第87項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
89.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがXCR1であるか又はそれに結合する第24項〜第88項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
90.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD304であるか又はそれに結合する第24項〜第89項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
91.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがOX40であるか又はそれに結合する第24項〜第90項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
92.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがOX40リガンドであるか又はそれに結合する第24項〜第91項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
93.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD27であるか又はそれに結合する第24項〜第92項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
94.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD28であるか又はそれに結合する第24項〜第93項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
95.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD30であるか又はそれに結合する第24項〜第94項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
96.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD40であるか又はそれに結合する第24項〜第95項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
97.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD40リガンドであるか又はそれに結合する第24項〜第96項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
98.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD70であるか又はそれに結合する第24項〜第97項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
99.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがCD137であるか又はそれに結合する第24項〜第98項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
100.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがGITRであるか又はそれに結合する第24項〜第99項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
101.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドが4−1BBであるか又はそれに結合する第24項〜第100項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
102.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがICOSであるか又はそれに結合する第24項〜第101項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
103.免疫細胞表面受容体に対する膜結合タンパク質リガンドがICOSリガンドであるか又はそれに結合する第24項〜第102項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
104.少なくとも1つのさらなるトランスジーンが、サイトカイン(分泌分子又は細胞膜結合分子を含む)をコードする請求項10〜103のいずれか一項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
105.第2のさらなるトランスジーンが、サイトカイン(分泌分子又は細胞膜結合分子を含む)をコードする請求項11〜104のいずれか一項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
106.コードされたサイトカインが、TNFアルプァスーパーファミリー(TNFSFとしては、TNF−アルプァ、TNF−C、OX40L、CD154、FasL、LIGHT、TL1A、CD70、Siva、CD153、4−1BBリガンド、TRAIL、RANKL、TWEAK、APRIL、BAFF、CAMLG、NGF、BDNF、NT−3、NT−4、GITRリガンド、EDA−A、EDA−A2が挙げられる)、TGFベータスーパーファミリー、IL−1ファミリー(すなわちIL−1及びIL−18)、IL−2ファミリー、IL−10ファミリー、IL−17ファミリー、インターフェロンファミリーから独立して選択される請求項104又は請求項105おいずれか一項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
107.サイトカインがTNF−アルプァである第106項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
108.サイトカインがTNF−Cである第106項又は第107項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
109.サイトカインがOX40Lである第106項〜第108項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
110.サイトカインがCD154である第106項〜第109項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
111.サイトカインがFasLである第106項〜第110項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
112.サイトカインがLIGHTである第106項〜第111項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
113.サイトカインがTL1Aである第106項〜第112項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
114.サイトカインがCD70である第106項〜第113項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
115.サイトカインがSivaである第106項〜第114項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
116.サイトカインがCD153である第106項〜第115項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
117.サイトカインが4−1BBリガンドである第106項〜第116項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
118.サイトカインがTRAILである第106項〜第117項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
119.サイトカインがRANKLである第106項〜第118項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
120.サイトカインがTWEAKである第106項〜第119項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
121.サイトカインがAPRILである第106項〜第120項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
122.サイトカインがBAFFである第106項〜第121項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
123.サイトカインがCAMLGである第106項〜第122項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
124.サイトカインがNGFである第106項〜第123項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
125.サイトカインがBDNFである第106項〜第124項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
126.サイトカインがNT−3である第106項〜第125項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
127.サイトカインがGITRリガンドである第106項〜第126項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
128.サイトカインがEDA−Aである第106項〜第127項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
129.サイトカインがEDA−A2である第106項〜第128項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
130.サイトカインがTGFベータスーパーファミリーに由来する第106項〜第129項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
131.サイトカインがIL−1である第106項〜第130項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
132.サイトカインがIL−8である第106項〜第131項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
133.サイトカインがIL−2である第106項〜第132項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
134.サイトカインがIL−10である第106項〜第133項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
135.サイトカインがIL−17である第106項〜第134項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
136.サイトカインがインターフェロンファミリーに由来する第106項〜第135項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
137.コードされたサイトカインが、TNF−アルプァ、IL−1、IL−8、IL−10、IL−17、インターフェロン、LIGHT、TL1A、Siva、TRAIL、RANKL、TWEAK、APRIL、NGF、BDNF、NT−3、及びEDA−A2から独立して選択される請求項106に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
138.コードされたサイトカインが、TNF−C、OX40l、CD154、FasL、CD70、CD153、4−1BBリガンド、及びEDA−Aから独立して選択される請求項106又は137に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
139.サイトカインが、IL−2、IFN−アルプァ、IFN−ベータ、IFN−ガンマ、Flt3リガンド、GM−CSF、IL−15、及びIL−12を含む群から独立して選択される請求項106、137、又は138のいずれか一項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
140.サイトカインがIL−2である第139項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
141.サイトカインがIFN−アルプァである第139項又は第140項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
142.サイトカインがIFN−ベータである第139項〜第141項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
143.サイトカインがIFN−ガンマである第139項〜第142項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
144.サイトカインがFlt3リガンドである第139項〜第143項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
145.サイトカインがGM−CSFである第139項〜第144項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
146.サイトカインがIL−15である第139項〜第145項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
147.サイトカインがIL−12である第139項〜第146項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
148.少なくとも1つのさらなるトランスジーンがケモカインをコードする第10項〜第147項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
149.ケモカインが、MIP−1アルプァ、RANTES、IL−8、CCL5、CCL17、CCL20、CCL22、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCL12、CCL2、CCL19、及びCCL21を含む群から独立して選択される請求項148に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
150.コードされたケモカインがMIP−1アルプァである請求項149に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
151.コードされたケモカインがRANTESである第149項又は第150項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
152.コードされたケモカインがIL−8である第149項〜第151項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
153.コードされたケモカインがCCL5である第149項〜第152項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
154.コードされたケモカインがCCL17である第149項〜第153項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
155.コードされたケモカインがCCL20である第149項〜第154項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
156.コードされたケモカインがCCL22である第149項〜第155項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
157.コードされたケモカインがCXCL9である第149項〜第156項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
158.コードされたケモカインがCXCL10である第149項〜第157項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
159.コードされたケモカインがCXCL11である第149項〜第158項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
160.コードされたケモカインがCXCL12である第149項〜第159項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
161.コードされたケモカインがCXCL13である第149項〜第160項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
162.コードされたケモカインがCCL2である第149項〜第161項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
163.コードされたケモカインがCCL19である第149項〜第162項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
164.コードされたケモカインがCCL21である第149項〜第163項のいずれか1つに記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
165.ウイルスが、i)MIP−1α及びFlt3、並びにii)MIP−1α及びIFNαから選択されるサイトカインとケモカインの組み合わせをコードするトランスジーンを含む請求項149又は150に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
166.抗CD3抗体又は結合断片はが、ムロモナブ−CD3(OKT3)、オテリキシズマブ、テプリズマブ、又はビジリズマブのVH領域及びVL領域を含む結合領域を少なくとも有する請求項1〜166のいずれか一項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
167.がん患者を治療する方法(例えば、T細胞、がん細胞環境にあるT細胞を生体内で刺激してがん細胞に集中させることによる)であって、
Ad11及びenadenotucirevからなる群より選択される複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製可能B群腫瘍溶解性アデノウイルスの治療有効量を投与するステップを含み、ウイルスが抗体又はその結合断片をがん細胞の表面に発現させるようにコードし、前記抗体又は結合断片がT細胞受容体複合体(TCR)のCD3タンパク質に特異的であり、前記ウイルスがB7タンパク質又はその活性断片をコードせず、請求項1〜166のいずれか一項に定められるように、ウイルス又はウイルスベクターが、がん細胞に選択的に感染し、細胞の表面にコードされた抗CD3抗体又は結合断片を発現させる方法。
168.治療に使用するためのAd11及びenadenotucirevからなる群より選択される複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製可能B群腫瘍溶解性アデノウイルスであって、請求項1〜166のいずれか一項に定められるように、ウイルスが、抗体又はその結合断片をがん細胞の表面に発現させるようにコードし、前記抗体又は結合断片がT細胞受容体複合体(TCR)のCD3タンパク質に特異的であり、ウイルスがB7タンパク質又はその活性断片をコードしない腫瘍溶解性ウイルスベクター又はアデノウイルス。
169.がんの治療に使用するための請求項168に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製可能B群腫瘍溶解性アデノウイルス。
170.前記治療が、T細胞、例えばがん細胞環境にあるT細胞を生体内で刺激してがん細胞に集中させることによる請求項169に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製可能B群腫瘍溶解性アデノウイルス。
171.薬剤の製造に使用するためのAd11及びenadenotucirevからなる群より選択される複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製可能B群腫瘍溶解性アデノウイルスであって、請求項1〜116のいずれか一項に定められるように、ウイルスが、抗体又はその結合断片をがん細胞の表面に発現させるようにコードし、前記抗体又は結合断片がT細胞受容体複合体(TCR)のCD3タンパク質に特異的であり、ウイルスがB7タンパク質又はその活性断片をコードしない腫瘍溶解性ウイルスベクター又はアデノウイルス。
配列番号1 抗体OKT3のVH領域のアミノ酸配列
配列番号2 抗体OKT3のVH領域のアミノ酸配列
配列番号3 OKT3 VH及びVLを含有するscFvコンストラクトのアミノ酸配列
配列番号4 配列番号3のscFvの膜アンカー型のアミノ酸配列
配列番号5 V5タグ付きの配列番号4のアミノ酸配列
配列番号6 テプリズマブVHのアミノ酸配列
配列番号7 テプリズマブVLのアミノ酸配列
配列番号8 テプリズマブ重鎖のアミノ酸配列
配列番号9 テプリズマブ軽鎖のアミノ酸配列
配列番号10 PDGFR受容体Aのアミノ酸配列
配列番号11 PDGFR受容体Bのアミノ酸配列
配列番号12 インスリン様成長因子1のアミノ酸配列
配列番号13 IL−6Rのアミノ酸配列
配列番号14 CD28のアミノ酸配列
配列番号15 PDGFR TMドメインのアミノ酸配列
配列番号16 c−mycタグのアミノ酸配列
配列番号17 スペーサーが入ったc−mycタグのアミノ酸配列
配列番号18 N末端にc−mycタグをもつPDGFRのTMドメインのアミノ酸配列
配列番号19 HuVHヒトVHリーダー配列のアミノ酸配列
配列番号20 リンカーのアミノ酸配列
配列番号21 EnAdゲノムのポリヌクレオチド
配列番号22〜30 ヒンジリンカー配列のアミノ酸配列
配列番号31〜70a 柔軟性のあるリンカー配列のアミノ酸配列
配列番号71〜86a リンカー配列のアミノ酸配列
配列番号87 EnAdゲノムのE2B領域(BP10355〜5068)のポリヌクレオチド配列
配列番号88 BXに包含するのに適した非コード配列のポリヌクレオチド配列
配列番号89 BYに包含するのに適した非コード配列のポリヌクレオチド配列
配列番号90及び91 スプライスアクセプター配列のポリヌクレオチド
配列番号92 開始コドンを含むポリヌクレオチド配列
配列番号93 IRESのポリヌクレオチド
配列番号94 高い効率で自己切断可能なP2Aペプチド配列のアミノ酸配列
配列番号95 高い効率で自己切断可能なF2Aペプチド配列のアミノ酸配列
配列番号96 高い効率で自己切断可能なE2Aペプチド配列のアミノ酸配列
配列番号97 高い効率で自己切断可能なT2Aペプチド配列のアミノ酸配列
配列番号98 ヒトCD80アミノ酸配列のアミノ酸配列
配列番号99 ポリアデニル化配列(SV40 late polyA配列)のポリヌクレオチド
配列番号100 NG−348ウイルスゲノム配列のポリヌクレオチド
配列番号101 V5タグのアミノ酸
配列番号102 NG−348Aウイルスゲノム配列のポリヌクレオチド
配列番号103 NG−420ウイルスゲノム配列のポリヌクレオチド
配列番号104 NG−420Aウイルスゲノム配列のポリヌクレオチド
配列番号105 アミノ酸配列ヒトインターフェロン−aアミノ酸配列
配列番号106 アミノ酸配列ヒト可溶性Flt3リガンドアミノ酸配列
配列番号107 アミノ酸配列ヒトマクロファージ炎症性タンパク質1aアミノ酸配列(LD78bアイソフォーム)
配列番号108 アミノ酸配列膜アンカー型の抗ヒトCD3単鎖Fv
配列番号109 NG−330ウイルスゲノムのポリヌクレオチド
配列番号110 NG−343ウイルスゲノムのポリヌクレオチド
配列番号111 NG−345ウイルスゲノムのポリヌクレオチド
配列番号112 NG−346ウイルスゲノムのポリヌクレオチド
配列番号113 NG−347ウイルスゲノムのポリヌクレオチド
配列番号114 EnAd由来のE3領域のポリヌクレオチド
配列番号115 BYに包含するのに適した非コード配列のポリヌクレオチド
配列番号116 NG−348ウイルスゲノムのポリヌクレオチド
配列番号117 膜テザーOKT3−scFvのポリヌクレオチド
配列番号118 NG−348由来のトランスジーンカセットのポリヌクレオチド
配列番号119 プラスミドpEnAd2.4に見られるようなトランスジーンカセット挿入用に組み込まれたクローニングサイトを有する完全に合成されたEnAdゲノムのポリヌクレオチド
LS−POLY−TAG−TM_D
ここで、
LSはリーダー配列、例えばヒトリーダー配列であり、
POLYは、目的のポリペプチド又はタンパク質、特に本明細書に開示のものをコードするポリヌクレオチドであり、
TAGは、例えば、特に本明細書に記載のc−mycなどの本明細書に開示のものであり、
TM_Dは、例えば、やはり本明細書に記載のPDGFRのTMドメインである。
ポリペプチドがscFvの場合、ORFは以下の通りでありうる。
LS−VAR1−LINK−VAR2−TAG−TM_D
ここで、
LSはリーダー配列、例えばヒトリーダー配列であり、
VAR1は、VH領域などの可変領域をコードするポリヌクレオチドであり、
LINKは、例えば、G4Sのユニットに基づいたリンカー、特に配列番号20の配列、GGGGSGGGGSGGGGSなどの、本明細書に開示のリンカーであり、
VAR2は、VL領域などの可変領域をコードするポリヌクレオチドであり、
TAGは、例えば、c−mycなどの本明細書に開示のもの、特に本明細書に記載の配列であり、
TM_Dは、TMドメイン 例えばPDGFRのTMドメイン、例えば本明細書に記載の配列である。
1つの実施形態では、本開示による腫瘍溶解性アデノウイルスは式(I)を有し、
5’ITR−B1−BA−B2−BX−BB−BY−B3−3’ITR(I)
式中、
B1は結合であるか又はE1A、E1B、若しくはE1A−E1Bを含み、
BAはE2B−L1−L2−L3−E2A−L4であり、
B2は結合であるか、又はE3又は例えば、内在性若しくは外来性プロモーター下のトランスジーンを含み、
BXは結合又は制限酵素認識部位、1つ以上のトランスジーン、若しくは両方を含むDNA配列であり、
BBはL5を含み、
BYはB7タンパク質又はその活性断片をコードするトランスジーンを含み、且つ
B3は結合であるか又はE4を含む。
5’ITR−B1−BA−B2−BB−BY−B3−3’ITR(Ia)
式中、
B1は結合であるか又はE1A、E1B、若しくはE1A−E1Bを含み、
BAはE2B−L1−L2−L3−E2A−L4であり、
B2は結合であるか又はE3を含み、
BBはL5を含み、
BYはB7タンパク質又はその活性断片をコードするトランスジーンを含み、且つ
B3は結合であるか又はE4を含む。
配列番号22〜30に示されるヒンジリンカー配列(附随の配列表を参照されたい)。
柔軟性のあるリンカー配列GS及び配列番号31〜70に示される配列(附随の配列表を参照されたい)。
配列番号73〜86に示されるリンカー配列。
結合とは、1つのDNA配列を別のDNA配列につなげる、例えばウイルスゲノムの1つの部分を別のものにつなげる共有結合を指す。したがって、本明細書における式(I)及び(Ia)の変数が結合を表す場合、その結合によって表される特徴又は要素は存在しない、すなわち欠失する。
本明細書で使用される場合、「遺伝子発現の調節因子」(又は調節因子/調節エレメント)は、典型的には転写又は翻訳を開始又は増強ことによって遺伝子発現に影響を与えるプロモーター、エンハンサー、又はスプライスアクセプター配列などの遺伝子機構を指す。
本明細書で使用される抗体分子としては、全長抗体又はその結合断片、多重特異性抗体フォーマットを含むいずれかのコンストラクトが挙げられる。したがって、本発明の抗体分子としては、全長重鎖及び軽鎖又はその断片を有する完全抗体分子が挙げられ、限定はされないが、Fab、改変Fab、Fab’、改変Fab’、F(ab’)2、Fv、Fab−Fv、Fab−dsFv、単一ドメイン抗体(例えばVH又はVL又はVHH)、scFv、二価抗体、三価抗体、四価抗体、ビス−scFv、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体及び上記いずれかのエピトープ結合断片であることができる(例えば、Holliger and Hudson, 2005, Nature Biotech. 23(9):1126-1136; Adair and Lawson, 2005, Drug Design Reviews - Online 2(3), 209-217を参照されたい)。これらの抗体断片を創出及び製造する方法は当該技術分野において周知である(例えば、Verma et al., 1998, Journal of Immunological Methods, 216, 165-181を参照されたい)。本発明で使用するため他の抗体断片としては、国際特許出願である国際公開第2005/003169号、同第2005/003170号、及び同第2005/003171号に記載のFab及びFab’断片が挙げられる。多価抗体は、複数の特異性、例えば、二重特異性を含んでもよく、又は単一特異性であってもよい(例えば、国際公開第92/22853号及び同第05/113605号を参照)。目的は2つの独立した標的タンパク質を中和することであるので、二重特異性抗体バリアント及び多重特異性抗体バリアントはこの例において特に考慮される。
本開示はまた、本明細書に記載のウイルスの医薬製剤にも及ぶ。
さらなる態様では、本開示は、治療、特にがんの治療に使用するための、本明細書に記載のウイルス又はウイルスベクター又はその製剤にまで及ぶ。
プラスミドpEnAd2.4を使用して、ヒトT細胞活性化抗原CD80(配列番号98)と膜アンカーキメラ型の単鎖Fv抗ヒトCD3e(配列番号4)をコードするカセットを直接挿入することによってプラスミドpNG−348を作成した。pNG−348カセットは、5’短いスプライスアクセプター配列(CAGG)、膜アンカー抗ヒトCD3e ScFv cDNA、高い効率で自己切断可能なP2Aペプチド配列(配列番号94)、ヒトCD80cDNA配列、及び3’ポリアデニル化配列(配列番号99)を含む。挿入されたトランスジーンカセットの概略図を図2Cに示す。プラスミドの構築はDNAシークエンシングによって確認する。
プラスミドpNG−348を酵素AscIで制限酵素消化することによって線状にしてウイルスゲノムNG−348(配列番号100)が作られる。ウイルスNG−348を以下の方法に従って増幅及び精製する。
プラスミドpEnAd2.4を使用して、ヒトT細胞活性化抗原CD80(配列番号98)とC末端にV5タグが付いた膜アンカーキメラ型の単鎖Fv抗ヒトCD3e(配列番号5)をコードするカセットを直接挿入することによってプラスミドpNG−348Aを作成した。pNG−348カセットは、5’短いスプライスアクセプター配列(CAGG)、膜アンカー抗ヒトCD3e ScFv cDNA、C末端V5タグ(配列番号101)、高い効率で自己切断可能なP2Aペプチド配列(配列番号94)、ヒトCD80cDNA配列、及び3’ポリアデニル化配列(配列番号99)を含む。NG−348Aトランスジーンカセットの概略図を図26Aに示す。プラスミドの構築はDNAシークエンシングによって確認する。
プラスミドpNG−348Aを酵素AscIで制限酵素消化することによって線状にしてウイルスゲノムNG−348A(配列番号102)が作られる。ウイルスNG−348Aを実施例1に詳述した方法に従って増幅及び精製する。
プラスミドpEnAd2.4を使用して、C末端にV5タグが付いた(配列番号5)又はV5タグをもたない(配列番号4)膜アンカーキメラ型の単鎖Fv抗ヒトCD3eをコードするカセットを直接挿入することによってプラスミドpNG−420及びpNG−420Aを作成した。pNG−420カセットは、5’短いスプライスアクセプター配列(CAGG)、膜アンカー抗ヒトCD3e ScFv cDNA、及び3’ポリアデニル化配列(配列番号99)を含む。pNG−420Aカセットは、5’短いスプライスアクセプター配列(CAGG)、膜アンカー抗ヒトCD3e ScFv cDNA、C末端V5タグ(配列番号101)、及び3’ポリアデニル化配列(配列番号99)を含む。NG−420及びNG−420Aトランスジーンカセットの概略図を図3Bと図3Cに示す。各プラスミドの構築はDNAシークエンシングによって確認する。
プラスミドpNG−420及びpNG−420Aを酵素AscIで制限酵素消化することによって線状にして、ウイルスゲノムNG−420(配列番号103)及びNG−420A(配列番号104)が作られる。ウイルスNG−420及びNG−420Aを実施例1に詳述した方法に従って増幅及び精製する。
ウイルス腫瘍溶解効力
HT−29結腸癌細胞を96ウェルプレートに2.5e4細胞/ウェルの細胞密度で播いた。プレートを37℃、5%CO2で4時間インキュベートした後、EnAd、NG−347、又はNG−348ウイルス粒子のいずれかを細胞1個あたり100−0.39粒子(ppc)の感染密度範囲で細胞に感染させた。感染72時間後にCell Titre 96 MTS Reagent(プロメガ:G3581)を用いてHT−29細胞生存率を評価した。各感染密度における%細胞生存率の定量によって、NG−348腫瘍溶解効力がEnAdに匹敵することが示された(図43)。
HT−29結腸癌細胞を12ウェルプレートに4e5細胞/ウェルの細胞密度で播いた。プレートを37℃、5%CO2で24時間インキュベートした後、EnAd、NG−347、又はNG−348ウイルス粒子のいずれかを1.6e7−2e6vp/mLの感染密度範囲で細胞に感染させた。HT−29細胞の感染をウイルスタンパク質ヘキソンの抗体染色で検出した。染色された細胞を、試験した各希釈について6個のウェルにわたって反復して、1ウェルあたり6視野の手動計数によって定量した。ウイルス力価から各ウイルスについて粒子対感染性比(P:I)を計算し、NG−348がEnAd参照対照と同様の感染率を有することを示した(図43の表)。
NG−348及びEnAd処理した結腸癌細胞株、DLD−1又は肺癌細胞株、A549においてCD80トランスジーン発現(フローサイトメトリーによって評価)を比較した。A549又はDLD−1癌腫細胞株を12ウェルプレートに7.5e5細胞/ウェルの細胞密度で播いた。プレートを37℃、5%CO2で18時間インキュベートした後、細胞を1細胞あたり10個のEnAd、NG−348ウイルス粒子(ppc)に感染させた、又は未感染のままにした。感染後24、48、72、又は96時間にA549又はDLD−1細胞の表面でCD80タンパク質発現を比較した。各時点で細胞を採取し、以下に詳述する方法に従って染色した。
NG−348又はEnAdウイルス粒子に感染させたか 又は未感染のままにしたA549肺癌腫細胞を、ヒトPBMCドナーから単離したT細胞と共培養した。NG−348ウイルスでコードされたCD80の発現の選択性をA549とT細胞の両方の表面でフローサイトメトリーによって評価した。細胞表面活性化マーカー(フローサイトメトリーによる)、脱顆粒化用マーカーとしてのCD107a細胞表面発現(フローサイトメトリーによる)、並びに刺激性サイトカイン、IL−2及びIFNγの分泌(ELISAによる)を分析することによってT細胞活性化を評価した。
例14に示される結果と同様に、NG−348感染EpCam+A549細胞の>80%の表面でCD80発現が検出できたが、EnAd感染細胞又は未感染対照細胞では検出できなかった(図6)。対照的に、CD3+T細胞は細胞表面でCD80の検出可能な発現を示さず、少なくともこれらの実験条件下においてトランスジーン発現は共培養における腫瘍細胞に対して選択的であることを示した。
T細胞活性化のフローサイトメトリー分析を、生存、CD3+、単細胞のT細胞活性化マーカーCD25及びHLA−DRの発現によって評価した。これらのデータは、CD25を発現するT細胞の数(図7A及び図7B)並びにT細胞表面のCD25発現の平均レベル(図7C)の両方が、EnAd又は未感染対照に比べてNG−348感染A549細胞と培養したT細胞で有意に高かったことを示した。具体的には、未処理対照をEnAdと比較した場合、T細胞活性化状態に差はなかったが(CD25発現T細胞のそれぞれ26.9%±3.4%及び25.3±3.5%)、CD25はNG−348と共培養した細胞の大部分で上方制御された(83.2±1.5%)。そのCD4の発現に基づいてCD3+T細胞をゲーティングすることによって、CD4及びCD8T細胞サブセットについてもCD25発現を分析した。これらの分析は、EnAd及び未感染対照と比較して、NG−348処理共培養物中のCD4+とCD4の両T細胞サブセットでCD25発現が有意に上方制御されることを示した(図8)。
生存CD3+T細胞の表面におけるCD107a発現の分析は、EnAd(0.6%±0.2%の細胞)又は未処理対照(0.1%±0.02%の細胞)のいずれかと比較してNG−348(細胞の8.3%±1.7%)にA549細胞が感染した場合に、脱顆粒したことによってCD107aで染色されたT細胞の数の有意な増加を示した(図10)。CD25上方制御と同様に、CD4+及びCD4の両T細胞サブセットが、EnAd又はA549対照と比較してCD107a発現の有意な増加を示した(図11)。
IL−2又はIFNγ発現を検出するために、共培養上清を5%BSA/PBSアッセイバッファーに(1:100〜1:1000の範囲で)希釈し、製造業者のプロトコールに従ってヒト IL−2 Ready Set go Kit(アフィメトリクス)又はHuman IFN gamma Ready set go Kit(アフィメトリクス)を用いてELISAを行った。
NG−348又はEnAdウイルス粒子を感染させた又は未感染のままにしたA549肺癌腫細胞を、ヒトPBMCドナーから単離したCD4+T細胞又はCD8+T細胞のいずれかと共培養した。刺激性IFNγの培養上清中への分泌によってT細胞活性化を評価した。
10ppcのEnAd又はNG−343を、24時間、48時間、又は72時間感染させた又は未感染のままにしたHT−29又はA549細胞株の上清を、分泌されたIFNαの発現についてELISAで分析した。
A549ヒト肺癌腫細胞及びMRC5ヒト線維芽細胞を、EnAd、NG−347、又はNG−348ウイルス(10ppc)とともに培養して、これらの細胞型によるウイルスゲノム複製、ウイルスヘキソン及びトランスジーン発現を比較した。72時間培養した後、表面マーカーのFACS分析のために細胞を染色するか又はヘキソン若しくはトランスジーン発現のウイルスゲノム複製(qPCR)若しくはmRNA(RT−qPCR)分析のために細胞溶解物若しくは上清を調製した。
ヒトT細胞とのEnAd、NG−347及びNG−348ウイルスの選択性/活性を、単離CD3+T細胞を500ppc又は5000ppcの各ウイルスで3日間培養することによって評価した。選択性/活性は、a)CD69、CD4、CD80、CD25、及びCD3を標的とする抗体で染色したT細胞のフローサイトメトリー分析、b)ヒトMIP1α、IFNα、及びIFNγタンパク質分泌のELISA分析、c)ウイルス複製のqPCR分析、並びにd)遺伝子発現のRT−qPCR分析によって評価した。
同一の活性評価をすることを含む実施例9に記載のものと同様のウイルス選択性実験を精製T細胞ではなく未分離のヒトPBMCを用いて行った。
実施例9のヒトT細胞と同様に、この研究からのデータは集合的に、ヒトPBMCによるウイルス複製及びトランスジーン発現の欠如を示す。図12〜図14は、5000ppcのEnAd、NG−347、又はNG−348を用いたデータを示すが、500ppcで同様のデータが得られた(図示せず)。図12は、ウイルスゲノム複製及びヘキソンmRNA発現を示し、図13及び図14はトランスジーンmRNA発現を示す。それぞれのウイルスを培養培地にスパイクしたアッセイで得た後に細胞溶解物試料と同じ方法で処理したシグナルに基づいて、アッセイのバックグラウンドを設定した。これらのいずれのウイルスとのPBMC培養においても、CD3+T細胞又はCD40+細胞(主にB細胞)にCD80トランスジーンの検出可能な発現はなかった(図示せず)。
この実施例は、これらの研究における例9及び22 10の実験と設計上類似しており、ヒトPBMC又は精製T細胞を、ウイルスで前処置(48時間)したA549腫瘍細胞又はMRC5線維芽細胞と共培養した。A549又はMRC5細胞を10ppcのEnAd、NG−347、NG−348で処理するか又は未処理のままにして(UTC)48時間培養し、ウイルス複製及びいずれのトランスジーン発現にも十分な時間を与えた。次いで、PBMC又はT細胞を培養物に加え、24時間又は48時間放置して、ウイルス処理細胞がT細胞を活性化する能力を評価した。
CD14+単球細胞を、抗体コート磁気ビーズによる分離によってPBMCから単離し、ヒトIL−4及びGM−CSFと培養してそれら単球細胞を樹状細胞に分化させた。培養の3日後、細胞をEnAd、NG−347、又はNG−348で5000ppcにて処理するか、又は未処理のままにした。陽性活性化対照として、いくつかの細胞をLPSで刺激した。2日後、上清をサイトカインELISAのために採取し、細胞を表面活性化マーカー発現に対して染色し、フローサイトメトリーによって分析した。表9に示されるように、ウイルスはすべて、共刺激分子CD80及びCD86の上方制御を誘導し、以前に同定されたこの粒子媒介自然免疫細胞活性化効果が、NG−347及びNG−348のゲノムへのトランスジーンの組み込みによって変わらなかったことを示した。また、ウイルスはすべて、同様のレベルのMIP1α及びIFNαの分泌を刺激した(図29)。
一連の実験において、NG−347、NG−348、及びNG−420ウイルスによるトランスジーン発現の機能性を評価するためのT細胞活性化レポーターアッセイとして、JurkatDual細胞を腫瘍細胞との共培養に使用した。EnAdを陰性対照とした。JurkatDual細胞は、T細胞受容体複合体を介したシグナル伝達に応答する分泌型ルシフェラーゼを作るNFκBレポーター遺伝子と、IFNα応答性分泌型アルカリホスファターゼ(SEAP)レポーター遺伝子の2つの異なるリポーター遺伝子を安定して発現する。A549細胞を10ppcでウイルスと2日間前培養した後、JurkatDual細胞を一晩(18〜24時間)共培養のために加え、ルシフェラーゼ及びSEAP活性のアッセイ用に上清を集めた。図43に示されるように、NG−347感染A549細胞は、選択的にSEAP生成を誘導し、IFNαの生成と一致する(図7を参照されたい)が、ルシフェラーゼ活性は誘導しなかった。対照的に、T細胞受容体複合体を活性化する膜抗CD3−ScFvを発現するNG−348は、SEAPではなくルシフェラーゼを誘導した。
正常な免疫能をもつCD1マウスにおけるIV投与後のEnAd及びNG−348の生体内薬物動態、生体内分布、及び粒子媒介全身性サイトカイン誘導活性を比較した。EnAd又はNG−348のいずれかの5×109個の粒子をマウスに静脈内投与し、投与の2、10、30、60、及び120分後に採血した。全血をDNA抽出し、qPCRによってウイルスゲノムのレベルについて分析した(図33)。血液からの両ウイルスのクリアランスは類似した動態に従った。同じく、MCP−1サイトカイン応答の誘導(肝臓クッパー細胞のなどの自然免疫の粒子媒介活性化の尺度)も両ウイルスで類似し、組織の生体分布パターン(図33)も同様であった。
CB17 SCIDマウスにHCT116細胞を皮下移植し、腫瘍が70mm3を超えた時点で、EnAd、NG−347、若しくはNG−348ウイルス(5×109個のウイルス粒子)又は対照を腫瘍内(IT)又は静脈内(IV)注射した。IV投与マウスでは、IV投与の3、15、及び30分後に各群の3頭のマウスから血液試料を採取し、DNAを抽出し、血中のウイルスゲノムのレベルをqPCRによって評価した(薬物動態[PK]分析)。データ(図34)は、NG−347及びNG−348が、EnAdに(及び互いに)類似したPKを有するとことを示す。6時間後、各群の3頭のマウスから腫瘍、肝臓、肺、及び脾臓を切除した。ホモジナイズした組織をDNA抽出し、qPCRによってウイルスゲノムのレベルを分析した(生体内分布分析)。データ(図35A)は3種のウイルスについて類似した組織生体内分布を示す。7日後又は14〜21日後、各群の3頭のマウスから腫瘍を摘出し、ホモジナイズしてDNAとRNAの両方を調製するために使用する腫瘍溶解物を作製した。2つの時点における腫瘍のウイルスゲノムのレベルを、抽出したDNAのqPCR分析によって測定した。データ(図35B)は、IV投与マウスとIT投与マウスの腫瘍がともに、投与されたウイルスの量よりも高いレベルのウイルスゲノムを有することを示し、組織中でウイルスが複製して、IT投与は7日目にIVより高いゲノムレベルをもたらすが、14〜21日の時間枠では両者は同じように高いことを示す。3つのウイルスはすべて同じレベルに複製された。
生体内でのNG−348ウイルスの活性及び腫瘍細胞依存性を評価するために、ヒトPBMC(5×107細胞)、A549ヒト腫瘍細胞(5×106)、及びEnAd又はNG−348(5×109ppc)のいずれかを、免疫不全SCIDベージュマウスの腹腔内に注射した。ウイルス又は対照(生理食塩水)は細胞注射後15分以内に投与した。3日後、腹腔を5mLの生理食塩水で洗浄し、CD3+T細胞集団のゲーティングに続いて、T細胞活性化マーカー(CD25、CD69、及びHLA−DR)のパネルを用いたフローサイトメトリー分析によって回収細胞を分析してT細胞活性化のレベルを評価した。2つの別々の実験からのデータは、NG−348が腫瘍細胞に依存して生体内でヒトT細胞活性化を選択的に導くことを示す。
Claims (34)
- Ad11及びenadenotucirevからなる群より選択される複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製可能B群腫瘍溶解性アデノウイルスであって、前記ウイルスが、抗体又はその結合断片をがん細胞の表面に発現させるようにコードし、前記抗体又は結合断片がT細胞受容体複合体(TCR)のCD3タンパク質に特異的であり、前記ウイルスがB7タンパク質又はその活性断片をコードしない腫瘍溶解性ウイルスベクター又はアデノウイルス。
- 前記ウイルスがAd11である請求項1に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製可能B群腫瘍溶解性アデノウイルス。
- 前記ウイルスが複製能を有する請求項1又は2に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製可能腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記ウイルスが複製能を欠損する請求項1又は2に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製可能腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記コードされた抗体が膜貫通領域又はGPIアンカーをさらに含む請求項1〜4のいずれか一項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記膜貫通領域が、配列番号10〜14に示される配列から選択される請求項5に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記腫瘍溶解性アデノウイルスがEnAdである請求項1〜6のいずれか一項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記抗体又は結合断片が、全長抗体、Fab、改変Fab、Fab’、改変Fab’、F(ab’)2、Fv、単一ドメイン抗体、scFv、二価抗体、三価抗体、四価抗体、ビス−scFv、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ヒューマボディ、それらのいずれか1つのジスルフィド安定型、及びそれらのエピトープ結合断片を含む群から選択される請求項1〜7のいずれか一項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記抗体結合断片が単鎖Fvである請求項1〜8に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記腫瘍溶解性ウイルスが少なくとも1つのさらなるトランスジーンをコードする請求項1〜9のいずれか一項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記腫瘍溶解性ウイルスが少なくとも2つのさらなるトランスジーンをコードする請求項10に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記さらなるトランスジーンが、サイトカイン、ケモカイン、アンタゴニスト抗体分子又はその結合断片、アゴニスト抗体分子又はその結合断片、免疫調節物質、及びそれらの組み合わせを含む群から独立して選択されるタンパク質をコードする請求項10又は11に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 少なくとも1つのさらなるトランスジーンが、(例えば、表面発現型及び/又は分泌型でありうる)抗体分子又はその結合断片をコードする請求項12に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記抗体分子又は結合断片が阻害剤である請求項13に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記阻害剤が、血管新生因子の阻害剤又はT細胞不活性化因子の阻害剤である請求項14に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 抗体分子又は結合断片がアゴニストである請求項13〜15のいずれか一項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記アゴニストが、CD40、GITR、OX40、CD27、及び4−1BBに対する抗体を含む群から独立して選択される請求項16に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記免疫調節物質が、CTLA−4、PD−1、PD−L1、PD−L2、VISTA、B7−H3、B7−H4、HVEM、ILT−2、ILT−3、ILT−4、TIM−3、LAG−3、BTLA、LIGHT又はCD160を含む群から選択される免疫細胞表面受容体の膜結合タンパク質リガンド、例えば、CTLA−4、PD−1、PD−L1、PD−L2、CD16、CD25、CD33、CD332、CD127、CD31、CD43、CD44、CD162、CD301a、CD301b及びガレクチン−3、FLT−3、FLT−3リガンド、TLR、TLRリガンド、CCR7、CD1a、CD1c、CD11b、CD11c、CD80、CD83、CD86、CD123、CD172a、CD205、CD207、CD209、CD273、CD281、CD283、CD286、CD289、CD287、CXCR4、GITRリガンド、IFN−α2、IL−12、IL−23、ILT1、ILT2、ILT3、ILT4、ILT5、ILT7、TSLP受容体、CD141、CD303、CADM1、CLEC9a、XCR1及びCD304、OX40、OX40リガンド、CD27、CD28、CD30、CD40、CD40リガンド、CD70、CD137、GITR、4−1BB、ICOS及びICOSリガンドである請求項12〜17のいずれか一項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 少なくとも1つのさらなるトランスジーンが、サイトカイン(分泌分子又は細胞膜結合分子を含む)をコードする請求項10〜18のいずれか一項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 第2のさらなるトランスジーンが、サイトカイン(分泌分子又は細胞膜結合分子を含む)をコードする請求項11〜19のいずれか一項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記のコードされたサイトカインが、TNFアルプァスーパーファミリー(TNFSFは、TNF−アルプァ、TNF−C、OX40L、CD154、FasL、LIGHT、TL1A、CD70、Siva、CD153、4−1BBリガンド、TRAIL、RANKL、TWEAK、APRIL、BAFF、CAMLG、NGF、BDNF、NT−3、NT−4、GITRリガンド、EDA−A、EDA−A2を含む)、TGFベータスーパーファミリー、IL−1ファミリー(すなわちIL−1及びIL−18)、IL−2ファミリー、IL−10ファミリー、IL−17ファミリー、インターフェロンファミリーから独立して選択される請求項19又は20のいずれか一項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記のコードされたサイトカインが、TNF−アルプァ、IL−1、IL−8、IL−10、IL−17、インターフェロン、LIGHT、TL1A、Siva、TRAIL、RANKL、TWEAK、APRIL、NGF、BDNF、NT−3、及びEDA−A2から独立して選択される請求項21に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記のコードされたサイトカインが、TNF−C、OX40l、CD154、FasL、CD70、CD153、4−1BBリガンド、及びEDA−Aから独立して選択される請求項21又は22に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記サイトカインが、IL−2、IFN−アルプァ、IFN−ベータ、IFN−ガンマ、Flt3リガンド、GM−CSF、IL−15、及びIL−12を含む群から独立して選択される請求項21〜23のいずれか一項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 少なくとも1つのさらなるトランスジーンがケモカインをコードする請求項10〜24のいずれか一項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記ケモカインが、MIP−1アルプァ、RANTES、IL−8、CCL5、CCL17、CCL20、CCL22、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCL12、CCL2、CCL19、及びCCL21を含む群から独立して選択される請求項25に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記のコードされたケモカインがMIP−1アルプァである請求項26に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記ウイルスが、i)MIP−1αとFlt3及びii)MIP−1αとIFNαから選択されるサイトカインとケモカインの組み合わせをコードするトランスジーンを含む請求項27に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記抗CD3抗体又は結合断片が、ムロモナブ−CD3(OKT3)、オテリキシズマブ、テプリズマブ、又はビジリズマブのVH領域及びVL領域を含む結合領域を少なくとも有する請求項1〜28のいずれか一項に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製能を有する腫瘍溶解性ウイルス。
- がん患者を治療する方法(例えば、T細胞、がん細胞環境にあるT細胞を生体内で刺激してがん細胞に集中させることによる)であって、
Ad11及びenadenotucirevからなる群より選択される複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製可能B群腫瘍溶解性アデノウイルスの治療有効量を投与するステップを含み、前記ウイルスが抗体又はその結合断片をがん細胞の表面に発現させるようにコードし、前記抗体又は結合断片がT細胞受容体複合体(TCR)のCD3タンパク質に特異的であり、前記ウイルスがB7タンパク質又はその活性断片をコードせず、
請求項1〜26のいずれか一項に定められるように、前記ウイルス又はウイルスベクターが、前記がん細胞に選択的に感染し、前記細胞の表面に前記のコードされた抗CD3抗体又は結合断片を発現させる方法。 - 治療に使用するためのAd11及びenadenotucirevからなる群より選択される複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製可能B群腫瘍溶解性アデノウイルスであって、請求項1〜29のいずれか一項に定められるように、前記ウイルスが、抗体又はその結合断片をがん細胞の表面に発現させるようにコードし、前記抗体又は結合断片がT細胞受容体複合体(TCR)のCD3タンパク質に特異的であり、前記ウイルスがB7タンパク質又はその活性断片をコードしない腫瘍溶解性ウイルスベクター又はアデノウイルス。
- がんの前記治療に使用するための請求項31に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製可能B群腫瘍溶解性アデノウイルス。
- 前記治療が、T細胞、例えばがん細胞環境にあるT細胞を生体内で刺激してがん細胞に集中させることによる請求項32に記載の複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製可能B群腫瘍溶解性アデノウイルス。
- 薬剤の製造に使用するためのAd11及びenadenotucirevからなる群より選択される複製能欠損腫瘍溶解性ウイルスベクター又は複製可能B群腫瘍溶解性アデノウイルスであって、請求項1〜26のいずれか一項に定められるように、前記ウイルスが、抗体又はその結合断片をがん細胞の表面に発現させるようにコードし、前記抗体又は結合断片がT細胞受容体複合体(TCR)のCD3タンパク質に特異的であり、前記ウイルスがB7タンパク質又はその活性断片をコードしない腫瘍溶解性ウイルスベクター又はアデノウイルス。
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