JP2016510012A5

JP2016510012A5 -

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Publication number: JP2016510012A5
Application number: JP2015559500A
Authority: JP
Filing date: 2014-02-27
Publication date: 2017-03-30

Description

驚くべきことに、本発明の二重ムスカリンアゴニスト-β2アドレナリンアゴニスト化合物を1つ以上のコルチコステロイドとともに用いた場合、呼吸器の炎症性または閉塞性疾患の処置において、予期しない有用な治療効果が観察できる。

薬学的に許容される酸から得られる塩としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、キシナホ酸(1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナパジシル酸(1,5-ナフタレンジスルホン酸)およびトリフェニル酢酸等の塩が挙げられる。

また、(b)本発明のムスカリンアンタゴニスト-β2アドレナリンアゴニスト二重活性化合物と同時、併用、別または連続的に共投与することによるヒトまたは動物の患者における該呼吸器疾患の処置に用いる医薬の製造のための(a)コルチコステロイドの使用を提供する。

本発明はさらに、該呼吸器疾患の処置のために、コルチコステロイドと同時に、併用で、別にまたは連続的に組み合わせて用いるための、ムスカリンアンタゴニスト-β2アドレナリンアゴニスト二重活性化合物を提供する。

本発明はさらに、該呼吸器疾患の処置のために、(b) 本発明のムスカリンアンタゴニスト-β2アドレナリンアゴニスト二重活性化合物と、同時に、併用で、別に、または連続的に組み合わせて用いるための、(b)コルチコステロイドを提供する。

さらに、該呼吸器疾患の処置において同時、併用、別または連続的に用いる、(b)本発明のムスカリンアンタゴニスト-β2アドレナリンアゴニスト二重活性化合物および、(a) コルチコステロイドを含む、パッケージを提供する。

本発明の組合せ剤に用いる好ましいコルチコステロイドとしては、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ナフロコート、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン（dexamethasone palmitoate）、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、17-吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよび酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンが挙げられる。

本発明の組合せ剤中の有効成分は、処置する障害の性質に依存して、任意の適当な経路、例えば経口（シロップ剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、徐放製剤、速溶製剤、トローチ剤等として）；局所（クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、経鼻スプレー剤またはエアロゾル等として）；注射（皮下、皮内、筋肉内または静脈内）または吸入（乾燥粉末、溶液、分散剤として）によって投与してよい。

本発明の実施の一は、本発明のムスカリンアンタゴニスト−β２アゴニスト二重活性化合物を、コルチコステロイドと同時、併用、別または連続的に組み合わせて用いることについての指示書とともに含む、上述の呼吸器疾患の処置用のキットからなる。

典型的には、本発明の組合せ剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物は、吸入により投与されるのが適当であり、さらに、本明細書に記載するような、有効量の他の1つ以上の治療剤を含んでいてよい。しかし、局所適用、非経腸適用または経口適用の他の任意の形態を用いることも可能である。吸入された剤形の適用は、本発明の適用形態において、特に肺の疾患または障害の治療における好ましい態様である。

組成物が錠剤の形態である場合、固体製剤の製造に慣用される任意の薬学的な担体を用いてよい。該担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシアゴム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。

加圧エアロゾル組成物は、一般的に、バルブ、特に計量バルブを備えたキャニスターに充填される。キャニスターは、例えばW096/32150に記載するように、フルオロカーボンポリマーのようなプラスチック物質で被覆していてよい。キャニスターは、頬側送達に適用するアクチュエーターに備えられる。

本発明の有効物質組成物は、吸入器、特に乾燥粉末吸入器を用いて吸入送達される組成物の形態で投与するのが好ましいが、他の任意の形態または非経腸または経口適用も可能である。本明細書中において、吸入用組成物の適用は、特に、閉塞性肺疾患の治療または喘息の処置における好ましい適用の態様である。

Claims

(a) コルチコステロイドおよび(b) trans-4-[{2-[({[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}-(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である、ムスカリンアンタゴニスト−β2アドレナリンアゴニスト二重活性化合物を含む、組合せ剤。
該ムスカリンアンタゴニスト−β2アドレナリンアゴニスト二重活性化合物がtrans-4-[{2-[({[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}-(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートジサッカリン酸塩である、請求項１記載の組合せ剤。
ムスカリンアンタゴニスト−β2アドレナリンアゴニスト二重活性化合物がtrans-4-[{2-[({[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}-(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート L-酒石酸塩である、請求項１記載の組合せ剤。
該コルチコステロイドがブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、プロピオン酸フルチカゾンおよびフロ酸フルチカゾンからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか記載の組合せ剤。
該コルチコステロイドが、ブデソニド、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾンおよびフロ酸フルチカゾンからなる群から選択される、請求項４記載の組合せ剤。
該コルチコステロイドがブデソニドである、請求項５記載の組合せ剤。
該コルチコステロイドがフロ酸モメタゾンである、請求項５記載の組合せ剤。
該コルチコステロイドがプロピオン酸フルチカゾンである、請求項５記載の組合せ剤。
該コルチコステロイドがフロ酸フルチカゾンである、請求項５記載の組合せ剤。
有効成分 (a)および(b)が、単一の医薬組成物の一部を形成している、請求項１〜９のいずれか記載の組合せ剤。
(c) (i) PDE IV阻害剤、(ii) ロイコトリエンD4アンタゴニスト、(iii) egfrキナーゼ阻害剤、(iv) p38キナーゼ阻害剤、(v) JAK阻害剤および(vi) NK1受容体アゴニストから選択される他の有効化合物をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか記載の組合せ剤。
β２アドレナリン受容体アゴニスト活性およびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方により改善すると考えられる呼吸器疾患の処置に同時、併用、別または連続的に使用するための医薬の製造のための、(a)請求項１および４〜９のいずれかに記載のコルチコステロイドおよび(b)請求項１〜３のいずれか記載のムスカリンアンタゴニスト−β2アドレナリンアゴニスト二重活性化合物の使用。
該呼吸器疾患が、適当には喘息または慢性閉塞性肺疾患 (COPD)である、請求項１２記載の使用。
請求項１２または１３記載の呼吸器疾患に罹患しているまたはその可能性のある患者の処置において、同時、併用、別または連続的に用いるための組合せ剤として(a)請求項１および４〜９のいずれかに記載のコルチコステロイドおよび(b)請求項１〜３のいずれかに記載のムスカリンアンタゴニスト−β2アドレナリンアゴニスト二重活性化合物を含む、製剤。
請求項１１記載の有効化合物(c)をさらに含む、請求項１４記載の製剤。
請求項１２または１３記載の呼吸器疾患に罹患しているまたはその可能性のあるヒトまたは動物患者を処置するための、(b) 請求項１〜３のいずれか記載のムスカリンアンタゴニスト−β2アドレナリンアゴニスト二重活性化合物を、(a) 請求項１および４〜９のいずれかに記載のコルチコステロイドと同時、併用、別または連続的に組み合わせて用いることについての指示書とともに含む、キット。
請求項１１記載の有効化合物(c)をさらに含む、請求項１６記載のキット。
請求項１２または１３記載の呼吸器疾患の処置に、同時、併用、別または連続的に用いるための、(b)請求項１〜３のいずれか記載のムスカリンアンタゴニスト−β2アドレナリンアゴニスト二重活性化合物および(a)請求項１および４〜９のいずれかに記載のコルチコステロイドを含む、パッケージ。
請求項１１記載の化合物(c)をさらに含む、請求項１８記載のパッケージ。
請求項１２または１３記載の呼吸器疾患の処置のために、(a) 請求項１および４〜９のいずれかに記載のコルチコステロイドと同時、併用、別または連続的に組み合わせて用いる医薬の製造のための、(b) 請求項１〜３のいずれか記載のムスカリンアンタゴニスト−β2アドレナリンアゴニスト二重活性化合物の使用。
請求項１２または１３記載の呼吸器疾患の処置のために、(b) 請求項１〜３のいずれか記載のムスカリンアンタゴニスト−β2アドレナリンアゴニスト二重活性化合物と同時、併用、別または連続的に組み合わせて用いる医薬の製造のための、(a) 請求項１および４〜９のいずれかに記載のコルチコステロイドの使用。
請求項１２または１３記載の呼吸器疾患の処置のために、請求項１および４〜９のいずれかに記載のコルチコステロイドと同時、併用、別または連続的に組み合わせて用いるための、請求項１〜３のいずれか記載のムスカリンアンタゴニスト−β2アドレナリンアゴニスト二重活性化合物。
請求項１２または１３記載の呼吸器疾患の処置のために、請求項１〜３のいずれか記載のムスカリンアンタゴニスト−β2アドレナリンアゴニスト二重活性化合物と同時、併用、別または連続的に組み合わせて用いるための、請求項１および４〜９のいずれかに記載のコルチコステロイド。
請求項１２または１３記載の呼吸器疾患の処置において、同時、併用、別または連続的に用いるための、請求項１〜１１のいずれか記載の組合せ剤。