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Description
[本発明1001]
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO:1）との比較において、配列位置36、40、41、49、52、65、68、70、72、73、77、79、81、87、96、100、103、105、106、125、127、132、134、136および/または175に少なくとも20個の変異アミノ酸残基を含む、K D が約1nM以下である親和性でグリピカン-3（GPC3）に結合する能力を有するリポカリンムテイン。
[本発明1002]
ムテインのアミノ酸配列が、成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO:1）との比較において以下の変異アミノ酸残基
Leu 36→ValまたはArg; Ala 40→Leu、ValまたはGly; Ile 41→Leu、Arg、Met、GlyまたはAla; Gln 49→ProまたはLeu; Tyr 52→ArgまたはTrp; Asn 65→Asp; Ser 68→Val、Gly、AsnまたはAla; Leu 70→Arg、Ser、AlaまたはVal; Arg 72→Asp、Trp、Ala、またはGly; Lys 73→Gly、Arg、Asn、GluまたはSer; Cys 76→ValまたはIle; Asp 77→His、Met、Val、Leu、ThrまたはLys; Trp 79→Lys、SerまたはThr; Arg 81→Gly; Cys 87→Ser; Asn 96→Arg、Asp、GlnまたはPro; Tyr 100→Gly、Glu、ProまたはGln; Leu 103→Glu、Gln、Asn、Gly、SerまたはTyr; Ser 105→Ala; Tyr 106→Asn、SerまたはThr; Lys 125→Glu; Ser 127→ArgまたはTyr; Tyr 132→TrpまたはIle; Lys 134→AlaまたはPhe; Thr 136→Ile; およびCys 175→Ala
のうちの少なくとも1つを含む、本発明1001のムテイン。
[本発明1003]
本質的に実施例4に記載するように表面プラズモン共鳴（SPR）分析によって測定した場合に、SEQ ID NO:3のムテインより強い結合親和性でGPC3に結合する、本発明1001または1002のいずれかのムテイン。
[本発明1004]
本質的に実施例5に記載するように、ヒト、マウスまたはカニクイザルGPC3がトランスフェクトされたSK-HEP-1細胞に基づくアッセイで測定した場合に、SEQ ID NO:4のムテインと比較して改善されたEC50値を呈する、本発明1001または1002のいずれかのムテイン。
[本発明1005]
本質的に実施例6に記載するように蛍光に基づく熱変性アッセイによって測定した場合に、SEQ ID NO:3のムテインより生物物理学的安定性が高い、本発明1001または1002のいずれかのムテイン。
[本発明1006]
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO:1）の配列位置28に対応する配列位置に突然変異を含まない、本発明1001または1002のいずれかのムテイン。
[本発明1007]
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO:1）の位置65にある天然N-グリコシル化部位Asnが、ムテインの対応する配列位置では除去されている、本発明1001または1002のいずれかのムテイン。
[本発明1008]
ムテインのアミノ酸配列が、成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO:1）との比較において、以下の組のアミノ酸置換
のうちの1つを含む、本発明1001〜1007のいずれかのムテイン。
[本発明1009]
N-グリコシル化部位を有しない、本発明1001〜1008のいずれかのムテイン。
[本発明1010]
SEQ ID NO:5〜16からなる群またはそのフラグメントもしくは変異体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、該フラグメントもしくは変異体は本発明1006〜1028のいずれかに規定したアミノ酸残基を含む、リポカリンムテイン。
[本発明1011]
SEQ ID NO:5〜16からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85％の配列同一性を有する、本発明1001〜1010のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1012]
本発明1001〜1011のいずれかのムテインをコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子。
[本発明1013]
本発明1012の核酸分子を含有する宿主細胞。
[本発明1014]
本発明1001〜1011のいずれかのムテインを生産する方法であって、該ムテインをコードする核酸から出発して、遺伝子工学的方法によってムテインが生産される、方法。
[本発明1015]
有効量の本発明1001〜1010のいずれかのリポカリンムテインの1つもしくは複数または該ムテインを含む組成物の1つもしくは複数を対象に投与する工程を含む、対象中のGPC3に結合する方法。
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO:1）との比較において、配列位置36、40、41、49、52、65、68、70、72、73、77、79、81、87、96、100、103、105、106、125、127、132、134、136および/または175に少なくとも20個の変異アミノ酸残基を含む、K D が約1nM以下である親和性でグリピカン-3（GPC3）に結合する能力を有するリポカリンムテイン。
[本発明1002]
ムテインのアミノ酸配列が、成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO:1）との比較において以下の変異アミノ酸残基
Leu 36→ValまたはArg; Ala 40→Leu、ValまたはGly; Ile 41→Leu、Arg、Met、GlyまたはAla; Gln 49→ProまたはLeu; Tyr 52→ArgまたはTrp; Asn 65→Asp; Ser 68→Val、Gly、AsnまたはAla; Leu 70→Arg、Ser、AlaまたはVal; Arg 72→Asp、Trp、Ala、またはGly; Lys 73→Gly、Arg、Asn、GluまたはSer; Cys 76→ValまたはIle; Asp 77→His、Met、Val、Leu、ThrまたはLys; Trp 79→Lys、SerまたはThr; Arg 81→Gly; Cys 87→Ser; Asn 96→Arg、Asp、GlnまたはPro; Tyr 100→Gly、Glu、ProまたはGln; Leu 103→Glu、Gln、Asn、Gly、SerまたはTyr; Ser 105→Ala; Tyr 106→Asn、SerまたはThr; Lys 125→Glu; Ser 127→ArgまたはTyr; Tyr 132→TrpまたはIle; Lys 134→AlaまたはPhe; Thr 136→Ile; およびCys 175→Ala
のうちの少なくとも1つを含む、本発明1001のムテイン。
[本発明1003]
本質的に実施例4に記載するように表面プラズモン共鳴（SPR）分析によって測定した場合に、SEQ ID NO:3のムテインより強い結合親和性でGPC3に結合する、本発明1001または1002のいずれかのムテイン。
[本発明1004]
本質的に実施例5に記載するように、ヒト、マウスまたはカニクイザルGPC3がトランスフェクトされたSK-HEP-1細胞に基づくアッセイで測定した場合に、SEQ ID NO:4のムテインと比較して改善されたEC50値を呈する、本発明1001または1002のいずれかのムテイン。
[本発明1005]
本質的に実施例6に記載するように蛍光に基づく熱変性アッセイによって測定した場合に、SEQ ID NO:3のムテインより生物物理学的安定性が高い、本発明1001または1002のいずれかのムテイン。
[本発明1006]
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO:1）の配列位置28に対応する配列位置に突然変異を含まない、本発明1001または1002のいずれかのムテイン。
[本発明1007]
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO:1）の位置65にある天然N-グリコシル化部位Asnが、ムテインの対応する配列位置では除去されている、本発明1001または1002のいずれかのムテイン。
[本発明1008]
ムテインのアミノ酸配列が、成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO:1）との比較において、以下の組のアミノ酸置換
[本発明1009]
N-グリコシル化部位を有しない、本発明1001〜1008のいずれかのムテイン。
[本発明1010]
SEQ ID NO:5〜16からなる群またはそのフラグメントもしくは変異体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、該フラグメントもしくは変異体は本発明1006〜1028のいずれかに規定したアミノ酸残基を含む、リポカリンムテイン。
[本発明1011]
SEQ ID NO:5〜16からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85％の配列同一性を有する、本発明1001〜1010のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1012]
本発明1001〜1011のいずれかのムテインをコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子。
[本発明1013]
本発明1012の核酸分子を含有する宿主細胞。
[本発明1014]
本発明1001〜1011のいずれかのムテインを生産する方法であって、該ムテインをコードする核酸から出発して、遺伝子工学的方法によってムテインが生産される、方法。
[本発明1015]
有効量の本発明1001〜1010のいずれかのリポカリンムテインの1つもしくは複数または該ムテインを含む組成物の1つもしくは複数を対象に投与する工程を含む、対象中のGPC3に結合する方法。
Claims (17)
- KDが約0.3nM以下である親和性でヒトグリピカン-3に結合する能力を有するヒトリポカリン2（hNGAL）のムテインをコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、該ムテインが、成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO:1）との比較において、配列位置65に変異アミノ酸残基を含み、かつ配列位置36、40、41、49、52、68、70、72、73、77、79、81、87、96、100、103、105、106、125、127、132、134、136および175に少なくとも19個の変異アミノ酸残基を含む、核酸分子。
- SEQ ID NO:19〜30からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
- 前記ヌクレオチド配列によってコードされるムテインが、成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO:1）との比較において以下の変異アミノ酸残基
Leu 36→ValまたはArg; Ala 40→Leu、Val、またはGly; Ile 41→Leu、Arg、Met、Gly、またはAla; Gln 49→ProまたはLeu; Tyr 52→ArgまたはTrp; Asn 65→Asp; Ser 68→Val、Gly、Asn、またはAla; Leu 70→Arg、Ser、Ala、またはVal; Arg 72→Asp、Trp、Ala、またはGly; Lys 73→Gly、Arg、Asn、Glu、またはSer; Cys 76→ValまたはIle; Asp 77→His、Met、Val、Leu、Thr、またはLys; Trp 79→Lys、Ser、またはThr; Arg 81→Gly; Cys 87→Ser; Asn 96→Arg、Asp、Gln、またはPro; Tyr 100→Gly、Glu、Pro、またはGln; Leu 103→Glu、Gln、Asn、Gly、Ser、Asp、またはTyr; Ser 105→Ala; Tyr 106→Asn、Ser、またはThr; Lys 125→Glu; Ser 127→ArgまたはTyr; Tyr 132→TrpまたはIle; Lys 134→AlaまたはPhe; Thr 136→Ile; およびCys 175→Ala
のうちの少なくとも1つを含む、請求項1に記載の核酸分子。 - （a）前記ヌクレオチド配列によってコードされるムテインが、SEQ ID NO:3のムテインより強い結合親和性で、すなわち、より低いK D 値で、グリピカン-3に結合する；
（b）該ヌクレオチド配列によってコードされるムテインが、ヒト、マウス、またはカニクイザルのグリピカン-3に結合したときに、SEQ ID NO:4のムテインと比較して低いEC50値を呈する；
（c）該ヌクレオチド配列によってコードされるムテインが、SEQ ID NO:3のムテインより安定性が高い；または
（d）該ヌクレオチド配列によってコードされるムテインが、K D が約1nM以下である親和性でマウスグリピカン-3に結合する、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の核酸分子。 - 前記ヌクレオチド配列によってコードされるムテインが、成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO:1）との比較において、以下の組の変異アミノ酸残基
のうちの1つを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の核酸分子。 - 前記ヌクレオチド配列によってコードされるムテインが、SEQ ID NO:5〜16からなる群またはそのフラグメントもしくは変異体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の核酸分子。
- 前記ヌクレオチド配列によってコードされるムテインが、SEQ ID NO:5〜16からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85％の配列同一性を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の核酸分子。
- 前記ヌクレオチド配列によってコードされるムテインが、SEQ ID NO:5〜16からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95％の配列同一性を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の核酸分子。
- （a）前記ヌクレオチド配列によってコードされるムテインが、融合タンパク質中に含まれている；あるいは
（b）該ヌクレオチド配列によってコードされるムテインが、そのN末および/またはそのC末で、タンパク質、タンパク質ドメイン、もしくはペプチドより選択される1つまたは複数の融合パートナーに融合している；あるいは
（c）該ヌクレオチド配列によってコードされるムテインが、ムテインの血清中半減期を延ばす化合物にコンジュゲートしており、該化合物は、ポリアルキレングリコール分子、ポリエチレングリコール分子、ヒドロキシエチルデンプン、免疫グロブリンのFc部分、免疫グロブリンのCH3ドメイン、免疫グロブリンのCH4ドメイン、アルブミン結合ペプチド、およびアルブミン結合タンパク質からなる群より選択される；あるいは
（d）該ヌクレオチド配列によってコードされるムテインが、有機分子、酵素標識、放射性標識、有色標識、蛍光標識、発色原標識、発光標識、ハプテン、ジゴキシゲニン、ビオチン、細胞増殖抑制作用物質、毒素、金属錯体、金属、およびコロイド金からなる群より選択される化合物にコンジュゲートしている、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の核酸分子。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の核酸分子を含有する宿主細胞。
- K D が約0.3nM以下である親和性でグリピカン-3に結合する能力を有するhNGALのムテインを生産する方法であって、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の核酸分子を発現系で発現させることによって、該hNGALのムテインを得る工程
を含む、方法。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の核酸分子中に含まれるヌクレオチド配列によってコードされる、hNGALのムテイン。
- K D が約0.3nM以下である親和性でグリピカン-3に結合する能力を有するhNGALのムテインであって、成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO:1）との比較において、配列位置65に変異アミノ酸残基を含み、かつ配列位置36、40、41、49、52、68、70、72、73、77、79、81、87、96、100、103、105、106、125、127、132、134、136、または175に少なくとも19個の変異アミノ酸残基を含む、ムテイン。
- SEQ ID NO:5〜16からなる群またはそのフラグメントもしくは変異体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むか、あるいはSEQ ID NO:5〜16からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85％の配列同一性を有する、請求項13に記載のムテイン。
- グリピカン-3を検出するため、対象中のグリピカン-3に結合するため、またはグリピカン-3レベルの変化と関連する疾患もしくは障害を処置するための組成物または医薬の製造のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の核酸分子中に含まれるヌクレオチド配列によってコードされるムテインまたは請求項12〜14のいずれか一項に記載のムテインの使用。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の核酸分子中に含まれるヌクレオチド配列によってコードされるムテインの1つもしくは複数または請求項12〜14のいずれか一項に記載のムテインを含む、薬学的組成物。
- （a）請求項1〜9のいずれか一項に記載の核酸分子中に含まれるヌクレオチド配列によってコードされるムテインまたは請求項12〜14のいずれか一項に記載のムテインを、グリピカン-3を含有すると疑われる試験試料と接触させることによって、ムテインとグリピカン-3との間に複合体を形成させる工程、および
（b）ムテインとグリピカン-3との間の複合体を適切なシグナルによって検出する工程
を含む、グリピカン-3の結合または検出のためのインビトロ方法。
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