JP2019501920A - タンパク質製剤のためのトリプトファン誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年12月30日出願の米国仮出願第62/273,273号及び2016年4月12日出願の米国仮出願第62/321,636号の利益を主張するものであり、これらの各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明を詳細に説明する前に、本発明が特定の組成物または生物学的系に限定されず、これらが言うまでもなく変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語が特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定するようには意図されていないことも理解されたい。
本明細書における本発明は、タンパク質及びN−アセチル−トリプトファン(NAT)を含む製剤(例えば、液体製剤)に関し、NATは、タンパク質の酸化を防止する。いくつかの実施形態では、タンパク質は、酸化感受性である。いくつかの実施形態では、タンパク質中のメチオニン、システイン、ヒスチジン、トリプトファン、及び/またはチロシンは、酸化感受性である。いくつかの実施形態では、タンパク質中のトリプトファンは、酸化感受性である。いくつかの実施形態では、タンパク質は、約50Å2〜約250Å2を超える(例えば、約50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、または250Å2のうちのいずれかを超える(これらの値間の任意の範囲を含む))溶媒接触可能表面積(SASA)を有する少なくとも1つのトリプトファン残基を含む。いくつかの実施形態では、SASAは、約80Å2を超える。いくつかの実施形態では、タンパク質は、約15%〜約45%を超える(例えば、約15、20、25、30、35、40、または45%のうちのいずれかを超える)SASAを有する少なくとも1つのトリプトファン残基を含む。いくつかの実施形態では、SASAは、約30%を超える。SASAは、Sharma,V.et al.,PNAS.111(52):18601−18606,2014に記載のコンピュータによる全原子分子動力学(MD)シミュレーション法等の当該技術分野で既知の任意の方法を使用して計算され得る。いくつかの実施形態では、トリプトファン残基のSASAは、約4.0〜約8.5のpH範囲で測定される。いくつかの実施形態では、トリプトファン残基のSASAは、約5℃〜約40℃の範囲の温度で測定される。いくつかの実施形態では、トリプトファン残基のSASAは、約0mM〜約500mMの範囲の塩濃度で測定される。いくつかの実施形態では、トリプトファン残基のSASAは、約5.0〜約7.5のpH、約5℃〜約25℃の温度、及び約0mM〜約200mMの塩濃度で測定される。いくつかの実施形態では、タンパク質は、MDシミュレーションに基づいてトリプトファン残基の酸化感受性とトリプトファン残基の複数の分子記述子との関連性についてトレーニングされた機械学習アルゴリズムによって酸化感受性であると予測された少なくとも1つのトリプトファン残基を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、本明細書に記載のタンパク質のうちのいずれかに従う少なくとも1つの追加のタンパク質をさらに含む。いくつかの実施形態では、製剤は、液体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、水性製剤である。
本明細書に提供される液体製剤中の抗体は、目的とする抗原に対して指向される。好ましくは、抗原は、生物学的に重要なポリペプチドであり、障害に罹患している哺乳動物への抗体の投与により、その哺乳動物に治療的利益がもたらされ得る。しかしながら、非ポリペプチド抗原に対して指向される抗体も企図される。
他の分子に任意にコンジュゲートされる可溶性抗原またはその断片は、抗体を生成するための免疫原として使用され得る。受容体等の膜貫通分子の場合、これらの断片(例えば、受容体の細胞外ドメイン)が免疫原として使用され得る。あるいは、膜貫通分子を発現する細胞が免疫原として使用され得る。かかる細胞は、天然源(例えば、癌細胞株)に由来し得るか、または膜貫通分子を発現するように組換え技法によって形質転換された細胞であり得る。抗体の調製に有用な他の抗原及びその形態は、当業者には明らかであろう。
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連抗原及びアジュバントの複数回皮下(sc)または腹腔内(ip)注射により、動物に産生される。二官能性剤または誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介するコンジュゲーション)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介する)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、またはR1N=C=NR(式中、R及びR1は異なるアルキル基である)を使用して、関連抗原を、免疫化される種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、またはダイズトリプシン阻害剤にコンジュゲートすることが有用であり得る。
本明細書に記載の製剤及び組成物中の抗体は、コンビナトリアルライブラリを使用して、所望の活性または活性を有する抗体についてスクリーニングすることによって作製され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてかかるライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当該技術分野で既知である。かかる方法は、概して、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology 178:1−37(O´Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,N.J.,2001)に記載されている。例えば、目的とする抗体を生成する1つの方法は、Lee et al.,J.Mol.Biol.(2004),340(5):1073−93に記載されるように、ファージ抗体ライブラリの使用による方法である。
非ヒト抗体をヒト化するための様々な方法が当該技術分野で既知である。例えば、ヒト化抗体は、非ヒトである源からそれに導入された1つ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、多くの場合、「移入」残基と称され、これらは、典型的には、「移入」可変ドメインから得られる。ヒト化は、本質的に、Winter及び同僚(Jones et al.,Nature,321:522−525(1986)、Riechmann et al.,Nature,332:323−327(1988)、Verhoeyen et al.,Science,239:1534−1536(1988))の方法に従って、齧歯類CDRまたはCDR配列をヒト抗体の対応する配列に置換することによって行われる。したがって、かかる「ヒト化」抗体は、キメラ抗体であり(米国特許第4,816,567号)、実質的にインタクトなヒト可変ドメイン未満が非ヒト種由来の対応する配列によって置換されている。実際には、ヒト化抗体は、典型的には、いくつかのCDR残基及び場合によってはいくつかのFR残基が齧歯類抗体における類似の部位由来の残基によって置換されるヒト抗体である。
抗体断片は、酵素消化等の伝統的な手段または組換え技法によって生成され得る。ある特定の状況では、全抗体ではなく抗体断片を使用する利点がある。より小さいサイズの断片により、迅速なクリアランスが可能になり、固形腫瘍へのアクセスの改善がもたらされ得る。ある特定の抗体断片の概説については、Hudson et al.(2003)Nat.Med.9:129−134を参照されたい。
多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有し、これらのエピトープは、通常、異なる抗原由来である。かかる分子が通常2つの異なるエピトープのみに結合する(すなわち、二重特異性抗体、BsAb)一方で、三重特異性抗体等の追加の特異性を有する抗体は、本明細書で使用される場合、この表現によって包含される。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製され得る(例えば、F(ab´)2二重特異性抗体)。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体は、単一ドメイン抗体である。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てもしくは一部分または軽鎖可変ドメインの全てもしくは一部分を含む単一のポリペプチド鎖である。ある特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である(Domantis,Inc.,Waltham,Mass.、例えば、米国特許第6,248,516B1号を参照のこと)。一実施形態では、単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てまたは一部からなる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体のアミノ酸配列修飾(複数可)が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異形は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な変化を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。かかる修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/またはそれへの挿入、及び/またはその置換が挙げられる。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせが行われて、最終構築に到達することができるが、但し、最終構築物が所望の特性を有することを条件とする。主題の抗体アミノ酸配列が作製された時点で、アミノ酸改変がその配列に導入されてもよい。
本発明の製剤及び組成物中の抗体は、当該技術分野で既知であり、かつ容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含むようにさらに修飾され得る。ある特定の実施形態では、抗体の誘導体化に好適な部分は、水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量のものであり得、分岐状または非分岐状であり得る。抗体に結合するポリマーの数は異なり得、1つよりも多くのポリマーが結合する場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が定義された条件下である療法に使用されるか等を含むが、これらに限定されない考慮すべき事項に基づいて決定され得る。
抗体は、組換え方法を使用して産生することもできる。抗抗原抗体の組換え産生について、抗体をコードする核酸が単離され、さらなるクローニング(DNAの増幅)または発現のために複製可能なベクターに挿入される。抗体をコードするDNAは、容易に単離され、従来の手順を使用して(例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって)配列決定され得る。多くのベクターが利用可能である。ベクター成分としては、一般に、シグナル配列、複製起点、1つ以上のマーカー遺伝子、エンハンサー要素、プロモーター、及び転写終結配列のうちの1つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の製剤及び組成物中の抗体は、直接のみならず、異種ポリペプチドとの融合ポリペプチドとしても組換え的に産生され得、これは、好ましくは、成熟タンパク質またはポリペプチドのN末端に特異的切断部位を有するシグナル配列または他のポリペプチドである。選択された異種シグナル配列は、好ましくは、宿主細胞によって認識及びプロセシングされる(例えば、シグナルペプチダーゼによって切断される)ものである。天然抗体シグナル配列を認識もプロセシングもしない原核宿主細胞について、シグナル配列は、例えば、アルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、lpp、または熱安定性エンテロトキシンIIリーダーの群から選択される原核シグナル配列によって置換される。酵母分泌について、天然シグナル配列は、例えば、酵母インベルターゼリーダー、因子リーダー(Saccharomyces及びKluyveromyces α−因子リーダーを含む)、もしくは酸性ホスファターゼリーダー、C.albicansグルコアミラーゼリーダー、またはWO90/13646に記載のシグナルによって置換され得る。哺乳類細胞発現において、哺乳類シグナル配列、ならびにウイルス分泌リーダー、例えば、単純ヘルペスgDシグナルが利用可能である。
発現ベクターもクローニングベクターもいずれも、ベクターが1つ以上の選択された宿主細胞内で複製することを可能にする核酸配列を含む。一般に、クローニングベクターにおいて、この配列は、ベクターが宿主染色体DNAとは無関係に複製することを可能にする配列であり、複製起点または自己複製配列を含む。かかる配列は、様々な細菌、酵母、及びウイルスについて周知である。プラスミドpBR322由来の複製起点が大半のグラム陰性細菌に好適であり、2μプラスミド由来の複製起点が酵母に好適であり、様々なウイルス複製起点(SV40、ポリオーマ、アデノウイルス、VSV、またはBPV)が哺乳類細胞におけるクローニングベクターに有用である。一般に、複製起点成分は、哺乳類発現ベクターに必要ではない(SV40起点は、典型的には、初期プロモーターを含むという理由だけで使用され得る)。
発現ベクター及びクローニングベクターは、選択可能なマーカーとも命名される選択遺伝子を含み得る。典型的な選択遺伝子は、(a)抗生物質もしくは他の毒素、例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサート、もしくはテトラサイクリンへの耐性を与えるか、(b)栄養要求性欠損を補完するか、または(c)複合培地から入手不可能な重要な栄養素を供給するタンパク質、例えば、BacilliについてD−アラニンラセマーゼをコードする遺伝子をコードする。
発現ベクター及びクローニングベクターは、一般に、宿主生物によって認識され、かつ抗体をコードする核酸に作動可能に連結されるプロモーターを含む。原核宿主との使用に好適なプロモーターとしては、phoAプロモーター、β−ラクタマーゼ及びラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼプロモーター、トリプトファン(trp)プロモーター系、ならびにハイブリッドプロモーター、例えば、tacプロモーターが挙げられる。しかしながら、他の既知の細菌プロモーターも好適である。細菌系で使用されるプロモーターは、抗体をコードするDNAに動作可能に連結されるシャイン・ダルガノ(S.D.)配列も含む。
より高次の真核生物による抗体をコードするDNAの転写は、多くの場合、エンハンサー配列をベクターに挿入することによって増加する。哺乳類遺伝子(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α−フェトプロテイン、及びインスリン)由来の多くのエンハンサー配列が現在既知である。しかしながら、典型的には、真核細胞ウイルス由来のエンハンサーが使用されるであろう。例としては、複製起点の後半側のSV40エンハンサー(bp100〜270)、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後半側のポリオーマエンハンサー、及びアデノウイルスエンハンサーが挙げられる。真核プロモーターの活性化のための増強要素について、Yaniv,Nature 297:17−18(1982)も参照されたい。エンハンサーは、抗体コード配列の5´位または3´位でベクターにスプライスされ得るが、好ましくは、プロモーターから5´部位に位置する。
真核宿主細胞(酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト、または他の多細胞生物由来の有核細胞)で使用される発現ベクターは、転写終結及びmRNAの安定化に必要な配列も含む。かかる配列は、一般に、真核またはウイルスDNAまたはcDNAの5´非翻訳領域、時折、3´非翻訳領域から入手可能である。これらの領域は、抗体をコードするmRNAの非翻訳部分内のポリアデニル化断片として転写されたヌクレオチドセグメントを含む。1つの有用な転写終結成分は、ウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。WO94/11026及びそこに開示される発現ベクターを参照されたい。
本明細書におけるベクター中のDNAのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞は、上述の原核生物、酵母、またはより高次の真核生物細胞である。この目的に好適な原核生物としては、グラム陰性またはグラム陽性生物等の真正細菌、例えば、Escherichia等のEnterobacteriaceae、例えば、E.coli、Enterobacter、Erwinia、Klebsiella、Proteus、Salmonella、例えば、Salmonella typhimurium、Serratia、例えば、Serratia marcescans、及びShigella、ならびにB.subtilis及びB.licheniformis等のBacilli(例えば、1989年4月12日に公開されたDD266,710に開示されるB.licheniformis 41P)、P.aeruginosa等のPseudomonas、ならびにStreptomycesが挙げられる。1つの好ましいE.coliクローニング宿主は、E.coli 294(ATCC 31,446)であるが、E.coli B、E.coli X1776(ATCC 31,537)、及びE.coli W3110(ATCC 27,325)等の他の菌株も好適である。これらの例は、限定するものではなく、例証するものである。
抗体を産生するために使用される宿主細胞は、様々な培地中で培養され得る。Ham´s F10(Sigma)、最小必須培地((MEM),(Sigma)、RPMI−1640(Sigma)、及びダルベッコ改変イーグル培地((DMEM)、Sigma)等の市販の培地が、宿主細胞の培養に好適である。加えて、Ham et al.,Meth.Enz.58:44(1979)、Barnes et al.,Anal.Biochem.102:255(1980)、米国特許第4,767,704号、同第4,657,866号、同第4,927,762号、同第4,560,655号、もしくは同第5,122,469号、WO90/03430、WO87/00195、または米国再発行特許第30,985号に記載の培地のうちのいずれも、宿主細胞の培養培地として使用され得る。これらの培地のうちのいずれにも、必要に応じて、ホルモン及び/または他の成長因子(インスリン、トランスフェリン、または上皮成長因子等)、塩(塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、及びリン酸塩等)、緩衝液(HEPES等)、ヌクレオチド(アデノシン及びチミジン等)、抗生物質(GENTAMYCIN(商標)薬等)、微量元素(マイクロモル範囲の最終濃度で通常存在する無機化合物と定義される)、及びグルコースまたは同等のエネルギー源が補充され得る。任意の他の必要な補充物も、当業者に既知であろう適切な濃度で含まれ得る。温度及びpH等の培養条件は、発現のために選択された宿主細胞に以前に使用されているものであり、当業者には明らかであろう。
組換え技法を使用するとき、抗体は、細胞内で産生され得るか、細胞膜周辺腔内で産生され得るか、または培地に直接分泌され得る。抗体が細胞内で産生される場合、第1のステップとして、微粒子残屑(宿主細胞または溶解断片のいずれか)が、例えば、遠心分離または限外濾過によって除去される。Carter et al.,Bio/Technology 10:163−167(1992)は、E.coliの細胞膜周辺腔に分泌される抗体を単離するための手順を記載している。簡潔には、細胞ペーストが、酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTA、及びフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)の存在下で、約30分にわたって解凍される。細胞残屑は、遠心分離によって除去され得る。抗体が培地に分泌される場合、かかる発現系由来の上清は、一般に、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えば、AmiconまたはMillipore Pellicon限外濾過ユニットを使用して、最初に濃縮される。タンパク質分解を阻害するためのPMSF等のプロテアーゼ阻害剤が前述のステップのうちのいずれかに含まれてもよく、外来性夾雑物の成長を防止するための抗生物質が含まれてもよい。
上述のように産生された抗体は、治療的観点から有益な特性を有する抗体を選択するために、1つ以上の「生物学的活性」アッセイに供され得る。抗体は、それが産生される抗原に結合するその能力についてスクリーニングされ得る。例えば、抗DR5抗体(例えば、ドロジツマブ)の場合、抗体の抗原結合特性は、死受容体5(DR5)に結合する能力を検出するアッセイで評価され得る。
タンパク質及び液体製剤中のタンパク質の酸化を防止するNATを含む液体製剤を調製する方法が、本明細書に提供される。液体製剤は、所望の純度を有するタンパク質を、液体製剤中のタンパク質の酸化を防止するNATと混合することによって調製され得る。ある特定の実施形態では、製剤化されるタンパク質は、事前凍結乾燥に供されておらず、本明細書における目的とする製剤は、水性製剤である。いくつかの実施形態では、タンパク質は、治療用タンパク質である。いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体である。さらなる実施形態では、抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、または抗体断片である。ある特定の実施形態では、抗体は、完全長抗体である。一実施形態では、製剤中の抗体は、F(ab´)2等の抗体断片であり、この場合、完全長抗体では起こり得ない問題(抗体のFabへのクリッピング等)に対処しなければならない場合がある。製剤中に存在するタンパク質の治療有効量は、例えば、所望の用量体積及び投与様式(複数可)を考慮することによって決定される。製剤中の例示のタンパク質濃度としては、約1mg/mL〜約250mg/mL超、約1mg/mL〜約250mg/mL、約10mg/mL〜約250mg/mL、約15mg/mL〜約225mg/mL、約20mg/mL〜約200mg/mL、約25mg/mL〜約175mg/mL、約25mg/mL〜約150mg/mL、約25mg/mL〜約100mg/mL、約30mg/mL〜約100mg/mL、または約45mg/mL〜約55mg/mLが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のタンパク質は、酸化感受性である。いくつかの実施形態では、タンパク質中のメチオニン、システイン、ヒスチジン、トリプトファン、及びチロシンからなる群から選択されるアミノ酸のうちの1つ以上は、酸化感受性である。いくつかの実施形態では、タンパク質中のトリプトファンは、酸化感受性である。いくつかの実施形態では、タンパク質は、約50Å2〜約250Å2(例えば、のうちのいずれかを超える約50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、または250Å2を超える(これらの値間の任意の範囲を含む))溶媒接触可能表面積(SASA)を有するトリプトファン残基を含む。いくつかの実施形態では、SASAは、約80Å2を超える。いくつかの実施形態では、タンパク質は、約15%〜約45%を超える(例えば、約15、20、25、30、35、40、または45%のうちのいずれかを超える)SASAを有するトリプトファン残基を含む。いくつかの実施形態では、SASAは、約30%を超える。いくつかの実施形態では、トリプトファン残基のSASAは、約4.0〜約8.5のpH範囲で測定される。いくつかの実施形態では、トリプトファン残基のSASAは、約5℃〜約40℃の範囲の温度で測定される。いくつかの実施形態では、トリプトファン残基のSASAは、約0mM〜約500mMの範囲の塩濃度で測定される。いくつかの実施形態では、トリプトファン残基のSASAは、約5.0〜約7.5のpH、約5℃〜約25℃の温度、及び約0mM〜約500mMの塩濃度で測定される。いくつかの実施形態では、タンパク質は、MDシミュレーションに基づいてトリプトファン残基の酸化感受性とトリプトファン残基の複数の分子記述子との関連性についてトレーニングされた機械学習アルゴリズムによって酸化感受性であると予測された少なくとも1つのトリプトファン残基を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体のFab部分及び/またはFc部分内で酸化感受性である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体のFab部分内のトリプトファンアミノ酸で酸化感受性である。さらなる一実施形態では、酸化感受性のトリプトファンアミノ酸は、抗体のCDR内にある。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体のFc部分内のメチオニンアミノ酸で酸化感受性である。いくつかの実施形態では、液体製剤は、本明細書に記載のタンパク質のうちのいずれかによる少なくとも1つの追加のタンパク質をさらに含む。
本明細書における本発明は、液体製剤中のタンパク質の残基(トリプトファン等)の酸化に対する感受性を予測する方法も提供する。タンパク質配列情報を使用してコンピュータによる分子動力学(MD)シミュレーション(全原子MDシミュレーション等)によって決定された分子記述子を使用して、酸化感受性の残基(トリプトファン残基等)を有するものとして液体製剤中のタンパク質を分類することができる。分子記述子の多様なアレイにわたって酸化感受性の残基を有するものとして液体製剤中のタンパク質を正確に予測または分類することができるコンピュータ学習アルゴリズム等のモデルを有することが望ましい。
本明細書における本発明は、液体製剤中のタンパク質の酸化を低減する方法であって、液体製剤中のタンパク質の酸化を防止する量のNATを添加することを含む、方法も提供する。いくつかの実施形態では、タンパク質は、酸化感受性である。いくつかの実施形態では、タンパク質中のメチオニン、システイン、ヒスチジン、トリプトファン、及び/またはチロシンは、酸化感受性である。いくつかの実施形態では、タンパク質中のトリプトファンは、酸化感受性である。いくつかの実施形態では、タンパク質は、約50Å2〜約250Å2を超える(例えば、約50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、または250Å2のうちのいずれかを超える(これらの値間の任意の範囲を含む))溶媒接触可能表面積(SASA)を有する少なくとも1つのトリプトファン残基を含む。いくつかの実施形態では、SASAは、約80Å2を超える。いくつかの実施形態では、タンパク質は、約15%〜約45%を超える(例えば、約15、20、25、30、35、40、または45%のうちのいずれかを超える)SASAを有する少なくとも1つのトリプトファン残基を含む。いくつかの実施形態では、SASAは、約30%を超える。いくつかの実施形態では、トリプトファン残基のSASAは、約4.0〜約8.5のpH範囲で測定される。いくつかの実施形態では、トリプトファン残基のSASAは、約5℃〜約40℃の範囲の温度で測定される。いくつかの実施形態では、トリプトファン残基のSASAは、約0mM〜約500mMの範囲の塩濃度で測定される。いくつかの実施形態では、トリプトファン残基のSASAは、約5.0〜約7.5のpH、約5℃〜約25℃の温度、及び約0mM〜約200mMの塩濃度で測定される。いくつかの実施形態では、SASAは、コンピュータによる全原子分子動力学シミュレーションによって決定される。いくつかの実施形態では、タンパク質は、MDシミュレーションに基づいてトリプトファン残基の酸化感受性とトリプトファン残基の複数の分子記述子との関連性についてトレーニングされた機械学習アルゴリズムによって酸化感受性であると予測された少なくとも1つのトリプトファン残基を含む。いくつかの実施形態では、製剤に添加されるNATの量は、約0.1mM〜約10mM(例えば、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、または10.0mMのうちのいずれか(これらの値間の任意の範囲を含む))、またはNATが製剤中で可溶性である最高濃度までである。いくつかの実施形態では、製剤に添加されるNATの量は、約1mMである。いくつかの実施形態では、NATは、タンパク質中の1つ以上のトリプトファンアミノ酸の酸化を防止する。いくつかの実施形態では、タンパク質の酸化は、約40%〜約100%(例えば、約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のうちのいずれか(これらの値間の任意の範囲を含む))低減される。いくつかの実施形態では、タンパク質の約40%以下〜約0%(例えば、約40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%以下、または0%のうちのいずれか(これらの値間の任意の範囲を含む))しか酸化されない。いくつかの実施形態では、NATは、反応性酸素種(ROS)によるタンパク質の酸化を防止する。さらなる一実施形態では、反応性酸素種は、一重項酸素、超酸化物(O2−)、アルコキシルラジカル、ペルオキシルラジカル、過酸化水素(H2O2)、三酸化二水素(H2O3)、ヒドロトリオキシラジカル(HO3・)、オゾン(O3)、ヒドロキシルラジカル、及びアルキル過酸化物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、製剤中のタンパク質(例えば、抗体)濃度は、約1mg/mL〜約250mg/mLである。いくつかの実施形態では、タンパク質は、治療用タンパク質である。いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、または抗体断片である。いくつかの実施形態では、製剤は、安定剤、緩衝液、界面活性剤、及び張性剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤をさらに含む。例えば、本発明の製剤は、モノクローナル抗体、タンパク質の酸化を防止する本明細書に提供されるNAT、及び製剤のpHを望ましいレベルに維持する緩衝液を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、約4.5〜約7.0のpHを有する。いくつかの実施形態では、製剤は、水性である。いくつかの実施形態では、製剤は、本明細書に記載のタンパク質のうちのいずれかによる少なくとも1つの追加のタンパク質をさらに含む(例えば、製剤は、2つ以上のタンパク質を含む共製剤である)。
本明細書における本発明は、液体製剤をタンパク質の低減した酸化についてスクリーニングする方法も提供する。いくつかの実施形態では、タンパク質は、酸化感受性である。いくつかの実施形態では、タンパク質中のメチオニン、システイン、ヒスチジン、トリプトファン、及び/またはチロシンは、酸化感受性である。いくつかの実施形態では、タンパク質中のトリプトファンは、酸化感受性である。いくつかの実施形態では、タンパク質は、約50Å2〜約250Å2を超える(例えば、約50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、または250Å2のうちのいずれかを超える(これらの値間の任意の範囲を含む))溶媒接触可能表面積(SASA)を有する少なくとも1つのトリプトファン残基を含む。いくつかの実施形態では、SASAは、約80Å2を超える。いくつかの実施形態では、タンパク質は、約15%〜約45%を超える(例えば、約15、20、25、30、35、40、または45%のうちのいずれかを超える)SASAを有する少なくとも1つのトリプトファン残基を含む。いくつかの実施形態では、SASAは、約30%を超える。いくつかの実施形態では、タンパク質中のトリプトファンは、MDシミュレーションに基づいてトリプトファン残基の酸化感受性とトリプトファン残基の複数の分子記述子との関連性についてトレーニングされた機械学習アルゴリズムによって酸化感受性であると予測される。いくつかの実施形態では、タンパク質の酸化は、約40%〜約100%(例えば、約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のうちのいずれか(これらの値間の任意の範囲を含む))低減される。いくつかの実施形態では、タンパク質の約40%以下〜約0%(例えば、約40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%以下、または0%のうちのいずれか(これらの値間の任意の範囲を含む))しか酸化されない。いくつかの実施形態では、製剤中のタンパク質(例えば、抗体)濃度は、約1mg/mL〜約250mg/mLである。いくつかの実施形態では、タンパク質は、治療用タンパク質である。いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、または抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗体は、IgG1抗体配列に由来する。いくつかの実施形態では、製剤は、安定剤、緩衝液、界面活性剤、及び張性剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約4.5〜約7.0のpHを有する。いくつかの実施形態では、液体製剤は、水性製剤である。
液体製剤は、ボーラスとしての静脈内投与、またはある期間にわたる連続注入による投与、筋肉内、腹腔内、脳室内、皮下、関節内、滑液嚢内、髄腔内、経口、局所、吸入、または硝子体内経路による投与等の既知の方法に従って、タンパク質(例えば、抗体)での治療を必要とする哺乳動物、好ましくは、ヒトに投与される。一実施形態では、液体製剤は、静脈内投与により哺乳動物に投与される。かかる目的のために、製剤は、例えば、シリンジを使用して、または静脈ラインを介して注射され得る。一実施形態では、液体製剤は、皮下投与により哺乳動物に投与される。なお別の実施形態では、液体製剤は、硝子体内投与により投与される。
本明細書における本発明は、液体製剤をタンパク質の低減した酸化についてスクリーニングする方法も提供する。製剤中のタンパク質を有効に保護するために、製剤中のNATは、影響を受けやすいTrp残基よりも犠牲的に酸化されなければならず、したがって、NAT分解物がNATを含む薬物製品の取り扱い及び保管中に生じることが予期され得る。薬物製品中に存在する分解したNAT種が治療用タンパク質とともに患者に投与されるため、NATの比率及び分解経路の理解が重要である。文献におけるNAT分解についての単一報告は、高温での長期保管後に、多重反応監視LC−MS法とともに、濃縮HSA溶液中で観察された2つのNAT分解物(N−Ac−PIC、2b、及びN−Ac−3a,8a−ジヒドロキシ−PIC、3b)を特定及び定量するための二次元サイズ排除クロマトグラフィー捕捉法を使用した(Fang,L.,et al.,J Chromatogr A,2011,1218(41):7316−24)。Trp自体の分解がより包括的に研究されており(Ji,J.A.,et al.,J Pharm Sci,2009,98(12):4485−500、Simat,T.J.and H.Steinhart,J Agric Food Chem,1998,46(2):490−498)、PIC(2a)、オキシインドリルアラニン(Oia、4a)、ジオキシインドリルアラニン(DiOia、5a)、キヌレニン(Kyn、6a)、N−ホルミル−キヌレニン(NFK、7a)、及び5−ヒドロキシ−Trp(5−OH−Trp、8a)を含むより大きい基の分解物が報告されている。
本発明の別の実施形態では、本発明の液体製剤を保持し、かつ任意にその使用に関する指示を提供する容器を含む製品が提供される。いくつかの実施形態では、液体製剤は、タンパク質(例えば、抗体)及びN−アセチル−トリプトファン(NAT)を含み、タンパク質は、a)約50Å2〜約250Å2を超える(例えば、約50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、または250Å2のうちのいずれかを超える(これらの値間の任意の範囲を含む))SASAを有するか、b)約15%〜約45%を超える(例えば、約15、20、25、30、35、40、または45%のうちのいずれかを超える)SASAを有するか、またはc)MDシミュレーションに基づいてトリプトファン残基の酸化感受性とトリプトファン残基の複数の分子記述子との関連性についてトレーニングされた機械学習アルゴリズムによって酸化感受性であると予測された少なくとも1つのトリプトファン残基を含む。いくつかの実施形態では、液体製剤中のNATの量は、約0.1mM〜約10mM(例えば、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、または10.0mMのうちのいずれか(これらの値間の任意の範囲を含む))である。いくつかの実施形態では、タンパク質の酸化は、約40%〜約100%(例えば、約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のうちのいずれか(これらの値間の任意の範囲を含む))低減される。いくつかの実施形態では、液体製剤は、約0℃〜約5℃(例えば、約0、1、2、3、4、または5℃のうちのいずれか(これらの値間の任意の範囲を含む))で、少なくとも約12ヶ月(例えば、少なくとも約12、15、18、21、24、27、30、33、または36ヶ月のうちのいずれか(これらの値間の任意の範囲を含む))にわたって安定している。いくつかの実施形態では、液体製剤中のタンパク質の濃度は、約1mg/mL〜約250mg/mLである。いくつかの実施形態では、タンパク質は、治療用タンパク質である。いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、または抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗体は、IgG1抗体配列に由来する。いくつかの実施形態では、液体製剤は、安定剤、緩衝液、界面活性剤、及び張性剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、液体製剤は、約4.5〜約7.0のpHを有する。いくつかの実施形態では、液体製剤は、水性製剤である。
SASA計算
示されるタンパク質残基のSASAを、Sharma,V.et al.(上記参照)に記載のコンピュータによる全原子分子動力学モデル化法を使用して計算した。簡潔には、タンパク質の構造を、必要に応じてイオン及び明示的溶媒分子を添加した、3D結晶構造または相同モデルのいずれかから得た。SASAを、相互情報計算をローカルで実施するGROMACSのg_sasを使用して計算した(Eisenhaber F.et al.,J.Comput.Chem.16(3):273−284,1995、Lange O.F.et al.Proteins 70(4):1294−1312,2008)。二乗平均平方根変動、水素結合、及び二次構造を、それぞれ、GROMACSのstatusg_rsmf、g_hbond、及びdsspを使用して計算した。シャノンエントロピー及び相互情報を、以前に公開された方法(Kortkhonjia E,et al.,MAbs 5(2):306−322,2013)を使用して計算した。MDシミュレーションを、Amber 11(FF99SB固定電荷力場)を使用して行い、SASAを、areaimol(Bailey S、Acta.Crystallogr.D.Biol.Crystallogr.50(Pt 5):760−763,1994)を使用して計算し、100ナノ秒軌道を、それらが利用可能なコンピュータで計算する能力内の十分なデータ提供したときに使用した。
タンパク質Mab1、Mab2、及びMab3/Mab4を酢酸ナトリウム緩衝液(20mM酢酸ナトリウム(pH5.5))中で透析し、Mab5/Mab6をヒスチジン系緩衝液(20mMヒスチジン塩酸塩(pH5.5))中で透析した。タンパク質溶液を、対応する緩衝液中1mg/mLタンパク質の最終濃度にし、1mMの2,2´−アゾビス(2−アミジノプロパン)二塩酸塩(AAPH)を添加した。N−アセチル−Trp(NAT)を濃縮ストック溶液から各タンパク質溶液に0〜5mMの濃度で添加した。試料を40℃で16時間インキュベートし、続いて、メチオニンでクエンチし、緩衝液交換して、最初の透析緩衝液+100mMのスクロースにした。
Mab2、Mab1、及びMab3/Mab4のAAPHストレス試料の部位特異的修飾を、マイクロスケールトリプシンペプチド消化、続いて、液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)を使用して監視した(Anderson,N.et al.,Nov.20,2014,American Pharmaceutical Review)。30μL(250μg)の各ストレス試料を190μLの還元カルボキシメチル化緩衝液(6MグアニジンHCL、360mM Tris、2mM EDTA、pH8.6)で希釈して、タンパク質を変性させた。変性後、4μLの1M DTTを各混合物に添加し、還元反応物を37℃で1時間インキュベートした。その後、試料を10.4μLのヨード酢酸の添加によりカルボキシメチル化し、室温の暗所で15分間保管した。アルキル化反応を2μLの1M DTTの添加によりクエンチした。還元及びアルキル化試料をPD−10カラム(GE Healthcare)上で緩衝液交換して、トリプシン消化緩衝液(25mM Tris、2mM CaCl2、pH8.2)中に入れた。その後、試料を、1:50の酵素:タンパク質重量比でシークエンシンググレードトリプシン(Promega)を添加することによって消化した。消化反応物を37℃で4時間インキュベートし、その後、100%ギ酸(FA)を試料に添加して3.0v/v%の最終FA濃度にすることによってクエンチした。
表1
以下の酸化しやすいトリプトファン残基、Mab2 W53及びW106、Mab4 W52、Mab1 W103、ならびにMab6 W103/104を、AAPH誘導酸化からのNAT保護について評定した。各タンパク質を、1mMのAAPHを使用して上述のようにAAPHストレスに供した。NATを、Mab2、Mab4、及びMab1の場合、0、0.05、0.1、及び0.3mMで添加し、Mab6の場合、0、0.1、及び1mMで添加した。図1ならびに表2及び3に示されるように、NATは、各試験残基をAAPHストレスに起因する酸化から保護することができた。
表2.トリプトファン残基の酸化
表3.タンパク質の保護
1:として計算した(0mM NATでのΔ酸化−0.1mM NATでのΔ酸化)/0mM NATでのΔ酸化
図2Aに示されるように、トリプトファン残基SASAの関数としてのAAPHによる酸化%を、38個のIgG1 mAbからのデータを使用してプロットした。30%SASAのカットオフを使用して、試験残基の87%が35%を超える酸化レベルを有した。トリプトファン残基の単一の分子記述子であるSASA%は、この抗体集団における酸化に対する感受性の予測に高度に正確であった。しかしながら、図2Bに示されるように、データセットが多様なフレームワーク(例えば、IgG1、IgG2、IgG4、マウス)を有する121個のmAb由来のトリプトファン残基を含むように拡大することにより、SASA%のみに基づく酸化感受性の予測がより不正確になった。
SASA等の単一のシミュレーションに基づく分子記述子を使用して、特定のIgGサブクラス等のある特定の条件下でトリプトファン酸化感受性の高度に正確な予測をもたらすことができる。しかしながら、多様なフレームワークにわたる残基のトリプトファン酸化感受性を予測する場合、正確度は、複数の分子記述子を使用することによって改善され得る。我々は、一組のMDシミュレーションに基づく分子記述子をトリプトファン酸化感受性と相関させるための機械学習を使用し、酸化感受性に関するいずれの実験データも利用可能ではない試験トリプトファン残基の安定性を正確に予測するために使用することができるモデルを得て、候補分子の選択のためのより迅速なパイプラインを可能にした。さらに、潜在的に安定性を駆動する基礎となる機構を指し示すこのモデルにおける分子記述子の相対的重要度を決定した。
以下の分子記述子を、上述のコンピュータによる全原子分子動力学モデル化法を使用して計算した。6つのMDシミュレーションを、以下のパラメータ:Fv領域のみ、1シミュレーション当たり100ナノ秒のスナップショット、明示的水、定圧、3つのシミュレーションにプロトン化HIS、3つのシミュレーションに脱プロトン化HIS(「pH」)、及び3フェムト秒の刻み幅を使用して、各トリプトファン残基に行った。MD誘導分子記述子は、局所化学的環境:電荷、疎水性、水素結合、ならびに骨格及びアミノ酸側鎖の局所構造の環状フィンガープリンティングを含んだ。
各分子シミュレーションの各フレームについて、各トリプトファンの7Å以内のデルタ炭素の全ての原子を追跡した。これらの原子のうち、任意のアスパラギン酸残基の側鎖上の酸素原子であった原子を計数した。最終値は、シミュレーションの持続時間にわたるこの計数の時間平均を表す。
各分子シミュレーションの各フレームについて、各トリプトファン側鎖の溶媒接触可能表面積(SASA)をコンピュータで計算した。簡潔には、シミュレーションにおける各原子に中心がある球体の点を、各原子半径を水分子の半径と一緒に加えることによって生成した。隣接する球体の半径内にあった全ての点を排除し、全ての残りの点間の面積を合計してSASAの値を生み出した。この記述子の最終値は、シミュレーションの持続時間にわたるトリプトファン側鎖原子のSASAの標準偏差を表す。
各シミュレーションの各フレームについて、各トリプトファンデルタ炭素の溶媒接触可能表面積(SASA)を前述のようにコンピュータで計算した。この記述子の値は、シミュレーションの持続時間にわたるトリプトファンデルタ炭素のSASAの標準偏差を表す。
各シミュレーションの各フレームについて、各トリプトファンの7Å以内のデルタ炭素の荷電アミノ酸側鎖に関連する全ての原子を追跡した。これらの原子の全正電荷を一緒に加えた。最終値は、シミュレーションの持続時間にわたるこの量の標準偏差を表す。
各分子シミュレーションの各フレームについて、各トリプトファンの骨格窒素原子の溶媒接触可能表面積(SASA)をコンピュータで計算した。この記述子は、シミュレーションの持続時間にわたる骨格窒素原子のSASAの標準偏差である。
トリプトファン側鎖のchi1及びchi2角度を、シミュレーションを通じて追跡した。多くの異なるトリプトファン残基及びシミュレーションにわたって全てのchi1及びchi2角度をグラフ化したときに、一般に発生する角度組み合わせのクラスタが明らかになった。K平均クラスタ化を使用して、12の領域の各々の中心を定義した。
充填密度を、トリプトファンデルタ炭素に中心がある半径7Å以内の球体のタンパク質原子の時間平均数として計算した。
この記述子を、シミュレーションの持続時間にわたる各トリプトファン残基の骨格に関連するpsi角度の標準偏差を測定することによって計算した。
各トリプトファン残基の側鎖を、トリプトファンパイ軌道によって占有された空間に接近させるために9Åの高さを有する円柱の底として扱った。シミュレーション中に円柱の体積内に含まれる全ての原子を追跡した。円柱の体積内に含まれる全てのタンパク質原子の全体積を、シミュレーションの各フレームについて計算した。最終値は、他のタンパク質原子によって占有されたトリプトファンパイ軌道の時間平均体積を表す。
各トリプトファン残基の骨格窒素の二乗平均平方根変動を各シミュレーションにわたって計算した。簡潔には、シミュレーションにおける各フレームを整列させた。各窒素原子が移動した距離を各フレームについて計算した。各フレームのこの距離を二乗し、全てのフレームにわたるこの二乗した距離の平均を取った。最後に、この二乗した距離の平均の平方根を取って、トリプトファンの骨格窒素の二乗平均平方根変動を生み出した。
各シミュレーションの各フレームについて、各トリプトファンの7Å以内のデルタ炭素の荷電アミノ酸側鎖に関連する全ての原子を追跡した。これらの原子の全負電荷を一緒に加えた。最終値は、シミュレーションの持続時間にわたるこの量の時間平均を表す。
実験的に決定された酸化レベルを有する68個の分子中の121個のトリプトファン残基の一組の分子記述子の値を、上述のように計算した。35%を超える酸化を有するトリプトファン残基を「不安定」に分類し、35%未満の酸化を有するトリプトファン残基を「安定」に分類した。IgG型、IgGフレームワーク情報、トリプトファン残基のCDR位置、CDR長さ、配列内の以前の残基及びその後の残基、ならびに他の酸化ホットスポットの数を含む一般的な分子記述子を、トリプトファン残基の各々とも関連付けた。
表4:ランダム決定フォレスト精度
NAT安定性を系統的に評定するために、我々は、UV検出と組み合わせた逆相(RP)クロマトグラフィー法を開発して、NAT分解を定量化した。NATをタンパク質製剤の典型である緩衝液系に添加し、典型的な製造及び保管条件下で組換えタンパク質が供され得るストレスを模倣するように設計されたもの:アルキル過酸化物、フェントン化学反応、UV光、及び熱ストレスに供した(Grewal,P.,et al.,Mol Pharm,2014.11(4):1259−72、Ji,J.A.,et al.,J Pharm Sci,2009.98(12):4485−500、Torosantucci,R.,et al.,Pharm Res,2014.31(3):541−53)。我々の研究では、10を超える異なるNAT分解物が観察され、及び主な種が特定された。
明記される場合を除いて、化学物質をSigmaから購入した。使用した全ての化学物質は、分析純度グレードのものであった。タンパク質治療試料をチャイニーズハムスター卵巣細胞またはE.coli中で産生し、親和性クロマトグラフィー及び/またはイオン交換クロマトグラフィーを含む一連のクロマトグラフィーステップによって精製した。主なNAT分解物の合成(NAT分解物の構造については図7を参照のこと)を、以下に記載の文献の方法を適応させることによって達成した。
可能な場合、無水溶媒を使用した。分取逆相クロマトグラフィーを、Phenomenex Gemini−NX 10μ C18 110Å 100mm×30mm分取HPLC カラムを使用してWaters 2525 HPLCシステム上で行った。移動相A=Milli−Q H2O、0.1%ギ酸。移動相B=アセトニトリル、勾配=0〜20%B(0〜12分)、画分収集を254nmのUVシグナル閾値(10−1Au)によって誘発した。画分をLC/MSによって所望の生成物の存在について分析した。全ての分取分離について、純度を改善するために、所望のピークのフロンティング部分及びテーリング部分を含む画分をプールした画分に含めなかった。
トリプトファン誘導体をアセトニトリル(無水、J.T.Baker)(最終濃度200mM)に添加した。ジ−イソプロピルエチルアミン(DIPEA、5当量)を添加し、その直後に、1.1当量の無水酢酸(Ac2O)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。混合物を濾過して未反応の出発材料を除去し、溶媒を真空内で除去した。この材料をジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解し、所望の生成物を分取RPLCによって精製した。
DL−キヌレニン(Sigma Aldrich)を、上記の一般手順によってアセチル化した。DL−キヌレニン(800mg、3.84mmol)を40mLのアセトニトリルに添加して、薄黄色の懸濁液を形成した。DIPEA(5当量)及びAc2O(1.1当量)を添加した。室温で16時間撹拌した後、懸濁固体の大部分を溶解し、溶液が暗黄色/橙色になった。分取クロマトグラフィーによる分離及び単離画分材料の一部分の凍結乾燥により、428mgのふわふわした淡黄色の固体を得た。得られた生成物(RP−UPLCによる純度99%、収率44%)を、LC−MS(m/z=251.103)及びNMRによって特徴付けた。
N−Ac−NFKを、C.E.Dalgliesh in J.Chem.Soc.1952,137−141によって報告された文献プロトコルを適応させることによって合成した。ギ酸(Sigma、98〜100%、360μL)と無水酢酸(J.T.Baker、無水99%、105μL)との混合物を30分間撹拌し、その後、100mgのN−アセチル−DL−キヌレニンを添加した。2時間反応させた後、LC/MS分析は、出発材料の存在を依然として示し、この時点で、ギ酸(120μL)及び無水酢酸(35μL)の第2の添加を行って、反応を完了させた。第2の添加の1時間後のLC/MS分析により、出発材料の不在及び所望の生成物形成が示された。反応混合物を15mLの水に室温で添加し、冷蔵した。淡茶色の結晶が一晩で生じた。これらを濾過し、氷冷水で洗浄し、湿潤残渣を凍結乾燥させて、ふわふわした淡茶色の固体として10mgの所望の生成物を得た。得られた生成物(RP−UPLCによる純度90%、収率9.0%)を、LC−MS(m/z=279.098)及びNMRによって特徴付けた。
Oiaを、Itakura,K.,Uchida,K.,Kawakishi,S.in Chem.Res.Toxicol.1994,7,185−190によって報告された文献プロトコルを適応させることによって合成した。DMSO(900μL)及びフェノール(100mg、1.06mmol)を5mLの37%HClと周囲温度で予混合した。DL−Trp(1.0g、4.9mmol)を30mLの氷酢酸中に懸濁させ、混合物に添加した。反応物を周囲温度で撹拌した。進行をLC−MSによって周期的に確認した。4時間後、LC/MSにより、出発材料の喪失及び所望の生成物塊での2つの密接に溶出するピークの形成が確認された(m/z=221)。真空下での溶媒の除去により、暗茶色のシロップを得た。この物質を4mLのDMF中に溶解した。ジアステレオマーの分離を試みることなく、分取−RPLCを使用して所望のジアステレオマー生成物の精製を行った。所望の画分を合わせ、凍結乾燥させて、305mgのふわふわした白色の固体を得た。得られた生成物(収率28%)を、LC−MS(m/z=221)によって特徴付けた。
オキシ−インドイル(indoyl)−DL−アラニンジアステレオマー4a(100mg)を上記の一般手順に従ってアセチル化した。16時間後、LC/MSにより、反応が完了したことが確認された。溶媒を真空内で除去した。分取クロマトグラフィー及び凍結乾燥により、56mgのふわふわした白色の粉末を得た。ジアステレオマーの分離を試みなかった。得られたジアステレオマー生成物(RP−UPLCによる純度89%、収率47%)を、LC−MS(m/z=263.102)及びNMRによって特徴付けた。UVによるTLC分析及びニンヒドリン染色により、出発材料の不在が確認された。
5−HTP 8a(150mg)を上記の一般手順に従ってアセチル化した。16時間後、LC/MSにより、反応が完了したことが確認された。溶媒を真空内で除去した。分取クロマトグラフィー及び凍結乾燥により、58mgのふわふわした白色の粉末を得た。得られた生成物(収率32%)を、LC−MS(m/z=263.1)及びNMRによって特徴付けた。UVによるTLC分析及びニンヒドリン染色により、出発材料の不在が確認された。
AAPH(Calbio Chem、99.8%)を使用して、アルキル過酸化物による酸化的分解をモデル化した。0.3mMのNAT±5mMのL−Met(pH5.5)を含むヒスチジン緩衝液及び非ヒスチジン緩衝液(pH5.5)をAAPH水溶液で処理して、最終濃度1.0mMのAAPHにした。等体積のMilli−Q H2Oを対照試料に添加した。試料を40℃で16時間インキュベートした。酸化をL−Metの添加によってクエンチして、最終濃度20mMにした。クエンチ溶液の添加後、最終NAT濃度は0.2mMであった。
FeCl2(Sigma Aldrich、純度98%)及びH2O2(Sigma Aldrich、H2O中30w/w%)を、0.3mMのNAT±5mMのL−Met(pH5.5)を有するヒスチジン含有緩衝液(pH5.5)に添加して、それぞれ、最終濃度0.2mM及び10ppmにした。H2O2の添加時、バイアルを短時間ボルテックスし、40℃で3時間インキュベートした。酸化をL−Metの添加によってクエンチして、最終濃度100mMにした。クエンチ溶液の添加後、最終NAT濃度は0.2mMであった。
International Conference on Harmonization(ICH)Expert Working Groupによって推奨されている原薬/製品光安定性試験を行うように設計された光ボックス[Atlas SunTEST CPS+Xenon Light Box(Chicago,IL)]を利用して、光ストレスをNAT含有試料に供した。ICH光安定性試験を、120万lux時間の白色光及び200W時間/m2のUV光と定義し、光ボックスを、24時間の期間にわたってストレスを供するようにプログラムした。0.3mMのNAT±5mMのL−Metを含有するヒスチジン緩衝液及び非ヒスチジン緩衝液を滅菌ガラスバイアルにアリコートした(1mL/バイアル)。バイアルに蓋をし、それらを横にして光ボックス内に置いて、光源への曝露を最大限にした。各緩衝液条件の対照試料をホイルで覆い、曝露持続時間にわたって光ボックス内に置いた。他のストレスモデルとの一貫性を保つために、HPLC分析前に、緩衝溶液をMilli−Q H2Oで希釈して、最終NAT濃度0.2mMにした。
1.0mMのNATを含有するヒスチジン緩衝液及び非ヒスチジン緩衝液を滅菌ガラスバイアルにアリコートした(5mL/バイアル、1つの緩衝液当たり6つのバイアル)。ストレス中にバイアルを指示された温度で暗ボックス内に保管し、分析まで保管のために−70℃に移した(時点を5ヶ月間にわたって月1回取った)。各緩衝溶液の初期時点の試料を−70℃に即座に移した。分析前に、試料を解凍し、Milli−Q H2Oで希釈して、最終NAT濃度0.2mMにした。
NAT及びNAT分解物を、Agilent ZORBAX SB−C18 3.5μm、4.6×75mm逆相カラムを使用して、Agilent 1200シリーズHPLCまたはWaters H Class UPLC上で分離した。カラム温度を、サーモスタットコントローラーによって30±0.8℃で保持した。HPLC及びUPLCに使用した勾配を、それぞれ、表5及び表6に列記する(注:UPLC上のより短い勾配は、より初期の保持時間に順応するように設計されており、1.0mL/分の流速でのより広い範囲のシステム圧力のため、カラム再平衡化期間が延長された)。NAT分解産物を240nmで検出した。標準帯域幅設定(Agilent 1200 HPLCでは8nm、Waters H−クラスでは4.8nm)を各機器での分析に使用した。オートサンプラーを5±3℃で維持した。10nmolのNAT及び/またはNAT分解物(大半の試料では50μL)を分析のためにカラムに注入した。クロマトグラムを、Dionex Chromeleonソフトウェアを使用して処理した。
表5.Agilent 1200 HPLCでの勾配
表6.Waters H−Class UPLCでの勾配
LC/MS試料分析を、Thermo Scientific Orbitrap質量分析計とともにWaters H−Class UPLC及び上述のクロマトグラフィー条件を使用して行った。全走査精密質量データを、50〜800m/zの範囲にわたって陽イオンモードで15,000の分解能で収集した。MS2を、ダイナミックエクスクルージョンを無効にして上位3つのイオン上で行った。
ストレス試料のパネル設計
NAT安定性を、4つの異なる代表的なストレス:1)医薬品生産中のステンレス鋼との接触に起因する鉄浸出によって引き起こされる潜在的な酸化を模倣するフェントン化学反応(H2O2+Fe2+)、2)ポリソルベート洗剤の分解によって産生されるアルキル過酸化物を模倣するAAPHストレス、3)光安定性を評定するために医薬業界で使用される強烈な光ストレスであるInternational Conference on Harmonization(ICH)光ストレス(120万lux時間、200w時間/m2)、及び4)バイオ医薬品の長期分解をシミュレートするための加速熱ストレスへの曝露後に評定した。異なるストレスモデルによってもたらされる変化間の比較を行うことができるように、各ストレスの強度を、典型的な貯蔵寿命及び製造と比較して強烈であり、かつ互いに同様の分解強度であるように選択した。これらの研究を、mAbに典型的に使用される製剤と一致する製剤で行った。ヒスチジンが酸化的に活性であるため、適切な場合、ヒスチジン含有緩衝液及び非ヒスチジン含有緩衝液の両方を用いた。
C18カラムを使用した逆相クロマトグラフィーを使用して、NAT分解を監視した。勾配条件を、NAT及びNAT分解物の好適な分解能を確保するように選択した(図8A)。溶出物を240nmで監視し、波長を、低レベル種の適切な感度を確保するように選択した[いくつかの種はより高い波長(例えば、280nm)及びシグナルでは検出されず、ノイズがより低い波長(例えば、214nm)で下がった。図8Bを参照のこと]。最終クロマトグラフィー条件により、関連範囲にわたる線形応答がもたらされた:0.01〜1.0mMのNAT(図13)及びAAPH−ストレスNAT試料中1〜20倍希釈の分解物(図14)。NAT及び主な分解物のオートサンプラー安定性を5℃で最大12時間確立した(データ示さず)。
6つの新たな主ピーク及び複数の微小ピークによって表される複数のNAT分解物が全てのストレス条件で観察された(図8A、NAT分解物構造については図7を参照のこと)。各試料の全NAT分解を、NATピーク面積を各ストレスモデルの対照試料と比較することによって計算した(表7)。NAT分解は、3%(熱ストレス、非His緩衝液)〜83%(ICH光ストレス、His緩衝液)の範囲であった。
表7.モデルストレス条件及び対応するNAT分解
*星印のピークは、ICH光ストレス下で観察されたピークのみを表す。
次に、分解したNAT分解物種の同一性を、LC/MS/MSを使用して調査した。主ピークの分子イオンを表8に列記する(LC/MSにより適切なシグナル強度を呈した全てのピークの完全なリストは表9に含まれている)。主ピーク2、3、及び4は、263.1(NAT+16)のm/zを有し、NATの単一酸化事象と一致した。主ピーク2及び3が監視した全てのストレス及び吸光度波長にわたって同様のMS1及びMS2スペクトル(図15A)及び一貫した比率を有したため(図8B)、これらのピークをN−Ac−Oia 4bの相互変換ジアステレオマーとして暫定的に割り当てた(構造については図7を参照のこと)。トリプトファンの過酸化水素処理後の類似Trp種が報告されている(Simat,T.J.and H.Steinhart,J Agric Food Chem,1998.46(2):p.490−498)。この割り当ては、オキシインドリルアラニン(Oia)含有ペプチドを示すとして以前に報告された130.1でのMS2イオンの観察によってさらに支持される(Todorovski,T.et al.,J Mass Spectrom,2011.46(10):p.1030−8.)(図15A)。
表8.NAT分解物の特定
表9.NAT分解物種の同一性
次に、他の賦形剤のNAT分解への影響を評定した。特に興味深いのは、抗酸化剤として薬物製品製剤に一般に添加される別の抗酸化剤であるMetの存在である。概して、緩衝液製剤への5mMのMetの包含により、全NAT酸化の全体的な減少がもたらされ(表7、図10)、これは、Metにおけるチオエーテル部分が酸化シンクとしての役割を果たすことができるという仮説と一致する。MetのNAT安定性への影響は、酸化モデル間で異なり、Metは、AAPHモデルにおいてNAT安定性に適度の改善(緩衝液に応じて、4〜8%の全NAT損失)をもたらし、ICH光ストレス条件下でわずかにより良好な改善(10〜16%)をもたらし、フェントンモデルにおいて著しい改善(25%)をもたらした(表8)。フェントン条件下でのMetで製剤化された際のNAT酸化の著しい減少は、過酸化水素をクエンチするMetに起因し得る(Ji,J.A.,et al.,J Pharm Sci,2009.98(12):p.4485−500)。Met製剤化ストレス試料で観察された主な種の分布がMetで製剤化されていないものと変わらなかったため、Metの添加がモデル系の各々における酸化機構を変化させたようには見えない(データ示さず)。
次に、このモデル経験をもとに、mAbの製造及び保管時に生じると予期されるNAT酸化の量を調査した。図12は、AAPHモデルストレス系と、NAT、Met、及びmAb製剤に典型的な他の賦形剤と共製剤化された抗体150mg/mL(1.0mM)との比較を図解する。初期時点、−20℃及び5℃で6ヶ月間(典型的な保管条件を代表するもの)、及び25℃で6ヶ月間(速安定性条件を代表する)の結果を示す。酸化レベルは、製造直後かつ試験した典型的な保管条件下でわずかであった。25℃で6ヶ月後、いくらかの分解が観察された(全NAT損失=16.8%)。興味深いことに、対応するビヒクルは、著しくより低いNAT分解を示し、タンパク質含有試料が25℃で3ヶ月後に7.5%のNAT損失を有した一方で、対応するビヒクルは、1%のNAT損失しか示さなかった。より高い温度でさえも(図12)、ビヒクルは、最小限のNAT分解しか示さず、高濃度のタンパク質の存在が、ある場合には、加速熱条件下でNAT分解を低減させることができることを示唆した。加速安定性試料中に存在する5つの主な種は、ストレスモデルで特定された主な種(図12)と一致し、これらのモデルが薬物製品試料におけるNAT分解経路を忠実に再現することを示唆した。
Claims (137)
- 水性製剤中のポリペプチドの酸化を低減する方法であって、前記ポリペプチドの酸化を防止する量のN−アセチルトリプトファンを前記製剤に添加することを含み、前記ポリペプチドが、約80Å2を超える溶媒接触可能表面積(SASA)を有する少なくとも1つのトリプトファン残基を含む、前記方法。
- 水性製剤中のポリペプチドの酸化を低減する方法であって、前記ポリペプチドの酸化を防止する量のN−アセチルトリプトファンを前記製剤に添加することを含み、前記ポリペプチドが、約30%を超える溶媒接触可能表面積(SASA)を有する少なくとも1つのトリプトファン残基を含む、前記方法。
- 水性製剤中のポリペプチドの酸化を低減する方法であって、前記ポリペプチド中のトリプトファン残基のSASA値を決定することと、少なくとも1つのトリプトファン残基が約80Å2を超える溶媒接触可能表面積(SASA)を有する場合に、前記ポリペプチドの酸化を防止する量のN−アセチルトリプトファンを前記製剤に添加することと、を含む、前記方法。
- 前記トリプトファン残基の前記SASA値が、分子動力学シミュレーションによって計算される、請求項3に記載の方法。
- 前記N−アセチルトリプトファンが、約0.1mM〜約5mMの濃度になるように前記製剤に添加される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記N−アセチルトリプトファンが、約0.1mM〜約1mMの濃度になるように前記製剤に添加される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記N−アセチルトリプトファンが、約0.3mMの濃度になるように前記製剤に添加される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドの前記酸化が、約50%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%低減される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製剤が、約2℃〜約8℃で約1095日間にわたって安定している、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製剤中のタンパク質濃度が、約1mg/mL〜約250mg/mLである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製剤が、約4.5〜約7.0のpHを有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製剤が、安定剤、緩衝液、界面活性剤、及び張性剤(tonicity agent)からなる群から選択される1つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製剤が、対象への投与に好適な薬学的製剤である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記タンパク質が、抗体である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、または抗体断片である、請求項14に記載の方法。
- ポリペプチド及び前記ポリペプチドの酸化を防止するためのある量のN−アセチルトリプトファンを含む液体製剤であって、前記ポリペプチドが、約80Å2を超えるSASAを有する少なくとも1つのトリプトファン残基を有する、前記液体製剤。
- 前記N−アセチルトリプトファンが、約0.1mM〜約5mMの濃度になるように前記製剤に添加される、請求項16に記載の液体製剤。
- 前記N−アセチルトリプトファンが、約0.1mM〜約1mMの濃度になるように前記製剤に添加される、請求項16または17に記載の液体製剤。
- 前記N−アセチルトリプトファンが、約0.3mMの濃度になるように前記製剤に添加される、請求項16〜18のいずれか1項に記載の液体製剤。
- 前記ポリペプチドの前記酸化が、約50%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%低減される、請求項16〜19のいずれか1項に記載の液体製剤。
- 前記製剤が、約2℃〜約8℃で約1065日間にわたって安定している、請求項16〜20のいずれか1項に記載の液体製剤。
- 前記製剤中のタンパク質濃度が、約1mg/mL〜約250mg/mLである、請求項16〜21のいずれか1項に記載の液体製剤。
- 前記製剤が、約4.5〜約7.0のpHを有する、請求項16〜22のいずれか1項に記載の液体製剤。
- 前記製剤が、安定剤、緩衝液、界面活性剤、及び張性剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項16〜23のいずれか1項に記載の液体製剤。
- 前記製剤が、対象への投与に好適な薬学的製剤である、請求項16〜24のいずれか1項に記載の液体製剤。
- 前記タンパク質が、抗体である、請求項16〜25のいずれか1項に記載の液体製剤。
- 前記抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、または抗体断片である、請求項26に記載の液体製剤。
- 製剤をポリペプチドの低減した酸化についてスクリーニングするための方法であって、前記ポリペプチドが、約80Å2を超えるSASAを有する少なくとも1つのトリプトファン残基を含み、前記方法が、
ある量のN−アセチルトリプトファンを、前記ポリペプチドを含む水性組成物に添加することと、
2,2´−アゾビス(2−アミノプロパン)二塩酸塩(AAPH)を前記組成物に添加することと、
前記ポリペプチド、前記N−アセチルトリプトファン、及び前記AAPHを含む前記組成物を約40℃で約14時間インキュベートすることと、
前記ポリペプチドを前記ポリペプチド中のトリプトファン残基の酸化について測定することと、を含み、
前記ポリペプチドのトリプトファン残基の約20%以下の酸化をもたらす量のN−アセチルトリプトファンを含む製剤が、前記ポリペプチドの低減した酸化に好適な製剤である、前記方法。 - 製剤をポリペプチドの低減した酸化についてスクリーニングするための方法であって、
前記ポリペプチド中のトリプトファン残基のSASA値を決定することであって、約80Å2を超えるSASAを有するトリプトファン残基が酸化を受ける、前記決定することと、
ある量のN−アセチルトリプトファンを、前記ポリペプチドを含む水性組成物に添加することと、
2,2´−アゾビス(2−アミノプロパン)二塩酸塩(AAPH)を前記組成物に添加することと、
前記ポリペプチド、前記N−アセチルトリプトファン、及び前記AAPHを含む前記組成物を約40℃で約14時間インキュベートすることと、
前記ポリペプチドを前記ポリペプチド中のトリプトファン残基の酸化について測定することと、を含み、
前記ポリペプチドのトリプトファン残基の約20%以下の酸化をもたらす量のN−アセチルトリプトファンを含む製剤が、前記ポリペプチドの低減した酸化に好適な製剤である、前記方法。 - 前記トリプトファン残基の前記SASA値が、分子動力学シミュレーションによって計算される、請求項29に記載の方法。
- 請求項16〜26のいずれか1項に記載の液体製剤を含むキット。
- 請求項16〜26のいずれか1項に記載の液体製剤を含む製品。
- 液体製剤中のポリペプチドが酸化感受性のトリプトファン残基を含むかを決定する方法であって、前記方法が、前記ポリペプチドのアミノ酸配列に基づいて前記ポリペプチド中の各トリプトファン残基の1つ以上の分子記述子を計算することと、前記1つ以上の分子記述子を前記1つ以上の分子記述子でトレーニングされた機械学習アルゴリズムに適用して、トリプトファン酸化を予測することと、を含み、前記分子記述子が、以下、
a)7Å以内のトリプトファンデルタ炭素のアスパラギン酸側鎖酸素の数、
b)側鎖溶媒接触可能表面積(SASA)、
c)デルタ炭素SASA、
d)7Å以内のトリプトファンデルタ炭素の全正電荷、
e)骨格SASA、
f)トリプトファン側鎖角度、
g)7Å以内のトリプトファンデルタ炭素の充填密度、
h)トリプトファン骨格角度、
i)擬似パイ軌道のSASA、
j)骨格柔軟性、または
k)7Å以内のトリプトファンデルタ炭素の全負電荷のうちの1つ以上を含む、前記方法。 - 前記分子記述子のうちの2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11個が、前記分子シミュレーションに使用される、請求項33に記載の方法。
- 前記分子記述子が、以下、
a)7Å以内のトリプトファンデルタ炭素のアスパラギン酸側鎖酸素の数、
b)側鎖溶媒接触可能表面積(SASA)、
c)デルタ炭素SASA、
d)7Å以内のトリプトファンデルタ炭素の全正電荷、
e)骨格SASA、
f)トリプトファン側鎖角度、及び
g)7Å以内のトリプトファンデルタ炭素の充填密度を含む、請求項33に記載の方法。 - 前記機械学習アルゴリズムが、前記ポリペプチドのアミノ酸配列に基づくポリペプチドの分子動力学シミュレーションからの分子記述子を、前記ポリペプチド中の各トリプトファン残基の実験データと一致させることによってトレーニングされたものである、請求項33〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 特定の部位でのトリプトファン残基の35%を超える酸化が、酸化に対する感受性を示す、請求項33〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の分子記述子が、コンピュータを使用して計算される、請求項33〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記タンパク質が、抗体である、請求項33〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、または抗体断片である、請求項39に記載の方法。
- ポリペプチドの酸化を低減する方法であって、請求項33〜40のいずれか1項に記載の方法に従って酸化感受性のトリプトファン残基を特定することと、アミノ酸置換を前記ポリペプチドに導入して、酸化感受性の1つ以上のトリプトファン残基を、酸化を受けないアミノ酸残基で置き換えることと、を含む、前記方法。
- ポリペプチドの酸化を低減する方法であって、アミノ酸置換を前記ポリペプチドに導入して、酸化感受性の1つ以上のトリプトファン残基を置き換えることを含み、酸化感受性の前記1つ以上のトリプトファン残基が、請求項33〜40のいずれか1項に記載の方法によって特定されたものである、前記方法。
- 前記トリプトファン残基が、チロシン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、及びバリンからなる群から選択されるアミノ酸残基に置き換えられる、請求項41または42に記載の方法。
- 水性製剤中のポリペプチドの酸化を低減する方法であって、請求項33〜38のいずれか1項に記載の方法に従って酸化感受性の前記ポリペプチド中の1つ以上のトリプトファン残基の存在を決定することと、抗酸化剤の有効量を、酸化感受性の1つ以上のトリプトファン残基を有するポリペプチドを含む前記水性製剤に添加することと、を含む、前記方法。
- 水性製剤中のポリペプチドの酸化を低減する方法であって、ある量の抗酸化剤を前記水性製剤に添加して、酸化を防止することを含み、ポリペプチドが、請求項33〜38のいずれか1項に記載の方法によって特定された酸化感受性の1つ以上のトリプトファン残基を含む、前記方法。
- 前記抗酸化剤が、N−アセチルトリプトファンである、請求項45に記載の方法。
- 前記N−アセチルトリプトファンが、約0.1mM〜約5mMの濃度になるように前記製剤に添加される、請求項46に記載の方法。
- 前記N−アセチルトリプトファンが、約0.1mM〜約1mMの濃度になるように前記製剤に添加される、請求項46または47に記載の方法。
- 前記N−アセチルトリプトファンが、約0.3mMの濃度になるように前記製剤に添加される、請求項46〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドの前記酸化が、約50%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%低減される、請求項44〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製剤が、約2℃〜約8℃で約1095日間にわたって安定している、請求項44〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製剤中のタンパク質濃度が、約1mg/mL〜約250mg/mLである、請求項44〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製剤が、約4.5〜約7.0のpHを有する、請求項44〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製剤が、安定剤、緩衝液、界面活性剤、及び張性剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項44〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製剤が、対象への投与に好適な薬学的製剤である、請求項44〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記タンパク質が、抗体である、請求項44〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、または抗体断片である、請求項56に記載の方法。
- ポリペプチド及び前記ポリペプチドの酸化を防止するためのある量のN−アセチルトリプトファンを含む液体製剤であって、前記ポリペプチドが、請求項33〜38のいずれか1項に記載の方法によって測定された酸化感受性の少なくとも1つのトリプトファン残基を有する、前記液体製剤。
- 前記N−アセチルトリプトファンが、約0.1mM〜約5mMの濃度になるように前記製剤に添加される、請求項58に記載の液体製剤。
- 前記N−アセチルトリプトファンが、約0.1mM〜約1mMの濃度になるように前記製剤に添加される、請求項58または60に記載の液体製剤。
- 前記N−アセチルトリプトファンが、約0.3mMの濃度になるように前記製剤に添加される、請求項58〜60のいずれか1項に記載の液体製剤。
- 前記ポリペプチドの前記酸化が、約50%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%低減される、請求項58〜61のいずれか1項に記載の液体製剤。
- 前記製剤が、約2℃〜約8℃で約1065日間にわたって安定している、請求項58〜62のいずれか1項に記載の液体製剤。
- 前記製剤中のタンパク質濃度が、約1mg/mL〜約250mg/mLである、請求項58〜63のいずれか1項に記載の液体製剤。
- 前記製剤が、約4.5〜約7.0のpHを有する、請求項58〜64のいずれか1項に記載の液体製剤。
- 前記製剤が、安定剤、緩衝液、界面活性剤、及び張性剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項58〜65のいずれか1項に記載の液体製剤。
- 前記製剤が、対象への投与に好適な薬学的製剤である、請求項58〜66のいずれか1項に記載の液体製剤。
- 前記タンパク質が、抗体である、請求項58〜67のいずれか1項に記載の液体製剤。
- 前記抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、または抗体断片である、請求項68に記載の液体製剤。
- 製剤をポリペプチドの低減した酸化についてスクリーニングするための方法であって、前記ポリペプチドが、請求項33〜40のいずれか1項に記載の方法によって特定された酸化感受性の少なくとも1つのトリプトファンを含み、前記方法が、
ある量のN−アセチルトリプトファンを、前記ポリペプチドを含む水性組成物に添加することと、
2,2´−アゾビス(2−アミノプロパン)二塩酸塩(AAPH)を前記組成物に添加することと、
前記ポリペプチド、前記N−アセチルトリプトファン、及び前記AAPHを含む前記組成物を約40℃で約14時間インキュベートすることと、
前記ポリペプチドを前記ポリペプチド中のトリプトファン残基の酸化について測定することと、を含み、
前記ポリペプチドのトリプトファン残基の約20%以下の酸化をもたらす量のN−アセチルトリプトファンを含む製剤が、前記ポリペプチドの低減した酸化に好適な製剤である、前記方法。 - 製剤をポリペプチドの低減した酸化についてスクリーニングするための方法であって、
a)請求項33〜40のいずれか1項に記載の方法によって酸化感受性の1つ以上のトリプトファン残基を含むポリペプチドを特定することと、
b)ある量のN−アセチルトリプトファンを、ステップa)で特定された前記ポリペプチドを含む水性組成物に添加することと、
c)2,2´−アゾビス(2−アミノプロパン)二塩酸塩(AAPH)を前記組成物に添加することと、
d)前記ポリペプチド、前記N−アセチルトリプトファン、及び前記AAPHを含む前記組成物を約40℃で約14時間インキュベートすることと、
e)前記ポリペプチドを前記ポリペプチド中のトリプトファン残基の酸化について測定することと、を含み、
前記ポリペプチドのトリプトファン残基の約20%以下の酸化をもたらす量のN−アセチルトリプトファンを含む製剤が、前記ポリペプチドの低減した酸化に好適な製剤である、前記方法。 - 請求項58〜69のいずれか1項に記載の液体製剤を含むキット。
- 請求項58〜72のいずれか1項に記載の液体製剤を含む製品。
- N−アセチルトリプトファン(NAT)を含む組成物中のN−アセチルトリプトファン分解を測定するための方法であって、前記方法が、
a)前記組成物を逆相クロマトグラフィー材料に適用することであって、前記組成物が移動相A及び移動相Bを含む溶液中で平衡化された前記クロマトグラフィー材料に装填され、移動相Aが水中酸を含み、移動相Bがアセトニトリル中酸を含む、前記適用することと、
b)移動相A及び移動相Bを含む溶液で前記組成物を前記逆相クロマトグラフィー材料から溶出させることであって、移動相Bの移動相Aに対する比率がステップa)と比較して増加し、NAT分解物がインタクトなNATとは別々に前記クロマトグラフィーから溶出する、前記溶出させることと、
c)前記NAT分解物及び前記インタクトなNATを定量することと、を含む、前記方法。 - ステップa)における移動相Bの移動相Aに対する比率が、約2:98である、請求項74に記載の方法。
- ステップb)における移動相Bの移動相Aに対する比率が、直線的に増加する、請求項74または75に記載の方法。
- ステップb)における移動相Bの移動相Aに対する比率が、段階的に増加する、請求項74または75に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィーの流速が、約1.0mL/分である、請求項74〜77のいずれか1項に記載の方法。
- 移動相Bの移動相Aに対する比率が、約30:70に増加する、請求項78に記載の方法。
- 移動相Bの移動相Aに対する比率が、約16分後に約30:70に増加する、請求項79に記載の方法。
- 移動相Bの移動相Aに対する比率が、約90:70にさらに増加する、請求項79または80に記載の方法。
- 移動相Bの移動相Aに対する比率が、約18.1分後に約90:70にさらに増加する、請求項81に記載の方法。
- 移動相Bの移動相Aに対する比率が、約26:74に増加する、請求項78に記載の方法。
- 移動相Bの移動相Aに対する比率が、約14分後に約26:74に増加する、請求項83に記載の方法。
- 移動相Bの移動相Aに対する比率が、約90:70にさらに増加する、請求項83または84に記載の方法。
- 移動相Bの移動相Aに対する比率が、約16.5分後に約90:70にさらに増加する、請求項85に記載の方法。
- 移動相Aが、水中約0.1%酸を含む、請求項74〜86のいずれか1項に記載の方法。
- 移動相Bが、アセトニトリル中約0.1%酸を含む、請求項74〜87のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酸がギ酸である、請求項74〜88のいずれか1項に記載の方法。
- 前記逆相クロマトグラフィー材料がC18部分を含む、請求項74〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 前記逆相クロマトグラフィー材料が固体支持体を含む、請求項74〜90のいずれか1項に記載の方法。
- 前記固体支持体がシリカを含む、請求項91に記載の方法。
- 前記逆相クロマトグラフィー材料がカラム内に含まれる、請求項74〜92のいずれか1項に記載の方法。
- 前記逆相クロマトグラフィー材料が、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)材料または超高速液体クロマトグラフィー(UPLC)材料である、請求項74〜93のいずれか1項に記載の方法。
- NAT及びNAT分解産物が、240nmの吸光度によって検出される、請求項74〜94のいずれか1項に記載の方法。
- NAT分解産物が、質量分析によって特定される、請求項74〜95のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物中のNATの濃度が、約10nM〜約1mMである、請求項74〜96のいずれか1項に記載の方法。
- NAT分解産物が、N−Ac−(H,1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−3a−ヒドロキシピロロ[2,3−b]−インドール−2−カルボン酸)(N−Ac−PIC)、N−Ac−オキシインドリルアラニン(N−Ac−Oia)、N−Ac−N−ホルミル−キヌレニン(N−Ac−NFK)、N−Ac−キヌレニン(N−Ac−Kyn)、及びN−Ac−2a,8a−ジヒドロキシ−PICのうちの1つ以上を含む、請求項74〜97のいずれか1項に記載の方法。
- N−アセチルトリプトファン(NAT)及びポリペプチドを含む組成物中のN−アセチルトリプトファン分解を測定するための方法であって、前記方法が、
a)前記組成物を約8Mのグアニジンで希釈することと、
b)前記ポリペプチドを前記組成物から除去することと、
c)前記組成物を逆相クロマトグラフィー材料に適用することであって、前記組成物が移動相A及び移動相Bを含む溶液中で平衡化されたクロマトグラフィー材料に装填され、移動相Aが水中酸を含み、移動相Bがアセトニトリル中酸を含む、前記適用することと、
d)移動相A及び移動相Bを含む溶液で前記組成物を前記逆相クロマトグラフィー材料から溶出させることであって、移動相Bの移動相Aに対する比率がステップa)と比較して増加し、NAT分解物がインタクトなNATとは別々に前記クロマトグラフィーから溶出する、前記溶出させることと、
e)前記NAT分解物及び前記インタクトなNATを定量することと、を含む、前記方法。 - 前記組成物中のNATの最終濃度が約0.05mM〜約0.2mMの範囲になるように、前記組成物が約8Mのグアニジン中で希釈される、請求項99に記載の方法。
- 前記組成物中のポリペプチドの最終濃度が約25mg/mL以下になるように、前記組成物が約8Mのグアニジン中で希釈される、請求項99または100に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、濾過によって前記組成物から除去される、請求項99〜101のいずれか1項に記載の方法。
- 前記濾過が、約30kDalの分子量カットオフを有する濾過膜を使用する、請求項102に記載の方法。
- ステップa)における移動相Bの移動相Aに対する比率が、約2:98である、請求項99〜103のいずれか1項に記載の方法。
- ステップb)における移動相Bの移動相Aに対する比率が、直線的に増加する、請求項99〜104のいずれか1項に記載の方法。
- ステップb)における移動相Bの移動相Aに対する比率が、段階的に増加する、請求項99〜105のいずれか1項に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィーの流速が、約1.0mL/分である、請求項99〜106のいずれか1項に記載の方法。
- 移動相Bの移動相Aに対する比率が、約30:70に増加する、請求項107に記載の方法。
- 移動相Bの移動相Aに対する比率が、約16分後に約30:70に増加する、請求項108に記載の方法。
- 移動相Bの移動相Aに対する比率が、約90:70にさらに増加する、請求項108または109に記載の方法。
- 移動相Bの移動相Aに対する比率が、約18.1分後に約90:70にさらに増加する、請求項110に記載の方法。
- 移動相Bの移動相Aに対する比率が、約26:74に増加する、請求項111に記載の方法。
- 移動相Bの移動相Aに対する比率が、約14分後に約26:74に増加する、請求項112に記載の方法。
- 移動相Bの移動相Aに対する比率が、約90:70にさらに増加する、請求項112または113に記載の方法。
- 移動相Bの移動相Aに対する比率が、約16.5分後に約90:70にさらに増加する、請求項114に記載の方法。
- 移動相Aが、水中約0.1%酸を含む、請求項99〜115のいずれか1項に記載の方法。
- 移動相Bが、アセトニトリル中約0.1%酸を含む、請求項99〜116のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酸がギ酸である、請求項99〜117のいずれか1項に記載の方法。
- 前記逆相クロマトグラフィー材料がC18部分を含む、請求項99〜118のいずれか1項に記載の方法。
- 前記逆相クロマトグラフィー材料が固体支持体を含む、請求項99〜119のいずれか1項に記載の方法。
- 前記固体支持体がシリカを含む、請求項120に記載の方法。
- 前記逆相クロマトグラフィー材料がカラム内に含まれる、請求項99〜121のいずれか1項に記載の方法。
- 前記逆相クロマトグラフィー材料が、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)材料または超高速液体クロマトグラフィー(UPLC)材料である、請求項99〜122のいずれか1項に記載の方法。
- NAT及びNAT分解産物が、240nmの吸光度によって検出される、請求項99〜123のいずれか1項に記載の方法。
- NAT分解産物が、質量分析によって特定される、請求項99〜124のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物中のNATの濃度が、約0.1mM〜約5mMである、請求項99〜125のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物中のNATの濃度が、約0.3mMである、請求項99〜126のいずれか1項に記載の方法。
- NAT分解産物が、N−Ac−PIC、N−Ac−Oia、N−Ac−NFK、N−Ac−Kyn、及びN−Ac−2a,8a−ジヒドロキシ−PICのうちの1つ以上を含む、請求項99〜127のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製剤中のタンパク質濃度が、約1mg/mL〜約250mg/mLである、請求項99〜128のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製剤が、約4.5〜約7.0のpHを有する、請求項99〜129のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製剤が、安定剤、緩衝液、界面活性剤、及び張性剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項99〜130のいずれか1項に記載の方法。
- 前記製剤が、対象への投与に好適な薬学的製剤である、請求項99〜131のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、抗体である、請求項99〜132のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、または抗体断片である、請求項133に記載の方法。
- 組成物中のNATの分解を監視する方法であって、請求項74〜134のいずれか1項に記載の方法に従って前記組成物の試料中のNATの前記分解を測定することを含み、前記方法が1回以上繰り返される、前記方法。
- 前記方法が、毎月、2ヶ月毎に、4ヶ月毎に、または6ヶ月毎に繰り返される、請求項135に記載の方法。
- 薬学的組成物の品質アッセイであって、前記品質アッセイが、請求項74〜134のいずれか1項に記載の方法に従って前記薬学的組成物の試料中のNATの分解を測定することを含み、前記組成物中の測定されたNAT分解物の量が、前記薬学的組成物が動物への投与に好適であるかを決定する、前記品質アッセイ。
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