JP2018531954A5 - - Google Patents

Claims (16)

1. 下記の式の化合物：
   

   

   
   （式中、
   

   

   
   は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｒ^６、ＯＲ^６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、Ｃ_１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＨ_３ ^＋、Ｃ_１〜３アルキル−ＮＲ^７Ｒ^８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル−ＯＲ^７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１〜３アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、ＮＨＳＯ_２Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８およびＮＨＣＯＮＨ−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである；
   

   

   
   は、ハロ、シアノ、オキシド、オキソ、シクロプロピル、Ｒ^６、ＯＲ^６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、Ｃ_１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７およびＮＲ^６Ｒ^７からなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである；
   Ｗは、ＮまたはＮ^＋Ｏ⁻である；
   Ｙ−Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^７−ＮＲ^６−、−ＣＲ^６Ｒ^７−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−、−ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ^７−ＮＲ^６−、−ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ^７−ＣＨ_２−、−ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７−ＮＲ^６−、−ＣＨＣＲ^６Ｒ^７ＯＲ^８−ＮＲ^６−、−ＣＨＣＲ^６Ｒ^７−ＮＲ^６Ｒ^７−ＮＲ^６−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６−、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６−または−ＳＯ_２ＮＲ^６−である；
   Ｚは、Ｃ_３〜８アルキレンまたはＣ_３〜８アルケニレンであり、ただし、前記アルキレンおよびアルケニレンにおける炭素原子の１個または２個が、Ｏ、ＮＲ^６、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２により置換される場合がある；
   Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ただし、前記アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ^６、ＯＲ^６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_１〜３アルキル−ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^７、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_３〜６シクロアルキルおよびヘテロアリール（これは、ハロ、シアノ、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７またはＲ^６により置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つ〜４つの置換基により置換されていてもよい；
   Ｒ^２は、水素、シアノ、ハロ、Ｒ^６またはＯＲ^６である；
   Ｒ^３は、水素、シアノ、ハロ、Ｒ^６またはＯＲ^６である；
   それぞれのＲ^４は独立して、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯＲ^６またはＣＯＮＲ^７Ｒ^８であり、ただし、前記アルキルは、１つ〜３つのハロにより置換されていてもよい；
   Ｒ^５は、水素、ハロまたはＣ_１〜６アルキルである；
   あるいは、Ｒ^４の１つと、Ｒ^５とは、それらの間の原子と一緒になって、３員〜６員の環を形成することができる；
   それぞれのＲ^６は独立して、水素、または、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルである；
   それぞれのＲ^７は独立して、水素、Ｃ_１〜６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ただし、前記アルキル基は、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよい；
   それぞれのＲ^８は独立して、水素またはＣ_１〜６アルキルである；
   Ｒ^ａは、水素、ヒドロキシまたはＯ（Ｃ_１〜６アルキル）である；
   ｎは、０と３との間の整数である）、
   またはその医薬的に許容され得る塩。
2. 下記式の請求項１に記載の化合物：
   

   

   
   （式中、
   

   

   
   は、ハロ、オキソ、シアノ、Ｒ^６、ＯＲ^６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、Ｃ_１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＨ_３ ^＋、Ｃ_１〜３アルキル−ＮＲ^７Ｒ^８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル−ＯＲ^７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１〜３アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、ＮＨＳＯ_２Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８およびＮＨＣＯＮＨ−Ｃ_１−３アルキル−ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである；
   

   

   
   は、ハロ、シアノ、オキシド、オキソ、シクロプロピル、Ｒ^６、ＯＲ^６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、Ｃ_１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７およびＮＲ^６Ｒ^７からなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである；
   Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３〜６シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、ただし、前記アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｒ^６、ＯＲ^６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_１〜３アルキル−ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^７、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_３〜６シクロアルキルおよびヘテロアリール（これは、ハロ、シアノ、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７またはＲ^６により置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つ〜４つの置換基により置換されていてもよい；
   Ｒ^２は、水素、シアノ、ハロ、Ｒ^６またはＯＲ^６である；
   Ｒ^３は、水素、シアノ、ハロ、Ｒ^６またはＯＲ^６である；
   Ｒ^４は、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯＲ^６またはＣＯＮＲ^７Ｒ^８であり、ただし、前記アルキルは、１つ〜３つのハロにより置換されていてもよい；
   Ｒ^６は、水素、または、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルである；
   Ｒ^７は、水素、または、ハロおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルである；
   Ｒ^８は、水素またはＣ_１〜６アルキルである；
   Ｒ^ａは、水素、ヒドロキシまたはＯ（Ｃ_１〜６アルキル）である；
   ｎは、０と３との間の整数である）、
   またはその医薬的に許容され得る塩。
3. 

   
   が、フェニル、イミダゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され、ただし、前記基は、ハロ、オキシド、Ｒ^６およびシクロプロピルからなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
4. 

   
   が、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６およびＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^６からなる群から独立して選択される１つ〜３つの基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
5. Ｒ^１が、クロロ、フルオロ、ヨード、メチル、シクロプロピル、ＯＣＦ_３、ＯＣＦ_２、ＣＦ_３、ＣＦ_２およびヘテロアリール（これは、ハロ、シアノ、シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、メチル、ＣＦ_３またはＣＦ_２により置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１つ〜４つの置換基により置換されていてもよいアリールである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
6. Ｒ^１が、ハロ、シクロプロピルおよびテトラゾリルからなる群から独立して選択される１つ〜３つの置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
7. Ｒ^ａが水素またはヒドロキシである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
8. 下記の化合物から選択される請求項１の化合物：
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   またはその医薬的に許容され得る塩。
9. 請求項１〜８のいずれかに記載される化合物またはその医薬的に許容され得る塩と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む医薬組成物。
10. 血液における血栓形成を抑制するための、または、血液における血栓形成を処置するための、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 血液における血栓形成を防止するための、請求項９に記載の医薬組成物。
12. 静脈血栓塞栓症および肺塞栓症を哺乳動物において処置するための、請求項９に記載の医薬組成物。
13. 深部静脈血栓症を哺乳動物において処置するための、請求項９に記載の医薬組成物。
14. 血栓塞栓性脳卒中をヒトにおいて処置するための、請求項９に記載の医薬組成物。
15. トロンビンを哺乳動物において阻害するための、血栓形成を哺乳動物において抑制するための、血栓形成を哺乳動物において処置するための、または、血栓形成を哺乳動物において防止するための医薬品の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載される化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。
16. 治療において使用されるための請求項１〜８のいずれかに記載される化合物。