JP2019196368A - 室温安定であるワクチンの乾燥製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の下で、2013年9月27日に出願された米
国仮出願シリアル番号第61/883,611号の優先権を主張し、その内容は、参照す
ることによりその全体が本明細書において援用される。
関する。本発明はまた、ワクチンの該乾燥製剤の製造、および該ワクチンにより動物被験
体にワクチンを接種する方法にも関する。
弱毒化生ウイルスワクチンは、使用の前に凍結乾燥されかつ冷蔵される。しかしながら該
ワクチンの輸送および保存は、ワクチン薬局、獣医、家畜飼育者/畜産農家および最終的
にペットの飼い主または消費者に転嫁されるに違いない多額の費用をもたらす。該費用は
、貧困な共同体および低開発国においてひどく高いものとなり得る。それ故にWHOは、
ヒト用BCGワクチンに対し37℃で28日後に、>20%の最小生存率を要求する[例
えば、Jin et al.,Vaccine 29:4848‐4852(2011)
を参照されたい]。
れかに感染し得る多数のウイルスが存在する。例えば、対応するウイルス感染による症状
は、軽い風邪のような症状を含み得る一方で、他方ではイヌジステンパーウイルス(CD
V)感染の場合のように致死的でもあり得る[例えば、US2010/0196420を
参照されたい]。実際のところCDVは、眼系、呼吸器系、消化器系、外皮系および神経
系に関係し得る多臓器感染症を引き起こす。イヌパルボウイルス(CPV)の死亡率もま
た、比較的に高い[例えば、US2009/0010955を参照されたい]。CPVは
、イヌ、特に幼いイヌに感染する主な腸管病原菌であり、4ないし5週齢のイヌおよびコ
イヌにおける急性下痢症、発熱および白血球減少症によって特徴づけられる。幼いコイヌ
でさえも心筋疾患を患い得る。イヌジステンパーウイルスおよびイヌパルボウイルスは、
それらからコイヌ/イヌを保護するのに、二つの最も重要なイヌウイルスである。
呼吸器疾患を引き起こす、伝染力の強いウイルスであるイヌパラインフルエンザ(CPI
)ウイルス;感染性肝炎をもたらすイヌアデノウイルス1型;および伝染力が強く重病型
の呼吸器疾患を引き起こし得るイヌインフルエンザウイルス(CIV)が含まれる。CI
Vは、80%の罹患率、および重症感染症における5〜8%の死亡率を有する100%の
感染を引き起こすことが可能であると報告されている[Crawford et al.
,Science 310(5747):482‐485(2005);U.S.7,9
59,929 B2]。同様に、ネコカリシウイルス(FCV)、ネコ白血病ウイルス(
FeLV)、ネコ汎白血球減少症ウイルス(FPLV)、ネココロナウイルス(FCoV
)およびネコ鼻気管炎(FVR)ウイルスを含む、ネコを苦しめる多数のネコウイルスが
存在する。
下痢症ウイルス1型および2型(BVDV1およびBVDV2)、伝染性ウシ鼻気管炎(
IBR)ウイルス、パラインフルエンザ3型(PI3)、ウシ呼吸器多核体ウイルス(B
RSV)およびウシ呼吸器コロナウイルス(BRCV)が含まれる。さらに、パスツレラ
・ムルトシダ(Pasteurella multocida)、マンヘミア・ヘモリチ
カ(Mannheimia haemolytica)、ヒストフィルス・ソムニ(Hi
stophilus somni)およびマイコプラズマ・ボビス(Mycoplasm
a bovis)を含む、畜牛にも感染し得る多数の細菌が存在する。
炎ウイルス(IBV)、伝染性ファブリキウス嚢病ウイルス(IBDV)、ニューカッス
ル病ウイルス(NDV)、伝染性喉頭気管炎(ILTV)、マレック病ウイルス(MDV
)、MDV3としても知られるシチメンチョウのヘルペスウイルス(HVT)およびトリ
メタニューモウイルス(aMPV)が含まれる。さらに、パスツレラ・ムルトシダ(Pa
steurella multocida)、サルモネラ属菌種(Salmonella
ssp.)、大腸菌(Esherichia coli)、マイコプラズマ属菌種(M
ycoplasma ssp.)、アビバクテリウム・パラガリナルム(Avibact
erium paragallinararum)、エリシペラス属菌種(Erysip
elas ssp.)、カンピロバクター属菌種(Campylobacter spp
.)、ビブリオ属菌種(Vibrio ssp.)、クロストリジウム・パーフリンジェ
ンス(Clostridium perfringens)およびアイメリア属(Eim
eria)等の寄生生物を含む、家禽にも感染し得る多数の細菌が存在する。
吸障害症候群ウイルス(PRRS)、ブタサーコウイルス(PCV)、伝染性胃腸炎ウイ
ルス(TGE)、ブタ仮性狂犬病ウイルス(PPRV)、ブタパルボウイルス(PPV)
、ブタインフルエンザウイルス(SIV)、ブタロタウイルス(PRV)およびブタ流行
性下痢症ウイルス(PED)が含まれる。さらに、複数の血清型からなるパスツレラ・ム
ルトシダ(Pasteurella multocida)、サルモネラ属菌種(Sal
monella ssp.)、複数の線毛型からなる大腸菌(Esherichia c
oli)、ヘモフィルス・パラスイス(Haemophilus parasuis)、
ローソニア・イントラセルラリス(Lawsonia intracellularis
)、マイコプラズマ属菌種(Mycoplasma ssp.)、ボルデテラ・ブロンキ
セプチカ(Bordetella bronchiseptica)、エリシペラス属菌
種(Erysipelas ssp.)、カンピロバクター属菌種(Campyloba
cter spp.)、アクチノバチルス・プルロニューモニア(Actinobaci
llus pleuropneumonia)、クロストリジウム・パーフリンジェンス
(Clostridium perfringens)およびクロストリジウム・ディフ
ィシル(Clostridium difficile)を含み、ブタにも感染し得る多
数の細菌が存在する。
らのウイルスに対するワクチンを接種することであることは、現在広く一般に受け入れら
れている。ほんの一例を挙げると、イヌにおいてイヌジステンパーウイルスワクチンは、
対応する疾患の流行を顕著に低減している。同様に伝染性イヌ肝炎は、イヌアデノウイル
ス2型ワクチン(CAV2)によって極めて制限されている。近縁のCAV1に代わる、
ワクチンにおける弱毒化生CAV2の使用は、弱毒化生CAV1を接種されたイヌにおい
て認められる間質性腎炎および角膜混濁に関する懸念を払拭する[Taguchi et
al.,Can Vet J.52(9):983‐986(2011)]。さらに、
多価弱毒化生ウイルスワクチンは、安全に投与され得て、必要とされるワクチン注射の数
を限定する。それ故に、イヌジステンパー、イヌ伝染性肝炎、イヌパルボウイルスおよび
イヌパラインフルエンザウイルスから保護する、いくつかの市販の弱毒化生イヌウイルス
多価ワクチンが存在する。さらに、最新の多価ワクチンは同様にイヌインフルエンザウイ
ルスからもさらに保護する。しかしながら、室温で輸送し得て保存し得る、イヌウイルス
ワクチン等の弱毒化生ウイルス性ワクチンに対するニーズが強く残されている。
」として利用できることを認めるものと解釈してはならない。
弱毒化ワクチンの新規で安定な乾燥製剤を提供し、該製剤は、その対応する免疫原性組成
物と同様に、室温で輸送および/または保存され得る。これらの乾燥製剤は、例えば12
か月、18か月またはそれ以上(例えば、1.5ないし3年間)等の長期間、27℃で有
効である。
の特定の実施形態において、生の、弱毒化鳥類用ワクチンは生の、弱毒化家禽ウイルスを
含む家禽用ワクチンである。このタイプのさらなる特定の実施形態において、生の、弱毒
化家禽用ワクチンは、生の、弱毒化トリウイルスを含むニワトリ用ワクチンである。この
タイプの別の特定の実施形態において、生の、弱毒化家禽用ワクチンは、生の、弱毒化シ
チメンチョウウイルスを含むシチメンチョウ用ワクチンである。
イプの特定の実施形態において、生の、弱毒化哺乳動物用ワクチンは、生の、弱毒化ヒト
ウイルスを含むヒト用ワクチンである。他の該実施形態において生の、弱毒化哺乳動物用
ワクチンは、生の、弱毒化ウシウイルスを含むウシ用ワクチンである。さらなる他の実施
形態において生の、弱毒化哺乳動物用ワクチンは、生の、弱毒化ブタウイルスを含む豚用
ワクチンである。
ンである。このタイプの特定の実施形態において生の、弱毒化伴侶動物用ワクチンは、犬
用ワクチンである。このタイプの他の実施形態において生の、弱毒化伴侶動物用ワクチン
は、ネコ用ワクチンである。さらなる他の実施形態において生の、弱毒化伴侶動物用ワク
チンは、ウマ用ワクチンである。従って特定の実施形態において、生の弱毒化イヌ用ワク
チンは、生の弱毒化イヌウイルスを含む。他の実施形態において、生の弱毒化ネコ用ワク
チンは、生の弱毒化ネコウイルスを含む。さらなる他の実施形態において、生の弱毒化ウ
マ用ワクチンは、生の弱毒化されたウマウイルスを含む。
定の実施形態において組換えウイルスは、異種タンパク質をコードする組換えベクターと
して用いられる。このタイプのさらなる特定の実施形態において異種タンパク質は、ウイ
ルス性または細菌性抗原である。本発明は、本発明の安定な乾燥製剤を作成する方法をさ
らに提供する。本発明は、使用の前に本発明のワクチンを安定な乾燥製剤として27℃で
、12か月またはそれ以上(例えば、1.5ないし3年)等の長期間保存する方法をさら
に提供する。
形態において安定な乾燥製剤は、投与の前に液体ワクチンへ再構成される。本発明は、本
発明の乾燥製剤(例えば、粉末の形態)および/または再構成液体ワクチンを投与するこ
とによって動物(すなわちヒト、伴侶動物または家畜動物)における疾患を予防する方法
をさらに提供する。特定の実施形態において伴侶動物はイヌである。関連する実施形態に
おいて伴侶動物はネコである。さらなる他の実施形態において伴侶動物はウマである。さ
らなる他の実施形態において家畜動物はウシである。さらなる他の実施形態において家畜
動物はブタである。さらなる他の実施形態において家畜動物はニワトリである。さらなる
他の実施形態において家畜動物はシチメンチョウである。
する。特定の実施形態においてワクチンの乾燥製剤は、糖安定剤を含む。このタイプの関
連する実施形態においてワクチンは、15%ないし80%(w/w)の糖安定剤を含む。
特定の実施形態においてワクチンの乾燥製剤は、30%ないし80%(w/w)の糖安定
剤を含む。他の特定の実施形態においてワクチンは、40%ないし80%(w/w)の糖
安定剤を含む。特定の実施形態においてワクチンは、25%ないし50%(w/w)の糖
安定剤を含む。関連する実施形態においてワクチンは、30%ないし70%(w/2)の
糖安定剤を含む。より特定の実施形態においてワクチンは、40%ないし60%(w/w
)の糖安定剤を含む。
形態において非還元オリゴ糖は、ショ糖である。さらなる他の実施形態において非還元オ
リゴ糖は、トレハロースである。さらなる他の実施形態において非還元オリゴ糖は、ラフ
ィノースである。他の実施形態において糖安定剤は、糖アルコールである。このタイプの
特定の実施形態において糖アルコールは、ソルビトールである。他の実施形態において糖
アルコールは、キリリトールである。さらなる他の実施形態において糖アルコールは、マ
ルチトールである。
タイプの特定の実施形態において糖安定剤は、ショ糖とソルビトールの組み合せである。
特定の実施形態において糖安定剤は、ショ糖とトレハロースの組み合せである。さらなる
他の実施形態において糖安定剤は、トレハロースとソルビトールの組み合せである。さら
なる実施形態において糖安定剤は、ショ糖、トレハロースとソルビトールの組み合せであ
る。
み得る。特定の実施形態においてワクチン中のバルキング安定剤の量は、ワクチンの液剤
形で1%ないし6%(w/v)および乾燥製剤で2%ないし25%(w/w)である。特
定の実施形態においてバルキング安定剤は、マンニトールである。関連する実施形態にお
いてバルキング安定剤は、グリシンである。特定の実施形態においてバルキング安定剤は
、デキストランである。特定の実施形態においてバルキング安定剤は、マルトデキストリ
ンである。特定の実施形態においてバルキング安定剤はブドウ糖である。他の実施形態に
おいてバルキング安定剤は、ポリビニルピロリドンである。さらなる他の実施形態におい
てバルキング安定剤は、ヒドロキシエチルデンプンである。さらなる他の実施形態におい
てワクチンは、バルキング安定剤の組み合わせを含む。特定の実施形態においてバルキン
グ安定剤は、以下:デキストラン、マンニトール、グリシン、マルトデキストリン、ポリ
ビニルピロリドンおよびヒドロキシエチルデンプンの二以上を含む。このタイプの特定の
実施形態においてバルキング安定剤は、マンニトールおよびグリシンを含む。関連する実
施形態においてバルキング安定剤は、デキストランおよびグリシンを含む。さらにこのタ
イプの他の実施形態においてバルキング安定剤は、マンニトール、デキストランおよびグ
リシンを含む。
タンパク質安定剤は、全カゼインの加水分解物である。特定の実施形態において全カゼイ
ンの加水分解物は、全カゼインのタンパク分解性加水分解物である。さらなる他の実施形
態においてタンパク質安定剤は、ゼラチンと全カゼインのタンパク分解性加水分解物の双
方の組み合せである。
得る。特定の実施形態においてpH範囲は、pH6.0からpH8.0である。特定の実
施形態においてpH範囲は、pH6.5からpH7.8である。特定の実施形態において
pH範囲は、pH6.8からpH7.5である。他の実施形態においてpH範囲は、pH
6.0からpH7.6である。さらなる他の実施形態においてpH範囲は、pH6.0か
らpH6.8である。さらなる他の特定の実施形態においてpH範囲は、pH7.0から
pH7.4である。より特定の実施形態においてpHは、pH7.2である。他のより特
定の実施形態においてpHは、pH6.5である。
形態において緩衝剤は、0.1%ないし2%(w/w)のヒスチジン(乾燥前、2.5な
いし50mM)を含む。関連する実施形態において緩衝剤は、0.2%ないし1%(w/
w)のヒスチジンを含む。特定の実施形態において緩衝剤は、0.25%ないし0.75
%(w/w)のヒスチジンを含む。より特定の実施形態において緩衝剤は、0.5%(w
/w)のヒスチジンを含む。
トリウム、リン酸カリウムまたはその二つの混合物のいずれか;乾燥前、2.5ないし5
0mM)を含む。関連する実施形態において緩衝剤は、0.2%ないし1%(w/w)の
リン酸塩を含む。特定の実施形態において緩衝剤は、0.25%ないし0.75%(w/
w)のリン酸塩を含む。より特定の実施形態において緩衝剤は、0.5%(w/w)のリ
ン酸塩を含む。
。特定の実施形態において緩衝剤は、2.5ないし50mM Trisおよび2.5ない
し50mMヒスチジンを含む。より特定の実施形態において緩衝剤は、5ないし20mM
Trisおよび5ないし20mMヒスチジンを含む。さらなるより特定の実施形態にお
いて緩衝剤は、7.5ないし15mM Trisおよび7.5ないし15mMヒスチジン
を含む。
形態においてアミノ酸安定剤は、アルギニンである。さらなる他の実施形態においてアミ
ノ酸安定剤は、グルタミン酸である。さらなる他の実施形態にいてアミノ酸安定剤は、ア
スパラギン酸である。さらなる他の実施形態においてアミノ酸安定剤はリジンである。関
連する実施形態において本発明ワクチンの室温安定な乾燥製剤は、二以上のアミノ酸安定
剤を含む。このタイプの特定の実施形態においてアミノン酸安定剤は、アルギニンおよび
グルタミン酸塩である。
1〜0.4Mである[乾燥製剤において10%〜40%(w/w)]。特定の実施形態に
おいてワクチン中のアミノ酸安定剤の濃度は、液体製剤において0.25〜0.35Mで
ある。より特定の実施形態においてワクチン中のアミノ酸安定剤の濃度は、液体製剤にお
いて0.25〜0.35Mである。さらにより特定の実施形態においてアミノ酸安定剤は
、液体製剤において0.3Mアルギニンである。
質安定剤は、インタクトなタンパク質および/またはタンパク質加水分解物であり得る。
特定の実施形態において安定化剤タンパク質は、ゼラチンである。別の実施形態において
タンパク質安定剤は、全カゼインの加水分解物である。特定の実施形態において全カゼイ
ンの加水分解物は、全カゼインのタンパク分解性加水分解物である。特定の実施形態にお
いて乾燥製剤は、タンパク質安定剤の2%ないし20%(w/w)を含む。他の特定の実
施形態においてタンパク質安定剤は、1%ないし10%(w/w)のゼラチンを含む。さ
らなる他の特定の実施形態においてタンパク質安定剤は、1%ないし10%(w/w)の
全カゼイン加水分解物を含む。
タンパク質安定剤を含み得る。このタイプの特定の実施形態においてタンパク質安定剤は
、1%ないし10%(w/w)のゼラチンおよび1%ないし10%(w/w)の全カゼイ
ン加水分解物を含む。より特定の実施形態においてタンパク質安定剤は、2%ないし5%
(w/w)のゼラチンおよび2%ないし6%(w/w)の全カゼイン加水分解物を含む。
他の特定の実施形態においてタンパク質安定剤は、0.4%ないし3.0%のゼラチン(
w/w)および0.5%ないし0.3%(w/w)の全カゼイン加水分解物を含む。特定
の実施形態においてタンパク質安定剤は、2.3%(w/w)のゼラチンおよび2.8%
(w/w)の全カゼイン加水分解物を含む。他の特定の実施形態においてタンパク質安定
剤は、3.3%(w/w)のゼラチンおよび4.2%(w/w)の全カゼイン加水分解物
を含む。
の塩を含み得る。特定の実施形態において二価カチオンは、液体剤形において1mM〜5
mMおよび乾燥製剤において0.1%〜0.5%(w/w)である。特定の実施形態にお
いて二価カチオンは、マグネシウム(Mg++)である。他の実施形態において二価カチ
オンは、カルシウム(Ca++)である。さらなる他の実施形態において二価カチオンは
、亜鉛(Zn++)である。さらなる他の実施形態において二価カチオンは、Mg++、
および/またはCa++、および/またはZn++の混合液である。
を含み得る。特定の実施形態において浸透圧調整剤は、エクトインである。他の特定の実
施形態において浸透圧調整剤は、ヒドロキシエクトインである。さらなる他の実施形態に
おいて浸透圧調整剤は、エクトインとヒドロキシエクトインの組み合せである。特定の実
施形態において製剤中の浸透圧調整剤のパーセンテージは、0.2%ないし7.5%(w
/w)である。より特定の実施形態において製剤中の浸透圧調整剤のパーセンテージは、
0.5%ないし5%(w/w)である。さらなるより特定の実施形態において製剤中の浸
透圧調整剤のパーセンテージは、1%ないし3%(w/w)である。
様において弱毒化生ウイルスは、イヌウイルスである。関連する実施形態において弱毒化
生ウイルスは、ネコウイルスである。他の実施形態において弱毒化生ウイルスは、ウマウ
イルスである。
えば、食用動物ウイルスである。一つの該実施形態において弱毒化生ウイルスは、家禽ウ
イルスである。このタイプの特定の実施形態において家禽ウイルスは、ニワトリウイルス
である。このタイプの他の実施形態において家禽ウイルスは、シチメンチョウウイルスで
ある。他の該実施形態において弱毒化生ウイルスは、ウシウイルスである。さらなる他の
実施形態において弱毒化生ウイルスは、ブタウイルスである。
。他の実施形態において弱毒化生ワクチンは、アデノウイルスである。さらなる他の実施
形態において弱毒化生ウイルスは、パルボウイルスである。さらなる他の実施形態におい
て弱毒化生ウイルスは、パラインフルエンザウイルス(CPI)である。さらなる他の実
施形態において弱毒化生ウイルスは、インフルエンザウイルスである。
実施形態において弱毒化生イヌウイルスは、イヌジステンパーウイルス(CDV)である
。他の実施形態において弱毒化生イヌウイルスは、イヌアデノウイルス2型(CAV2)
である。さらなる他の実施形態において弱毒化生イヌウイルスは、イヌパルボウイルス(
CPV)である。このタイプの一つの特定の実施形態において、イヌパルボウイルスは、
イヌパルボウイルス2(CPV‐2)である。このタイプの他の特定の実施形態において
、イヌパルボウイルスは、イヌパルボウイルス2a(CPV‐2a)である。このタイプ
のさらなる他の特定の実施形態において、イヌパルボウイルスは、イヌパルボウイルス2
b(CPV‐2b)である。このタイプのさらなる他の特定の実施形態において、イヌパ
ルボウイルスは、イヌパルボウイルス2c(CPV‐2c)である。このタイプの特定の
実施形態において、CPV‐2cは、ATCC寄託番号PTA‐13492株である。さ
らなる他の実施形態においてイヌパルボウイルスは、異種CPV‐2c/CPV‐2ゲノ
ム、すなわちカプシドタンパク質をコードする領域がCPV‐2c単離株由来であり、お
よび非構造タンパク質をコードする領域がCPV‐2単離株由来であるゲノムを含むよう
に構築された組換えイヌパルボウイルスである[U.S.2012/0328652 A
1を参照されたい。その内容は参照することによりその全体が本明細書において援用され
、それにおいてはCPV‐2ゲノム内のカプシドをコードするヌクレオチド配列が、CP
V‐2cのカプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列によって置換されており、
それによって異種CPV‐2c/CPV‐2ゲノムをもたらしている]。さらなる他の実
施形態において弱毒化生イヌウイルスは、イヌパラインフルエンザウイルス(CPI)で
ある。
スベクターは、組換えパラインフルエンザウイルスベクターである。特定の実施形態にお
いて組換えパラインフルエンザウイルスベクターは、組換えイヌパラインフルエンザウイ
ルスベクターである。特定の実施形態において組換えパラインフルエンザウイルス(例え
ば、組換えイヌパラインフルエンザウイルスベクター)は、異種タンパク質をコードし発
現する。このタイプの特定の実施形態において異種タンパク質は、非イヌ抗原である。よ
り特定の実施形態において非イヌ抗原は、家禽ウイルス抗原または家禽細菌抗原である。
他の実施形態において非イヌ抗原は、ブタウイルス抗原またはブタ細菌抗原である。さら
なる他の実施形態において非イヌ抗原は、ウシウイルス抗原またはウシ細菌抗原である。
さらなる他の実施形態において非イヌ抗原は、ネコウイルス抗原またはイヌ細菌抗原であ
る。特定の実施形態において組換えパラインフルエンザウイルスは、組換えパラインフル
エンザウイルス5である。
さらなる他の実施形態において弱毒化生イヌウイルスは、イヌニューモウイルスである。
さらなる他の実施形態において弱毒化生イヌウイルスは、伝染性イヌ肝炎ウイルスである
。さらなる他の実施形態において弱毒化生イヌウイルスは、イヌヘルペスウイルスである
。さらなる他の実施形態において弱毒化生イヌウイルスは、狂犬病ウイルスである。さら
なる他の実施形態において弱毒化生イヌウイルスはイヌ微少ウイルスである。さらなる他
の実施形態において弱毒化生イヌウイルスは、イヌインフルエンザウイルスである。別の
実施形態において弱毒化生ウイルスは、仮性狂犬病ウイルスである。
施形態において弱毒化生ネコウイルスは、ネコヘルペスウイルス(FHV)である。他の
実施形態において弱毒化生ネコウイルスは、ネコカリシウイルス(FCV)である。さら
なる他の実施形態において弱毒化生ネコウイルスは、ネコニューモウイルス(FPN)で
ある。さらなる他の実施形態において弱毒化生ネコウイルスは、ネコパルボウイルス(F
PV)である。さらなる他の実施形態において弱毒化ネコウイルスは、ネコ白血病ウイル
ス(FeLV)である。さらなる他の実施形態において弱毒化生ネコウイルスは、ネコ伝
染性腹膜炎ウイルス(FIPV)である。さらなる他の実施形態において弱毒化生ネコウ
イルスは、ネコ免疫不全ウイルス(FIV)である。さらなる他の実施形態において弱毒
化生ネコウイルスは、ボルナ病ウイルス(BDV)である。さらなる他の実施形態におい
て弱毒化生ネコウイルスは、ネコインフルエンザウイルスである。さらなる他の実施形態
において弱毒化生ネコウイルスは、ネコ汎白血球減少症ウイルス(FPLV)である。さ
らなる他の実施形態において弱毒化生ネコウイルスは、ネココロナウイルス(FCoV)
である。さらなる他の実施形態において弱毒化生ネコウイルスは、ネコ鼻腔気管炎ウイル
ス(FVR)である。
の実施形態において本発明の多価ワクチンは、弱毒化生ウイルスワクチンのみを含む。該
多価ワクチンは、弱毒化生ウイルスのいかなる組み合わせも含み得る。このタイプの特定
の実施形態において多価ワクチンは、弱毒化生イヌジステンパーウイルスおよび弱毒化生
イヌパルボウイルスを含む。関連する実施形態において多価ワクチンは、弱毒化生イヌジ
ステンパーウイルスおよび弱毒化生イヌアデノウイルス2型を含む。他の実施形態におい
て多価ワクチンは、弱毒化生イヌジステンパーウイルスおよび弱毒化生イヌパラインフル
エンザウイルスを含む。さらなる他の実施形態において多価ワクチンは、弱毒化生イヌジ
ステンパーウイルス、弱毒化生イヌパルボウイルスおよび弱毒化生イヌパラインフルエン
ザウイルスを含む。さらなる他の実施形態において多価ワクチンは、弱毒化生イヌジステ
ンパーウイルス、弱毒化生イヌパルボウイルスおよび弱毒化生イヌアデノウイルス2型を
含む。さらなる他の実施形態において多価ワクチンは、弱毒化生イヌジステンパーウイル
ス、弱毒化生イヌパラインフルエンザウイルスおよび弱毒化生イヌアデノウイルス2型を
含む。さらなる他の実施形態において多価ワクチンは、弱毒化生イヌジステンパーウイル
ス、弱毒化生イヌパルボウイルス、弱毒化生イヌパラインフルエンザウイルスおよび弱毒
化生イヌアデノウイルス2型を含む。特定の実施形態において多価ワクチンは、弱毒生イ
ヌジステンパーウイルス、弱毒化生イヌパルボウイルス、弱毒化生イヌパラインフルエン
ザウイルス、弱毒化生イヌアデノウイルス2型および弱毒化生イヌコロナウイルスを含む
。関連する実施形態において多価ワクチンは、弱毒化生イヌジステンパーウイルス、弱毒
化生イヌパルボウイルス、弱毒化生パラインフルエンザウイルス、弱毒化生イヌアデノウ
イルス2型および弱毒化生ネココロナウイルスを含む。このタイプの特定の実施形態にお
いて多価ウイルスは、弱毒化生イヌジステンパーウイルス、弱毒化生イヌアデノウイルス
2型、弱毒化生イヌパルボウイルス、弱毒化生イヌパラインフルエンザウイルスおよび弱
毒化生イヌインフルエンザウイルスを含む。
インフルエンザウイルスを含む、多価ワクチンの室温安定な乾燥製剤を提供する。さらな
る他の実施形態において多価ワクチンは、弱毒化生イヌアデノウイルス2型および弱毒化
生イヌパルボウイルスを含む。さらなる他の実施形態において多価ワクチンは、弱毒化生
イヌパルボウイルスおよび弱毒化生イヌパラインフルエンザウイルスを含む。さらなる他
の実施形態において多価ワクチンは、弱毒化生イヌアデノウイルス2型、弱毒化生イヌパ
ルボウイルスおよび弱毒化生イヌパラインフルエンザウイルスを含む。このタイプの特定
の実施形態において多価ワクチンは、弱毒化生イヌアデノウイルス2型、弱毒化生イヌパ
ルボウイルス、弱毒化生イヌパラインフルエンザウイルスおよび弱毒化生イヌインフルエ
ンザウイルスを含む。
パラインフルエンザウイルスを含む、多価ワクチンの室温安定な乾燥製剤を提供する。さ
らなる他の実施形態において多価ワクチンは、弱毒化生イヌアデノウイルス2型および弱
毒化生イヌパルボウイルスを含む。さらなる他の実施形態において多価ワクチンは、弱毒
化生イヌパルボウイルスおよび弱毒化生イヌパラインフルエンザウイルスを含む。さらな
る他の実施形態において多価ワクチンは、弱毒化生イヌアデノウイルス2型、弱毒化生イ
ヌパルボウイルスおよび弱毒化生イヌパラインフルエンザウイルスを含む。このタイプの
特定の実施形態において多価ワクチンは、弱毒化生イヌアデノウイルス2型、弱毒化生イ
ヌパルボウイルス、弱毒化生イヌパラインフルエンザウイルスおよび弱毒化生イヌインフ
ルエンザウイルスを含む。
であり得る。特定の実施形態において組換えウイルスベクターは、組換えイヌパラインフ
ルエンザウイルスベクターである。このタイプの特定の実施形態において組換えイヌパラ
インフルエンザウイルスベクターは、異種抗原をコードし発現する。
製剤は、さらに0.5%ないし5%(w/w)のソルビトールを含み得る。
燥製剤中の弱毒化生ウイルスの力価は、1×103ないし1×1010である。より特定
の実施形態において力価は、1×104ないし1×109である。さらなるより特定の実
施形態において力価は、5×104ないし1×108である。
たはウマウイルス、またはブタウイルス、またはウシウイルス、または家禽ウイルス)、
30%ないし80%(w/w)の非還元オリゴ糖、6%ないし40%(w/w)のアミノ
酸安定剤、2%ないし20%(w/w)のタンパク質安定剤および6.0ないし8.0の
pHを有する緩衝剤を含む、ワクチンの乾燥製剤を提供する。特定の実施形態において乾
燥製剤は、27℃で少なくとも18か月間有効である。関連する実施形態において乾燥製
剤は、さらに2%ないし25%(w/w)のバルキング安定剤を含む。このタイプの特定
の実施形態において、非還元オリゴ糖および/または糖アルコールに対するバルキング安
定剤の比は、0.025ないし0.60である。より特定の実施形態において、非還元オ
リゴ糖および/または糖アルコールに対するバルキング安定剤の比は、0.05ないし0
.40である。さらなるより特定の実施形態において、非還元オリゴ糖および/または糖
アルコールに対するバルキング安定剤の比は、0.075ないし0.30である。さらな
るより特定の実施形態において、非還元オリゴ糖および/または糖アルコールに対するバ
ルキング安定剤の比は、0.1ないし0.25である。
び/またはトレハロース、および/またはラフィノースを含む。このタイプの特定の実施
形態において乾燥製剤のpHは、pH6.0ないし7.6である。本発明の特定の実施形
態において、バルキング安定剤はマンニトールである。関連する実施形態においてアミノ
酸安定剤は、アルギニンである。このタイプの特定の実施形態においてアミノ酸安定剤は
、さらにグルタミン酸塩を含む。
いし80%(w/w)のショ糖および18%ないし66%(w/w)のトレハロースの組
み合せ、バルキング安定剤として5%ないし20%(w/w)のマンニトール、9%ない
し34%(w/w)のアミノ酸安定剤、タンパク質安定剤として2%ないし5%(w/w
)のゼラチン、および2%ないし6%(w/w)の全カゼインのタンパク分解性加水分解
物の組み合せおよびpH6.2ないし7.5の緩衝剤を含む。このタイプの特定の実施形
態において、非還元オリゴ糖に対するバルキング安定剤の比は、0.08ないし0.37
である。
ョ糖および15%ないし25%(w/w)のトレハロースの組み合せであり、バルキング
安定剤は、5%ないし17%(w/w)のマンニトールであり、アミノ酸安定剤は、10
%ないし25%(w/w)のアルギニンであり;タンパク質安定剤は、1.5%ないし3
.5%(w/w)のゼラチンおよび2%ないし4%(w/w)の全カゼインのタンパク分
解性加水分解物、およびpH6.2ないし7.5の緩衝剤を含む。このタイプの特定の実
施形態において、非還元オリゴ糖に対するバルキング剤の比は、0.1ないし0.3であ
る。
パーウイルス(CDV)、イヌアデノウイルス2型(CAV2)およびイヌパラインフル
エンザウイルス(CPI);ショ糖およびトレハロースの合計量が30%ないし80%(
w/w)である、非還元オリゴ糖として15%ないし80%(w/w)のショ糖および1
5%ないし80%(w/w)のトレハロースの組み合せ;合計非還元オリゴ糖に対する合
計バルキング安定剤の比が0.05ないし0.4である、バルキング安定剤として2%な
いし25%(w/w)のマンニトール;1%ないし10%(w/w)の全カゼインのタン
パク分解性加水分解物と1%ないし10%(w/w)のゼラチンとの組み合せであるタン
パク質安定剤;アミノ酸安定剤として6%ないし40%(w/w)のアルギニン;および
pH6.2ないし7.5の緩衝剤を含む。このタイプの特定の実施形態において、乾燥製
剤は、以下:(i)0.5%ないし5.0%のエクトイン、(ii)5%ないし15%の
グルタミン酸塩、(iii)0.02%ないし1%のMgSO4、および(iv)2%な
いし5%のソルビトールを有する弱毒化生イヌパルボウイルス(CPV)、のさらに一ま
たは複数、またはすべてを含む。より特定の実施形態において緩衝剤は、pH6.2ない
し7.5の0.1%ないし2%のリン酸カリウムまたはリン酸ナトリウムである。
びCPI;ショ糖およびトレハロースの合計量が45%ないし79%(w/w)である、
非還元オリゴ糖として20%ないし80%(w/w)のショ糖および18%ないし66%
(w/w)のトレハロースの組み合せ;合計非還元オリゴ糖に対する合計バルキング安定
剤の比が0.08ないし0.37である、バルキング安定剤として5%ないし17%(w
/w)のマンニトール;2%ないし6%(w/w)の全カゼインのタンパク分解性加水分
解物と2%ないし5%(w/w)のゼラチンとの組み合せであるタンパク質安定剤;9%
ないし34%(w/w)のアルギニンであるアミノ酸安定剤、およびpH6.5ないし7
.2の緩衝剤、を含む。このタイプの特定の実施形態において、乾燥製剤は、以下:(i
)1%ないし3%のエクトイン、(ii)7%ないし12%のグルタミン酸塩、(iii
)0.05%ないし0.5%のMgSO4、および(iv)3%ないし4%のソルビトー
ルを有する弱毒化生CPV、のさらに一または複数、またはすべてを含む。より特定の実
施形態において緩衝剤は、pH6.5ないし7.2の0.2%ないし1%のリン酸カリウ
ムまたはリン酸ナトリウムである。これらのタイプの特定の実施形態において、ワクチン
の乾燥製剤は、27℃で少なくとも18か月間有効である。
CPV)、10%ないし80%(w/w)の糖アルコール、10%ないし70%(w/w
)のバルキング安定剤、4%ないし50%(w/w)のタンパク質安定剤、および6.8
ないし8.0のpHを有する緩衝剤を含む、ワクチンの乾燥製剤を提供する。このタイプ
の特定の実施形態において乾燥製剤は、さらに10%ないし50%(w/w)のアミノ酸
安定剤を含む。特定の実施形態においてワクチンの乾燥製剤は、27℃で少なくとも18
か月間有効である。
3%ないし49%(w/w)の糖アルコール、16%ないし50%(w/w)のバルキン
グ安定剤、7%ないし36%(w/w)のタンパク質安定剤、および7.0ないし7.4
のpHを有する緩衝剤を含む、ワクチンの乾燥製剤を提供する。このタイプのさらなるよ
り特定の実施形態において乾燥製剤は、さらに25%ないし36%(w/w)のアミノ酸
安定剤を含む。特定の実施形態においてワクチンの乾燥製剤は、27℃で少なくとも18
か月間有効である。
ルコールは、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトールおよびその組み
合せであり得て、バルキング安定剤は、デキストラン、マルトデキストリン、ポリビニル
ピロリドン、ヒドロキシエチルデンプン、グリシンまたはそのいずれかの組み合せであり
得る。タンパク質安定剤は、ゼラチン、全カゼイン加水分解物またはその二つの組み合せ
であり得る。このタイプの特定の実施形態において、全カゼインの加水分解物は、全カゼ
インのタンパク分解性加水分解物である。特定の実施形態において糖アルコールは、ソル
ビトールであり、バルキング安定剤は、デキストランおよびグリシンの組み合せであり、
ならびにタンパク質安定剤は、ゼラチンおよび全カゼインのタンパク分解性加水分解物の
組み合せである。
アルコールとして10%ないし80%(w/w)のソルビトール、バルキング安定剤とし
て5%ないし30%(w/w)のグリシンおよび5%ないし40%(w/w)のデキスト
ランの組み合せ、タンパク質安定剤として2%ないし25%(w/w)の全カゼインのタ
ンパク分解性加水分解物と2%ないし25%(w/w)のゼラチンの組み合せ;および6
.5ないし7.8のpHを有する緩衝剤を含む、ワクチンの乾燥製剤を提供する。このタ
イプの特定の実施形態において、アミノ酸安定剤として10%ないし50%(w/w)の
アルギニンが含まれる。特定の実施形態において、緩衝剤は、pH6.5ないし7.8の
0.2%ないし5%(w/w)のリン酸カリウムまたはリン酸ナトリウムである。特定の
実施形態においてワクチンの乾燥製剤は、27℃で少なくとも18か月間有効である。
PV、糖アルコールとして23%ないし49%(w/w)のソルビトール、バルキング安
定剤として8%ないし17%(w/w)のグリシンおよび8%ないし33%(w/w)の
デキストランの組み合せ、タンパク質安定剤として4%ないし18%(w/w)の全カゼ
インのタンパク分解性加水分解物との3%ないし18%(w/w)のゼラチンの組み合せ
;および7.0ないし7.4のpHを有する緩衝剤を含む、乾燥ワクチン製剤を提供する
。このタイプの特定の実施形態において、25%ないし36%(w/w)のアルギニンが
アミノ酸安定剤として含まれる。特定の実施形態において、緩衝剤は、pH7.0ないし
7.4の、0.5%ないし2%(w/w)のリン酸カリウムまたはリン酸ナトリウムであ
る。特定の実施形態においてワクチンの乾燥製剤は、27℃で少なくとも18か月間有効
である。
PV‐2)である。このタイプの他の特定の実施形態においてイヌパルボウイルスは、イ
ヌパルボウイルス2a(CPV‐2a)である。このタイプのさらなる他の特定の実施形
態において、イヌパルボウイルスは、イヌパルボウイルス2b(CPV‐2b)である。
このタイプのさらなる他の実施形態において、イヌパルボウイルスは、イヌパルボウイル
ス2c(CPV‐2c)である。このタイプの特定の実施形態においてCPV‐2cは、
ATCC寄託番号PTA‐13492株である。さらなる他の実施形態においてイヌパル
ボウイルスは、異種CPV‐2c/CPV‐2ゲノム、すなわちカプシドタンパク質をコ
ードする領域がCPV‐2c単離株由来であり、および非構造タンパク質をコードする領
域がCPV‐2単離株由来である該ゲノム、を含むように構築された組換えイヌパルボウ
イルスである[U.S.2012/0328652 A1を参照されたい。その内容は参
照することによりその全体が本明細書において援用され、それにおいてはCPV‐2ゲノ
ム内のカプシドをコードするヌクレオチド配列は、CPV‐2cのカプシドタンパク質を
コードするヌクレオチド配列によって置換されており、それによって異種CPV‐2c/
CPV‐2ゲノムをもたらしている]。
して、対応する液体ワクチン製剤を膜に適用し、および/またはビーズの中に凍結し、お
よび/またはバイアル等の容器に凍結し、および/または噴霧乾燥し、および/または噴
霧凍結乾燥し、および/または泡への誘発し、および/または遅延放出性インプラントに
設置し得る。
ウイルスまたはイヌウイルスによる感染)に起因する臨床疾患に対する動物の保護を促進
する方法をさらに提供する。特定の実施形態において投与は、粘膜に実施される。他の実
施形態において投与は、非経口的に実施される。さらなる他の実施形態において投与は、
皮内に実施される。さらなる他の実施形態において投与は、経皮的に実施される。より特
定の実施形態において、本発明のワクチンは、動物の皮下に投与される。他の特定の実施
形態において、本発明のワクチンは、動物に筋肉内に投与される。本発明はまた、一次ワ
クチンおよび/またはブースターワクチンの使用も含む。
lly effective amount)は、弱毒化生イヌウイルスの治療的有効量
である。このタイプの特定の実施形態において弱毒化生イヌウイルスの治療的有効量は、
弱毒化生イヌジステンパーウイルス、および/または弱毒化生アデノウイルス2型、およ
び/または弱毒化生イヌパルボウイルス、および/または弱毒化生イヌパラインフルエン
ザウイルスの治療的有効量を含む。
スを含む、本発明の再構成した室温安定なワクチンをイヌに投与することを含む。特定の
実施形態において室温安定なワクチンは、弱毒化生イヌジステンパーウイルス、弱毒化生
イヌアデノウイルス2型および弱毒化生イヌパラインフルエンザウイルスを含む。このタ
イプの特定の実施形態において室温安定なワクチンは、弱毒化生イヌジステンパーウイル
ス、弱毒化生イヌアデノウイルス2型、弱毒化生イヌパラインフルエンザウイルス、およ
び弱毒化生イヌインフルエンザウイルスまたは弱毒化生イヌパルボウイルスまたは代わり
に、弱毒化生イヌインフルエンザウイルスおよび弱毒化生イヌパルボウイルスの双方を含
む。
薬剤的に許容可能な担体からなる再構成されたワクチンをさらに提供する。特定の実施形
態において本発明は、別々になった一価のCPVワクチンの乾燥製剤と三価のCDV、C
AV2およびCPIワクチンの乾燥製剤との組み合せ、および薬剤的に許容可能な担体か
ら作成される多価ワクチンを提供する。
ば、22〜27℃)に保存する方法もまた提供される。特定の実施形態において該方法は
、治療的有効量の弱毒化生ネコまたはイヌウイルスを8%ないし30%(w/v)の非還
元オリゴ糖、0.1Mないし0.5Mのアミノン酸安定剤、0.9%ないし10%(w/
v)のタンパク質安定剤、および6.0ないし8.0のpHを有する緩衝剤と組み合わせ
ることによってワクチン製剤を調製することを含む。一般的に次に、必ずしもではないが
ワクチン製剤は、凍結され、それから真空下で乾燥され、室温安定な乾燥製剤を作成する
。凍結乾燥器内部の温度は、水分の除去を加速させるためにこのプロセスの間に上昇され
得る。好ましくは、ワクチンの乾燥製剤は、27℃で保存されるとき少なくとも18か月
間有効である。
)のバルキング安定剤を含む。このタイプのより特定の実施形態において非還元オリゴ糖
に対するバルキング安定剤の比は、0.05ないし0.40である。特定の実施形態にお
いて0.5%ないし5%(w/v)のソルビトールもまた含まれる。特定の実施形態にお
いてバルキング安定剤は、マンニトールである。特定の実施形態においてアミノ酸安定剤
は、アルギニンである。他の実施形態おいてアミノ酸安定剤は、グルタミン酸塩である。
さらなる他の実施形態においてアミノ酸安定剤は、アルギニンとグルタミン酸塩の組み合
せである。
ン製剤を膜に適用し、および/またはそれをビーズの中に凍結し、および/またはそれを
バイアル中に凍結し、および/または噴霧乾燥し、および/または噴霧凍結乾燥し、およ
び/またはそれを泡への誘発することを含み得る。
の弱毒化生ウイルスを、5%ないし18%(w/v)のショ糖、および5%ないし18%
(w/v)のトレハロース、2%ないし4%(w/v)のブルキング安定剤、0.1Mな
いし0.3Mアミノ酸安定剤、および1.5%ないし6%(w/v)のタンパク質安定剤
の組み合せである非還元オリゴ糖と組み合わせることを含む。より特定の実施形態におい
て非還元オリゴ糖に対するバルキング安定剤の比は、0.08ないし0.37である。特
定の実施形態において弱毒化生ウイルスは、弱毒化生イヌウイルスである。関連する実施
形態において弱毒化生ウイルスは、弱毒化生ネコウイルスである。
良く理解されるであろう。
はそれ以上の間、安全で有効であり得る、安全で有効な弱毒化生ウイルスワクチンおよび
/または免疫原性組成物を提供する。それ故に本発明ワクチンの室温安定な乾燥製剤の一
つの主な優位性は、乾燥製剤が保存冷蔵庫または冷凍庫の必要性を除去することである。
これは、保存費用、特に遠隔地における保存費用を顕著に低減し、さらに保存冷蔵庫また
は冷凍庫が故障した後に、ワクチンが安全で有効であるかどうかを推測する必要性を除去
する。
種類(type)の弱毒化生ウイルスをも含み得る。従って、本発明の生ワクチンの室温
安定な製剤は、エンベロープウイルスおよび非エンベロープウイルスの双方を含み得る。
さらに本発明の生ワクチンの室温安定な乾燥製剤は、一本鎖RNAゲノム、一本鎖DNA
ゲノムまたは二本鎖DNAゲノムを有する弱毒化生ウイルスを含み得る。本発明の一態様
において本発明の生ウイルスワクチンは、弱毒化生イヌウイルスおよび/またはネコウイ
ルスを含む。本発明は、さらに多価ワクチンである室温安定なワクチンを提供する。その
うえ本発明の室温安定なワクチンは、さらに死滅ウイルスおよび/または死菌(例えば、
バクテリン)および/またはバクテリンのサブフラクション、および/またはウイルスま
たは細菌のサブユニット(例えば、タンパク質抗原)を含み得る。
/または他の該組換えウイルスベクターと共に、および/または弱毒化生ウイルスと共に
および/または死菌および/または死滅ウイルス、例えば、死滅イヌウイルスとの組み合
わせである組換えウイルスベクター(組換えバキュロウイルスを含む)等を含み得る。該
組換えウイルスベクターは、さらに一または複数の異種ウイルス抗原または細菌抗原をコ
ードし得る。該組換えベクターの特定の例は、組換えパラインフルエンザウイルス、例え
ば、イヌパラインフルエンザウイルスである。一つの組換えパラインフルエンザベクター
は、最近、Liらにより記載された、組換えパラインフルエンザウイルス5である[J.
of Virology 87(10)5985‐5993(2013);参照すること
により本明細書においてその全体が援用される]。該組換えウイルスベクター、例えば、
組換えパラインフルエンザウイルス5または組換えイヌパラインフルエンザウイルスベク
ターは、イヌウイルス、および/またはネコウイルス、および/またはウマウイルス、お
よびまたはヒトウイルス、および/またはシミアンウイルス、および/またはウシウイル
ス、および/またはヒツジウイルス、および/またはブタウイルス、および/または家禽
ウイルス(例えば、ニワトリウイルス)由来の異種抗原をコードし得る。特定の実施形態
において本発明ワクチンの室温安定な乾燥製剤は、ニワトリに感染する一または複数のニ
ワトリウイルスおよび/または細菌由来の一または複数の抗原をコードする、組換えパラ
インフルエンザウイルス(例えば、組換えパラインフルエンザウイルス5または組換えイ
ヌパラインフルエンザウイルス)を含む。
する弱毒化生ウシウイルスおよび/または細菌を含み得る。特定の実施形態において室温
安定なワクチンは、弱毒化生BVDV1、弱毒化生BVDV2および弱毒化生IBRウイ
ルスを含む。他の実施形態において室温安定なワクチンは、弱毒化生BVDV1、弱毒化
生BVDV2、弱毒化生PI3ウイルスおよび弱毒化生BRSVを含む。さらなる他の実
施形態において室温安定なワクチンは、弱毒化生BVDV1、弱毒化生BVDV2、弱毒
化生PI3ウイルス、弱毒化生IBRウイルスおよび弱毒化生BRSVを含む。さらなる
他の実施形態において、室温安定なワクチンは、弱毒化生BVDV1、弱毒化生BVDV
2、弱毒化生PI3ウイルス、弱毒化生IBRウイルス、弱毒化生BRSVおよび弱毒化
生BRCVを含む。いかなる本発明の室温安定なワクチンはまた、投与前に一または複数
の弱毒化抗原または死菌抗原、例えばパスツレラ・マルトシダ(Pasteurella
multocida)、マンヘミア・ヘモリチカ(Mannheimia haemo
lytica)、ヒストフィルス・ソムニ(Histophilus somni)およ
びマイコプラズマ・ボビス(Mycoplasma bovid)等と組み合わせ得る。
一つの該実施形態は、弱毒化生パスツレラ・ムルトシダ(Pasteurella mu
ltocida)、弱毒化生マンヘミア・ヘモリチカ(Mannheimia haem
olytica)および弱毒化生ヒストフィルス・ソムニ(Histophilus s
omni)と共に、弱毒化生BVDV1、弱毒化生BVDV2、弱毒化生PI3ウイルス
、弱毒化生IBRウイルスおよび弱毒化生BRSV(プラスまたはマイナス弱毒化生BR
CV)を含む室温安定なワクチンである。特定の実施形態において本発明は、弱毒化生ウ
シウイルスを含む本発明の室温安定なワクチンを、ウシに投与することを含む方法を提供
する。
スおよび/または細菌を含み得る。特定の実施形態において弱毒化生家禽ウイルスは、伝
染性気管支炎ウイルス(IBV)である。他の実施形態において弱毒化生家禽ウイルスは
、伝染性ファブリキウス嚢病ウイルス(IBDV)である。さらなる実施形態において弱
毒化生家禽ウイルスは、ニューカッスル病ウイルス(NDV)である。さらなる他の実施
形態において弱毒化生家禽ウイルスは、伝染性喉頭気管炎(ILTV)である。さらなる
他の実施形態において弱毒生家禽ウイルスは、トリメタニューモウイルス(aMPV)で
ある。さらなる他の実施形態において弱毒化生家禽ウイルスは、マレック病ウイルス(M
DV)である。さらなる他の実施形態において生家禽ウイルスは、シチメンチョウヘルペ
スウイルス(HVT)である。[HVTはニワトリにおいて病原性ではない]。
の他のMDV、すなわちMDV1およびMDV2に当てはまる。ニューカッスル病ウイル
スまたは伝染性喉頭気管炎由来の抗原をコードする組換えHVTベクターは、既に市販さ
れている。ごく最近、NDVおよびILTVの双方由来のまたはNDVおよびIBDVの
双方由来の抗原をコードする、二つのユニークな組換えHVTベクターが記載された[U
.S.2013/0101619 A1およびWO2013057235 A1のそれぞ
れを参照されたい。その双方の内容は参照することにより本明細書においてその全体が援
用される]。本発明の室温安定なワクチンは、これらの組換え家禽ウイルスベクターのい
ずれをも、単独かまたは本明細書に記載のいずれかの組み合せで含み得る。さらに、一ま
たは複数の生家禽ウイルスワクチンを含む本発明の室温安定なワクチンのいずれも、さら
に死滅ウイルスおよび/または死菌および/またはバクテリンのサブフラクション、また
は弱毒化または非弱毒化の生アイメリア(Eimeria)等の寄生生物でさえ含み得る
。特定の実施形態において本発明は、弱毒化生家禽ウイルスを含む本発明の室温安定なワ
クチンを家禽、例えば、ニワトリに投与することを含む方法を提供する。
ルスを含み得る。特定の実施形態において弱毒化生ブタウイルスは、伝染性胃腸炎ウイル
ス(TGE)である。他の実施形態において弱毒化生ブタウイルスは、ブタ繁殖・呼吸障
害症候群ウイルス(PRRS)である。さらなる実施形態において弱毒化生ブタウイルス
は、ブタ流行性下痢症ウイルス(PED)である。さらなる他の実施形態において弱毒化
生ブタウイルスは、ブタインフルエンザウイルス(SIV)である。さらなる他の実施形
態において弱毒化生ブタウイルスは、ブタロタウイルス(PRV)である。さらなる他の
実施形態において弱毒化生ブタウイルスは、ブタパルボウイルス(PPV)である。さら
なる他の実施形態において弱毒化生ブタウイルスは、ブタ仮性狂犬病ウイルス(PPRV
)である。さらなる他の弱毒化生ブタウイルスは、ブタサーコウイルス(PCV)である
。
形態において本発明の多価ワクチンは、死滅ブタウイルスおよび弱毒化生ブタウイルスの
双方を含む。このタイプの特定の実施形態において多価ワクチンは、弱毒化生伝染性胃腸
炎ウイルス(TGE)および弱毒化生ブタパルボウイルス(PPV)と共に、死滅ブタイ
ンフルエンザウイルスSIV、死滅またはサブユニットブタサーコウイルス(PCV)を
含む[バキュロウイルス発現PCV抗原を含む。US8,008,001を参照されたい
。その内容は参照することにより本明細書において援用される]。関連する実施形態にお
いて多価ワクチンは、死滅ブタサーコウイルス抗原(PCV)、複数の血清型の死滅ブタ
インフルエンザウイルス(SIV)、および弱毒化生伝染性胃腸炎ウイルス(TGE)と
共に死滅したおよび弱毒化生ロタウイルス(PRV)を含む。特定の実施形態において本
発明は、弱毒化生ブタウイルスを含む、本発明の室温安定なワクチンをブタに投与するこ
とを含む。関連する実施形態において多価ワクチンは、弱毒化生および/または不活化お
よび/またはサブユニットブタサーコウイルス抗原(PCV)、弱毒化生および/または
不活化および/またはサブユニット繁殖・呼吸障害症候群ウイルス(PRRS)抗原、お
よび/または弱毒化生および/または不活化またはサブユニットブタ流行性下痢症ウイル
ス(PED)抗原を含む。
たは死菌(例えば、バクテリン)および/またはバクテリンのサブフラクションを含み得
る。このタイプの特定の実施形態において多価ワクチンは、弱毒化生伝染性胃腸炎ウイル
ス(TGE)および弱毒化生ブタパルボウイルス(PPV)と共に、クロストリジウム・
パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)不活化トキソ
イド、以下:K99、K88,987PまたはF41の血清型のいずれかの大腸菌(E.
coli)細菌から抽出された線毛抗原を含む。関連する実施形態において多価ブタワク
チンは、弱毒化生および/または不活化ブタ繁殖・呼吸障害症候群ウイルス(PRRS)
および/または弱毒化生または不活化ブタ流行性下痢症(PED)ウイルスと共に、死滅
またはサブユニットブタサーコウイルス抗原(PCV)、死滅マイコプラズマ・ハイオニ
ューモニエ(Mycoplasma hyopneumonia)(M.hyo)、不活
化または弱毒化生ローソニア・イントラセルラリス(Lawsonia intrace
llularis)バクテリンを含む。
のタンパク質安定剤、およびワクチンの液体製剤をpH5.5ないし8.5のpHに維持
するための少なくとも一つの緩衝剤を含む。少なくとも一つのバルキング安定剤もまた、
添加され得る。本発明の室温安定なワクチンは、それ故に乾燥製剤として保存され得る。
該乾燥製剤は、ビーズ、例えば、以前記載された方法[例えば、WO 2010/125
084;US 2012/0049412 A1;およびUS 2014/001731
8を参照されたい。そのすべての内容は、参照することにより本明細書においてその全体
が援用される]によって作成される溶媒圏(lyosphere)および/またはスフェ
リオン(sphereon)として知られる球体等中での凍結乾燥、またはケーキとして
、例えば、バイアル内で、または固体マトリックス、例えば、膜またはフィルター上での
乾燥、または代わりに粉末としての乾燥、または噴霧乾燥、または噴霧凍結乾燥、または
泡への誘発、を含む方法によって調製され得る。
び/または細菌を含み得る。従って、本発明の室温安定なワクチンは、保存のために凍結
乾燥(または代わりに液体容量を低減)され得て、それから例えば、投与前または投与時
に液体担体中で、例えば、ワクチングレードの水または他の希釈剤等の薬剤的に許容可能
な担体と共に再構成され得る。特定の実施形態において希釈剤は、一または複数の他のウ
イルスおよび/または細菌抗原を含む。あるいは、本発明の室温安定なワクチンは、固形
物として注入され得て、例えば、固形物が紛体であるとき注入器は、PowderJec
t(登録商標)等の無針粉末噴射器である。
するものではない。従って、例えば、「糖安定剤」(a “sugar stabili
zer”)との言及には、特に定めのない限り一または複数の該糖安定剤への言及が含ま
れる。複数形の用語の使用もまた、特に定めのない限り制限されることを意図するもので
はない。
合物は、特に定めのない限り該化合物のいずれかを意味することを意図する。それ故に、
用語グルタミン酸(glutamic acid)の使用は、グルタミン酸塩(glut
amate)を含むことを意味し、逆もまた同様である。
よる感染に起因する臨床疾患からの保護において最小限でも促進するために十分に強い、
すなわち臨床疾患の予防を促進するために、および/または臨床疾患を予防、回復または
治癒するために十分に強い免疫応答を誘導する、動物(特定の実施形態においてヒトを含
む)への適用に適した組成物である。別段の指示が明確にない限り、用語ワクチンの使用
は、多価ワクチンを含む。
ンが管理される、例えば、米国における動物ワクチンの管理は米国農務省(USDA)に
よって統治される、司法権のためのその抗原に対する法的規制に適合するために、所定の
抗原に対する十分な力価を保持する。
ある。このタイプの特定の実施形態において多価ワクチンは、二以上の異なる病原体に対
する受容者の免疫系を刺激する。
とき少なくとも1年間有効である、ワクチン(多価ワクチンを含む)の乾燥製剤である。
特定の実施形態においてワクチンの室温安定な乾燥製剤は、27℃で保存されるとき少な
くとも1.5年間有効である。より特定の実施形態においてワクチンの室温安定な乾燥製
剤は、27℃で保存されるとき少なくとも2年間有効である。さらなるより特定の実施形
態においてワクチンの室温安定な乾燥製剤は、27℃で保存されるとき少なくとも2.5
ないし3年間有効である。
体を除去することによって調製される。液体の除去は、例えば、蒸発によって、例えば、
固体基質への液体ワクチンの適用および液体の蒸発等によって、および/または昇華によ
って、例えば凍結乾燥(lyiophilization(freeze‐drying
))等によって達成され得る。本発明のワクチンは、一般的に0.5%ないし10.0%
(w/w)の残留水分量(RMC)を含む乾燥製剤として保存される。乾燥製剤は、投与
前に薬剤的に許容可能な担体中で再構成され得る。特定の実施形態において本発明のワク
チンは、0.5%ないし5%(w/w)の残留水分量を含む乾燥製剤として保存される。
より特定の実施形態において本発明のワクチンは、0.5%ないし3%(w/w)の残留
水分量を含む乾燥製剤として保存される。
燥製剤として保存される一または複数の抗原を含む製剤も表す。上記の通りこれらの乾燥
製剤は、投与前のいつかに薬剤的に許容可能な担体と組み合せられ得る。多価ワクチンの
ための抗原は、同一の乾燥製剤または別々の乾燥製剤中で保存され得る。従って一定の多
価ワクチンについて個々のワクチン抗原は、単一の乾燥製剤として別々に保存され、その
後投与前に薬剤的に許容可能な担体と共に組み合せられ、多価ワクチンを形成する。ある
いは多価ワクチン抗原は、単一の乾燥製剤として組み合せられ保存され得て、その後投与
前に薬剤的に許容可能な担体、および一または複数の別々の乾燥製剤中に保存された、一
または複数の他のワクチン抗原と共に混合され得る。
ジュバント、賦形剤またはビヒクルを表す。
の使用に適していることを意味するために、形容詞として使用される。例えば、それが医
薬ワクチン中の賦形剤を記載するために使用される場合、それは、該賦形剤を組成物の他
の成分と適合しており、所定の受容者、例えば、薬剤的に許容可能な担体に対し不都合な
ほどには有害でないと特徴付ける。薬剤的に許容可能な担体は、滅菌液体、例えば、水お
よび/または油であり、石油、動物、植物または合成起源のそれらを含み、例えば、ピー
ナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油およびその他であり得る。水または水溶液、生理食塩
水およびブドウ糖水溶液およびグリセリン溶液が、担体として特に注射剤用に用いられ得
る。特定の実施形態において薬剤的に許容可能な担体は、アジュバントでありおよび/ま
たはアジュバントを含有する。一定の実施形態において薬剤的に許容可能な担体は、投与
前に本発明のワクチンの乾燥製剤と組み合わせ得る、一または複数のワクチン抗原をさら
に含み得る。
わち抗原に対する統合された身体的応答をもたらす、免疫学的事象のカスケードを促進し
または増幅することのできる物質である。アジュバントは、一般的に免疫応答が発生する
ために必要とされないが、該応答を促進しまたは増幅する。
otecting)」、「に対する保護を提供する(provide protecti
on to)」、「に対する保護を提供している(providing protect
ion to」および「保護における促進(aids in the protecti
on)」は、いかなる感染症状からの完全な保護を必要としない。例えば「保護における
促進」とは、攻撃感染後に潜在的な感染の症状が少なくとも低減され、および/または症
状を引き起こす一または複数の潜在的な細胞的、生理学的または生化学的な原因または機
構が低減されおよび/または除去されるように、保護が十分であることを意味し得る。こ
の文脈において使用される場合、「低減される(reduced)」とは、分子的な感染
状態を含むが生理学的な感染状態は含まない、感染状態に関して意味することを理解され
たい。
fective amount)」とは、単回投与で提供されるときおよび/または一ま
たは複数の引き続くブースター投与を伴う初回投与として意図され提供されるとき、該抗
原がそれに対して保護するように投与される、病原体に対する保護を提供するためにおよ
び/または病原体からの保護において促進するために十分である、所定抗原、例えば弱毒
化生ウイルス等の量である。
を含む)への投与であり、それ故に特定部位、例えば、消化管(例えば、経口または直腸
内投与による)および呼吸器系(例えば、鼻腔内投与による)等よりは全体としての身体
に影響する。全身投与は、例えば、筋肉組織内(筋肉内)、真皮内(皮内、経皮または上
皮)、皮膚下(皮下)、粘膜の下(粘膜下)、静脈の中(静脈内)等への投与によって実
施され得る。「非経口投与」には、皮下注射、粘膜下注射、静脈内注射、筋肉内注射、皮
内注射および注入が含まれる。
mal)」には、畜牛、ブタおよび家禽が含まれる。本明細書で用いる場合、用語「ウシ
(bovine)」および「畜牛(cattle)」は、特に断りのない限り同じ意味で
使われる。同様に、用語「ブタ(“porcine”,“swine” and “pi
g”)」も、特に断りのない限り同じ意味で使われる。本明細書で用いる場合、用語「ト
リ(avian)」および「大型のトリ(fowl)」は、双方の用語とも家禽(pou
ltry)を含むことを意図しながら同じ意味で使用される。本明細書で用いる場合、用
語「家禽(poultry)」には、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、ウ
ズラおよびキジが含まれ得る。
、イヌ、ネコおよびウマが含まれる。
ーを表す。この科のメンバーには、野生、動物園および飼育メンバー、例えば、ネコ亜科
のいずれかのメンバー、例えば、ネコ、ライオン、トラ、ピューマ、ジャガー、ヒョウ、
ユキヒョウ、クロヒョウ、北米マウンテンライオン、チータ、オオヤマネコ、ボブキャッ
ト、カラカルまたはそのいずれかの交雑種等が含まれる。ネコ(cat)にはまた、飼い
ネコ、純血種および/または交雑種の伴侶ネコ、キャットショー用ネコ、実験室用ネコ、
クローン化ネコおよびヤマネコまたは野ネコも含まれる。
ての飼いイヌ、カニス・ルプス・ファミリアリス(Canis lupus famil
iaris)またはカニス・ファミリアリス(Canis familiaaris)が
含まれる。
ルス(CMVまたはCPV‐1)と区別するためにCPV‐2と命名された。CPV‐2
の最初の単離の約一年後に、遺伝的変異株CPV‐2aが同定された。1980年代半ば
に、第二の遺伝的変異株CPV‐2bが同定された。CPV‐2aおよびCPV‐2bは
、直ぐにCPV‐2に完全に取って代った。今日ではCPV‐2aは、もはや米国におい
て検出されない[Parrish and Kawaoka,Annu Rev.Mic
robiol.,59:553‐586(2005)]。この科の第四番目のCPV変異
株、CPV‐2cは、2000年に最初に記載された[U.S. 8,227,593;
US. 8,258,274;Hong et al.,J.Vet.Diagn.In
vest.(5):535‐9(2007)を参照されたい]。その双方の内容が参照す
ることにより本明細書においてその全体が援用される、2012年12月19日に出願さ
れた米国仮出願61/739,067および2013年3月16日に出願された61/7
78,751は、特許手続上の微生物の寄託の国際承認に関するブタペスト条約の要件を
満たす条件下で、2013年1月24日にアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)(
10801 University Boulevard,Manassas,Va.2
0110‐2209,U.S.A)に寄託された、特定の弱毒化CPV‐2c単離株(A
TCC寄託番号PTA‐13492)を記載する。さらに、異種CPV‐2c/CPV‐
2ゲノム、すなわちカプシドタンパク質をコードする領域がCPV‐2c単離株由来であ
り、ならびに非構造タンパク質をコードする領域がCPV‐2単離株由来である該異種ゲ
ノムを含む、組換えイヌパルボウイルスが構築された[WO2011107534(A1
);US 20120328652;WO2012007589(A1)その内容は参照
することによりその全体が本明細書において援用され、それにおいてCPV‐2ゲノム内
のカプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列は、CPV‐2cのカプシドタンパ
ク質をコードするヌクレオチド配列により置換されていて、それによって異種CPV‐2
c/CPV‐2ゲノムがもたらされる]。本明細書で用いる場合、「イヌパルボウイルス
」を含む本発明のワクチンは、異種CPV‐2c/CPV‐2ゲノムを含む最近構築され
た組換えイヌパルボウイルスを含む、一または複数のこれらのCPV基準株/変異株/単
離株を含み得る。
いし十個の単糖残基からなる炭水化物であり、塩基性水性溶媒中でアルデヒド基を含むい
かなる化合物をも生じない。本発明の非還元オリゴ糖の例には、ショ糖、トレハロースお
よびラフィノースが含まれる。
)または「糖アルコール」/ポリオール(例えば、ソルビトール、マンニトール、アラビ
トール、イノシトール、マンニトール)である。
はそれ以上においてワクチンの安定化を促進する化合物である。該バルキング安定剤の例
は、マンニトール、グリシン、デキストラン、マルトデキストリン、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシエチルデンプン、ポリエチレングリコール(400ダルトンないし20キ
ロダルトンの範囲の分子量を有するPEG)、またはそのいずれかの組み合せである。特
定の実施例において「バルキング安定剤」は、マンニトールである。
オリゴ糖またはタンパク質安定剤等のワクチン中のパーセント(%)は、重量/重量(w
/w)および/または1%溶液が固体1g/ワクチン容量100mlであることに基づく
、重量/容量(w/v)として与えられ得る。
ール等のワクチン中のパーセント(%)は、1%溶液が液体添加剤1ml/ワクチン容量
100ml(v/v)であることに基づく。
び/または糖アルコールに対するバルキング安定剤の比は、同一の単位、例えば(w/w
)を有する剤に基づく。
リジン、グルタミン酸およびアスパラギン酸である。
たはタンパク質加水分解物であり得る。特定の実施形態において本発明の「タンパク質安
定剤」は、加水分解されたカゼインかまたはゼラチン等のコラーゲン/コラーゲン誘導体
である。本発明の室温安定なワクチンにおいて使用され得る全カゼイン加水分解物は、例
えば、酸加水分解物または酵素加水分解物を含む、いくつかの方法によって得られ得る。
該加水分解物は、カゼインにもともと含まれていた全アミノ酸を、混合されたアミノ酸お
よびペプチドの形態で含有する。本発明の室温安定なワクチンにおいて使用され得る一つ
の全カゼイン膵液加水分解物は、MP BiomedicalsによりCASEIN H
YDROLYSATE ENZYMATIC(登録商標)として販売されている。同等の
製品が、Sigma‐AldrichによりNZ‐AMINE(登録商標)、NZ‐AM
INE(登録商標)A、NZ‐AMINE(登録商標)AS、NZ‐AMINE(登録商
標)BおよびTryptoneという名で販売されている。
するので、本発明の室温安定なワクチンは緩衝化する薬剤、すなわち緩衝剤を含む。本発
明の室温安定なワクチンにおける使用のための緩衝剤には、制限されるものではないが:
ヒスチジン、リン酸カリウムおよび/またはリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウムま
たはピロリン酸カリウム、イミダゾール、Tris、Tris‐ヒスチジン、BIS‐T
risおよびグッド緩衝剤:BIS‐Trisプロパン(BTP)、PIPES、ACE
S、MOPS、MOPSO、BES、TES、トリシン、グリシルグリシンおよびHEP
ESが含まれる。緩衝剤は、いずれかの適した対イオンの使用により所望のpHに調整さ
れ得る。
とき、当該pHは、ワクチンを乾燥製剤とするためにワクチンからすべての液体を本質的
に除去(すなわち乾燥)する前の、緩衝液を含むワクチン製剤のpHである。本明細書で
用いる場合、特に反対の明確な断りがない限り与えられるpH値は、25℃で定量/測定
されたpH値である。
を含む、室温安定な多価ワクチンを提供する。本発明の室温安定なイヌ用多価ワクチンの
例には、制限されるものではないが:次の弱毒化生ウイルスまたは組換えベクター:イヌ
ジステンパーウイルス、イヌアデノウイルス2型、イヌパルボウイルス、イヌパラインフ
ルエンザウイルス、イヌインフルエンザウイルス、イヌニューモウイルス、イヌコロナウ
イルス、イヌヘルペスウイルス、イヌ伝染性肝炎ウイルス、イヌ微少ウイルス、狂犬病ウ
イルス、仮性狂犬病ウイルス、組換えウイルスベクター、例えば、イヌ病原菌および/ま
たはネコ病原菌由来の異種抗原をコードし発現する、組換えイヌまたはネコウイルスベク
ター、の二以上が含まれる。
キセプティカ(Bordetella bronchiseptica)、マイコプラズ
マ属菌種(Mycoplasma species)、エールリヒア・カニス(Ehrl
ichia canis)、アナプラズマ属菌種(Anaplasma species
)、レプトスピラ・カニコーラ(Leptospira canicola)、レプトス
ピラ・グリポティフォーサ(Leptospira grippotyphosa)、レ
プトスピラ・ハルジョ(Leptospira haradjo)、レプトスピラ・イク
テロヘモラジア(Leptospira icterohaemorrhagiae)、
レプトスピラ・ポモナ(Leptospira pomona)、レプトスピラ・インテ
ロガンス(Leptospira interrogans)、レプトスピラ・オータム
ナリス(Leptospira autmnalis)またはレプトスピラ・ブラチスラ
バ(Leptospira Bratislava);または死滅イヌインフルエンザウ
イルスまたは死滅イヌコロナウイルス等の一または複数の弱毒化または死滅抗原をさらに
含み、および/またはその後組み合せられ得る。
、および/またはウシ病原菌、および/またはヒツジ病原菌、および/またはブタ病原菌
、および/または家禽病原菌(例えば、ニワトリウイルス)から得られた異種抗原をコー
ドする、組換えイヌパラインフルエンザウイルスベクター等を含む、室温安定な多価ワク
チンをさらに提供する。
コヘルペスウイルス、ネコカリシウイルス、ネコニューモウイルス、ネコパルボウイルス
、ネコ白血病ウイルス、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ボルナ病ウ
イルス、ネコインフルエンザウイルスおよびトリインフルエンザの二以上を含み得る。室
温安定な該ワクチンは、投与前に弱毒化または死滅クラミドフィラ・フェリス(Chla
mydophila felis)および/またはバルトネラ属菌種(Bartonel
la spp.)(例えば、B.ヘンセラ(B.henselae))、をさらに含みお
よび/またはその後組み合せられ得る。
従って個々の抗原は、薬剤的に許容可能な担体と混合し動物の受容者に投与する前に、別
々にかまたはいずれかの組み合わせで包装され保存され得る。一つの該実施例において、
イヌジステンパーウイルス抗原、イヌパラインフルエンザウイルスおよびイヌアデノウイ
ルス2型抗原を含む多価ワクチンが、単一の乾燥製剤中に保存され、ならびにイヌパルボ
ウイルス抗原が第二の乾燥製剤中に保存される。イヌの受容者に投与する前に、二つの乾
燥製剤は担体と組み合され、イヌジステンパーウイルス、イヌパラインフルエンザウイル
ス、イヌアデノウイルス2型およびイヌパルボウイルス多価ワクチンを形成する。
法、例えば全身投与によって、または非経口的投与、制限されるものではないが例えば、
皮下または筋肉内投与等によって投与され得る。担体と混合された後に本発明の室温安定
なワクチンはまた、粘膜投与によって、例えば粘膜内、経口、気管内、直腸内投与および
/または点眼等によっても投与され得る。あるいはワクチンは、皮膚パッチ、乱切または
局所投与により投与され得る。本発明の室温安定なワクチンはまた、受容者の飲料水およ
び/または食物により投与されうると考えられる。該ワクチンは、さらにおやつまたは玩
具の形態で投与され得ると考えられる。
加えて一または複数のさらなる活性薬剤、治療等を施用することを含む該治療法の一部と
して投与され得る。その場合には、「治療的有効」量を構成するワクチン量は、ワクチン
が単独で投与されればおおよそ「治療的有効」量を構成するだろうワクチン量であり得る
ことを認識されたい。他の治療法には、当該分野で既知の治療法、例えば鎮痛剤、解熱剤
、去痰薬、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤および/または液体の投与等が含まれ得る。
し得る。該技術は、典型的には多数の動物被験体に種々の投与量のワクチンで接種するこ
と、それから病原性ウイルスにより動物被験体を攻撃感染し、最小保護用量を定量するこ
とを含む。
またはネコの種、品種)、年齢、体重、性別、食餌、活動性、肺の大きさ、および健康状
態;投与経路;使用される特定のワクチンの効能、安全性および免疫持続特性;送達系が
使用されるかどうか;およびワクチンが薬剤および/またはワクチンとの組み合わせの一
部として投与されるかどうか、が含まれ得る。従って特定の動物に対して実際に用いられ
る用量は変動し得て、従って上記の典型的な用量から逸脱し得る。該用量調整を決定する
ことは、一般的に慣用法を使用するワクチン開発の分野の当業者の技術の範囲内である。
は経皮適用にとって)および5.0mLの間である。投与量の典型的な範囲は、0.2お
よび2.0mLの間であり、筋肉内または皮下投与に対しては1.0および2.0mLの
間である。
二回以上投与され得る。いくつかの実施形態においてワクチンは、少なくとも二回投与さ
れる。特定の該実施形態において、例えばワクチンは、初回投与の少なくとも2週間後に
投与される二回目の投与(例えば、ブースター)により、二回投与される。特定の実施形
態においてワクチンは、初回投与の長くても8週間後に投与される二回目の投与により、
二回投与される。他の実施形態において二回目の投与は、初回投与の1週間後から2年後
、初回投与の1.週間後から8週間後または初回投与の2週間後から4週間後に投与され
る。他の実施形態において二回目の投与は、初回投与の3週間後に投与される。
変動し得る。しかしながら多くの場合、投与は量および形態において同じである。単一の
用量だけが投与されるとき、その用量単独におけるワクチン量は、一般的に該ワクチンの
治療的有効量を含む。しかしながら二以上の用量が投与されるとき、これらの用量におけ
る総ワクチン量が治療的有効量を構成し得る。さらにワクチンが最初に投与され、その後
ブースターが投与され得る。ワクチンのあとの投与はまた、ブースターが投与されたかど
うかにかかわらず、年一回(1年)または二年に一回(2年)を基準としても行われ得る
。
ことによってより良く理解され得る。以下の実施例は、本発明の実施形態をより完全に説
明するために示される。それらは、しかしながら本発明の広い範囲を限定するものと解釈
されてはならない。
材料および方法
材料:最小限、ACSグレード(アメリカ化学会規格適合)のショ糖およびソルビトール
を、Fisher Scientificから購入する。98%以上の純度を有する分子
生物学グレードのL‐アルギニン塩酸塩、L‐メチオニン、L‐ヒスチジン、マンニトー
ル、硫酸マグネシウム、エクトイン、ヒドロキシエクトイン、グリシンおよび食塩を、S
igmaから購入する。純度>95%の平均分子量70,000を有するデキストランを
、Sigmaから購入する。分子生物学グレードの1.OM Tris(pH8.0)お
よびEDTA(pH8.0)溶液を、Sigmaから購入する。ブルーム250のゼラチ
ンの20%溶液およびNZ Amine AS溶液を、最も入手可能な販売供給業者から
調製した。
ルビトール、1.0M L‐アルギニン(pH7.2)、5%のL‐メチオニンおよび5
mM硫酸デキストラン溶液を調製し、0.2μmの濾過によって滅菌した。6.5ないし
9.5の間の力価を有する原体抗原CDV、CAV2、CPVおよびCPIを、混合する
直前に解凍するように−80℃で凍結した。
、各成分の最終濃度になるまで混合する。溶液を目標容量とするために、脱イオン水を使
用する。ワクチン混合液中の全成分を撹拌プレート上で少なくとも10分間、撹拌により
徹底的に混合する。バイアル中で乾燥されるワクチンについて、混合液をバイアル当たり
0.5mLで2.2ccのガラス製バイアルに分注し、それから表4に示す通り展開され
る乾燥サイクルを使用して凍結乾燥器で凍結乾燥する。ビーズ(例えば、溶媒圏(lyo
sphere)/スフェリオン(sphereon))中で乾燥されるワクチンについて
、混合液を一滴当たり100μLで超低温のステンレス製の型に分注し、凍結した球状の
ビーズを得た。凍結したビーズをトレイに移し、表5に示すように最適乾燥サイクルを使
用して、凍結乾燥器で凍結乾燥した。膜上で乾燥されるワクチンについて、ワクチン混合
液を膜上に分注し、それから膜を100ないし1000ミリトールに制御された真空によ
り、25℃で約16時間チャンバー内で乾燥する。
45℃および37℃での加速安定性試験を、種々の製剤をスクリーニングするために使
用する。望む場合には、優れた製剤を27℃での長期間のリアルタイム試験においてモニ
ターする。示した時点において各製剤から3試料を回収し、各抗原の力価を組織培養に基
づく滴定試験法によって測定し、50%組織培養感染量(TCID50)としておよび/
または50%蛍光抗体感染用量(FAID50)として報告する。
CPI効力:ウイルス試料の希釈液を、イヌ腎(DK)細胞に接種する。4〜6日後に
、単層細胞を固定し、蛍光標識CPI抗血清で染色し、ウイルス力価をスピアマン‐カー
バー法によって計算する[Cunningham,C.H.A Laboratory
Guide in Virology(ウイルス学実験ガイド),7th editio
n(第7版),Burgess Publishing Co.,Minneapoli
s(ミネアポリス),MN(ミネソタ州).(1973);Kaplan,M.M. a
nd Koprowski,H.,Laboratory Tchniques in
Rabies(狂犬病の実験技術),Word Health Organizatio
n(世界保健機関),Switzerland(スイス),(1973)]。
細胞変性効果について観察し、上記引用の通りスピアマン‐カーバー法によってウイルス
力価を計算する。
胞変性効果について観察し、上記引用の通りスピアマン‐カーバー法によってウイルス力
価を計算する。
標識CPV抗血清により染色し、上記の通りスピアマン‐カーバー法によってウイルス力
価を計算する。
分を、伝統的な真空オーブン重量法またはカールフィッシャー法を使用して定量した。[
凍結乾燥試料の残留水分含量(RMC)は、0.5%から3%(w/w)まで変動するこ
とが見出だされた。]凍結乾燥ビーズまたはバイアル中のケーキのガラス転移温度を、示
差走査熱量測定(DSC)装置で定量した。特に断りのない限りRMCは、凍結乾燥製剤
中のパーセント(w/w)として示す。
安定剤の調製
各製剤の最終乾燥ワクチン中の各成分の最終目標濃度(w/w)を、表1aおよび2a
に示す。各製剤のワクチン混合液中の各成分の最終濃度を、表1bおよび2bに示す。プ
ラスチックトレイ中でビーズ(例えば、溶媒圏(lyosphere)/スフェリオン(
sphereon))として乾燥されるワクチンについて、ワクチンの各用量は、100
μLまたは250μLである。ガラス製バイアル中でケーキとして乾燥されるワクチンに
ついて、用量は250μL、または500μLまたは1000μLである。表1aおよび
2aに示す乾燥ワクチン中の安定剤について、すべての濃度単位は、総投与ワクチン重量
がmgである以外は、重量分の重量(w/w)である。表1bおよび2bに示すワクチン
混合液中の安定剤について:糖およびタンパク質に対する濃度は、容量分の重量(w/v
)のパーセンテージであり、アミノ酸、カチオンおよび緩衝剤に対する濃度は、モル濃度
(M)またはミリモル濃度(mM)であり、エクトインおよびヒドロキシエクトインに対
する濃度は、容量分の重量(w/v)である。表1bおよび2bに示す全ての濃度は、ウ
イルス抗原を含むワクチン混合液における最終濃度である。製剤SP33およびSP34
中のL‐アルギニンは、それぞれリン酸塩または酢酸塩である。他のすべてのL‐アルギ
ニン製剤は塩化物塩である。pHは、ウイルス抗原を含むワクチン混合液の最終pHであ
る。製剤中のすべての緩衝剤は、10mMの最終濃度を有する。KPO4は、リン酸一カ
リウムおよびリン酸二カリウムを含み、7.2の目標pHを有する、リン酸緩衝剤である
。表1bおよび2bに記載された安定剤を適量の水と徹底的に混合し、それからウイルス
抗原を添加し、ワクチン混合液を分注し、次の、ワクチン混合液を分注し、凍結し、およ
びビーズかまたはバイアルの中で凍結乾燥する前に、徹底的に混合する。
37℃および45℃試験と27℃安定性の相関関係
高温での加速安定性試験を、種々の安定剤をスクリーニングするために使用する。これ
らの試験において、45℃および37℃の高温を加速安定性試験のために使用する。リア
ルタイムの長期安定性試験を27℃で実施する。種々の安定剤または製剤をスクリーニン
グするために、45℃および37℃での加速安定性試験を使用し得るかどうかを検討する
ために、各ウイルスに対する45℃、37℃および27℃での少なくとも三つの製剤の安
定特性を比較した(表3)。各時点におけるウイルス力価ならびに力価喪失の全体的な傾
向に基づいて、種々の製剤における相対的なウイルス安定性をランク付けする。異なる温
度における同一の製剤に対して、同様のランク付けを使用する。表3に示す通り、すべて
の3の温度の間で、加速およびリアルタイム安定性試験の間には緊密な相関関係がある。
45℃、37℃および27℃での相対的な安定性成績は、種々の製剤中の四つのすべての
ウイルスに対して常に一貫性がある。ほとんどの製剤についてランク付けは、三つのすべ
ての温度の間で一貫性がある。従ってデータは、45℃および37℃が、特に群中の最良
および最悪の製剤を区別するための、信頼できる製剤スクリーニング加速法であり得るこ
とを示す。45℃および37℃の高温において非常に類似する安定特性を有するいくつか
の製剤について、どの製剤が27℃(リアルタイム)においてより良好な安定性を与える
か、を推定することはそれ程容易ではない。DHPPi(CDV、CAV2、CPVおよ
びCPI)のための製剤スクリーニングにおいて、種々の安定剤および賦形剤をスクリー
ニングし優れた製剤を同定するために、45℃および37℃での加速安定性試験を使用す
る。それから望むならば、27℃での長期リアルタイム安定性試験により優れた製剤を確
認し得る。
種々の製剤中のウイルスのための乾燥プロセス
安定剤およびウイルス抗原を徹底的に混合した後、ワクチン混合液のガラス転移温度(
Tg)プライムを示差走査型熱量計(Perkin Elmer)により測定した。表1
および2中のすべての製剤は、−40℃より高いTgプライムを有する。これらの結果に
基づき、それぞれ凍結ワクチンビーズおよびバイアル中の液体を乾燥するために、表4お
よび5の乾燥サイクルを使用する。
ート(−110℃ないし−130℃)中のウェルにワクチン混合液を滴下することによっ
て、ビーズ当たり100μLの凍結ワクチンビーズを調製する。凍結ビーズをトレイに収
集し、凍結乾燥器で乾燥するまで−80℃に保存した。ワクチンビーズの凍結乾燥の直前
に、凍結乾燥器の棚を−20℃に予備冷却し、トレイ中のワクチンビーズを素早く棚上に
積載する。表4に示す乾燥サイクルによる凍結乾燥後、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素ガス
を使用して真空を解除する。ビーズの乾燥トレイを、乾燥アルゴンまたは窒素によりホイ
ルパウチに密閉する。
り250μLで2.2ccのガラス製バイアルの中に分注した。それから充填されたバイ
アルに栓をし、凍結乾燥器中の4℃に予備冷却された棚に移した。表5の乾燥サイクルを
使用して、バイアル中のワクチンを凍結乾燥した。凍結乾燥後、真空を解除し、バイアル
を乾燥アルゴンまたは窒素ガスにより充填した。それからバイアルをゴム栓により完全に
密閉し、その後けん縮機によりさらに蓋をした。
凍結乾燥CDV、CAV2、CPIおよびCPVの安定性結果
ビーズ中で乾燥されたウイルスについて、抗原を含む凍結乾燥ビーズを乾燥窒素[相対
湿度(RH)<1.0%]によりグローブボックスの中で容器の中へ包装し、その後異な
る温度において安定性を試験する。バイアル中においてケーキとして乾燥された試料につ
いて、密封されたバイアルを保存箱に入れ、その後、異なる温度においてインキュベータ
―中において安定性を試験する。異なる時点において、試料をインキュベーターから回収
し、各ワクチンの効力を細胞培養に基づく滴定法を使用して滴定する。
バイアル当たり1mLのPBSにより再構成した。ウイルスの効力を、細胞培養に基づく
TCID50および/またはFAID50法を使用して定量した。製剤のスクリーニング
を、種々の試験において段階的に実施する。各試験は、他の試験と比較するために、少な
くとも一のベースラインとなる製剤を含む。各試験内において、種々の製剤を一または複
数の「+」で点数化し、それから複数時点における相対的な安定性データに基づいてラン
ク付けした。+の数が多いほど、試料中の特定の試験ウイルスの相対的な安定性は良好で
ある。
スフェリオン(sphereon))の物理的安定性は、長期間保存の間のビーズまたは
ケーキの外観における変化がなく許容可能であり、それ故に物理的安定性のランク付けは
掲載しない。SPCPVxx製剤について、物理的安定性は製剤中の成分に依存して変化
した。乾燥ワクチンの物理的安定性を、Tgによっておよび物理的外観を肉眼的に点検す
ることによってランク付けした。
の推定シェルフライフを示す。これらの試験において、CDV、CPI、CAV2および
CPVに対する目標抗原のインプットの力価[Log10(TCID50)]は、それぞ
れ7.0、7.0、4.0および5.0であった。各抗原についての失効時における最小
力価を、CDV、CPI、CAV2およびCPVそれぞれに対して4.7、5.0、3.
3および4.5に設定した。種々の製剤におけるDHPPiについての推定シェルフライ
フを、安定性試験の間の複数の時点における力価変化の傾向から計算する。CPIについ
ての推定シェルフライフは、失効時における最小力価である5.0に基づいており、CP
Iに対する抗原のインプットは0.5log以上である。他の試験において、表6に掲載
した製剤と比較して、数個の優れた製剤が45℃および37℃での改善された安定性を示
した。これらの優れた製剤を、27℃での長期間のリアルタイム安定性試験によって再試
験し得る。表6に示すデータは、現在のワクチン製造仕様を使用して、SP10製剤がC
DV、CAV2およびCPIについて最小限27℃で18か月またはそれ以上のシェルフ
ライフを提供し得ることを示している(CPI抗原のインプットは0.5log以上)。
、CAV2、CPIおよびCPVウイルスをこれらの製剤に混合し、それからビーズ中で
凍結乾燥する。ビーズを乾燥窒素によりバイアル中に密閉し、それから45℃で安定性試
験にかけた。同様に安定性のランク付けは、時間経過に沿う各時点における力価および力
価変化の速度に基づいている。表7に示す通り製剤SP43およびSP44は、SP10
よりもCDVおよびCPIに対して顕著に良好な安定性を提供する。SP10における安
定性と比較してSP44におけるCDVおよびCPIの双方に対して、1、2および4週
目において3.2倍(half−log)以上の改善が存在する。同様にSP44はまた
、CAV2に対してSP10よりも顕著に良好な安定性を提供する。SP44についての
45℃での加速試験から得られるデータをSP10についての27℃で得られる当該デー
タと比較するとき、SP10と比較しての製剤SP44についての安定性の改善は、27
℃で24か月またはそれ以上のシェルフライフを有する安定なCDV、CAV2およびC
PIワクチン(DHPiワクチン)をもたらすと推定し得る。
びCPVの製剤スクリーニングの間に徹底的に評価した。いくつかのスクリーニング例を
、表8〜13に掲載する。
おいてワクチンを、バイアル中でケーキとして凍結乾燥した。表の通りすべて四個のウイ
ルスを製剤中に混合し、ガラス製バイアルに充填し、それから表5に示す乾燥サイクルを
使用する方法に記載された通り凍結乾燥器内で凍結乾燥した。掲載する緩衝剤[リン酸カ
リウム緩衝剤(KPO4)、ヒスチジン、ビス‐trisプロパン緩衝剤(BTP)およ
びMOPS(3‐(N‐モルホリノ)プロパンスルホン酸)]およびpHにおける差異を
除いて、本試験におけるすべての製剤は、4%のマンニトール、5%のショ糖、0.8%
のゼラチン、1.0%のNZアミンおよび2mM MgSO4を含む。本試験におけるす
べての製剤はまた、表に掲載する最終pHを有する10mM緩衝剤も含む。各ウイルスに
ついての45℃および37℃での安定性のデータを、製剤をランク付けするために使用す
る。
よりもより低いpH(6.5)においてより良好な安定性を有し、一方でCPVが中性な
いしより高いpH(7.6)においてより良好な安定性を有することを示す。CDVおよ
びCPIは、試験した他の二個の緩衝剤よりもKPO4またはヒスチジンにおいてより安
定であるが、一方でCAV2およびCPVの安定性は、使用される緩衝剤にさほど依存し
ないように思われる。
す通り検討した。糖濃度を表9aに掲載し、45℃および37℃でのこれらの製剤中のウ
イルスの安定性を表9bに掲載する。本試験においてすべての製剤は、同一のウイルス原
体抗原のインプットを有し、これらの製剤中のウイルスはビーズの中で凍結乾燥された。
相対的な安定性のランク付けは、種々の製剤における各ウイルスに対する45℃および3
7℃の双方における、ならびに複数の時点における安定性のデータに基づく。表9aおよ
び9bのデータは、CDV、CPIおよびCAV2の安定性が、糖濃度への強い依存性を
有し、4〜30%の範囲において糖の濃度が高いほどウイルスの安定性が良好であること
を示唆する。データはまた、ショ糖およびトレハロースの組み合せ(Suc+TrH)が
ショ糖またはトレハロース単独よりも良好に作用するように思われることも示唆する。
SP02B、SP26およびSP27は、L‐アルギニン塩酸塩の濃度のみによって異な
る。[いくつかのデータ点についてデータは、分析無効のために入手できない(n/a)
]。45℃および37℃で得られたデータに基づくと、CDV、CPIおよびCAV2の
安定性は、アルギニン濃度に依存し、アルギニン濃度が高いほどより安定であると思われ
る(表10)。
更に検討した(表11aおよび11b)。表11aは、各製剤中のアルギニンの濃度およ
び塩、およびグルタミン酸濃度および乾燥ワクチンの対応するTgの開始点を示す。すべ
ての製剤は、前述のアルギニンおよびグルタミン酸における差異を除けば同一である。L
‐アルギニンを種々の酸によりpH7.2に調整して、種々のアルギニン塩を作成した。
開始点Tgは、製剤中の凍結乾燥ワクチンビーズのガラス転移温度の開始点である。開始
点Tgは、示差走査熱量計によって定量し、少なくとも3回の反復の平均である。表11
aに掲載される製剤の45℃および37℃での安定性を、表11bに示す。相対的な安定
性もまたランク付けし、表11bに掲載する。表11aおよび11bに示す通り、異なる
L‐アルギニン塩は、異なる安定性への効果を有し得る。製剤SP33中のアルギニンリ
ン酸は、かなり高いTgをもたらすにもかかわらず、すべて3個のウイルスの安定性は、
他のアルギニン塩と比較して減少した。製剤SP35における0.15M一塩基性グルタ
ミン酸ナトリウムと0.15Mアルギニン塩化物との組み合わせは、SP10に見出され
る安定性と比較してすべて3個のウイルスの安定性をわずかに改善した。
る。双方とも、浸透圧調整剤として作用することによって、保護物質として役立つ相溶性
溶質であり、それ故に塩および温度ストレスへの耐性を与えて、微生物が極端な浸透圧ス
トレスを生き抜くことを助ける。エクトインもヒドロキシエクトインも、多くの他の生物
製剤と同様に、強力なタンパク質の安定剤であることが明らかにされている。そこでCD
V、CPIおよびCAV2の安定性に及ぼすそれらの安定化効果を試験した。製剤SP3
9およびSP40は、さらにそれらがそれぞれエクトインまたはヒドロキシエクトインを
含む以外はSP10と同一である(表13)。三つの保存温度での安定性データを、それ
らの安定化効果を評価するために使用した。これらの3個のウイルス画分を含むワクチン
混合液を、同じ乾燥サイクルを使用してビーズ中で凍結乾燥した。
く。表13における安定性データおよび安定性ランク付けは、エクトインおよびヒドロキ
シエクトインの双方が、37℃および27℃でのCDVおよびCPIの安定性を改善しう
るが、45℃での安定化効果はそれほど顕著でないことを示す。CAV2に及ぼすエクト
インおよびヒドロキシエクトインの安定化効果は、その低い劣化曲線のために判別し難い
。
凍結乾燥CPVの安定性結果
種々の製剤中における一価CPVの安定性もまた評価した。CPVを生存に適した室温
安定な製剤、例えば、SPCPV‐02およびSPCPV‐03中で他の三個のイヌウイ
ルスと共に含むことができて、製剤はCPVに対し27℃で約18か月のシェルフライフ
を提供し得るにもかかわらず、試験した四個の異なるイヌウイルスの中でCPVは、その
最適な室温安定性に関し最も異なる。
し、例えば、還元等よりもソルビトール等の糖アルコールにより一層安定である。しかし
ながらソルビトールの存在下でさえも、凍結乾燥ビーズまたはケーキの物理的安定性は、
しばしば保存中に乾燥ビーズの収縮または崩壊をもたらし得る。それ故に、乾燥CPV製
剤の効力の安定性および物理的安定性の双方を、製剤スクリーニングの間モニターした。
特に一価CPVワクチン製剤のスクリーニングは、ウイルスの効力安定性を乾燥製品の物
理的安定性と釣り合わせるワクチン製品を達成するための、モデル試験であることが判明
した。
データを示す。一価CPVをこれらの製剤中に混合し、次に100uLサイズのビーズと
して凍結乾燥する。本試験におけるすべての製剤は、緩衝剤としてpH7.2の10mM
KPO4、およびバルキング安定剤として2%のデキストラン70kおよび2%のグリ
シンを含んだ。各製剤のソルビトール濃度(w/v)を表に示す。すべての製剤はまた、
安定化タンパク質「GN」(ゼラチンおよびNZ‐Amine)も含んだ。1×GNは:
0.8%のゼラチンおよび1.0%のNZ Amineであり;一方、2.5×GNは:
2.5%のゼラチンおよび2.5%のNZ Amineである。効力安定性のランク付け
は、45℃、37℃および27℃でのウイルス力価の変化に基づく。物理的安定性のラン
ク付けは、ガラス転移温度(Tg)および凍結乾燥後および安定性試験の間の凍結乾燥ビ
ーズの物理的構造の外観に基づく。より高いTgおよびビーズの物理的構造を維持するよ
り強い傾向は、物理的安定性における好成績をもたらす。
役立つが、ワクチンの物理的安定性を減ずること;一方でより高いタンパク質濃度が理的
安定性に有益であることを示す。さらにL‐アルギニンの混入は、CPVの安定性になん
ら負の効果を有さなかった。
てさらに評価した。表15のすべての製剤は、2%のグリシン、2.5%のゼラチン、2
.5%のNZ AmineおよびpH7.2の10mM KPO4を含む。さらにすべて
の製剤は、ソルビトールおよびデキストラン70kを含む。一価のCPVをこれらの製剤
に混合し、次に100uLサイズのビーズとして凍結乾燥する。これらの製剤の効力安定
性および物理的安定性を、表15の試験の通り同様にランク付けする。表15のデータは
、より高い濃度のデキストラン70kが凍結乾燥CPVビーズの物理的安定性に有益であ
るが、効力安定性を6%で損なうことを示す。その一方で、より高いソルビトール濃度は
、効力安定性に有益であるが、ビーズの構造を維持するためには中濃度のデキストラン7
0kが必要である。本試験のデータは、ソルビトールおよびデキストラン70kの最適な
組み合わせが、高い効力および高い物理的安定性の双方を有する最適な凍結乾燥CPVワ
クチンのために必要であることを示唆する。
ウイルス安定性に及ぼす異なる乾燥方式の効果
異なる方式で乾燥されたワクチンが異なる安定特性を有するかどうかを検討するために
、同一の製剤中のウイルスをバイアル中のケーキとしてかまたはトレイ中のビーズとして
乾燥し、それからそれらの安定性を比較した。表16は、SP02Bのビーズ中およびF
DIV‐03のケーキ中のCDV、CAV2およびCPIの安定性試験結果を示す。(実
際上は、SP02BおよびFDIV‐03は同一の製剤である)。表16から分かるよう
に、バイアル中のCDV、CPIおよびCAV2の安定性は、ビーズにおいて観察される
それと同等(またはわずかにより良好)であった。本試験におけるデータは、ビーズにお
いて確認された最適製剤がまた、バイアル中でケーキとして乾燥されるウイルスワクチン
のためにも使用され得ることを示唆する。
ウイルス安定性に及ぼす異なる乾燥方式の効果
異なる方式で乾燥されたワクチンが異なる安定特性を有するかどうかを検討するために
、同一の製剤中のウイルスをバイアル中のケーキとしてかまたはトレイ中のビーズとして
乾燥し、それからそれらの安定性を比較した。表16は、SP02Bのビーズ中およびF
DIV‐03のケーキ中のCDV、CAV2およびCPIの安定性試験結果を示す。(実
際上は、SP02BおよびFDIV‐03は同一の製剤である)。表16から分かるよう
に、バイアル中のCDV、CPIおよびCAV2の安定性は、ビーズにおいて観察される
それと同等(またはわずかにより良好)であった。本試験におけるデータは、ビーズにお
いて確認された最適製剤がまた、バイアル中でケーキとして乾燥されるウイルスワクチン
のためにも使用され得ることを示唆する。
Claims (34)
- 弱毒化生ウイルス、30%ないし80%(w/w)の非還元オリゴ糖、5%ないし40
%(w/w)のアミノ酸安定剤、2%ないし20%(w/w)のタンパク質安定剤および
6.0ないし8.0のpHを有する緩衝剤を含む、ワクチンの乾燥製剤。 - 2%ないし25%(w/w)のバルキング安定剤をさらに含み、ならびにここで非還元
オリコ糖に対するバルキング安定剤の比が0.05ないし0.40である、請求項1の乾
燥製剤。 - 弱毒化生ウイルスがジステンパーウイルス、アデノウイルス、パラインフルエンザウイ
ルス、異種抗原をコードしならびに発現する組換えウイルスベクターおよびそのいずれか
の組み合せから成る群より選択される弱毒化生ウイルスである、請求項1または2の乾燥
製剤。 - 弱毒化生ウイルスがイヌジステンパーウイルス(CDV),イヌアデノウイルス2型(
CAV2)、イヌパラインフルエンザウイルス(CPI)、異種抗原をコードしならびに
発現する組換えイヌパラインフルエンザウイルスベクター(rCPI)およびそのいずれ
かの組み合せから成る群より選択される弱毒化生イヌウイルスである、請求項3の乾燥製
剤。 - イヌパルボウイルス(CPV)および2%ないし5%(w/w)のソルビトールをさら
に含む、請求項4の乾燥製剤。 - パルボウイルス(CPV)および2%ないし5%(w/w)のソルビトールをさらに含
む、請求項3の乾燥製剤。 - 非還元オリゴ糖がショ糖、トレハロース、ラフィノースおよびそのいずれかの組み合せ
から成る群より選択され;ならびにここでpHがpH6.2ないし7.5である、請求項
1ないし6の乾燥製剤。 - バルキング安定剤がマンニトールである、請求項1ないし7の乾燥製剤。
- アミノ酸安定剤がアルギニンである、請求項1ないし8の乾燥製剤。
- アミノ酸安定剤がさらにグルタミン酸塩を含む、請求項9の乾燥製剤。
- 0.02%ないし1%(w/w)の、Mg++、Ca++およびZn++から成る群よ
り選択される二価カチオンの塩をさらに含む、請求項1ないし10の乾燥製剤。 - 乾燥される前にワクチンが、それを膜に適用すること、それをビーズの中に凍結するこ
と、それをバイアル中で凍結すること、噴霧乾燥すること、噴霧凍結乾燥することおよび
それを泡に誘発することから成る群より選択されるプロセスによって処理されている、請
求項1ないし11の乾燥製剤。 - タンパク質安定剤がゼラチン、全カゼインのタンパク分解性加水分解物およびその組み
合せから成る群より選択される、請求項1ないし12の乾燥製剤。 - 非還元オリゴ糖が20%ないし80%(w/w)のショ糖および18%ないし66%(
w/w)のトレハロースの組合せであり;バルキング安定剤が5%ないし17%(w/w
)のマンニトールであり;アミノ酸安定剤が9%ないし34%(w/w)であり;ここで
タンパク質安定剤が2%ないし5%(w/w)のゼラチンおよび2%ないし6%(w/w
)の全カゼインのタンパク分解性加水分解物を含み;ならびにここで非還元オリゴ糖に対
するバルキング安定剤の比が0.08ないし0.37である、請求項1ないし13の乾燥
製剤。 - 非還元オリゴ糖が45%ないし60%(w/w)のショ糖および15%ないし25%(
w/w)のトレハロースの組合せであり;バルキング安定剤が5%ないし17%(w/w
)のマンニトールであり;アミノ酸安定剤が10%ないし25%(w/w)のアルギニン
であり;ここでタンパク質安定剤が1.5%ないし3.5%(w/w)のゼラチンおよび
2%ないし4%の全カゼインのタンパク分解性加水分解物を含む、請求項14の乾燥製剤
。 - 請求項1ないし15の乾燥製剤を薬剤的に許容可能な担体と共に混合して液体ワクチン
を形成すること、ならびにそれから該液体ワクチンをイヌに投与することを含む、ジステ
ンパーウイルス、アデノウイルス、パラインフルエンザウイルスおよびパルボウイルスか
ら成る群より選択されるウイルスに対して動物にワクチンを接種する方法。 - 請求項1ないし15の乾燥製剤を薬剤的に許容可能な担体と共に混合して液体ワクチン
を形成すること、ならびにそれから該液体ワクチンをイヌに投与することを含む、イヌジ
ステンパーウイルス(CDV)、イヌアデノウイルス2型(CAV2)、イヌパラインフ
ルエンザウイルス(CPI)およびイヌパルボウイルス(CPV)から成る群より選択さ
れるイヌウイルスに対して動物にワクチンを接種する方法。 - a.治療的有効量の弱毒化生イヌウイルスを8%ないし30%(w/v)の非還元オリ
ゴ糖、1%ないし6%(w/v)のバルキング安定剤、0.1Mないし0.5Mのアミノ
酸安定剤、0.9%ないし10%(w/v)のタンパク質安定剤および6.0ないし8.
0のpHを有する緩衝剤と組み合せることによってワクチン製剤を調製すること;ここで
非還元オリゴ糖に対するバルキング安定剤の比が0.05ないし0.40である;および
b.ステップa.のワクチン製剤を真空下で乾燥し、室温安定な乾燥製剤を作成するこ
と、
を含む、室温安定なワクチンの乾燥製剤を作成する方法。 - 前記の調製することには、治療的有効量の弱毒化生イヌウイルスを、5%ないし18%
(w/v)のショ糖、および5%ないし18%(w/v)のトレハロースの組み合せであ
る非還元オリゴ糖、2%ないし4%(w/v)のバルキング安定剤、0.1Mないし3M
のアミノ酸安定剤、1.5%ないし6%(w/v)のタンパク質安定剤と組み合わせるこ
とを含み;ならびにここで非還元オリゴ糖に対するバルキング安定剤の比が0.08ない
し0.37である、請求項18の乾燥製剤を作成する方法。 - エクトイン、ヒドロキシエクトインまたはその組み合せから成る群より選択される浸透
圧調整剤を含有することをさらに含む、請求項18または19の乾燥製剤を作成する方法
。 - 弱毒化生イヌイルスがイヌジステンパーウイルス、イヌアデノウイルス2型、イヌパラ
インフルエンザウイルスおよびそのいずれかの組み合せから成る群より選択される、請求
項18ないし20の乾燥製剤を作成する方法。 - イヌパルボウイルスおよび0.5%ないし5%(w/v)のソルビトールをさらに含む
、請求項18ないし21の乾燥製剤を作成する方法。 - バルキング安定剤がマンニトールである、請求項18ないし22の乾燥製剤を作成する
方法。 - アミノン酸安定剤がアルギニンまたはアルギニンおよびグルタミン酸塩の組み合せであ
る、請求項18ないし23の乾燥製剤を作成する方法。 - 乾燥前にワクチン製剤がそれを膜に適用すること、それをビーズの中に凍結すること、
バイアルの中で凍結すること、噴霧乾燥すること、噴霧凍結乾燥することおよびそれを泡
に誘発することから成る群より選択される方法によって処理される、請求項18ないし2
4の乾燥製剤を作成する方法。 - 弱毒化生パルボウイルス、10%ないし80%(w/w)の糖アルコール、10%ない
し70%(w/w)のバルキング安定剤、4%ないし50%(w/w)のタンパク質安定
剤および6.8ないし8.0のpHを有する緩衝剤を含む、ワクチンの乾燥製剤。 - 弱毒化生パルボウイルスが弱毒化生イヌパルボウイルス(CPV)である、請求項26
のワクチンの乾燥製剤。 - 糖アルコールがソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトールおよびその
組み合せから成る群より選択され、バルキング安定剤がデキストラン、マルトデキストリ
ン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルデンプン、グリシン、マンニトールまたは
その組み合せから成る群より選択され、タンパク質安定剤がゼラチン、全カゼインのタン
パク分解性加水分解物またはその組み合せから成る群より選択される、請求項26または
27の乾燥製剤。 - 糖アルコールがソルビトールであり、バルキング安定剤がデキストランおよびグリシン
の組み合せであり、タンパク質安定剤がゼラチンおよび全カゼインのタンパク分解性加水
分解物の組み合せである、請求項28の乾燥製剤。 - CPVがCPV‐2、CPV‐2a、CPV‐2b、CPV‐2cおよび異種CPV‐
2c/CPV‐2ゲノムを含む組換えCPVから成る群より選択される、請求項26ない
し29の乾燥製剤。 - CPV‐2cがATCC寄託番号PTA‐13492を有する、請求項30の乾燥製剤
。 - エクトイン、ヒドロキシエクトインまたはその組み合せから成る群より選択される浸透
圧調整剤をさらに含む、請求項1ないし15および26ないし31の乾燥製剤。 - 請求項26ないし32の乾燥製剤および液体の薬剤的に許容可能な担体と組み合される
、請求項1ないし15の乾燥製剤を含むワクチン。 - 請求項1ないし15の乾燥製剤を、請求項26ないし32の乾燥製剤および薬剤的に許
容可能な担体と混合して液体ワクチンを形成し、それから該液体ワクチンをイヌに投与す
ることを含み、イヌジステンパーウイルス、イヌアデノウイルス2型、イヌパラインフル
エンザウイルス、イヌパルボウイルスおよびそのいずれかの組み合せから成る群より選択
されるイヌウイルスに対しイヌにワクチンを接種する方法。
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