JP2018527486A - 溶融紡糸によるヒアルロン酸塩ファイバーの製造方法及びこれにより製造されたヒアルロン酸塩ファイバー - Google Patents

溶融紡糸によるヒアルロン酸塩ファイバーの製造方法及びこれにより製造されたヒアルロン酸塩ファイバー Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒアルロン酸塩ファイバーに関し、より詳細には、手術用縫合糸、整形フィラー、リフティング用糸、組織工学用スキャフォールド（Ｓｃａｆｆｏｌｄ）などに活用可能なヒアルロン酸塩ファイバー及びその製造方法に関する。前記溶融紡糸によるヒアルロン酸塩ファイバーの製造方法は、（ａ）重量平均分子量５００〜３，０００ｋＤａのヒアルロン酸塩の水分含有量を５〜２０％に調節する工程、（ｂ）水分含有量が調節されたヒアルロン酸塩を溶融紡糸装置に入れ、１５０〜２００℃で加熱した後、高圧紡糸してヒアルロン酸塩ファイバーを製造する工程、および（ｃ）ヒアルロン酸塩ファイバーをエタノール水溶液に浸漬させて表面を硬化させる工程を含む。本発明のヒアルロン酸塩ファイバーは、ヒアルロン酸を主成分として製造され、安全性（Ｓａｆｅｔｙ）及び生体適合性に優れるだけでなく、通常の液状ハイドロゲル製品とは異なり、微生物汚染がなく、管理および使用が容易であるため、様々な形態の組織修復用製剤として利用することができる。また、本発明のヒアルロン酸塩ファイバーは、固相の製品であって、ヒアルロン酸塩の濃度に対する体積が非常に小さいため、体内投入時の患者の痛みや不便を最小限に抑えて治療効果を極大化することができるという利点がある。

Description

本発明は、ヒアルロン酸塩ファイバーに関し、より詳細には、手術用縫合糸、整形フィラー、リフティング用糸、組織工学用スキャフォールド（Ｓｃａｆｆｏｌｄ）などに活用可能なヒアルロン酸塩ファイバー及びその製造方法に関する。
ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ、ＨＡ）は、分子量５００，０００乃至１３，０００，０００Ｄａの無色の高粘度多糖類であって、繰り返し単位であるＤ−グルクロン酸とＮ−アセチルグルコサミンが（１−３）と（１−４）に交互に結合されている。
ＨＡは、さまざまな人体生理活性に関与し、分子量に応じて多様な生理活性を有することが知られている。特に、高分子のヒアルロン酸は、人体充填剤（ｓｐａｃｅ−ｆｉｌｌｅｒ）として使用され、血管新生阻害（ａｎｔｉ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ）、免疫抑制（Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ）などの機能を有することが知られている。
したがって、現在２．０ＭＤａ以上のＨＡを用いて高粘性のハイドロゲル形態にして、関節注射剤、整形フィラー及び内・外科手術用癒着防止剤として多く活用されている。ところが、ほとんどの製品は、高粘性水溶液またはハイドロゲルの液状であって活用性、保管性及び加工性の面で制限がある。特に、液状として活用するときにＨＡ自体の安定性（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）に劣って製品の保管及び流通に注意が要求され、実際、製品内のＨＡ含有量が１〜５％程度の低濃度であって、患者体内への投入の際に高濃度の高用量投入が不可能であるだけでなく、高い体積による投入圧力により患者にとって大きな苦痛を伴うことになる。
また、ＨＡを液状として体内投入するとき、体内に存在するさまざまな分解酵素などにより急速に分解されて分子量が低くなることにより、体内持続性も低くなり、治療部位に対する効果が低下するという欠点がある。
よって、ＨＡの安定性、活用性などを向上させるために、韓国公開特許第２０１４−０１００４６９号及び日本特開２０１１−３１０３４号では、安全性が立証された分解性高分子を主原料として、ＨＡを一部少量、１０％以内でブレンディング（Ｂｌｅｎｄｉｎｇ）またはコーティングさせた縫合糸を開示しているが、ＨＡの含有量が低いという問題点があった。
ＨＡ単独でファイバー（ｆｉｂｅｒ）を製造すると、ＨＡ含有量を増やすことはできるものの、一般にＨＡ高分子多糖体内の強い水素結合に起因する溶融不可によりＨＡ自体のみでファイバーを製造する方法はまだ知られていない。
そこで、本発明者らは、かかる問題点を解決するために努力した結果、非溶融性のヒアルロン酸塩の水分含有量を前処理によって調節した後、溶融紡糸させた場合、手術用縫合糸、整形フィラー、組織工学用スキャフォールド（Ｓｃａｆｆｏｌｄ）などに活用可能なヒアルロン酸ナトリウムファイバ（ｆｉｂｅｒ）を製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明の目的は、生体適合性、皮膚弾力能及び水分保持力に優れたヒアルロン酸塩を主成分とするヒアルロン酸塩ファイバー及びその製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、安全性及び生体適合性に優れたヒアルロン酸塩ファイバーで製造された手術用縫合糸、整形フィラー、リフティング用糸及び組織工学用スキャフォールド（Ｓｃａｆｆｏｌｄ）を提供することにある。
上記目的を達成するために、本発明は、（ａ）重量平均分子量５００〜３，０００ｋＤａのヒアルロン酸塩の水分含有量を５〜２０％に調節する工程と、（ｂ）水分含有量が調節されたヒアルロン酸塩を溶融紡糸装置に入れ、１５０〜２００℃に加熱した後、高圧紡糸してヒアルロン酸塩ファイバーを製造する工程と、（ｃ）ヒアルロン酸塩ファイバーをエタノール水溶液に浸漬させて表面を硬化させる工程とを含む、溶融紡糸によるヒアルロン酸塩ファイバーの製造方法を提供する。
本発明において、前記ヒアルロン酸塩のｐＨは６〜８であることを特徴とする。
本発明において、前記表面を硬化させる工程は、エタノール水溶液に１回浸漬させるか、或いはエタノール水溶液のエタノール濃度を順次増加させながら２〜５回浸漬させることを特徴とする。
本発明において、前記エタノール水溶液の濃度は３０〜９９体積％であることを特徴とする。
また、本発明は、前記方法で製造されたヒアルロン酸塩ファイバーを提供する。
また、本発明は、前記ヒアルロン酸塩ファイバーを含む手術用縫合糸、整形フィラー、リフティング用糸及び組織工学用スキャフォールド（Ｓｃａｆｆｏｌｄ）を提供する。
本発明のヒアルロン酸塩ファイバーは、ヒアルロン酸を主成分として製造され、安全性（Ｓａｆｅｔｙ）及び生体適合性に優れるだけでなく、通常の液状ハイドロゲル製品とは異なり、微生物汚染がなく、管理および使用が容易であるため、様々な形態の組織修復用製剤として利用することができる。
また、本発明のヒアルロン酸塩ファイバーは、固相の製品であって、ヒアルロン酸塩の濃度に対する体積が非常に小さいため、体内投入時の患者の痛みや不便を最小限に抑えて治療効果を極大化することができるという利点がある。
本発明で使用した溶融紡糸装置（Ｓｐｉｎｎｉｎｇ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）の説明図である。 高分子のヒアルロン酸塩の水分含有量を調整する前と水分含有量を１０％に調整した後にそれぞれ測定したＤＳＣの結果である。
本発明者らは、強い水素結合により溶融がなされないヒアルロン酸塩を湿潤処理させる場合、溶融紡糸が可能であるので、高含量のヒアルロン酸塩を含むヒアルロン酸塩ファイバーを製造することができること、および表面硬化工程によってヒアルロン酸塩ファイバーの物性を調節することができることを見出し、本発明を完成した。
本発明の一実施形態では、水分含有量が調節されたヒアルロン酸ナトリウムの溶融に起因する吸熱ピークを示差走査熱量計（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ）（ＤＳＣ）によって測定して確認し、測定結果に応じてヒアルロン酸ナトリウム内の水分含有量を５〜２０％に調節した後、１５０〜２００℃で溶融紡糸してヒアルロン酸ナトリウムファイバー（Ｆｉｂｅｒ）を製造した。そして、物性を向上させるために、ヒアルロン酸ナトリウムファイバーを５０％、７０％および９５％のエタノール水溶液に順次浸漬させて表面を硬化させることでヒアルロン酸塩ファイバー（Ｆｉｂｅｒ）を製造した。
その結果、製造されたヒアルロン酸ナトリウムファイバー（Ｆｉｂｅｒ）は、生理食塩水に長時間浸漬しても物性及び形態維持が可能であることを確認した。
したがって、本発明は、一態様において、（ａ）重量平均分子量５００〜３，０００ｋＤａのヒアルロン酸塩の水分含有量を５〜２０％に調節する工程と、（ｂ）水分含有量が調節されたヒアルロン酸塩を溶融紡糸装置に入れ、１５０〜２００℃で加熱した後、高圧紡糸してヒアルロン酸塩ファイバーを製造する工程と、（ｃ）ヒアルロン酸塩ファイバーをエタノール水溶液に浸漬させて表面を硬化させる工程とを含んでなる、溶融紡糸によるヒアルロン酸塩ファイバーの製造方法に関する。
本発明において、ヒアルロン酸塩は、ヒアルロン酸に塩が結合されているものであって、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カルシウム、ヒアルロン酸カリウムなどを例示することができるが、これに限定されない。
前記ヒアルロン酸塩の水分含有量の調節は、ヒアルロン酸塩の水分を調節することができるものであれば、その方法に制限なく行うことが可能である。例えば、恒温恒湿器を用いてヒアルロン酸塩の水分を調節することができる。
ヒアルロン酸塩内の水分含有量が５％未満である場合、高温高圧下で溶融紡糸による紡糸（Ｓｐｉｎｎｉｎｇ）の際に溶融の困難により紡糸（Ｓｐｉｎｎｉｎｇ）に困難さがあり、ヒアルロン酸塩の水分含有量が２０％を超える場合、紡糸（Ｓｐｉｎｎｉｎｇ）後にファイバー（ｆｉｂｅｒ）内の高い水分含有量により硬化過程後にもファイバー（Ｆｉｂｅｒ）の形態維持が困難であるという問題点がある。
本発明では、水分含有量が５〜２０％に調節されたヒアルロン酸塩を溶融紡糸装置（図１参照）の溶融貯蔵部（ｍｅｌｔ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）に入れ、１５０〜２００℃で加熱した後、高圧紡糸させてヒアルロン酸塩ファイバーを製造することを特徴とする。
本発明に係るヒアルロン酸塩ファイバーは、ヒアルロン酸塩単独で製造が可能であるが、活用分野に応じて、当業分野で通常用いられる担体または賦形剤成分をさらに含むことができ、その種類及び含有量の範囲は特に限定されない。
本発明の主な用途である組織修復用製剤として活用するとき、より強化された物性及び機能性を確保するために薬理学的に許容される生体適合性製剤であるセルロース系素材、および分解性に優れた高分子、例えばポリエチレン、ポリジオキサノン、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリ乳酸などをヒアルロン酸と混合し、紡糸（Ｓｐｉｎｎｉｎｇ）して製造することができる。
ヒアルロン酸塩を溶融紡糸し、乾燥させて製造したヒアルロン酸塩ファイバーをそのまま使用する場合、ヒアルロン酸自体の水分敏感性により保管及び物性維持が難しい安定性（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）問題がある。
よって、かかる問題を解決するために、本発明では、製造されたヒアルロン酸塩ファイバーをエタノール水溶液に浸漬させて表面を硬化させることを特徴とする。
ヒアルロン酸ナトリウムファイバーの表面硬化は、９０〜９９体積％のエタノール水溶液に１回浸漬（浸漬時間１秒内外）させるか、或いはエタノール水溶液のエタノール濃度を順次増加させながら２〜５回浸漬させること（浸漬時間１秒内外）を特徴とする。
表面硬化のために使用されるエタノール水溶液の濃度は３０〜９９体積％、好ましくは５０〜９５体積％である。
また、本発明では、表面硬化されたヒアルロン酸ナトリウムファイバーをグルタルアルデヒド（ｇｌｕｔａｒａｌｄｅｈｙｄｅ）、エピクロロヒドリン（ｅｐｙｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒｉｎ）などの架橋合成化学物質の水溶液、またはキトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）、ポリリシン（ｐｏｌｙｌｙｓｉｎｅ）などの水溶化の際に陽イオン性を帯びる天然高分子物質の水溶液に浸漬させて表面を架橋させる工程をさらに含むことを特徴とする。このように表面が一部架橋されたヒアルロン酸ナトリウムファイバーは分解抵抗性及び機械的物性が向上できる。
本発明は、別の態様において、上記の方法で製造されたヒアルロン酸塩ファイバーに関する。
本発明によって製造されたヒアルロン酸塩ファイバーは、純度１００％のヒアルロン酸塩で製造することが可能であり、表面が固く硬化または架橋されており、従来の液状ヒアルロン酸塩組織修復用製品とは異なり、微生物汚染がなく、管理及び使用が容易であるため、様々な形態の組織修復用製剤として利用できる。
したがって、本発明は、別の態様において、前記ヒアルロン酸塩ファイバーを含む手術用縫合糸、整形フィラー、リフティング用糸及び組織工学用スキャフォールド（Ｓｃａｆｆｏｌｄ）に関する。
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は本発明を例示するためのものに過ぎない。本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されるものと解釈されないのは、当該分野における通常の知識を有する者にとって自明のことであろう。
実施例１：湿潤処理によるＨＡペースト（Ｐａｓｔｅ）製造
分子量１．２ＭＤａのヒアルロン酸ナトリウム（Ｈｉ−Ａｑｕａ（登録商標）、（株）ジンウバイオ）を恒温恒湿器を用いて湿潤処理した。すなわち、相対湿度６０％の条件下でヒアルロン酸ナトリウム１０ｇを基準に１〜３時間放置してヒアルロン酸ナトリウム内の水分含有量を５〜３０％に調整した。参考として、湿潤処理前のＨＡ内の水分含有量は２％程度であった。
実験例１：示差走査熱量計（ＤＳＣ）による測定
示差走査熱量計（ＤＳＣ６１００、Ｓｅｉｋｏ、Ｊａｐａｎ）を用いて、３０〜２５０℃の温度範囲、１０℃／ｍｉｎの昇温速度条件で湿潤処理前のヒアルロン酸ナトリウムと実施例１で湿潤処理したヒアルロン酸ナトリウムの吸熱ピークをそれぞれ測定した。ＤＳＣ測定の結果、湿潤処理が施されていないヒアルロン酸ナトリウム粉末の場合は、溶融に起因した吸熱ピークが全く感知されなかったが、これに対し、水分含有量が５％以上に調整されたヒアルロン酸ナトリウムの場合は、温度区間１５０〜２００℃付近で溶融に起因した吸熱ピークが強く感知されることを確認することができた。よって、上記温度区間でヒアルロン酸ナトリウムの溶融紡糸が可能であることが分かった。
実施例２：溶融紡糸によるＨＡファイバー（Ｆｉｂｅｒ）製造
実施例１で湿潤処理したヒアルロン酸ナトリウムを溶融紡糸装置（Ｍｅｌｔ Ｓｐｉｎｎｉｎｇ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）の溶融貯蔵部に入れ、これを１５０〜２００℃で窒素圧処理して紡糸（ｓｐｉｎｎｉｎｇ）させた後、常温で一般乾燥させてヒアルロン酸ナトリウムファイバー（ＨＡＦｉｂｅｒ）を製造した。
実施例３：溶融紡糸及び表面硬化によるＨＡファイバー（Ｆｉｂｅｒ）製造
実施例２と同様の方法で紡糸（ｓｐｉｎｎｉｎｇ）させて製造したＨＡファイバー（Ｆｉｂｅｒ）を５０％エタノール、７０％エタノール、最終９５％エタノールに順次浸漬させて表面を硬化させた後、常温で一般乾燥させてヒアルロン酸ナトリウムファイバー（ＨＡ Ｆｉｂｅｒ）を製造した。
実施例４：溶融紡糸及び表面硬化によるＨＡファイバー（Ｆｉｂｅｒ）製造
実施例２と同様の方法で紡糸（ｓｐｉｎｎｉｎｇ）させて製造したＨＡファイバー（Ｆｉｂｅｒ）を９５％エタノールに直ちに浸漬させて表面を硬化させた後、常温で一般乾燥させてヒアルロン酸ナトリウムファイバー（ＨＡ Ｆｉｂｅｒ）を製造した。
実施例５：溶融紡糸及び表面硬化によるＨＡファイバー（Ｆｉｂｅｒ）製造
実施例２と同様の方法で紡糸（ｓｐｉｎｎｉｎｇ）させて製造したＨＡファイバー（Ｆｉｂｅｒ）を５０％エタノールに直ちに浸漬させて表面を硬化させた後、常温で一般乾燥させてヒアルロン酸ナトリウムファイバー（ＨＡ Ｆｉｂｅｒ）を製造した。
実験例２：水分膨潤度（ＳｗｅｌｌｉｎｇＲａｔｉｏ）の測定
実施例２〜５で得たヒアルロン酸ナトリウムファイバー（ＨＡ Ｆｉｂｅｒ）を３７℃、生理食塩水に浸漬させ、時間による膨張速度を測定した。その結果を表１に示す。
参考として、膨張速度は次の式で求めた。
膨張速度（％）＝（一定時間経過後のＨＡファイバーの重量／初期ファイバーの重量）×１００
Figure 2018527486
表１に示すように、表面硬化が行われていない実施例２のヒアルロン酸ナトリウムファイバー（ＨＡ Ｆｉｂｅｒ）は、生理食塩水に浸漬して２時間が経過したときにファイバー（Ｆｉｂｅｒ）の形態維持が不可能であって膨潤度の測定が不可能であった。
３０％、５０％および９５％エタノール水溶液で表面硬化した実施例３のヒアルロン酸ナトリウムファイバー（ＨＡ Ｆｉｂｅｒ）は、生理食塩水に浸漬して２４時間が経過した後も膨潤度が１４８％程度であって、硬化過程によって表面が固く硬化してファイバー（Ｆｉｂｅｒ）の形態維持が可能であることを確認した。
また、９５％エタノール水溶液で表面硬化した実施例４のヒアルロン酸ナトリウムファイバー（ＨＡ Ｆｉｂｅｒ）は、生理食塩水に浸漬して２４時間が経過した後もファイバー（Ｆｉｂｅｒ）の形態が維持されるが、５０％エタノール水溶液で表面硬化した実施例５のヒアルロン酸ナトリウムファイバー（ＨＡ Ｆｉｂｅｒ）は、生理食塩水に浸漬して５時間が経過したときにファイバー（Ｆｉｂｅｒ）の形態維持が不可能であることが分かった。
以上、本発明の内容の特定の部分を詳細に述べたので、当該分野における通常の知識を有する者にとって、このような具体的な記述は単に好適な実施形態に過ぎず、本発明の範囲を制限するものではないことは明らかである。よって、本発明の実質的な範囲は添付された請求の範囲とそれらの等価物によって定められるといえる。
本発明のヒアルロン酸塩ファイバーは、手術用縫合糸、整形フィラー、組織工学用スキャフォールド（Ｓｃａｆｆｏｌｄ）などに活用可能である。

Claims (9)

  1. 下記の工程を含む、溶融紡糸によるヒアルロン酸塩ファイバーの製造方法。
    （ａ）重量平均分子量５００〜３，０００ｋＤａのヒアルロン酸塩の水分含有量を５〜２０％に調節する工程、
    （ｂ）水分含有量が調節されたヒアルロン酸塩を溶融紡糸装置に入れ、１５０〜２００℃で加熱した後、高圧紡糸してヒアルロン酸塩ファイバーを製造する工程、および
    （ｃ）ヒアルロン酸塩ファイバーをエタノール水溶液に浸漬させて表面を硬化させる工程。
  2. 前記ヒアルロン酸塩のｐＨは６〜８であることを特徴とする、請求項１に記載のヒアルロン酸塩ファイバーの製造方法。
  3. 前記表面を硬化させる工程は、エタノール水溶液に１回浸漬させるか、或いはエタノール水溶液のエタノール濃度を順次増加させながら２〜５回浸漬させることを特徴とする、請求項１に記載のヒアルロン酸塩ファイバーの製造方法。
  4. 前記エタノール水溶液の濃度は３０〜９９体積％であることを特徴とする、請求項１に記載のヒアルロン酸塩ファイバーの製造方法。
  5. 請求項１乃至４のいずれか一項に記載の方法で製造されたヒアルロン酸塩ファイバー。
  6. 請求項５に記載のヒアルロン酸塩ファイバーを含む手術用縫合糸。
  7. 請求項５に記載のヒアルロン酸塩ファイバーを含む整形フィラー。
  8. 請求項５に記載のヒアルロン酸塩ファイバーを含むリフティング用糸。
  9. 請求項５に記載のヒアルロン酸塩ファイバーを含む組織工学用スキャフォールド。
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