JP2018532372A5 - - Google Patents
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Description
「試料」は、任意の対象から採取された生物学的試料と定義される。生物学的試料には、血液、血清、尿、糞便、精液、または組織が包含されるが、それらに限定されるわけではない。
[本発明1001]
K d を尺度として約500nM以下の親和性でLAG-3に結合する能力を有する、リポカリンムテイン。
[本発明1002]
K d を尺度として約160nM以下の親和性でLAG-3に結合する能力を有する、本発明1001のリポカリンムテイン。
[本発明1003]
K d を尺度として約30nM以下の親和性でLAG-3に結合する能力を有する、本発明1001のリポカリンムテイン。
[本発明1004]
K d を尺度として約1nM以下の親和性でLAG-3に結合する能力を有する、本発明1001のリポカリンムテイン。
[本発明1005]
本質的に実施例5または実施例6に記載されるように、K d 値が表面プラズモン共鳴分析によって決定される、本発明1001〜1004のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1006]
ヒト涙液リポカリンの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO:1）の配列位置14、25〜34、36、48、52〜53、55〜58、60〜61、66、79、85〜86、101、104〜106、108、110〜112、114、121、140および153に少なくとも1つの変異アミノ酸残基を含む、本発明1001〜1005のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1007]
前記ムテインのアミノ酸配列が、ヒト涙液リポカリンの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO:1）との比較において、以下の変異アミノ酸残基のうちの少なくとも1つを含む、本発明1006のリポカリンムテイン:Ser 14→Pro; Asp 25→Ser; Arg 26→Ser、Phe、Gly、Ala、AspまたはGlu; Glu 27→Asp、ValまたはThr; Phe 28→CysまたはAsp; Pro 29→Phe、LeuまたはTrp; Glu 30→Trp、AsnまたはTyr; Met 31→Ile、Val、Asp、LeuまたはTyr; Asn 32→Asp、Glu、Tyr、Trp、Val、ThrまたはMet; Leu 33→Asp、GluまたはPro; Glu 34→Val、TrpまたはHis; Val 36→Ala; Asn 48→Asp; Lys 52→Glu、Ser、ArgまたはAsn; Val 53→Ala; Met 55→AlaまたはVal; Leu 56→Asp、GlnまたはAsn; Ile 57→Leu; Ser 58→Phe、TrpまたはAsp; Arg 60→PheまたはGlu; Cys 61→Trp、Pro、LeuまたはTrp; Ala 66→Asn; Ala 79→Glu; Val 85→Ala; Ala 86→Asp; Cys 101→SerまたはPhe; Glu 104→Tyr; Leu 105→CysまたはGly; His 106→Ala、Glu、Thr、Tyr、GlnまたはVal; Lys 108→Tyr、Phe、ThrまたはTrp; Val 110→GlyまたはAla; Arg 111→Pro; Gly 112→MetまたはThr; Lys 114→TrpまたはAla; Lys 121→Thr; Ser 140→Gly; およびCys 153→Ser。
[本発明1008]
約109nM以下のEC 50 値でLAG-3に結合する、本発明1001〜1007のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1009]
本質的に実施例8または実施例9に記載されるように、EC 50 値が蛍光活性化細胞選別によって測定される、本発明1008のリポカリンムテイン。
[本発明1010]
LAG-3がヒトLAG-3である、本発明1001〜1009のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1011]
ヒトLAG-3ともカニクイザルLAG-3（SEQ ID NO:2）とも交差反応する、本発明1001〜1010のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1012]
K d を尺度として約160nM以下の親和性でカニクイザルLAG-3（SEQ ID NO:2）に結合する能力を有する、本発明1001〜1011のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1013]
主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスIIへのヒトLAG-3の結合を妨害する能力を有する、本発明1001〜1112のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1014]
本質的に実施例11に記載されるように、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスIIへのヒトLAG-3の結合を妨害する能力が蛍光活性化細胞選別によって分析される、本発明1013のリポカリンムテイン。
[本発明1015]
前記ムテインのアミノ酸配列が、以下のアミノ酸置換の組のうちの1つを含む、本発明1001〜1014のいずれかのリポカリンムテイン:
。
[本発明1016]
SEQ ID NO:7〜22からなる群またはそれらのフラグメントもしくは変異体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1001〜1015のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1017]
SEQ ID NO:7〜22からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85％の配列同一性を有する、本発明1001〜1016のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1018]
有機分子、酵素標識、放射性標識、着色標識、蛍光標識、発色標識、発光標識、ハプテン、ジゴキシゲニン、ビオチン、細胞増殖抑制作用物質、毒素、金属錯体、金属、およびコロイド金からなる群より選択される化合物にコンジュゲートされている、本発明1001〜1017のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1019]
N末および/またはC末において、タンパク質、タンパク質ドメイン、またはペプチドである融合パートナーに融合されている、本発明1001〜1018のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1020]
N末および/またはC末において、抗体または抗体フラグメントである融合パートナーに融合されている、本発明1001〜1019のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1021]
ムテインの血清中半減期を延ばす化合物にコンジュゲートされている、本発明1001〜1020のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1022]
血清中半減期を延ばす化合物が、ポリアルキレングリコール分子、ヒドロエチルデンプン（hydroethylstarch）、免疫グロブリンのFc部分、免疫グロブリンのC H 3ドメイン、免疫グロブリンのC H 4ドメイン、アルブミン結合ペプチド、およびアルブミン結合タンパク質からなる群より選択される、本発明1021のリポカリンムテイン。
[本発明1023]
ポリアルキレングリコールがポリエチレン（PEG）またはその活性化誘導体である、本発明1022のリポカリンムテイン。
[本発明1024]
本発明1001〜1023のいずれかのリポカリンムテインをコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子。
[本発明1025]
本発明1024の核酸分子を含む発現ベクター。
[本発明1026]
本発明1024の核酸分子を含有する宿主細胞。
[本発明1027]
ムテインまたはそのフラグメントをコードする核酸から出発して遺伝子工学の方法を使ってムテインが生産される、本発明1001〜1023のいずれかのリポカリンムテインを生産する方法。
[本発明1028]
本発明1001〜1023のいずれかの1つもしくは複数のリポカリンムテインまたは該ムテインを含む1つもしくは複数の組成物を適用する工程を含む、対象中のLAG-3に結合する方法。
[本発明1029]
本発明1001〜1023のいずれかの1つもしくは複数のリポカリンムテインまたは該ムテインを含む1つもしくは複数の組成物を投与する工程を含む、対象における免疫応答を刺激する方法。
[本発明1030]
本発明1001〜1023のいずれかの1つもしくは複数のリポカリンムテインまたは該ムテインを含む1つもしくは複数の組成物を適用する工程を含む、対象におけるTリンパ球増殖を誘発する方法。
[本発明1031]
本発明1001〜1023のいずれかの1つもしくは複数のリポカリンムテインまたは該ムテインを含む1つもしくは複数の組成物を適用する工程を含む、対象におけるMHCクラスIIへのヒトLAG-3の結合を妨害する方法。
[本発明1032]
本質的に実施例11に記載するようにFACS分析において測定した場合に、MHCクラスIIを発現する細胞へのヒトLAG-3の結合と競合する、本発明1001〜1023のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1033]
本発明1001〜1023のいずれかのリポカリンムテインと薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1034]
治療作用物質に連結された本発明1001〜1023のいずれかのリポカリンムテインまたはそのフラグメントを含む、イムノコンジュゲートまたは融合タンパク質。
[本発明1035]
（a）ムテインを、LAG-3を含有すると疑われる試験試料と接触させることによって、ムテインとLAG-3との間に複合体を形成させる工程、および
（b）ムテインとLAG-3との間の複合体を適切なシグナルによって検出する工程を含む、
LAG-3の結合/検出のための、本発明1001〜1023のいずれかのムテインの使用。
[本発明1036]
本発明1001〜1023のいずれかのムテインを含む、診断または分析キット。
[本発明1037]
本発明1001〜1023のいずれかのムテインとLAG-3との複合体の形成が可能な条件下で、生物学的試料をムテインと接触させる工程を含む、生物学的試料中のLAG-3の存在を検出する方法。
[本発明1038]
ムテインとLAG-3との複合体を検出する工程をさらに含む、本発明1037の方法。
[本発明1039]
生物学的試料がヒトから単離される、本発明1037または本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記試料が体液を含む、本発明1037〜1039のいずれかの方法。
[本発明1001]
K d を尺度として約500nM以下の親和性でLAG-3に結合する能力を有する、リポカリンムテイン。
[本発明1002]
K d を尺度として約160nM以下の親和性でLAG-3に結合する能力を有する、本発明1001のリポカリンムテイン。
[本発明1003]
K d を尺度として約30nM以下の親和性でLAG-3に結合する能力を有する、本発明1001のリポカリンムテイン。
[本発明1004]
K d を尺度として約1nM以下の親和性でLAG-3に結合する能力を有する、本発明1001のリポカリンムテイン。
[本発明1005]
本質的に実施例5または実施例6に記載されるように、K d 値が表面プラズモン共鳴分析によって決定される、本発明1001〜1004のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1006]
ヒト涙液リポカリンの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO:1）の配列位置14、25〜34、36、48、52〜53、55〜58、60〜61、66、79、85〜86、101、104〜106、108、110〜112、114、121、140および153に少なくとも1つの変異アミノ酸残基を含む、本発明1001〜1005のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1007]
前記ムテインのアミノ酸配列が、ヒト涙液リポカリンの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO:1）との比較において、以下の変異アミノ酸残基のうちの少なくとも1つを含む、本発明1006のリポカリンムテイン:Ser 14→Pro; Asp 25→Ser; Arg 26→Ser、Phe、Gly、Ala、AspまたはGlu; Glu 27→Asp、ValまたはThr; Phe 28→CysまたはAsp; Pro 29→Phe、LeuまたはTrp; Glu 30→Trp、AsnまたはTyr; Met 31→Ile、Val、Asp、LeuまたはTyr; Asn 32→Asp、Glu、Tyr、Trp、Val、ThrまたはMet; Leu 33→Asp、GluまたはPro; Glu 34→Val、TrpまたはHis; Val 36→Ala; Asn 48→Asp; Lys 52→Glu、Ser、ArgまたはAsn; Val 53→Ala; Met 55→AlaまたはVal; Leu 56→Asp、GlnまたはAsn; Ile 57→Leu; Ser 58→Phe、TrpまたはAsp; Arg 60→PheまたはGlu; Cys 61→Trp、Pro、LeuまたはTrp; Ala 66→Asn; Ala 79→Glu; Val 85→Ala; Ala 86→Asp; Cys 101→SerまたはPhe; Glu 104→Tyr; Leu 105→CysまたはGly; His 106→Ala、Glu、Thr、Tyr、GlnまたはVal; Lys 108→Tyr、Phe、ThrまたはTrp; Val 110→GlyまたはAla; Arg 111→Pro; Gly 112→MetまたはThr; Lys 114→TrpまたはAla; Lys 121→Thr; Ser 140→Gly; およびCys 153→Ser。
[本発明1008]
約109nM以下のEC 50 値でLAG-3に結合する、本発明1001〜1007のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1009]
本質的に実施例8または実施例9に記載されるように、EC 50 値が蛍光活性化細胞選別によって測定される、本発明1008のリポカリンムテイン。
[本発明1010]
LAG-3がヒトLAG-3である、本発明1001〜1009のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1011]
ヒトLAG-3ともカニクイザルLAG-3（SEQ ID NO:2）とも交差反応する、本発明1001〜1010のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1012]
K d を尺度として約160nM以下の親和性でカニクイザルLAG-3（SEQ ID NO:2）に結合する能力を有する、本発明1001〜1011のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1013]
主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスIIへのヒトLAG-3の結合を妨害する能力を有する、本発明1001〜1112のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1014]
本質的に実施例11に記載されるように、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスIIへのヒトLAG-3の結合を妨害する能力が蛍光活性化細胞選別によって分析される、本発明1013のリポカリンムテイン。
[本発明1015]
前記ムテインのアミノ酸配列が、以下のアミノ酸置換の組のうちの1つを含む、本発明1001〜1014のいずれかのリポカリンムテイン:
[本発明1016]
SEQ ID NO:7〜22からなる群またはそれらのフラグメントもしくは変異体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、本発明1001〜1015のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1017]
SEQ ID NO:7〜22からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85％の配列同一性を有する、本発明1001〜1016のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1018]
有機分子、酵素標識、放射性標識、着色標識、蛍光標識、発色標識、発光標識、ハプテン、ジゴキシゲニン、ビオチン、細胞増殖抑制作用物質、毒素、金属錯体、金属、およびコロイド金からなる群より選択される化合物にコンジュゲートされている、本発明1001〜1017のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1019]
N末および/またはC末において、タンパク質、タンパク質ドメイン、またはペプチドである融合パートナーに融合されている、本発明1001〜1018のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1020]
N末および/またはC末において、抗体または抗体フラグメントである融合パートナーに融合されている、本発明1001〜1019のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1021]
ムテインの血清中半減期を延ばす化合物にコンジュゲートされている、本発明1001〜1020のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1022]
血清中半減期を延ばす化合物が、ポリアルキレングリコール分子、ヒドロエチルデンプン（hydroethylstarch）、免疫グロブリンのFc部分、免疫グロブリンのC H 3ドメイン、免疫グロブリンのC H 4ドメイン、アルブミン結合ペプチド、およびアルブミン結合タンパク質からなる群より選択される、本発明1021のリポカリンムテイン。
[本発明1023]
ポリアルキレングリコールがポリエチレン（PEG）またはその活性化誘導体である、本発明1022のリポカリンムテイン。
[本発明1024]
本発明1001〜1023のいずれかのリポカリンムテインをコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子。
[本発明1025]
本発明1024の核酸分子を含む発現ベクター。
[本発明1026]
本発明1024の核酸分子を含有する宿主細胞。
[本発明1027]
ムテインまたはそのフラグメントをコードする核酸から出発して遺伝子工学の方法を使ってムテインが生産される、本発明1001〜1023のいずれかのリポカリンムテインを生産する方法。
[本発明1028]
本発明1001〜1023のいずれかの1つもしくは複数のリポカリンムテインまたは該ムテインを含む1つもしくは複数の組成物を適用する工程を含む、対象中のLAG-3に結合する方法。
[本発明1029]
本発明1001〜1023のいずれかの1つもしくは複数のリポカリンムテインまたは該ムテインを含む1つもしくは複数の組成物を投与する工程を含む、対象における免疫応答を刺激する方法。
[本発明1030]
本発明1001〜1023のいずれかの1つもしくは複数のリポカリンムテインまたは該ムテインを含む1つもしくは複数の組成物を適用する工程を含む、対象におけるTリンパ球増殖を誘発する方法。
[本発明1031]
本発明1001〜1023のいずれかの1つもしくは複数のリポカリンムテインまたは該ムテインを含む1つもしくは複数の組成物を適用する工程を含む、対象におけるMHCクラスIIへのヒトLAG-3の結合を妨害する方法。
[本発明1032]
本質的に実施例11に記載するようにFACS分析において測定した場合に、MHCクラスIIを発現する細胞へのヒトLAG-3の結合と競合する、本発明1001〜1023のいずれかのリポカリンムテイン。
[本発明1033]
本発明1001〜1023のいずれかのリポカリンムテインと薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1034]
治療作用物質に連結された本発明1001〜1023のいずれかのリポカリンムテインまたはそのフラグメントを含む、イムノコンジュゲートまたは融合タンパク質。
[本発明1035]
（a）ムテインを、LAG-3を含有すると疑われる試験試料と接触させることによって、ムテインとLAG-3との間に複合体を形成させる工程、および
（b）ムテインとLAG-3との間の複合体を適切なシグナルによって検出する工程を含む、
LAG-3の結合/検出のための、本発明1001〜1023のいずれかのムテインの使用。
[本発明1036]
本発明1001〜1023のいずれかのムテインを含む、診断または分析キット。
[本発明1037]
本発明1001〜1023のいずれかのムテインとLAG-3との複合体の形成が可能な条件下で、生物学的試料をムテインと接触させる工程を含む、生物学的試料中のLAG-3の存在を検出する方法。
[本発明1038]
ムテインとLAG-3との複合体を検出する工程をさらに含む、本発明1037の方法。
[本発明1039]
生物学的試料がヒトから単離される、本発明1037または本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記試料が体液を含む、本発明1037〜1039のいずれかの方法。
Claims (22)
- 検出可能な親和性でLAG-3に結合する能力を有する、リポカリンムテイン。
- Kdを尺度として約500nM以下、約160nM以下、約30nM以下、または約1nM以下の親和性でLAG-3に結合する能力を有する、請求項1記載のリポカリンムテイン。
- ヒト涙液リポカリンの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO:1）の配列位置14、25〜34、36、48、52〜53、55〜58、60〜61、66、79、85〜86、101、104〜106、108、110〜112、114、121、140および153に少なくとも1つの変異アミノ酸残基を含む、請求項1または2記載のリポカリンムテイン。
- 前記ムテインのアミノ酸配列が、成熟ヒト涙液リポカリンの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO:1）との比較において、以下の変異アミノ酸残基のうちの少なくとも1つを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載のリポカリンムテイン:Ser 14→Pro; Asp 25→Ser; Arg 26→Ser、Phe、Gly、Ala、AspまたはGlu; Glu 27→Asp、ValまたはThr; Phe 28→CysまたはAsp; Pro 29→Phe、LeuまたはTrp; Glu 30→Trp、AsnまたはTyr; Met 31→Ile、Val、Asp、LeuまたはTyr; Asn 32→Asp、Glu、Tyr、Trp、Val、ThrまたはMet; Leu 33→Asp、GluまたはPro; Glu 34→Val、TrpまたはHis; Val 36→Ala; Asn 48→Asp; Lys 52→Glu、Ser、ArgまたはAsn; Val 53→Ala; Met 55→AlaまたはVal; Leu 56→Asp、GlnまたはAsn; Ile 57→Leu; Ser 58→Phe、TrpまたはAsp; Arg 60→PheまたはGlu; Cys 61→Trp、Pro、LeuまたはTrp; Ala 66→Asn; Ala 79→Glu; Val 85→Ala; Ala 86→Asp; Cys 101→SerまたはPhe; Glu 104→Tyr; Leu 105→CysまたはGly; His 106→Ala、Glu、Thr、Tyr、GlnまたはVal; Lys 108→Tyr、Phe、ThrまたはTrp; Val 110→GlyまたはAla; Arg 111→Pro; Gly 112→MetまたはThr; Lys 114→TrpまたはAla; Lys 121→Thr; Ser 140→Gly; およびCys 153→Ser。
- ヒトLAG-3ともカニクイザルLAG-3（SEQ ID NO:2）とも交差反応する、請求項1〜4のいずれか一項記載のリポカリンムテイン。
- Kdを尺度として約160nM以下の親和性でカニクイザルLAG-3（SEQ ID NO:2）に結合する能力を有する、請求項1〜5のいずれか一項記載のリポカリンムテイン。
- 主要組織適合遺伝子複合体（MHC）クラスIIへのヒトLAG-3の結合を妨害する能力を有する、請求項1〜6のいずれか一項記載のリポカリンムテイン。
- 前記ムテインのアミノ酸配列が、以下の変異アミノ酸残基の組のうちの1つを含む、請求項1〜7のいずれか一項記載のリポカリンムテイン:
。 - SEQ ID NO:7〜22からなる群またはそれらのフラグメントもしくは変異体からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載のリポカリンムテイン。
- SEQ ID NO:7〜22からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも85％の配列同一性を有する、請求項1〜9のいずれか一項記載のリポカリンムテイン。
- 有機分子、酵素標識、放射性標識、着色標識、蛍光標識、発色標識、発光標識、ハプテン、ジゴキシゲニン、ビオチン、細胞増殖抑制作用物質、毒素、金属錯体、金属、およびコロイド金からなる群より選択される化合物にコンジュゲートされている、請求項1〜10のいずれか一項記載のリポカリンムテイン。
- N末および/またはC末において、抗体、抗体フラグメント、タンパク質、タンパク質ドメイン、ペプチド、またはリポカリンムテインからなる群より選択される融合パートナーに融合されている、請求項1〜11のいずれか一項記載のリポカリンムテイン。
- ポリエチレングリコール分子、ヒドロキシエチルデンプン、免疫グロブリンのFc部分、免疫グロブリンのC H 3ドメイン、免疫グロブリンのC H 4ドメイン、アルブミン結合ペプチド、およびアルブミン結合タンパク質からなる群より選択される、ムテインの血清中半減期を延ばす化合物にコンジュゲートされている、請求項1〜12のいずれか一項記載のリポカリンムテイン。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載のリポカリンムテインをコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子。
- 請求項14記載の核酸分子を含有する宿主細胞。
- ムテインまたはそのフラグメントをコードする核酸から出発してムテインが生産される、請求項1〜13のいずれか一項記載のリポカリンムテインを生産する方法。
- LAG-3に結合するまたはLAG-3を検出するのに使用するための、請求項1〜13のいずれか一項記載の1つまたは複数のリポカリンムテイン。
- 対象における免疫応答を刺激するのに使用するための、請求項1〜13のいずれか一項記載の1つまたは複数のリポカリンムテイン。
- 対象におけるTリンパ球増殖を誘発するのに使用するための、請求項1〜13のいずれか一項記載の1つまたは複数のリポカリンムテイン。
- MHCクラスIIへのヒトLAG-3の結合を妨害するのに使用するための、請求項1〜13のいずれか一項記載の1つまたは複数のリポカリンムテイン。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載のリポカリンムテインと薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 治療作用物質に連結された請求項1〜13のいずれか一項記載のリポカリンムテインまたはそのフラグメントを含む、イムノコンジュゲートまたは融合タンパク質。
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- 2019-10-30 US US16/669,281 patent/US10927156B2/en active Active
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