JP2019014684A5

JP2019014684A5 -

Info

Publication number: JP2019014684A5
Application number: JP2017134071A
Authority: JP
Filing date: 2017-07-07
Publication date: 2020-08-27

Claims

真菌感染によって生じる疼痛および／または痒みを処置するための、ＶＮＵＴ阻害活性を有する化合物を含む薬学的組成物。
真菌感染を処置するための薬学的組成物であって、ＶＮＵＴ阻害活性を有する化合物および抗真菌剤を含む薬学的組成物。
真菌感染を処置するための組合わせ医薬であって、ＶＮＵＴ阻害活性を有する化合物および抗真菌剤を含む組合わせ医薬。
前記抗真菌剤が、ミコナゾール、クロトリアゾール、エコナゾール硝酸塩、イソコナゾール硝酸塩、ビホナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、テルビナフィン塩酸塩、トルナフタート、および、リラナフタートからなる群から選択される、請求項２に記載の薬学的組成物または請求項３に記載の組合わせ医薬。
前記ＶＮＵＴ阻害活性を有する化合物は、ＶＮＵＴによるＡＴＰの取り込みを阻害する効果を有する化合物、ＶＮＵＴによって小胞内に蓄積されたＡＴＰの細胞外への放出を阻害する効果を有する化合物、ＶＮＵＴとＣｌ⁻との結合を阻害するアロステリック薬物、ＶＮＵＴと結合しＶＮＵＴとＡＴＰとの結合を阻害するＡＴＰアナログ、およびＶＮＵＴの発現を特異的に抑制する化合物からなる群から選択される化合物である、請求項１または２に記載の薬学的組成物あるいは請求項３に記載の組合わせ医薬。
前記ＶＮＵＴ阻害活性を有する化合物は、
（Ｉ）
以下の式１

で示される化合物であり、
ここで、Ｒ^１は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、および、ＣＨ_２ＯＨからなる群から選択され、Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、および、Ｒ^４からなる群から選択され、ここで、Ｒ^４は

であり、ここで、

は単結合が３つ、または、単結合が２つと二重結合が１つであり、かつ、ＮがＮ^＋であり；Ｌは結合またはＣ_１−４アルキレンまたはＣ_１−４置換アルキレンまたはＣ_１−４アルケニレンであり；Ｒ^４１は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４置換アルキレン、Ｃ_１−４アルケニレンおよびＣ_１−４置換アルケニレンからなる群から選択され、−ＣＨ＝が存在する場合その半数以下が−Ｎ＝で置換されていてもよく、Ｒ^４２またはＲ^４３と５員環を形成してもよく；Ｒ^４２およびＲ^４３は、Ｃ_１−７アルキレン、Ｃ_１−７置換アルキレン、Ｃ_１−７アルケニレンおよびＣ_１−７置換アルケニレンからなる群から独立して選択され、−ＣＨ＝が存在する場合その半数以下が−Ｎ＝で置換されていてもよく、Ｒ^４２とＲ^４３とは６員環を形成してもよく；
Ｒ^３は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、および、ＣＨ_２ＯＨからなる群より独立して選択される、化合物であるか；あるいは、
（ＩＩ）
以下の式２

で示される化合物であり、
ここで、ｎは０または１であり、
ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、および、ＣＨ_３、ならびに、一緒になって、Ｏからなる群から選択され、
ここで、Ｒ^３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３、および、ＣＨ_２ＯＨからなる群から選択され、ただし、Ｒ^３がＨである場合、Ｒ^１およびＲ^２は一緒になってＯであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３の少なくとも１つは酸素原子を含む化合物であるか；
（ＩＩＩ）
Ｕ−７３１２２（ＳｉｇｍａＰｒｏｄｕｃｔＮｏ．Ｕ６７５６）であるか；
あるいは上記（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物の誘導体であり、ここで、該化合物の誘導体は、該化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、代謝産物、保護化誘導体、糖鎖修飾体、アシル化誘導体、またはアセチル化誘導体である、請求項１または２に記載の薬学的組成物あるいは請求項３に記載の組合わせ医薬。
前記ＶＮＵＴ阻害活性を有する化合物がアセトアセテート、３−ヒドロキシ酪酸、グリオキシル酸、クロドロン酸、メドロン酸、ミノドロン酸、イバンドロン酸、ジフルオロメチレン２リン酸、メチレンビスフォスフォ２リン酸、Ｕ−７３１２２、あるいは、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、代謝産物、保護化誘導体、糖鎖修飾体、アシル化誘導体、またはアセチル化誘導体である、請求項１または２に記載の薬学的組成物あるいは請求項３に記載の組合わせ医薬。
前記ＶＮＵＴ阻害活性を有する化合物がＶＮＵＴ遺伝子発現阻害剤である、請求項１または２に記載の薬学的組成物あるいは請求項３に記載の組合わせ医薬。
請求項１または２に記載の薬学的組成物あるいは請求項３に記載の組合わせ医薬であって、経口投与、直腸内投与、非経口投与、槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与、口内投与、経口投与、鼻腔スプレー投与、点眼投与または眼球内注射投与するための、薬学的組成物あるいは組合わせ医薬。
請求項７に記載の薬学的組成物または組合わせ医薬であって、被験体の体重１ｋｇあたり０．００１〜１０ｍｇの用量のクロドロン酸、あるいは、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、代謝産物、保護化誘導体、糖鎖修飾体、アシル化誘導体、またはアセチル化誘導体を含む、薬学的組成物あるいは組合わせ医薬。
さらに、副腎皮質ステロイドを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物あるいは組合わせ医薬。
前記副腎皮質ステロイドが、クロベタゾールプロピオン酸エステル、ジフロラゾン酢酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ジフルプレドナート、および、フルオシノニドからなる群から選択される、請求項１１に記載の薬学的組成物あるいは組合わせ医薬。
真菌感染によって生じる疼痛および／または痒みを処置するための医薬の製造、あるいは、真菌感染を処置するための医薬の製造における、ＶＮＵＴ阻害活性を有する化合物の使用。
前記ＶＮＵＴ阻害活性を有する化合物は、ＶＮＵＴによるＡＴＰの取り込みを阻害する効果を有する化合物、およびＶＮＵＴによって小胞内に蓄積されたＡＴＰの細胞外への放出を阻害する効果を有する化合物、ＶＮＵＴとＣｌ⁻との結合を阻害するアロステリック薬物、ＶＮＵＴと結合しＶＮＵＴとＡＴＰとの結合を阻害するＡＴＰアナログ、およびＶＮＵＴの発現を特異的に抑制する化合物からなる群から選択される化合物である、請求項１３に記載の使用。
前記ＶＮＵＴ阻害活性を有する化合物は、
（Ｉ）
以下の式１

で示される化合物であり、
ここで、Ｒ^１は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、および、ＣＨ_２ＯＨからなる群から選択され、Ｒ^２は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、および、Ｒ^４からなる群から選択され、ここで、Ｒ^４は

であり、ここで、

は単結合が３つ、または、単結合が２つと二重結合が１つであり、かつ、ＮがＮ^＋であり；Ｌは結合またはＣ_１−４アルキレンまたはＣ_１−４置換アルキレンまたはＣ_１−４アルケニレンであり；Ｒ^４１は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキレン、Ｃ_１−４置換アルキレン、Ｃ_１−４アルケニレンおよびＣ_１−４置換アルケニレンからなる群から選択され、−ＣＨ＝が存在する場合その半数以下が−Ｎ＝で置換されていてもよく、Ｒ^４２またはＲ^４３と５員環を形成してもよく；Ｒ^４２およびＲ^４３は、Ｃ_１−７アルキレン、Ｃ_１−７置換アルキレン、Ｃ_１−７アルケニレンおよびＣ_１−７置換アルケニレンからなる群から独立して選択され、−ＣＨ＝が存在する場合その半数以下が−Ｎ＝で置換されていてもよく、Ｒ^４２とＲ^４３とは６員環を形成してもよく；
Ｒ^３は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、および、ＣＨ_２ＯＨからなる群より独立して選択される、化合物であるか；あるいは、
（ＩＩ）
以下の式２

で示される化合物であり、
ここで、ｎは０または１であり、
ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、および、ＣＨ_３、ならびに、一緒になって、Ｏからなる群から選択され、
ここで、Ｒ^３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３、および、ＣＨ_２ＯＨからなる群から選択され、ただし、Ｒ^３がＨである場合、Ｒ^１およびＲ^２は一緒になってＯであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３の少なくとも１つは酸素原子を含む化合物であるか；
（ＩＩＩ）
Ｕ−７３１２２（ＳｉｇｍａＰｒｏｄｕｃｔＮｏ．Ｕ６７５６）であるか；
あるいは上記（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の誘導体であり、ここで、該化合物の誘導体は、該化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、代謝産物、保護化誘導体、糖鎖修飾体、アシル化誘導体、またはアセチル化誘導体である、請求項１３に記載の使用。
前記ＶＮＵＴ阻害活性を有する化合物がアセトアセテート、３−ヒドロキシ酪酸、グリオキシル酸、クロドロン酸、メドロン酸、ミノドロン酸、イバンドロン酸、ジフルオロメチレン２リン酸、メチレンビスフォスフォ２リン酸、Ｕ−７３１２２、あるいは、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、代謝産物、保護化誘導体、糖鎖修飾体、アシル化誘導体、またはアセチル化誘導体である、請求項１３に記載の使用。
前記ＶＮＵＴ阻害活性を有する化合物がＶＮＵＴ遺伝子発現阻害剤である、請求項１３に記載の使用。
前記医薬が抗真菌剤をさらに含む、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の使用。
前記抗真菌剤が、ミコナゾール、クロトリアゾール、エコナゾール硝酸塩、イソコナゾール硝酸塩、ビホナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、テルビナフィン塩酸塩、トルナフタート、および、リラナフタートからなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。
前記医薬が副腎皮質ステロイドをさらに含む、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載の使用。
前記副腎皮質ステロイドが、クロベタゾールプロピオン酸エステル、ジフロラゾン酢酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ジフルプレドナート、および、フルオシノニドからなる群から選択される、請求項２０に記載の使用。
ＶＮＵＴ阻害活性を有する化合物を投与する工程を包含する、真菌感染を処置する方法。
披検物質が、ＶＮＵＴ阻害活性を有するか否かを評価する工程を含む、真菌感染によって生じる疼痛および／または痒みを処置する化学物質のスクリーニング方法。