JP2018523655A5 - - Google Patents
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Claims (56)
- 細胞内でのトランスサイレチン(TTR)の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(RNAi)剤であって、前記RNAi剤がアンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号2に完全に相補的な領域を含み、
各鎖が19−30ヌクレオチド長であり、
前記センス鎖のヌクレオチドの実質的すべておよび前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的すべてが修飾ヌクレオチドであり、
前記センス鎖が8以下の2’−フルオロ修飾を含み;
前記アンチセンス鎖が6以下の2’−フルオロ修飾を含み;
前記センス鎖および前記アンチセンス鎖が各々独立して、5’末端に2つのホスホロチオエート結合を含み;かつ
前記センス鎖が少なくとも1つのリガンドに結合される、
二本鎖リボ核酸(RNAi)剤。 - 式(IIIe):
センス:5’−Na−YYY−Nb−3’
アンチセンス:3’−np’−Na’−Y’Y’Y’−Nb’−5’ (IIIe)
(式中、
np’は2ヌクレオチドオーバーハングであり、かつnp’内部の各ヌクレオチドはホスホロチオエート結合を介して隣接ヌクレオチドに連結され;
各Na、Nb、Na’およびNb’は独立して、修飾もしくは非修飾のいずれかまたはその組み合わせである0〜25のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は少なくとも2つの異なる修飾ヌクレオチドを含み;
YYYおよびY’Y’Y’は各々独立して、3つの連続ヌクレオチド上の3つの同一修飾の1つのモチーフを表す)
によって表される、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤。 - 前記YYYモチーフが前記センス鎖の切断部位またはその近傍に存在する、請求項2に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記Y’Y’Y’モチーフが、前記アンチセンス鎖の前記5’末端から11、12および13位に存在する、請求項2に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記Yヌクレオチドが2’−フルオロ修飾を含む、請求項2に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記Y’ヌクレオチドが2’−O−メチル修飾を含む、請求項2に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖領域が15〜30ヌクレオチド対長である、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖領域が17〜23ヌクレオチド対長である、請求項7に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖領域が17〜25ヌクレオチド対長である、請求項7に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖領域が23〜27ヌクレオチド対長である、請求項7に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖領域が19〜21ヌクレオチド対長である、請求項7に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖領域が21〜23ヌクレオチド対長である、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤。
- ヌクレオチド上の修飾が、デオキシ−ヌクレオチド、3’末端デオキシ−チミン(dT)ヌクレオチド、2’−O−メチル修飾ヌクレオチド、2’−フルオロ修飾ヌクレオチド、2’−デオキシ−修飾ヌクレオチド、ロックドヌクレオチド、非ロックドヌクレオチド、立体構造的に制限されたヌクレオチド、束縛エチルヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、2’−アミノ−修飾ヌクレオチド、2’−O−アリル−修飾ヌクレオチド、2’−C−アルキル−修飾ヌクレオチド、2’−ヒドロキシル−修飾ヌクレオチド、2’−メトキシエチル修飾ヌクレオチド、2’−O−アルキル−修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミド酸、非天然塩基を含むヌクレオチド、テトラヒドロピラン修飾ヌクレオチド、1,5−アンヒドロヘキシトール修飾ヌクレオチド、シクロヘキセニル修飾ヌクレオチド、ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、メチルホスホン酸基を含むヌクレオチド、5’−リン酸を含むヌクレオチド、および5’−リン酸模倣物を含むヌクレオチド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記ヌクレオチド上の前記修飾が2’−O−メチルまたは2’−フルオロ修飾である、請求項13に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記センス鎖が、6以下の2’−フルオロ修飾を含む、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記センス鎖が、5以下の2’−フルオロ修飾を含む、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記センス鎖が、4以下の2’−フルオロ修飾を含む、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記アンチセンス鎖が、5以下の2’−フルオロ修飾を含む、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記アンチセンス鎖が、4以下の2’−フルオロ修飾を含む、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記アンチセンス鎖が、3以下の2’−フルオロ修飾を含む、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記アンチセンス鎖が、2以下の2’−フルオロ修飾を含む、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記アンチセンス鎖の前記5’ヌクレオチドに5’−リン酸または5’−リン酸模倣物をさらに含む、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記アンチセンス鎖の前記5’ヌクレオチドに5’−リン酸模倣物をさらに含む、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記5’−リン酸模倣物が、5’−ビニルホスフェート(5’−VP)である、請求項23に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記リガンドが、二価または三価分岐リンカーを介して結合された1つ以上のGalNAc誘導体である、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記リガンドが
- 前記リガンドが、前記センス鎖の前記3’末端に結合される、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤。
- 以下の模式図
で示されるようなリガンドに結合される、請求項27に記載の二本鎖RNAi剤。 - 前記アンチセンス鎖が、
5’−usCfsuugguuacaugAfaaucccasusc−3’(配列番号6)、
5’−usCfsuugGfuuAfcaugAfaAfucccasusc−3’(配列番号7)、
5’−UfsCfsuugGfuuAfcaugAfaAfucccasusc−3’(配列番号8)、および
5’−VPusCfsuugGfuuAfcaugAfaAfucccasusc−3’(配列番号9)
(式中、a、c、g、およびuは2’−O−メチル(2’−OMe)A、C、G、およびUであり;Af、Cf、Gf、およびUfは2’−フルオロA、C、G、およびUであり;sはホスホロチオエート結合であり;かつVPは5’−リン酸模倣物である)からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤。 - 前記センスおよびアンチセンス鎖が、
5’−usgsggauUfuCfAfUfguaaccaaga−3’(配列番号10)および
5’−usCfsuugguuacaugAfaaucccasusc−3’(配列番号6);
5’−usgsggauUfuCfAfUfguaaccaaga−3’(配列番号10)および
5’−usCfsuugGfuuAfcaugAfaAfucccasusc−3’(配列番号7);
5’−usgsggauUfuCfAfUfguaaccaaga−3’(配列番号10)および
5’−UfsCfsuugGfuuAfcaugAfaAfucccasusc−3’(配列番号8);ならびに
5’−usgsggauUfuCfAfUfguaaccaaga−3’(配列番号10)および
5’−VPusCfsuugGfuuAfcaugAfaAfucccasusc−3’(配列番号9)
(式中、a、c、g、およびuは2’−O−メチル(2’−OMe)A、C、G、およびUであり;Af、Cf、Gf、およびUfは2’−フルオロA、C、G、およびUであり;かつsはホスホロチオエート結合であり;かつVPは5’−リン酸模倣物である)からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤。 - 前記センスおよびアンチセンス鎖が、ヌクレオチド配列
5’−usgsggauUfuCfAfUfguaaccaaga−3’(配列番号10)および
5’−usCfsuugGfuuAfcaugAfaAfucccasusc−3’(配列番号7)、
(式中、a、c、g、およびuは2’−O−メチル(2’−OMe)A、C、G、およびUであり;Af、Cf、Gf、およびUfは2’−フルオロA、C、G、およびUであり;かつsはホスホロチオエート結合である)を含む、請求項30に記載の二本鎖RNAi剤。 - 請求項1に記載の二本鎖RNAi剤を含む医薬組成物。
- 二本鎖RNAi剤が非緩衝液中で投与される、請求項32に記載の医薬組成物。
- 前記非緩衝液が生理食塩水または水である、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記二本鎖RNAi剤が緩衝液とともに投与される、請求項32に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液が、酢酸塩、クエン酸塩、プロラミン、炭酸塩、もしくはリン酸塩またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液がリン酸緩衝食塩水(PBS)である、請求項35に記載の医薬組成物。
- インビトロでの細胞内でのトランスサイレチン(TTR)の発現を阻害する方法であって、
前記細胞を、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤、または請求項32−37のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させるステップを含み、それにより前記細胞内での前記TTR遺伝子の発現を阻害する、方法。 - 前記TTRの発現が、少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%もしくは100%阻害される、請求項38に記載の方法。
- TTR関連疾患に罹患しているかまたはTTR関連疾患を発症するリスクがある対象を治療するための医薬組成物であって、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤、または請求項32−37のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、医薬組成物。
- TTR関連疾患に罹患しているかまたはTTR関連疾患を発症するリスクがある対象におけるニューロパチー障害スコア(NIS)または改訂NIS(mNIS+7)を減少、緩徐化、または停止させるための医薬組成物であって、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤、または請求項32−37のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、医薬組成物。
- TTR関連疾患に罹患しているかまたはTTR関連疾患を発症するリスクがある対象における6分歩行試験(6MWT)を増加させる医薬組成物であって、請求項1に記載の二本鎖RNAi剤、または請求項32−37のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、医薬組成物。
- ヒトへの投与について製剤化されている、請求項41または42に記載の医薬組成物。
- TTR関連疾患に罹患している対象への投与のための、請求項41または42に記載の医薬組成物。
- TTR関連疾患を発症するリスクがある対象への投与のための、請求項41または42に記載の医薬組成物。
- TTR関連疾患の発症に関連したTTR遺伝子突然変異を有する対象への投与のための、請求項41または42に記載の医薬組成物。
- 前記TTR関連疾患が、老人性全身性アミロイドーシス(SSA)、全身性家族性アミロイドーシス、家族性アミロイド多発ニューロパチー(FAP)、家族性アミロイド性心筋症(FAC)、軟膜/中枢神経系(CNS)アミロイドーシス、および高サイロキシン血症からなる群から選択される、請求項41または42に記載の医薬組成物。
- 前記対象がTTR関連アミロイドーシスを有し、かつ前記方法が前記対象におけるアミロイドTTR沈着を低減する、請求項41または42に記載の医薬組成物。
- 前記二本鎖RNAi剤が、皮下、静脈内、筋肉内、気管支内、胸膜内、腹腔内、動脈内、リンパ管、脳脊髄、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される投与手段により前記対象に投与される、請求項41または42に記載の医薬組成物。
- 前記二本鎖RNAi剤が、皮下、筋肉内または静脈内投与について製剤化されている、請求項41または42に記載の医薬組成物。
- 前記二本鎖RNAi剤が、皮下投与について製剤化されている、請求項41または42に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物がプレフィルドシリンジまたは自動注射器シリンジに含有される、請求項51に記載の医薬組成物。
- 前記アンチセンス鎖が、
5’−usCfsuugguuacaugAfaaucccasusc−3’(配列番号6)、
5’−usCfsuugGfuuAfcaugAfaAfucccasusc−3’(配列番号7)、
5’−UfsCfsuugGfuuAfcaugAfaAfucccasusc−3’(配列番号8)、および
5’−VPusCfsuugGfuuAfcaugAfaAfucccasusc−3’(配列番号9)
(式中、a、c、g、およびuは2’−O−メチル(2’−OMe)A、C、G、およびUであり;Af、Cf、Gf、およびUfは2’−フルオロA、C、G、およびUであり;sはホスホロチオエート結合であり;かつVPは5’−リン酸模倣物である)からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項40−42のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記センスおよびアンチセンス鎖が、
5’−usgsggauUfuCfAfUfguaaccaaga−3’(配列番号10)および
5’−usCfsuugguuacaugAfaaucccasusc−3’(配列番号6);
5’−usgsggauUfuCfAfUfguaaccaaga−3’(配列番号10)および
5’−usCfsuugGfuuAfcaugAfaAfucccasusc−3’(配列番号7);
5’−usgsggauUfuCfAfUfguaaccaaga−3’(配列番号10)および
5’−UfsCfsuugGfuuAfcaugAfaAfucccasusc−3’(配列番号8);ならびに
5’−usgsggauUfuCfAfUfguaaccaaga−3’(配列番号10)および
5’−VPusCfsuugGfuuAfcaugAfaAfucccasusc−3’(配列番号9)
(式中、a、c、g、およびuは2’−O−メチル(2’−OMe)A、C、G、およびUであり;Af、Cf、Gf、およびUfは2’−フルオロA、C、G、およびUであり;かつsはホスホロチオエート結合であり;かつVPは5’−リン酸模倣物である)からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項40−42のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記センスおよびアンチセンス鎖が、ヌクレオチド配列
5’−usgsggauUfuCfAfUfguaaccaaga−3’(配列番号10)および
5’−usCfsuugGfuuAfcaugAfaAfucccasusc−3’(配列番号7)
(式中、a、c、g、およびuは2’−O−メチル(2’−OMe)A、C、G、およびUであり;Af、Cf、Gf、およびUfは2’−フルオロA、C、G、およびUであり;かつsはホスホロチオエート結合である)を含む、請求項54に記載の医薬組成物。 - プレフィルドシリンジまたは自動注射器シリンジが約50mg〜約250mgの一定用量の二本鎖リボ核酸(RNAi)剤を含有する、請求項52に記載の医薬組成物。
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