JP2018511624A - Ｔａｍ ｒｔｋインヒビターとしてのキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ＴＡＭ（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、およびＴｙｒｏ３）および／またはＭｅｔファミリー受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のインヒビターである新規の化合物に関する。これらの化合物は、ＴＡＭファミリーの受容体に関連するか、伴うか、原因するか、誘導される障害（特に、ＴＡＭファミリーの受容体の機能亢進）の処置に適切である。本化合物は、過剰増殖性障害（がん、特に、免疫抑制性がん、難治性がん、およびがん転移など）の処置に適切である。
Description
発明の背景
本発明は、ＴＡＭ（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、およびＴｙｒｏ３）ファミリーおよび／またはＭｅｔ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のインヒビターである新規の化合物に関する。これらの化合物は、ＴＡＭファミリーの受容体に関連するか、伴うか、原因するか、誘導される障害（特に、ＴＡＭファミリーの受容体の機能亢進）の処置に適切である。本化合物は、過剰増殖性障害（がん、特に、免疫抑制性がん、難治性がん、およびがん転移など）の処置に適切である。
本発明は、ＴＡＭ（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、およびＴｙｒｏ３）ファミリーおよび／またはＭｅｔ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のインヒビターである新規の化合物に関する。これらの化合物は、ＴＡＭファミリーの受容体に関連するか、伴うか、原因するか、誘導される障害（特に、ＴＡＭファミリーの受容体の機能亢進）の処置に適切である。本化合物は、過剰増殖性障害（がん、特に、免疫抑制性がん、難治性がん、およびがん転移など）の処置に適切である。
本化合物はまた、感染性疾患、特に、ウイルス感染に原因する感染性疾患（ＨＩＶウイルス疾患、エボラウイルス疾患、およびＷＭＮが含まれる）の処置に適切である。ＴＡＭタンパク質が活性化されると、樹状細胞のＩＦＮシグナルにおける自然免疫シグナル伝達が低下することが公知である（Ｒｏｔｈｌｉｎら，２００７）。本化合物により、ＨＩＶ−１由来レンチウイルスおよびＷＭＮのウイルス感染性が顕著に低下した（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａら，２０１３）。
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の成長、分化、および生存を調節するために細胞外環境からのシグナルを伝達する細胞表面受容体である。遺伝子の欠失、変異、または増幅によってプロテインキナーゼの無秩序な発現は、腫瘍のイニシエーションおよび進行（がん細胞の増殖、生存、運動性、および浸潤性が含まれる）、さらに腫瘍の血管形成および化学療法耐性において重要であることが見出されている。プロテインキナーゼは、その重要な役割の理解が進んでいるので、特にがんのための新規の治療の重要な標的である（Ｈａｎａｎｈａｎら，２０００；Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎら，２００１）。
ＴＡＭファミリーＲＴＫは、多様な細胞応答（細胞の生存、増殖、移動、および接着が含まれる）を制御する（Ｈａｆｉｚｉら，２００６）。ＴＡＭ受容体シグナル伝達は、血管平滑筋ホメオスタシス、血小板機能、血栓安定化（Ａｎｇｅｌｉｌｌｏ−Ｓｃｈｅｒｒｅｒら，２００１）、および赤血球生成（Ａｎｇｅｌｉｌｌｏ−Ｓｃｈｅｒｒｅｒら，２００８）を制御することが示されている。さらに、ＴＡＭ受容体は、乏突起膠細胞の生存の調節および破骨細胞機能の制御に関与する。ＴＡＭ受容体は、先天免疫（Ｌｅｍｋｅら，２００８）および炎症（Ｓｈａｒｉｆら，２００６；Ｒｏｔｈｌｉｎら，２００７）で中心的役割を果たす。ＴＡＭファミリーは、アポトーシス細胞の食作用を促進し、ナチュラルキラー細胞の分化を刺激する（Ｐａｒｋら，２００９；Ｃａｒａｕｘら，２００６）。Ａｘｌ活性化は、いくつかのシグナル伝達経路（Ａｋｔ、ＭＡＰキナーゼ、ＮＦ−κΒ、ＳＴＡＴシグナル伝達経路などが含まれる）と関連がある（Ｈａｆｉｚｉら，２００６）。
Ａｘｌは、ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ−Ａｘｌ−Ｍｅｒ）受容体チロシンキナーゼのメンバーである。このファミリーは、２つの免疫グロブリン様ドメイン、その後の２つのフィブロネクチンタイプ３様ドメインからなる細胞外ドメインによって特徴付けられる。Ａｘｌ ＲＴＫサブファミリーの活性化は、その同族タンパク質リガンド、増殖停止特異的６（Ｇａｓ６）によって生じる。Ｇａｓ６の親和性は、Ａｘｌに対して最も高く、次いでＴｙｒｏ３、最後にＭｅｒが続き、それにより、３つのタンパク質を種々の程度に活性化する。Ｇａｓ６は、ビタミンＫ依存性ファミリーのメンバーであり、プロテインＳ（血清タンパク質）と配列が４３％同一であり、ドメイン構成が同一である（Ｈａｆｉｚｉら，２００６）。
多数のヒト腫瘍で高いＡｘｌ発現が観察され（Ｓｈｉｅｈら，２００５；Ｓｕｎら，２００４；Ｇｒｅｅｎら，２００６；Ｉｔｏら，１９９９）、それは、がん患者における腫瘍の病期および進行に関連する（Ｇｊｅｒｄｒｕｍら，２０１０；Ｓａｗａｂｕら，２００７；Ｇｒｅｅｎら，２００６；Ｓｈｉｅｈら，２００５）。Ａｘｌのキナーゼ活性は、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ腫瘍モデルにおけるエルロチニブ耐性に必要とされる。Ａｘｌを遺伝的または薬理学的に阻害すると、これらの腫瘍モデルにおけるエルロチニブに対する感受性が回復した（Ｚｈａｎｇら，２０１２）。したがって、Ａｘｌの阻害により、ＥＧＦＲ変異肺がん患者におけるＥＧＦＲ ＴＫＩ獲得耐性を防止または克服することができる。
Ｍｅｔは、広範な種々のヒト悪性疾患（増殖、運動性、移動、および浸潤に関与するものが含まれる）の腫瘍進行に関連しているＡｘｌのような受容体チロシンキナーゼである。Ａｘｌ活性およびＭｅｔ活性の阻害により、転移性腎細胞癌における耐性治療を克服することができる（Ｚｈｏｕら，２０１５；Ｂｕｒｂｒｉｄｇｅら，２０１３）。
本発明の１つの目的は、特にがんのような細胞増殖性疾患の処置のための、薬学的に活性な剤として使用することができる化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩、ならびにこれらの化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩のうちの少なくとも１つを薬学的に活性な成分として含む組成物を提供することである。
第１の態様では、本発明は、一般式Ｉ：
（式中、
Ｘ１は、各存在において独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｘ２は、各存在において独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｙ１は、各存在において独立して、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ｎは、各存在において独立して、０および１から選択され；
Ｒ１は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＦ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（これは任意選択的に置換される）、およびＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＦ、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（これは任意選択的に置換される）、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各存在において、水素およびＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｚ１は、各存在において、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＲ８、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、および以下のＡ群：
（これらのいずれの構造も任意選択的に置換される）の任意の構造からなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、およびフェニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＯＲ７、ＯＲ８、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、アリールオキシ、特に、フェノキシ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、アリール、特に、ベンジルまたはフェニル、ベンジルヒドロキシル、およびピロリジニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され、ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１０は、各存在において、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１３、ＮＯ２、およびＣＮ（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１１は、各存在において、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ２−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＯＲ８（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１２は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、ＣｌまたはＦ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３からなる群から独立して選択され、ｍは、０、１、２、および３から各存在において独立して選択された整数であり；
Ｒ１３は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨ２（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ５は、メチルでも、メチルシクロプロピルでも、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノでも、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミノでも、イソ−プロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ９はメチルでも、Ｃｌでもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ５はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく、
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ５はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ５はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ９はＮ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ９は、メチルでも、Ｃｌでも、ベンジルオキシでも、ヒドロキシルでもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はメトキシではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１１が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１０はＮＯ２ではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はメトキシではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１１が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１０はＮＯ２ではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ４はメトキシでも、メチルでもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０がメトキシであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０がメトキシ（ｍｅｔｈｘｏｙ）であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＮＯ２でも、ＮＨ２でもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、Ｚ１はＡ群に示した３−ピリジンではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、かつＺ１がＡ群に示したピラゾールである場合、
Ｒ１３はメチルではない）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｘ１は、各存在において独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｘ２は、各存在において独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｙ１は、各存在において独立して、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ｎは、各存在において独立して、０および１から選択され；
Ｒ１は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＦ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（これは任意選択的に置換される）、およびＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＦ、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（これは任意選択的に置換される）、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各存在において、水素およびＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｚ１は、各存在において、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＲ８、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、および以下のＡ群：
Ｒ７は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、およびフェニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＯＲ７、ＯＲ８、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、アリールオキシ、特に、フェノキシ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、アリール、特に、ベンジルまたはフェニル、ベンジルヒドロキシル、およびピロリジニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され、ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１０は、各存在において、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１３、ＮＯ２、およびＣＮ（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１１は、各存在において、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ２−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＯＲ８（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１２は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、ＣｌまたはＦ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３からなる群から独立して選択され、ｍは、０、１、２、および３から各存在において独立して選択された整数であり；
Ｒ１３は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨ２（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ５は、メチルでも、メチルシクロプロピルでも、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノでも、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミノでも、イソ−プロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ９はメチルでも、Ｃｌでもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ５はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく、
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ５はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ５はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ９はＮ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ９は、メチルでも、Ｃｌでも、ベンジルオキシでも、ヒドロキシルでもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はメトキシではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１１が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１０はＮＯ２ではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はメトキシではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１１が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１０はＮＯ２ではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ４はメトキシでも、メチルでもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０がメトキシであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０がメトキシ（ｍｅｔｈｘｏｙ）であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＮＯ２でも、ＮＨ２でもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、Ｚ１はＡ群に示した３−ピリジンではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、かつＺ１がＡ群に示したピラゾールである場合、
Ｒ１３はメチルではない）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
１つの実施形態では、Ｘ１およびＸ２のうちの一方がＮであり、他方がＮではなく、好ましくは、Ｘ２はＮであり、Ｘ１はＣＨである。
１つの実施形態では、本発明は、一般式ＩＩ：
（式中、
Ｙ２は、各存在において独立して、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ｎは、各存在において独立して、０および１から選択され；
Ｒ１は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各存在において、水素およびＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｚ２は、各存在において、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＲ８、および以下のＢ群：
（これらのいずれの構造も任意選択的に置換される）の任意の構造からなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、およびフェニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＯＲ７、ＯＲ８、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、アリールオキシ、特に、フェノキシ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、アリール、特に、ベンジルまたはフェニル、ベンジルヒドロキシル、およびピロリジニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され、ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１０は、各存在において、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１３、ＮＯ２、およびＣＮ（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１１は、各存在において、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ２−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＯＲ８（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１２は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、ＣｌまたはＦ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３からなる群から独立して選択され、ｍは、０、１、２、および３から各存在において独立して選択された整数であり；
Ｒ１３は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨ２（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびメチル（これは任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１４が水素であり、Ｒ１５が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ２がＢ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１１が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１０はＮＯ２ではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１４が水素であり、Ｒ１５が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ２がＢ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０がメトキシであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１４が水素であり、Ｒ１５が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ２がＢ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＮＯ２でも、ＮＨ２でもない）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｙ２は、各存在において独立して、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ｎは、各存在において独立して、０および１から選択され；
Ｒ１は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各存在において、水素およびＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｚ２は、各存在において、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＲ８、および以下のＢ群：
Ｒ７は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、およびフェニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＯＲ７、ＯＲ８、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、アリールオキシ、特に、フェノキシ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、アリール、特に、ベンジルまたはフェニル、ベンジルヒドロキシル、およびピロリジニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され、ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１０は、各存在において、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１３、ＮＯ２、およびＣＮ（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１１は、各存在において、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ２−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＯＲ８（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１２は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、ＣｌまたはＦ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３からなる群から独立して選択され、ｍは、０、１、２、および３から各存在において独立して選択された整数であり；
Ｒ１３は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨ２（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびメチル（これは任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１４が水素であり、Ｒ１５が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ２がＢ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１１が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１０はＮＯ２ではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１４が水素であり、Ｒ１５が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ２がＢ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０がメトキシであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１４が水素であり、Ｒ１５が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ２がＢ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＮＯ２でも、ＮＨ２でもない）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
１つの実施形態では、本発明は、一般式ＩＩＩ：
（式中、
Ｙ２は、各存在において独立して、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ｎは、独立して、各存在において、０および１から選択され；
Ｒ１は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各存在において、水素およびＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｚ３は、各存在において、以下のＣ群：
（これらのいずれの構造も任意選択的に置換される）に示した構造のいずれかから独立して選択され；
Ｒ７は各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、およびフェニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＯＲ７、ＯＲ８、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、アリールオキシ、特に、フェノキシ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、アリール、特に、ベンジルまたはフェニル、ベンジルヒドロキシル、およびピロリジニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され、ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１１は、各存在において、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ２−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＯＲ８（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１２は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、ＣｌまたはＦ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３からなる群から独立して選択され、ｍは、０、１、２、および３から各存在において独立して選択された整数であり；
Ｒ１３は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨ２（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１６は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１７は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、およびメチルからなる群から独立して選択され；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＦであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＦであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、かつＲ１１がＦである場合、
Ｒ５は、メチルでも、メチルシクロプロピルでも、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノでも、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミノでも、ｉ−プロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＦであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ１１がＦである場合、
Ｒ９はメチルでも、Ｃｌでもなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、かつＲ１１がＦである場合、
Ｒ５はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９がメチルである場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がメチルであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がメチルであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、かつＲ１１がＦである場合、
Ｒ５はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がメチルであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９がメチルである場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＣｌであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＣｌであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、かつＲ１１がＦである場合、
Ｒ５はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＣｌであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９がメチルである場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＦであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ１１がＦである場合、
Ｒ９はＮ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＦであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９がメチルである場合、
Ｒ１１はメトキシではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、Ｒ９がメチルであり、かつＲ１１がＦである場合、
Ｒ１７はメトキシでも、メチルでもなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＦであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１１が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、Ｚ３はＣ群に示した３−ピリジンではない）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｙ２は、各存在において独立して、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ｎは、独立して、各存在において、０および１から選択され；
Ｒ１は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各存在において、水素およびＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｚ３は、各存在において、以下のＣ群：
Ｒ７は各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、およびフェニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＯＲ７、ＯＲ８、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、アリールオキシ、特に、フェノキシ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、アリール、特に、ベンジルまたはフェニル、ベンジルヒドロキシル、およびピロリジニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され、ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１１は、各存在において、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ２−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＯＲ８（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１２は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、ＣｌまたはＦ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３からなる群から独立して選択され、ｍは、０、１、２、および３から各存在において独立して選択された整数であり；
Ｒ１３は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨ２（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１６は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１７は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、およびメチルからなる群から独立して選択され；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＦであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＦであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、かつＲ１１がＦである場合、
Ｒ５は、メチルでも、メチルシクロプロピルでも、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノでも、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミノでも、ｉ−プロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＦであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ１１がＦである場合、
Ｒ９はメチルでも、Ｃｌでもなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、かつＲ１１がＦである場合、
Ｒ５はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９がメチルである場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がメチルであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がメチルであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、かつＲ１１がＦである場合、
Ｒ５はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がメチルであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９がメチルである場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＣｌであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＣｌであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、かつＲ１１がＦである場合、
Ｒ５はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＣｌであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９がメチルである場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＦであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ１１がＦである場合、
Ｒ９はＮ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＦであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９がメチルである場合、
Ｒ１１はメトキシではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、Ｒ９がメチルであり、かつＲ１１がＦである場合、
Ｒ１７はメトキシでも、メチルでもなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＦであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１１が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、Ｚ３はＣ群に示した３−ピリジンではない）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
１つの実施形態では、本発明は、一般式ＩＶ：
（式中、
Ｙ２は、各存在において独立して、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ｎは、各存在において独立して、０および１から選択され；
Ｒ１は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各存在において、水素およびＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｚ３は、各存在において、以下のＣ群：
（これらのいずれの構造も任意選択的に置換される）に示した構造のいずれかから独立して選択され；
Ｒ７は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、およびフェニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＯＲ７、ＯＲ８、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、アリールオキシ、特に、フェノキシ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、アリール、特に、ベンジルまたはフェニル、ベンジルヒドロキシル、およびピロリジニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され、ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１１は、各存在において、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ２−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＯＲ８（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１２は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、ＣｌまたはＦ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３からなる群から独立して選択され、ｍは、０、１、２、および３から各存在において独立して選択された整数であり；
Ｒ１３は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨ２（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｙ２は、各存在において独立して、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ｎは、各存在において独立して、０および１から選択され；
Ｒ１は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各存在において、水素およびＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｚ３は、各存在において、以下のＣ群：
Ｒ７は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、およびフェニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＯＲ７、ＯＲ８、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、アリールオキシ、特に、フェノキシ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、アリール、特に、ベンジルまたはフェニル、ベンジルヒドロキシル、およびピロリジニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され、ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１１は、各存在において、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ２−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＯＲ８（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１２は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、ＣｌまたはＦ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３からなる群から独立して選択され、ｍは、０、１、２、および３から各存在において独立して選択された整数であり；
Ｒ１３は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨ２（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
１つのさらなる態様では、本発明はまた、一般式Ｖ：
（式中、
Ｘ２は、各存在において独立して、ＣＦおよびＮから選択され；
Ｙ２は、各存在において独立して、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ｎは、各存在において独立して、０および１から選択され；
Ｒ１は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミノからなる群から独立して選択され；
Ｚ４は、各存在において、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に、メチル、エチル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、特に、Ｎ（ＣＨ３）２、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびハロアルコキシ、例えば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、および以下のＤ群：
（これらのいずれの構造も任意選択的に置換される）の任意の構造からなる群から独立して選択され；
Ｒ１８は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に、メチルおよびエチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１９は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に、メチル、およびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
Ｒ２０は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に、メチル、およびＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択され；
Ｒ２１は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＦ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に、メチル、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＮＲ１８Ｒ１９、特に、ＮＨ２、およびＣＮからなる群から独立して選択される）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｘ２は、各存在において独立して、ＣＦおよびＮから選択され；
Ｙ２は、各存在において独立して、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ｎは、各存在において独立して、０および１から選択され；
Ｒ１は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミノからなる群から独立して選択され；
Ｚ４は、各存在において、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に、メチル、エチル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、特に、Ｎ（ＣＨ３）２、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびハロアルコキシ、例えば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、および以下のＤ群：
Ｒ１８は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に、メチルおよびエチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１９は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に、メチル、およびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
Ｒ２０は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に、メチル、およびＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択され；
Ｒ２１は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＦ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に、メチル、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＮＲ１８Ｒ１９、特に、ＮＨ２、およびＣＮからなる群から独立して選択される）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
１つのさらなる態様では、本発明はまた、一般式ＶＩ：
（式中、
Ｘ３は、各存在において独立して、ＣＨ、ＣＦ、およびＮから選択され；
Ｙ２は、各存在において独立して、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ｎは、各存在において独立して、０および１から選択され；
Ｒ１は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ２２は、各存在において、水素およびハロゲン、特に、ＦおよびＣｌからなる群から独立して選択され；
Ｗは、各存在において、以下のＥ群：
（これらのいずれも任意選択的に置換される）に示した任意の構造から独立して選択され；
Ｒ２３は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｚ５は、各存在において、以下のＦ群：
（これらのいずれの構造も任意選択的に置換される）に示した任意の構造から独立して選択され；
Ｒ２４およびＲ２５は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｘ３は、各存在において独立して、ＣＨ、ＣＦ、およびＮから選択され；
Ｙ２は、各存在において独立して、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ｎは、各存在において独立して、０および１から選択され；
Ｒ１は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ２２は、各存在において、水素およびハロゲン、特に、ＦおよびＣｌからなる群から独立して選択され；
Ｗは、各存在において、以下のＥ群：
Ｒ２３は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｚ５は、各存在において、以下のＦ群：
Ｒ２４およびＲ２５は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
１つのさらなる態様では、本発明はまた、一般式ＶＩＩ：
（式中、
Ｙ２は、各存在において独立して、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ｎは、各存在において独立して、０および１から選択され；
Ｂは、各存在において、以下のＧ群：
（これらのいずれの構造も任意選択的に置換される）の任意の構造から独立して選択され；
Ｚ６は、各存在において、以下のＨ群：
（これらのいずれの構造も任意選択的に置換される）の任意の構造から独立して選択され；
Ｒ２６は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に、ＣＨ３（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ２７は、各存在において、水素およびハロゲン、特に、Ｆからなる群から独立して選択される）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ｙ２は、各存在において独立して、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ｎは、各存在において独立して、０および１から選択され；
Ｂは、各存在において、以下のＧ群：
Ｚ６は、各存在において、以下のＨ群：
Ｒ２６は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に、ＣＨ３（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ２７は、各存在において、水素およびハロゲン、特に、Ｆからなる群から独立して選択される）を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
１つの実施形態では、本発明に従う化合物は、下記の表１〜４のいずれか、特に、表４にさらに列挙した化合物１〜２８０から選択される化合物である。
１つのさらなる態様では、本発明はまた、薬学的に活性な剤として使用するための本発明に従う化合物に関する。
１つの態様では、本発明に従う化合物は、ＴＡＭファミリー受容体チロシンキナーゼおよび／またはＭｅｔ受容体チロシンキナーゼのインヒビターとして使用するためのものである。
１つの態様では、本発明に従う化合物は、ＴＡＭファミリー受容体チロシンキナーゼおよび／またはＭｅｔ受容体チロシンキナーゼ、好ましくは、該ＴＡＭファミリー受容体チロシンキナーゼおよび／または該Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼの機能亢進に関連し、伴い、原因し、そして／または誘導される障害の処置において使用するためのものである。
１つの実施形態では、ＴＡＭファミリー受容体チロシンキナーゼ誘発性障害は、過剰増殖性障害から選択される。
１つの実施形態では、過剰増殖性障害は、がん、特に、免疫抑制性がんおよび原発性腫瘍転移を含む群から選択される。
１つの実施形態では、過剰増殖性障害は、難治性がんから選択される。
１つの実施形態では、過剰増殖性障害は、腺癌、脈絡膜黒色腫、急性白血病、聴神経鞘腫、膨大部癌、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膵臓がん、デスモイド腫瘍、膀胱がん、気管支癌、乳がん、バーキットリンパ腫、体がん、ＣＵＰ症候群、結腸直腸がん、小腸がん、小腸腫瘍、卵巣がん、子宮内膜癌、上衣腫、上皮がん型、ユーイング腫瘍、消化管腫瘍、胃のがん（gastric cancer）、胆嚢がん、胆嚢癌、子宮がん、子宮頸がん、頸部、膠芽細胞腫、婦人科腫瘍、耳腫瘍、鼻腫瘍および咽喉腫瘍、血液学的新形成、毛様細胞白血病、尿道がん、皮膚がん、皮膚精巣がん、脳腫瘍、脳転移、睾丸がん、下垂体腫瘍、カルチノイド、カポジ肉腫、喉頭がん、胚細胞腫瘍、骨がん、結腸直腸癌、頭頸部腫瘍、結腸癌、頭蓋咽頭腫、口腔がん（oral cancer）、中枢神経系のがん、肝臓がん、肝転移、白血病、眼瞼腫瘍、肺がん、リンパ節がん、リンパ腫、胃がん（stomach cancer）、悪性黒色腫、悪性新形成、消化管の悪性腫瘍、乳癌、直腸がん、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、ホジキン病、菌状息肉腫、鼻腔がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、腎臓がん、腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、乏突起膠腫、食道癌、溶骨性癌および骨形成性癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、陰茎がん、形質細胞腫、前立腺がん、咽頭がん、直腸癌、網膜芽細胞腫、膣がん、甲状腺癌、シェネーベルガー病、食道がん、棘細胞腫、Ｔ細胞リンパ腫、胸腺腫、管癌、眼腫瘍、尿道がん、泌尿器腫瘍、尿路上皮癌、外陰がん、疣贅出現、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、および舌がんから選択される。
１つの実施形態では、ＴＡＭファミリー受容体チロシンキナーゼ誘発性障害は、感染性疾患を含む群から選択される。
１つの実施形態では、前記使用は、別の抗がん剤、好ましくは、成長因子受容体のインヒビター、より好ましくは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）または血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）のインヒビター、例えば、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、レンバチニブ、モテサニブ、レゴラフェニブ、およびパゾパニブと組み合わせての使用である。
１つのさらなる態様では、本発明はまた、少なくとも１つの請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリア、賦形剤、および／または希釈剤と共に含む薬学的組成物に関する。
１つの実施形態では、本発明に従う薬学的組成物は、別の抗がん剤、好ましくは、成長因子受容体のインヒビター、より好ましくは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）または血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）のインヒビター、例えば、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、レンバチニブ、モテサニブ、レゴラフェニブ、およびパゾパニブをさらに含む。
本発明はまた、ＴＡＭファミリーＲＴＫに関連し、伴い、原因し、そして／または誘導される疾患の処置のための医薬の製造のための上記定義の化合物の使用に関する。本発明はまた、ＴＡＭファミリーＲＴＫに関連し、伴い、原因し、そして／または誘導される疾患の処置方法であって、それを必要とする患者に本発明に従う化合物を投与する工程を含む方法に関する。１つの実施形態では、ＴＡＭファミリーＲＴＫに関連し、伴い、原因し、そして／または誘導される疾患は、過剰増殖性障害および感染性疾患から選択される疾患である。
本発明の化合物は、ＴＡＭファミリーＲＴＫの効率的なインヒビターであり、したがって、ＴＡＭファミリーＲＴＫに関連し、伴い、原因し、そして／または誘導される障害、特に、その機能亢進の処置に適切であり、それにより、細胞の生存、増殖、自食作用、血管平滑筋ホメオスタシス、移動、接着、血管形成、血小板凝集、血栓安定化、赤血球生成、乏突起膠細胞の生存、破骨細胞の機能、先天免疫、炎症、アポトーシス細胞の食作用、および／またはナチュラルキラー細胞の分化のうちの１つまたはいくつかに対して効果がある。
本発明の化合物は、細胞増殖を阻害することができ、したがって、特に、がん、特に、免疫抑制性がんおよび難治性がん、ならびに原発性腫瘍転移を含む群から選択されるＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ誘発性過剰増殖性障害の処置および／または予防に適切である。本発明の１つの好ましい実施形態では、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ誘発性障害は、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ受容体の過剰発現および／または機能亢進、例えば、正常組織と比較した自己リン酸化度の増加に関連する。障害を、乳がん、結腸がん、前立腺がん、肺がん、胃のがん（gastric cancer）、卵巣がん、子宮内膜がん、腎がん、肝細胞がん、甲状腺がん、子宮がん、食道がん、扁平上皮がん、白血病、骨肉腫、黒色腫、膠芽細胞腫、および神経芽細胞腫から選択することができる。１つの特に好ましい実施形態では、障害は、乳がん、膠芽細胞腫、腎がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、および黒色腫から選択される。
ＴＡＭ機能亢進に関連し、伴い、原因し、そして／または誘導される障害の例は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia）、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳幹部神経膠腫、脳腫瘍、中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、星状細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間分化型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉腫瘍および松果体芽腫、脳および脊髄腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、消化管がん、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、子宮頸がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃のがん（gastric cancer）（胃がん（stomach cancer））、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ｇｉｓｔ）、消化管間質細胞腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、毛様細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞（肝臓）がん、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫（膵臓内分泌部）、カポジ肉腫、腎細胞がん、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭がん、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia）、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia）、白血病、口唇および口腔のがん（lip and oral cavity cancer）、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、眼内（眼の）黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部がん、口がん（mouth cancer）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、骨髄性白血病、骨髄性白血病（myeloid leukemia）、骨髄腫（多発性）、骨髄増殖性障害、鼻腔および副鼻腔のがん、鼻咽喉がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん（oral cancer）、口腔のがん（oral cavity cancer）、口腔咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、乳頭腫症、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳がん、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、移行細胞がん、気道がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、子宮肉腫、非黒色腫皮膚がん、黒色腫皮膚がん、皮膚癌、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、扁平上皮性頸部がん、胃がん（stomach cancer）（胃のがん（gastric cancer））、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽頭がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、絨毛性腫瘍、妊娠性がん、尿管および腎盂のがん、移行細胞がん、尿道がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍である。
本発明の化合物は、ＴＡＭファミリーおよび／またはＭｅｔ ＲＴＫの効率的なインヒビターである。本発明の化合物は、薬学的に活性な剤としての使用に適切である。本発明の化合物は、ＴＡＭファミリーＲＴＫに関連し、伴い、原因し、そして／または誘導される障害、特に、その機能亢進の処置に適切である。したがって、本発明の化合物は、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ誘発性障害の処置に適切である。
本発明の化合物はまた、ＴＡＭファミリー受容体チロシンキナーゼに関連し、伴い、原因し、そして／または誘導される障害、特に、その機能亢進の処置のための医薬または薬学的組成物の製造において有用である。本発明の化合物は、ＴＡＭ受容体チロシン誘発性障害の処置および／または予防のための医薬または薬学的組成物の製造においてさらに使用される。
用語「任意選択的に置換される」は、本明細書中で使用する場合、ある基内に存在しかつ該基内のメンバー原子に結合している１つの水素原子またはいくつかのかかる水素原子を、適切な基（例えば、ハロゲン（フッ素、塩素が含まれる）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、メチルヒドロキシル、ヒドロキシル、ＣＯＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨ、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、ＯＭｅ、またはＯＣＦ３など）に置き換えてよいことを示すことが意図されている。
１つの実施形態では、本発明はまた、本発明に従う化合物の薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明はまた、本発明による化合物の組み合わせおよび本発明による化合物の別の抗がん剤との組み合わせに関する。以下にさらに示すように、本発明による化合物の別の抗がん剤との組み合わせには相乗効果がある。例えば、他の抗がん剤との組み合わせは、他の抗がん剤に対して耐性を示すようになっていた細胞株の感受性を回復させることができる。本発明に従う化合物を組み合わせることができる剤の例として、成長因子受容体のインヒビターを挙げるべきであり、特に、上皮成長因子受容体のインヒビター（ＥＧＦＲインヒビター）または血管内皮成長因子受容体のインヒビター（ＶＥＧＦＲインヒビター）を挙げるべきである。かかる成長因子受容体インヒビターの典型的な例は、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、レンバチニブ、モテサニブ、レゴラフェニブ、およびパゾパニブである。他の組み合わせは、本発明によるいくつかの化合物を一緒に、さらに含んでもよく、代わりとして含んでもよい。これらも本発明による組み合わせと認識され、本発明に含まれる。
用語「アルキル」は、指定範囲内のある数の炭素原子を有する一価で直鎖、分枝鎖、または環状鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、ヘキシルアルキル異性体およびペンチルアルキル異性体、ならびにｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、環状のプロピル、エチル、およびメチルのいずれかをいう。
用語「アルケニル」は、１つの炭素−炭素二重結合を含み、且つ指定範囲内のある数の炭素原子を有する一価で直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素ラジカルをいう。したがって、例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、ヘキセニル異性体およびペンテニル異性体、ならびに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、およびエテニル（またはビニル）の全てをいう。
用語「シクロアルキル」は、別段の定義がない限り、単独でまたは任意の他の用語を組み合わせて、３〜８個の炭素原子を有する、任意選択的に置換されているか非置換の環状炭化水素などの基をいう。したがって、例えば、「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルをいう。
用語「ハロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲンで置換された本明細書中で定義のアルキル基をいう。本発明において有用な直鎖または分枝鎖の「ハロアルキル」基の例には、１つまたは複数のハロゲンで独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。用語「ハロアルキル」は、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、および−ＣＨ２−ＣＦ３などの置換基が含まれると解釈されるべきである。
用語「ヘテロアルキル」は、１つまたは複数の炭素原子がＯ、Ｎ、またはＳなどのヘテロ原子で置き換えられたアルキル基をいう。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられた場合、生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３など）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３など）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられた場合、生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３など）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
用語「フェニル」は、本明細書中で使用する場合、任意選択的に置換されているか非置換のフェニル基を示すことが意図されている。
用語「ベンジル」は、本明細書中で使用する場合、任意選択的に置換されているか非置換のベンジル基を示すことが意図されている。
用語「ヘテロアリール」は、（ｉ）任意選択的に置換される５員および６員の芳香族複素環、および（ｉｉ）少なくとも１つの環が芳香族である、任意選択的に置換される９員および１０員の二環式縮合環系をいい、ここで、芳香族複素環または二環式縮合環系は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、各Ｎは任意選択的に酸化物の形態であり、芳香族でない環内の各Ｓは任意選択的にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である。適切な５員および６員の芳香族複素環には、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが含まれる。適切な９員および１０員の複素二環式の縮合環系には、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、および２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニルが含まれる。
用語「ヘテロシクリル」は、（ｉ）少なくとも１つの炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を含む、任意選択的に置換される４〜８員の飽和および不飽和であるが、非芳香族の単環、（ｉｉ）１〜６個のヘテロ原子を含む任意選択的に置換される二環系、および（ｉｉｉ）任意選択的に置換される三環系をいい、ここで、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）中の各環は、他の環（単数または複数）との縮合や架橋と無関係であり、各環は飽和または不飽和であるが、非芳香族であり、（ｉ）、（ｉｉ）、および（ｉｉｉ）中の各ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、各Ｎは任意選択的に酸化物の形態であり、各Ｓは、任意選択的にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されている。適切な４〜８員の飽和ヘテロシクリルには、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニル、およびアザシクロオクチルが含まれる。適切な不飽和複素環には、単結合が二重結合で置き換えられた上記文章中に列挙した飽和複素環に対応する不飽和複素環が含まれる。本発明における使用に適切な特定の環および環系は、本段落および前述の段落中に列挙したものに制限されないと理解される。これらの環および環系は、代表にすぎない。
薬学的組成物
薬学的に許容され得る塩
薬学的に許容され得る付加塩の例には、非毒性の無機酸付加塩および有機酸付加塩（酢酸由来の酢酸塩、アコニット酸由来のアコニット酸塩、アスコルビン酸由来のアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸由来のベンゼンスルホン酸塩、安息香酸由来の安息香酸塩、桂皮酸由来の桂皮酸塩、クエン酸由来のクエン酸塩、エンボン酸由来のエンボン酸塩、エナント酸由来のエナント酸塩、ギ酸由来のギ酸塩、フマル酸由来のフマル酸塩、グルタミン酸由来のグルタミン酸塩、グリコール酸由来のグリコール酸塩、塩酸由来の塩酸塩、臭化水素酸由来の臭化水素酸塩、乳酸由来の乳酸塩、マレイン酸由来のマレイン酸塩、マロン酸由来のマロン酸塩、マンデル酸由来のマンデル酸塩、メタンスルホン酸由来のメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸由来のナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸由来の硝酸塩、過塩素酸由来の過塩素酸塩、リン酸由来のリン酸塩、フタル酸由来のフタル酸塩、サリチル酸由来のサリチル酸塩、ソルビン酸由来のソルビン酸塩、ステアリン酸由来のステアリン酸塩、コハク酸由来のコハク酸塩、硫酸由来の硫酸塩、酒石酸由来の酒石酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸由来のトルエン−ｐ−スルホン酸塩など）が含まれるが、これらに限定されない。かかる塩を、当該分野で周知であり且つ説明されている手順によって形成することができる。
薬学的に許容され得る塩
薬学的に許容され得る付加塩の例には、非毒性の無機酸付加塩および有機酸付加塩（酢酸由来の酢酸塩、アコニット酸由来のアコニット酸塩、アスコルビン酸由来のアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸由来のベンゼンスルホン酸塩、安息香酸由来の安息香酸塩、桂皮酸由来の桂皮酸塩、クエン酸由来のクエン酸塩、エンボン酸由来のエンボン酸塩、エナント酸由来のエナント酸塩、ギ酸由来のギ酸塩、フマル酸由来のフマル酸塩、グルタミン酸由来のグルタミン酸塩、グリコール酸由来のグリコール酸塩、塩酸由来の塩酸塩、臭化水素酸由来の臭化水素酸塩、乳酸由来の乳酸塩、マレイン酸由来のマレイン酸塩、マロン酸由来のマロン酸塩、マンデル酸由来のマンデル酸塩、メタンスルホン酸由来のメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸由来のナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸由来の硝酸塩、過塩素酸由来の過塩素酸塩、リン酸由来のリン酸塩、フタル酸由来のフタル酸塩、サリチル酸由来のサリチル酸塩、ソルビン酸由来のソルビン酸塩、ステアリン酸由来のステアリン酸塩、コハク酸由来のコハク酸塩、硫酸由来の硫酸塩、酒石酸由来の酒石酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸由来のトルエン−ｐ−スルホン酸塩など）が含まれるが、これらに限定されない。かかる塩を、当該分野で周知であり且つ説明されている手順によって形成することができる。
薬学的に許容され得ると見なされないかもしれないシュウ酸などの他の酸が、本発明の化合物およびその薬学的に許容され得る酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。
別の実施形態では、本発明の化合物は、本発明に従う、それらのそれぞれの遊離塩基形態で使用される。
本発明の化合物の金属塩には、アルカリ金属塩（カルボキシ基を含む本発明の化合物のナトリウム塩など）が含まれる。
本発明の化合物を、非溶媒和形態で、または薬学的に許容され得る溶媒（水およびエタノールなど）との溶媒和形態で得ることができる。溶媒和形態には、水和形態（一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、および四水和物など）も含まれ得る。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的上、非溶媒和形態と等価であると見なされる。
投与および処方
本発明の化合物、本発明に従うその活性代謝産物または異性体および塩を含む医薬の生成およびそれらの利用を、周知の薬学的方法にしたがって行うことができる。
本発明の化合物、本発明に従うその活性代謝産物または異性体および塩を含む医薬の生成およびそれらの利用を、周知の薬学的方法にしたがって行うことができる。
治療における使用のために本発明に従って使用可能な本発明の化合物を未加工の化合物の形態で投与することができるが、活性成分を、薬学的組成物中に１つまたは複数のアジュバント、賦形剤、キャリア、緩衝剤、希釈剤、および／または他の慣習的な薬学的助剤と共に、任意選択的に生理学的に許容され得る塩の形態で導入することが好ましい。本発明の化合物のかかる塩は、無水物であってもよく、溶媒和していてもよい。
１つの好ましい実施形態では、本発明は、本発明に従って使用可能な化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは誘導体を、１つまたは複数の薬学的に許容され得るキャリアおよび、任意選択的に、他の治療および／または予防成分と共に含む医薬を提供する。キャリアは、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で、「許容され得る」ものでなければならない。
本発明の医薬は、経口、直腸、気管支、鼻腔、局所、口内、舌下、経皮、膣への投与、または非経口投与（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射、または注入が含まれる）に適切な医薬、または吸入もしくはガス注入による投与（粉剤および液体エアロゾル投与が含まれる）に適切な形態または徐放系による投与に適切な形態の医薬であり得る。徐放系の適切な例には、本発明の化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは、造形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態であり得る。
したがって、従来のアジュバント、キャリア、または希釈剤を伴う本発明に従って使用可能な化合物を、その医薬および単位投薬形態中に置くことができる。かかる形態には、固体、特に、錠剤、充填カプセル、粉剤、およびペレットの形態、ならびに液体、特に、水性または非水性の溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、およびこれらの液体を充填したカプセル（全て経口的使用）、直腸投与のための坐剤、ならびに非経口的使用のための滅菌注射液が含まれる。かかる医薬およびその単位投薬形態は、さらなる活性化合物もしくは素（principle)と共にまたはそれらを含まずに、従来の成分を従来の比率で含むことができ、かかる単位投薬形態は、使用されるべき意図される一日投薬量範囲に対応する任意の適切な有効量の、上記活性成分を含むことができる。
本発明に従って使用可能な化合物を、広範な種々の経口および非経口の投薬形態で投与することができる。以下の投薬形態が本発明に従って使用可能な化合物または本発明に従って使用可能な化合物の薬学的に許容され得る塩のいずれかを活性構成要素として含むことができることは、当業者に自明である。
本発明に従って使用可能な化合物から医薬を調製するために、薬学的に許容され得るキャリアは固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物には、粉剤、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ、坐剤、および分散性顆粒が含まれる。固体キャリアは、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料として作用することもできる１つまたは複数の物質であり得る。
粉剤では、キャリアは、微粉活性構成要素との混合物である微粉固体である。錠剤では、活性構成要素を、必要な結合能を有するキャリアと適切な比率で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。適切なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、およびカカオバターなどである。用語「調製物」は、キャリアとしてのカプセル化材料との活性化合物の製剤であって、活性構成要素が、キャリアと共にまたはキャリアを伴わずにキャリアで取り囲まれ、したがって、該キャリアがそれと会合しているカプセルを提供する、製剤を含むことが意図されている。同様に、カシェおよびロゼンジが含まれる。錠剤、粉剤、カプセル、丸薬、カシェ、およびロゼンジを、経口投与に適切な固体形態として使用することができる。
坐剤の調製のために、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物など）を最初に溶融し、撹拌などによって活性構成要素をこのワックス中に均一に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を、従来のサイズの鋳型に流し込み、冷却し、それにより固化させる。膣投与に適切な組成物は、活性成分に加えて当該分野で適切であることが公知のキャリアなどを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーとして与えられてもよい。液体調製物には、溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば、非経口注射用液体調製物を、ポリエチレングリコール水溶液の溶液として製剤することができる。
したがって、本発明に従う化合物を、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入による）用に製剤することができ、また、単位用量形態でアンプル、予め充填したシリンジ、少容量点滴にて、または添加された防腐剤と共に複数回投与容器にて与えることができる。組成物は、油性または水性のビヒクルの懸濁液、溶液、または乳濁液などの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤化剤（formulation agent）を含むことができる。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、発熱物質を含まない滅菌水）を使用して構成するための、滅菌固体の無菌分離または溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であり得る。
経口での使用に適切な水溶液は、活性構成要素を水に溶解させ、必要に応じて適切な着色剤、香料、安定剤および増粘剤を添加することによって調製することができる。経口での使用に適切な水性懸濁液は、微粉化した活性構成要素を粘稠材料（天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤など）を有する水中に懸濁させることによって作製することができる。
使用直前に経口投与用の液体形態調製物に変えることが意図されている固体形態調製物も含まれる。かかる液体形態には、溶液、懸濁液、および乳濁液が含まれる。これらの調製物は、活性構成要素に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工甘味料および天然甘味料、分散薬、増粘薬、および溶解補助剤などを含むことができる。
本発明の１つの実施形態では、医薬を、局所もしくは全身またはこれら２つの経路の組合せを介して適用する。
投与のために、本発明の化合物を、１つの実施形態では、０．００１重量％〜７０重量％の化合物、好ましくは０．０１重量％〜７０重量％の化合物、さらにより好ましくは０．１重量％と７０重量％との間の化合物を含む製剤で投与することができる。１つの実施形態では、投与される化合物の適切な量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｇ／ｋｇ体重の範囲内である。
投与に適切な組成物には、風味を付けた基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性な剤を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む香剤；および適切な液体キャリア中に活性成分を含む含嗽剤も含まれる。
溶液または懸濁液を、例えば、スポイト、ピペット、またはスプレーを使用する従来の手段によって鼻腔に直接適用する。組成物を、単回投与形態または複数回投与形態で提供することができる。後者のスポイトまたはピペットの場合、これを、溶液または懸濁液の適切な既定容量を患者に投与することによって達成することができる。スプレーの場合、これを、例えば、計量霧化スプレーポンプ（metering atomising spray pump）によって達成することができる。
クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスなどの適切な噴射剤を使用する圧縮パック中に活性成分が提供されるエアロゾル製剤によって気道に投与することもできる。エアロゾルはまた、レシチンなどの界面活性剤を好都合に含んでもよい。薬物の用量を、定量弁の供給によって調節することができる。
あるいは、活性成分を、乾燥粉末、例えば、適切な粉末基剤（ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）中の化合物の粉末ミックスの形態で提供することができる。好都合なことに、粉末キャリアが鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物を、例えば、カプセルまたはカートリッジ（例えば、ゼラチン）またはブリスターパッケージ中に単位用量形態で与えられ、これらから粉末を吸入器によって投与することができる。
気道への投与が意図されている組成物（鼻腔内組成物が含まれる）では、化合物は、一般に、小さい粒径、例えば、約５ミクロンまたはそれ未満のオーダーの小さい粒径を有する。かかる粒径を、当該分野で公知の手段、例えば、微粒子化によって得ることができる。
望まれる場合、活性成分の徐放をもたらすのに適した組成物を使用することができる。
薬学的調製物は、好ましくは単位投薬形態である。かかる形態では、調製物を、適量の活性構成要素を含む単位用量に再分割する。単位投薬形態は、パッケージングされた調製物であり得、パッケージは個別の量の調製物を含む（例えば、バイアルまたはアンプル中にパッケージングされた錠剤、カプセル、および粉剤を含むなど）。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェ、またはロゼンジ自体であり得るか、または、パッケージングされた形態のこれらのうちの、適切な数のいずれかであり得る。経口投与のための錠剤またはカプセルおよび静脈内投与および連続注入のための液体が好ましい組成物である。
処方および投与のための技術のさらなる詳細を、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）に見出すことができる。
本発明を、以下の図、表、および実施例によってさらに例示するが、これらは本発明を例示するために提供するものであり、本発明を制限しない。
図面および表
ここに、図面および表について言及する。
エルロチニブ耐性細胞株における阻害活性に及ぼす化合物およびエルロチニブの併用効果。
エルロチニブの化学構造。
ここに、図面および表について言及する。
表１は、選択した本発明の化合物についてのＡｘｌ、Ｍｅｒ、およびＴＹＲＯ３の結合アッセイにおける活性データを示す。阻害を、Ｋｄとして以下の記号解説と共に表示する：Ａ＝０．１ｕＭ未満のＫｄ；Ｂ＝０．１ｕＭ超であるが、１．０ｕＭ未満のＫｄ；Ｃ＝１．０ｕＭ超のＫｄ。
表２は、選択した本発明の化合物についてのＭｅｔ結合アッセイにおける活性データを示す。阻害を、Ｋｄとして以下の記号解説と共に表示する：Ａ＝０．１ｕＭ未満のＫｄ；Ｂ＝０．１ｕＭ超であるが、１．０ｕＭ未満のＫｄ；Ｃ＝１．０ｕＭ超のＫｄ。
表３は、選択した本発明の化合物についての細胞Ａｘｌリン酸化アッセイにおける活性データを示す。阻害を、ＩＣ５０として以下の記号解説と共に表示する：Ａ＝０．１ｕＭ未満のＩＣ５０；Ｂ＝０．１ｕＭ超であるが、１．０ｕＭ未満のＩＣ５０；Ｃ＝１．０ｕＭ超のＩＣ５０。
表４． 化合物１〜２８０を、それらの構造および対応する特徴に関してまとめている。
本発明を、ここに、以下の実施例を参照してさらに説明するが、実施例は本発明を例示することが意図されており、本発明の範囲の制限を意図するものでない。
実施例１ Ａｘｌ、Ｍｅｒ、ＴＹＲＯ３、およびＭｅｔについてのキナーゼ結合アッセイ
結合アッセイの原理
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイを、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓにて、示した各キナーゼについて、製造者の説明書を使用して行った。
結合アッセイの原理
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイを、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓにて、示した各キナーゼについて、製造者の説明書を使用して行った。
簡潔に述べれば、本アッセイの背景にある原理は、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７標識トレーサーの目的のキナーゼへの結合および置換に基づく。トレーサーのキナーゼへの結合を、ＥＵ標識抗タグ抗体を使用して検出する。トレーサーおよび抗体の両方がキナーゼに同時結合するとＦＲＥＴシグナルが生じる。インヒビターのキナーゼへの結合は、トレーサーと結合を競合し、それにより、ＦＲＥＴシグナルを喪失する。
ＡＸＬ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ３、およびＭｅｔの結合アッセイプロトコル
所与の化合物を、ＤＭＳＯで希釈して化合物の保存溶液を作製した。化合物の保存溶液を、ＤＭＳＯで８回にわたって段階希釈した。各々のＤＭＳＯ希釈化合物溶液を、キナーゼ緩衝液で希釈した。その後、４種類の作業溶液を調製した。第１に、トレーサー−作業溶液は、トレーサー２３６およびキナーゼ緩衝液からなる。第２に、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ３、またはＭｅｔ／抗ＧＳＴ−ＡＢ−作業溶液は、キナーゼＡｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ３、Ｍｅｔ、または抗ＧＳＴ−ＡＢ（＝抗グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ抗体）のうちの１つをキナーゼ緩衝液中に含んでいた。第３に、抗ＧＳＴ−ＡＢおよびキナーゼ緩衝液を使用して抗ＧＳＴ−ＡＢ−作業溶液を作製した。最後に、ＤＭＳＯ−作業溶液において、ＤＭＳＯをキナーゼ緩衝液に添加して最終濃度を３％にした。４種類の作業溶液の各々をアッセイプレートに個別に添加し、次いで、室温で１時間インキュベートした。インキュベーション後、アッセイプレートを、プログラムＬａｎｔｈａＨＴＲＦ−Ａｓｓａｙを使用するＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いてＦＲＥＴ−シグナルを測定した。Ｑｕａｔｔｒｏ Ｗｏｒｋｆｌｏｗソフトウェアにてデータを評価した。Ｋｄ（平衡解離定数）値を、ビヒクル（ＤＭＳＯ）コントロールウェルと比較して計算した。
所与の化合物を、ＤＭＳＯで希釈して化合物の保存溶液を作製した。化合物の保存溶液を、ＤＭＳＯで８回にわたって段階希釈した。各々のＤＭＳＯ希釈化合物溶液を、キナーゼ緩衝液で希釈した。その後、４種類の作業溶液を調製した。第１に、トレーサー−作業溶液は、トレーサー２３６およびキナーゼ緩衝液からなる。第２に、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ３、またはＭｅｔ／抗ＧＳＴ−ＡＢ−作業溶液は、キナーゼＡｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ３、Ｍｅｔ、または抗ＧＳＴ−ＡＢ（＝抗グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ抗体）のうちの１つをキナーゼ緩衝液中に含んでいた。第３に、抗ＧＳＴ−ＡＢおよびキナーゼ緩衝液を使用して抗ＧＳＴ−ＡＢ−作業溶液を作製した。最後に、ＤＭＳＯ−作業溶液において、ＤＭＳＯをキナーゼ緩衝液に添加して最終濃度を３％にした。４種類の作業溶液の各々をアッセイプレートに個別に添加し、次いで、室温で１時間インキュベートした。インキュベーション後、アッセイプレートを、プログラムＬａｎｔｈａＨＴＲＦ−Ａｓｓａｙを使用するＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いてＦＲＥＴ−シグナルを測定した。Ｑｕａｔｔｒｏ Ｗｏｒｋｆｌｏｗソフトウェアにてデータを評価した。Ｋｄ（平衡解離定数）値を、ビヒクル（ＤＭＳＯ）コントロールウェルと比較して計算した。
表１にＡＸＬ、Ｍｅｒ、およびＴｙｒｏ３−キナーゼ結合アッセイで得た結果をまとめており、表２にＭｅｔキナーゼ結合アッセイで得た結果をまとめている。
実施例２：細胞Ａｘｌリン酸化アッセイ
細胞ＡＸＬ阻害アッセイの原理
本アッセイは、一過性にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｔ細胞のホールセルライセート中の総Ａｘｌおよびリン酸化Ａｘｌの相対量の測定に基づく。このアッセイは、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅウェスタンブロットおよびその後の電気化学発光検出の適用に基づく。トランスフェクションによるＡｘｌ−ＲＴＫ（受容体チロシンキナーゼ）の過剰発現は、Ａｘｌ−トランス−自己リン酸化事象の増加をもたらす。化合物処置の際、リン酸化Ａｘｌおよび総Ａｘｌの測定値の相関関係は、試験化合物が所与の化合物濃度でＡｘｌ−リン酸化を阻害する可能性を示す。
細胞ＡＸＬ阻害アッセイの原理
本アッセイは、一過性にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３Ｔ細胞のホールセルライセート中の総Ａｘｌおよびリン酸化Ａｘｌの相対量の測定に基づく。このアッセイは、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅウェスタンブロットおよびその後の電気化学発光検出の適用に基づく。トランスフェクションによるＡｘｌ−ＲＴＫ（受容体チロシンキナーゼ）の過剰発現は、Ａｘｌ−トランス−自己リン酸化事象の増加をもたらす。化合物処置の際、リン酸化Ａｘｌおよび総Ａｘｌの測定値の相関関係は、試験化合物が所与の化合物濃度でＡｘｌ−リン酸化を阻害する可能性を示す。
細胞ＡＸＬ阻害アッセイのプロトコル
ＨＥＫ２９３Ｔ（ＣＲＬ−３２１６ＴＭ）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から入手した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（２．５×１０４／ウェル）を、９６ウェルプレートに蒔き、細胞を、Ｓｕｐｅｒｆａｃｔ試薬（Ｑｉａｇｅｎ．Ｃｏ．Ｌｔｄ．）によってｐｃＤＮＡ＿ＤＥＳＴ＿４０＿ＡｘｌまたはｐｃＤＮＡ＿ＤＥＳＴ＿４０でトランスフェクトした。一晩後、各ウェルのトランスフェクション試薬を細胞から除去し、新鮮な予め加温した培地と置換した。翌日、細胞を、ＤＭＳＯを使用するＡｘｌ結合アッセイなどと同一の方法によって希釈した各試験化合物で１時間処置した。
ＨＥＫ２９３Ｔ（ＣＲＬ−３２１６ＴＭ）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から入手した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（２．５×１０４／ウェル）を、９６ウェルプレートに蒔き、細胞を、Ｓｕｐｅｒｆａｃｔ試薬（Ｑｉａｇｅｎ．Ｃｏ．Ｌｔｄ．）によってｐｃＤＮＡ＿ＤＥＳＴ＿４０＿ＡｘｌまたはｐｃＤＮＡ＿ＤＥＳＴ＿４０でトランスフェクトした。一晩後、各ウェルのトランスフェクション試薬を細胞から除去し、新鮮な予め加温した培地と置換した。翌日、細胞を、ＤＭＳＯを使用するＡｘｌ結合アッセイなどと同一の方法によって希釈した各試験化合物で１時間処置した。
試験化合物とのインキュベーション後、プレートのウェル中の細胞を、Ｔｒｉｓ溶解緩衝液を使用して溶解させた。ライセートを、２つのプレート（総Ａｘｌおよびｐｈｏｓｐｈｏｒ−Ａｘｌ）Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ高結合プレートに移し、室温で２時間インキュベートした。その後、ライセートをプレートから除去し、プレートを、ブロッキング緩衝液を使用してブロックした。引き続いて総Ａｘｌ抗体（Ｈ−１２４、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）を１つのＭｅｓｏｓｃａｌｅ高結合プレートに移し、Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｘｌ抗体（ＡＦ２２２８、Ｒ＆Ｄ）を他のプレートに移した。１時間のインキュベーション後、Ｓｕｌｐｈｏ−Ｔａｇ抗体（ヤギ抗ウサギ、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ）を添加し、１時間再度インキュベートした。測定のために、２×ＭＳＤ読み込み緩衝液を各ウェルに添加し、プレートをＭｅｓｏｓｃａｌｅ Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ２４００で分析した。ＩＣ５０（半数阻害濃度）を、ビヒクル（ＤＭＳＯ）コントロール群とコントロールベクター（ｐｃＤＮＡ＿ＤＥＳＴ＿４０）のトランスフェクションとしての最小コントロール群との間で比較して決定した。
選択した化合物についての本アッセイ後の結果を表３に示す。
実施例３：ＷＳＴ−１細胞生存度アッセイによって測定したところ、エルロチニブ耐性細胞（ＨＣＣ８２７／ＥＲ亜株）はエルロチニブに耐性を示すが、ＴＡＭインヒビター処置に耐性を示さない。
エルロチニブ耐性細胞株の樹立
エルロチニブ耐性細胞亜株を、公表論文（Ｒｈｏら，２０１４））を参照して樹立した。エルロチニブ耐性ＨＣＣ８２７細胞を、活性化ＥＧＦＲ変異（ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ）を有するＨＣＣ８２７ ＮＳＣＬＣ細胞から生じさせた。ＨＣＣ８２７（ＣＲＬ−２８６８ＴＭ）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から入手した。エルロチニブ耐性ＨＣＣ８２７を、漸増用量のエルロチニブへの曝露によって単離した。簡潔に述べれば、ＨＣＣ８２７細胞を、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地中にて１０ｎＭ（およそＩＣ５０用量）のエルロチニブで７２時間処置した。死滅した細胞を破棄し、残りの細胞を無薬物培地中で８０％コンフルエンスまで培養した。その後、細胞を、１０μＭまでの漸増用量の薬物に８ヶ月間にわたって連続的に曝露した。樹立した耐性細胞株を、１μＭエルロチニブを含む培地中で維持した。
エルロチニブ耐性細胞亜株を、公表論文（Ｒｈｏら，２０１４））を参照して樹立した。エルロチニブ耐性ＨＣＣ８２７細胞を、活性化ＥＧＦＲ変異（ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ）を有するＨＣＣ８２７ ＮＳＣＬＣ細胞から生じさせた。ＨＣＣ８２７（ＣＲＬ−２８６８ＴＭ）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から入手した。エルロチニブ耐性ＨＣＣ８２７を、漸増用量のエルロチニブへの曝露によって単離した。簡潔に述べれば、ＨＣＣ８２７細胞を、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地中にて１０ｎＭ（およそＩＣ５０用量）のエルロチニブで７２時間処置した。死滅した細胞を破棄し、残りの細胞を無薬物培地中で８０％コンフルエンスまで培養した。その後、細胞を、１０μＭまでの漸増用量の薬物に８ヶ月間にわたって連続的に曝露した。樹立した耐性細胞株を、１μＭエルロチニブを含む培地中で維持した。
全てのｉｎ ｖｉｔｒｏ研究のために、耐性細胞を、薬物の影響を排除するために試験前に無エルロチニブ培地中に少なくとも２週間維持した。エルロチニブ耐性細胞をＨＣＣ８２７／ＥＲと呼ぶ。
細胞生存度アッセイ
エルロチニブの回復有効性を、ＷＳＴ−１細胞生存度アッセイによって決定した。ＨＣＣ８２７／ＥＲ細胞を、１０％ＦＢＳを含む各培地と共に９６−ウェルプレート中に５０００細胞／ウェルで播種した。播種後、ＨＣＣ８２７／ＥＲ細胞をおよそ２４時間インキュベートした。次いで、ＨＣＣ８２７／ＥＲ細胞を、血清枯渇培地（ＦＢＳ１％）中で化合物に曝露し；ＨＣＣ８２７／ＥＲ細胞を、化合物（化合物の最終濃度は、１０〜０．１６μＭの範囲であった）、エルロチニブ、または示すように１：１の一定比率でエルロチニブと組み合わせた化合物のいずれかの１０種類の２倍系列希釈物で処置した。ＨＣＣ８２７／ＥＲ細胞を、化合物と３日間インキュベートした。ＨＣＣ８２７／ＥＲ細胞の生存度を、製造者の説明書（ＤｏＧｅｎｂｉｏ ｃｏ．、Ｌｔｄ）にしたがってＷＳＴ−１試薬を添加し、４時間インキュベートすることによって決定した。次いで、プレートを、Ｔｅｃａｎ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ２００ ｐｒｏ、ＴＥＣＡＮ）にて４４０ｎｍの吸光度を使用して読み取った。ＨＣＣ８２７／ＥＲ細胞の生存度を、ビヒクル（ＤＭＳＯ）コントロールウェルと比較して計算した。図１は、エルロチニブのみ、選択した代表的化合物のみ（化合物番号３８、７９、１３２、および１４９）、および選択した化合物とエルロチニブの組み合わせ（かかる組み合わせを、「＋」の後に選択した化合物の番号を記載することによって示した）を使用した細胞生存度アッセイの結果を示す。各組み合わせは、エルロチニブ耐性細胞株に及ぼす阻害効果に相乗効果を示した。
エルロチニブの回復有効性を、ＷＳＴ−１細胞生存度アッセイによって決定した。ＨＣＣ８２７／ＥＲ細胞を、１０％ＦＢＳを含む各培地と共に９６−ウェルプレート中に５０００細胞／ウェルで播種した。播種後、ＨＣＣ８２７／ＥＲ細胞をおよそ２４時間インキュベートした。次いで、ＨＣＣ８２７／ＥＲ細胞を、血清枯渇培地（ＦＢＳ１％）中で化合物に曝露し；ＨＣＣ８２７／ＥＲ細胞を、化合物（化合物の最終濃度は、１０〜０．１６μＭの範囲であった）、エルロチニブ、または示すように１：１の一定比率でエルロチニブと組み合わせた化合物のいずれかの１０種類の２倍系列希釈物で処置した。ＨＣＣ８２７／ＥＲ細胞を、化合物と３日間インキュベートした。ＨＣＣ８２７／ＥＲ細胞の生存度を、製造者の説明書（ＤｏＧｅｎｂｉｏ ｃｏ．、Ｌｔｄ）にしたがってＷＳＴ−１試薬を添加し、４時間インキュベートすることによって決定した。次いで、プレートを、Ｔｅｃａｎ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ２００ ｐｒｏ、ＴＥＣＡＮ）にて４４０ｎｍの吸光度を使用して読み取った。ＨＣＣ８２７／ＥＲ細胞の生存度を、ビヒクル（ＤＭＳＯ）コントロールウェルと比較して計算した。図１は、エルロチニブのみ、選択した代表的化合物のみ（化合物番号３８、７９、１３２、および１４９）、および選択した化合物とエルロチニブの組み合わせ（かかる組み合わせを、「＋」の後に選択した化合物の番号を記載することによって示した）を使用した細胞生存度アッセイの結果を示す。各組み合わせは、エルロチニブ耐性細胞株に及ぼす阻害効果に相乗効果を示した。
実施例４：ジメトキシキノリン一般骨格の誘導体化
本発明の化合物を、以下に概説した方法（スキーム１〜１３）にしたがって誘導体化した。得られた誘導体を、上記アッセイ（実施例１〜３）を使用してキナーゼ結合およびＡｘｌ細胞活性（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、ＴＹＲＯ３、ｃＭｅｔ、およびＡｘｌ細胞）について試験し、結果を表１〜３にまとめている。合成した化合物１〜２８０を表４に示す。
本発明の化合物を、以下に概説した方法（スキーム１〜１３）にしたがって誘導体化した。得られた誘導体を、上記アッセイ（実施例１〜３）を使用してキナーゼ結合およびＡｘｌ細胞活性（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、ＴＹＲＯ３、ｃＭｅｔ、およびＡｘｌ細胞）について試験し、結果を表１〜３にまとめている。合成した化合物１〜２８０を表４に示す。
スキーム１−一般的合成経路Ｉ；アミドカップリング
Ａ３の化合物の調製方法を、スキーム１に示す。カルボン酸を、標準的な手順（ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）など）の下、アニリンＡ２と直接カップリングして、化合物Ａ３を得ることができる。あるいは、酸塩化物（例えば、チアゾールおよびオキサゾールの誘導体）およびアニリンの反応を、ピリジンのような塩基の存在下にて、任意選択的にＤＣＭ（ジクロロメタン）のような不活性溶媒中で実行した。酸塩化物を、試薬として塩化チオニルまたは塩化オキサリルを使用して、標準的な手順によって市販のカルボン酸から調製することができる。
スキーム２−化合物１４１の一般的合成
Ａ６の合成のための一般的手順
化合物Ａ５（１２．０ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５０ｍＬ）の混合物に、化合物Ａ４、４−ジフルオロニトロベンゼン（９．７７ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２２．９ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、次いで濾過し、濾過ケークを上記バッチと合わせ、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１／３から１／１）によって精製して、９．６０ｇ（収率：４０．９％）の化合物Ａ６を黄色固体として得た。
Ａ７の合成のための一般的手順
化合物Ａ６（１．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を添加し、反応混合物をＨ２雰囲気下で３回パージし、次いで、Ｈ２バルーン下（１５ｐｓｉ）にて２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、８４０ｍｇ（収率：９２．２％）の化合物Ａ７を白色固体として得た。
化合物Ａ６（１．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を添加し、反応混合物をＨ２雰囲気下で３回パージし、次いで、Ｈ２バルーン下（１５ｐｓｉ）にて２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、８４０ｍｇ（収率：９２．２％）の化合物Ａ７を白色固体として得た。
１４１の合成のための一般的手順
化合物Ａ５（９０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（４１２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、化合物Ａ７（１５０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５．５時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製した。ＣＨ３ＣＮのほとんどを減圧下、蒸発によって除去し、残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、２４．８ｍｇ（収率：１２．６％）の化合物１４１を淡白色粉末として得た。
化合物Ａ５（９０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（４１２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、化合物Ａ７（１５０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１５．５時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製した。ＣＨ３ＣＮのほとんどを減圧下、蒸発によって除去し、残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、２４．８ｍｇ（収率：１２．６％）の化合物１４１を淡白色粉末として得た。
スキーム３−化合物４５の一般的合成
Ａ９の合成のための一般的手順
化合物Ａ８（４．５０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（６．４９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１００ｍＬ）の混合物を、還流下で４時間撹拌した。室温に冷却後、ほとんどのトルエンを減圧下で除去して粗生成物を得た。
化合物Ａ８（４．５０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（６．４９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１００ｍＬ）の混合物を、還流下で４時間撹拌した。室温に冷却後、ほとんどのトルエンを減圧下で除去して粗生成物を得た。
Ａ１０の合成のための一般的手順
化合物Ａ９（１．２０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２．５０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物に、還流下で１６時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒のほとんどを減圧下で除去して粗生成物を得た。これにＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：１００／１から１００／８での溶離）によって精製して、化合物Ａ１０（８００ｍｇ、収率：７１％）をオフホワイト色固体として得た。
化合物Ａ９（１．２０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２．５０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物に、還流下で１６時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒のほとんどを減圧下で除去して粗生成物を得た。これにＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：１００／１から１００／８での溶離）によって精製して、化合物Ａ１０（８００ｍｇ、収率：７１％）をオフホワイト色固体として得た。
Ａ１１の合成のための一般的手順
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中の化合物Ａ１０（８００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４８２ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、１５℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケークを回収し、高真空で乾燥させて化合物Ａ１１（６５０ｍｇ、収率：９０％）を白色固体として得た。
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中の化合物Ａ１０（８００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４８２ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、１５℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケークを回収し、高真空で乾燥させて化合物Ａ１１（６５０ｍｇ、収率：９０％）を白色固体として得た。
４５の合成のための一般的手順
化合物Ａ１１（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物に、（ＣＯＣｌ）２（２．２７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。溶媒および過剰な（ＣＯＣｌ）２を除去して粗化合物Ａ１２を得た。これを無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させた。
化合物Ａ１１（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物に、（ＣＯＣｌ）２（２．２７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。溶媒および過剰な（ＣＯＣｌ）２を除去して粗化合物Ａ１２を得た。これを無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させた。
化合物Ａ１３（３５６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６５５ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の混合物に、化合物５のＣＨ２Ｃｌ２溶液を添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を混合物に添加した。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製し、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）でさらに洗浄して、４５（３６ｍｇ、２工程の収率：７％）を得た。
スキーム４−化合物４４の一般的な合成
Ａ１６の合成のための一般的手順
ジエチルアミノマロナートＨＣｌ塩（１２．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２２．７ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）の混合物に、ニコチノイルクロリドＨＣｌ塩（１０．０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１７時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。これをシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１で溶離）によって精製して、１５．０ｇ（収率：９４％）の化合物Ａ１６を白色固体として得た。
ジエチルアミノマロナートＨＣｌ塩（１２．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２２．７ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）の混合物に、ニコチノイルクロリドＨＣｌ塩（１０．０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１７時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。これをシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１で溶離）によって精製して、１５．０ｇ（収率：９４％）の化合物Ａ１６を白色固体として得た。
Ａ１７の合成のための一般的手順
化合物Ａ１６（３．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．８８ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物に、Ｉ２（３．２６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３．３６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物を添加し、得られた混合物をＮ２下にて２５℃で１７時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。これをシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３で溶離）によって精製して、３．００ｇ（Ｈ ＮＭＲから、７０％の化合物Ａ１７および３０％のＰＰｈ３Ｏ）の化合物Ａ１７を白色固体として得た。
化合物Ａ１６（３．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．８８ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物に、Ｉ２（３．２６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３．３６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物を添加し、得られた混合物をＮ２下にて２５℃で１７時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。これをシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３で溶離）によって精製して、３．００ｇ（Ｈ ＮＭＲから、７０％の化合物Ａ１７および３０％のＰＰｈ３Ｏ）の化合物Ａ１７を白色固体として得た。
Ａ１８の合成のための一般的手順
化合物Ａ１７（２．５０ｇ、ＨＮＭＲ純度：７０％）を含むＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に、ＫＯＨ（１．０６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、水相をＨＣｌ水溶液（３Ｍ）でｐＨ６に調整し、濾過し、濾過ケークを高真空で乾燥させて、８００ｍｇ（２工程の収率：３２％）の化合物Ａ１８を白色固体として得た。
化合物Ａ１７（２．５０ｇ、ＨＮＭＲ純度：７０％）を含むＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に、ＫＯＨ（１．０６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、水相をＨＣｌ水溶液（３Ｍ）でｐＨ６に調整し、濾過し、濾過ケークを高真空で乾燥させて、８００ｍｇ（２工程の収率：３２％）の化合物Ａ１８を白色固体として得た。
４４の合成のための一般的手順
化合物Ａ１８（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）の混合物に、（ＣＯＣｌ）２（１．０８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭおよび過剰な（ＣＯＣｌ）２を減圧下で除去して塩化アシルを白色固体として得た。固体を無水トルエン（５ｍＬ）に懸濁させ、減圧下で濃縮して残存（ＣＯＣｌ）２を２回除去した。次いで、固体を化合物Ａ１３（１．０５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．０８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）の混合物中に添加し、得られた混合物をＮ２下にて２５℃で１７時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製した。ほとんどのＣＨ３ＣＮを減圧下、蒸発によって除去し、残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、５６ｍｇ（収率：６．４％）の４４を白色粉末（無定形固体）として得た。
化合物Ａ１８（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）の混合物に、（ＣＯＣｌ）２（１．０８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭおよび過剰な（ＣＯＣｌ）２を減圧下で除去して塩化アシルを白色固体として得た。固体を無水トルエン（５ｍＬ）に懸濁させ、減圧下で濃縮して残存（ＣＯＣｌ）２を２回除去した。次いで、固体を化合物Ａ１３（１．０５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．０８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）の混合物中に添加し、得られた混合物をＮ２下にて２５℃で１７時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製した。ほとんどのＣＨ３ＣＮを減圧下、蒸発によって除去し、残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、５６ｍｇ（収率：６．４％）の４４を白色粉末（無定形固体）として得た。
スキーム５−化合物２０３の一般的な合成
Ａ２０の合成のための一般的手順
化合物Ａ１９（１．００ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３０２ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を添加し、混合物を２０℃で２０分間撹拌し、次いで、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１．７５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応混合物を６０℃に４０分間加温した。混合物は黒褐色溶液であった。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて１．０５ｇの化合物Ａ２０（収率：８０．２％）を黒褐色粉末として得た。
化合物Ａ１９（１．００ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３０２ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を添加し、混合物を２０℃で２０分間撹拌し、次いで、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１．７５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応混合物を６０℃に４０分間加温した。混合物は黒褐色溶液であった。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて１．０５ｇの化合物Ａ２０（収率：８０．２％）を黒褐色粉末として得た。
Ａ２１の合成のための一般的手順
化合物Ａ２０（１．０５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（３４０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。混合物は黒褐色溶液であった。混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＨを除去した。水相を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（３Ｍ、３ｍＬ）でｐＨ＝５〜６に酸性化し、混合物から白色粉末が沈殿した。混合物を濾過し、濾過ケークを高真空で乾燥させて、９１０ｍｇの化合物Ａ２１（収率：９４．３８％）を白色粉末として得た。
化合物Ａ２０（１．０５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（３４０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。混合物は黒褐色溶液であった。混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＨを除去した。水相を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（３Ｍ、３ｍＬ）でｐＨ＝５〜６に酸性化し、混合物から白色粉末が沈殿した。混合物を濾過し、濾過ケークを高真空で乾燥させて、９１０ｍｇの化合物Ａ２１（収率：９４．３８％）を白色粉末として得た。
２０３の合成のための一般的手順
化合物Ａ１３（２００ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）および化合物Ａ２１（２５７ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３８４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して４００ｍｇの粗残渣を得た。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製した。収集した画分を合わせ、得られた混合物を減圧下で濃縮してＣＨ３ＣＮのほとんどを除去した。得られた混合物を凍結乾燥させて、１７２．０ｍｇの２０３（収率：４２．１５％）を白色粉末として得た。
化合物Ａ１３（２００ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）および化合物Ａ２１（２５７ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３８４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下にて６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して４００ｍｇの粗残渣を得た。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製した。収集した画分を合わせ、得られた混合物を減圧下で濃縮してＣＨ３ＣＮのほとんどを除去した。得られた混合物を凍結乾燥させて、１７２．０ｍｇの２０３（収率：４２．１５％）を白色粉末として得た。
スキーム６−化合物２４０の一般的な合成
Ａ２３の合成のための一般的手順
ＨＣｌ（３Ｍ、１８０ｍＬ）に、化合物Ａ２２（２０．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を１０℃でゆっくり添加し、次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（１１．８ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を添加し、混合物は褐色溶液（溶液Ａ）に変化した。エチル４−クロロ−３−オキソ−ブタノアート（２８．２ｇ、１７０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６６．１ｇ、８１２ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（２０００ｍＬ）／ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）の混合物に、溶液Ａを０〜５℃で滴下した。次いで、混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物から黄色粉末が沈殿した。この現象は反応が進行したことを示し、ＬＣＭＳで８０％の所望ＭＳ値を示した。混合物を濾過し、濾過ケークを水（５００ｍＬ）で洗浄し、高真空で乾燥させて３５．０ｇの化合物Ａ２３（収率：７２．２％）を黄色粉末として得た。
ＨＣｌ（３Ｍ、１８０ｍＬ）に、化合物Ａ２２（２０．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を１０℃でゆっくり添加し、次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（１１．８ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を添加し、混合物は褐色溶液（溶液Ａ）に変化した。エチル４−クロロ−３−オキソ−ブタノアート（２８．２ｇ、１７０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６６．１ｇ、８１２ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（２０００ｍＬ）／ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）の混合物に、溶液Ａを０〜５℃で滴下した。次いで、混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物から黄色粉末が沈殿した。この現象は反応が進行したことを示し、ＬＣＭＳで８０％の所望ＭＳ値を示した。混合物を濾過し、濾過ケークを水（５００ｍＬ）で洗浄し、高真空で乾燥させて３５．０ｇの化合物Ａ２３（収率：７２．２％）を黄色粉末として得た。
Ａ２４の合成のための一般的手順
化合物Ａ２３（３５．０ｇ、１１７．１７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（２３．０ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７８．３℃で６時間加熱還流した。反応混合物は黄色溶液であった。ＬＣＭＳは、８６．７％の所望ＭＳ値を示した。混合物を室温に冷却し、ほとんどのＥｔＯＨを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）とＨ２Ｏ（８００ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（９００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２７．０ｇの化合物Ａ２４（収率：８７．９％）を黄色粉末として得た。
化合物Ａ２３（３５．０ｇ、１１７．１７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（２３．０ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７８．３℃で６時間加熱還流した。反応混合物は黄色溶液であった。ＬＣＭＳは、８６．７％の所望ＭＳ値を示した。混合物を室温に冷却し、ほとんどのＥｔＯＨを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）とＨ２Ｏ（８００ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（９００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２７．０ｇの化合物Ａ２４（収率：８７．９％）を黄色粉末として得た。
Ａ２５の合成のための一般的手順
化合物Ａ２４（２０．０ｇ、７６．２６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４９．７ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液にブロモメチルシクロプロパン（２０．６ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で５時間撹拌し、７３．９％の所望ＭＳ値を示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２３．０ｇの化合物Ａ２５（収率：９５．３４％）を黄色粉末として得た。
化合物Ａ２４（２０．０ｇ、７６．２６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４９．７ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液にブロモメチルシクロプロパン（２０．６ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で５時間撹拌し、７３．９％の所望ＭＳ値を示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２３．０ｇの化合物Ａ２５（収率：９５．３４％）を黄色粉末として得た。
Ａ２６の合成のための一般的手順
Ａ２５（１０．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、ＣＡＮ（５２．０ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を０〜５℃で滴下した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ａ２５が完全に消費されたこと、および２１．３％の所望ＭＳ値を示した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７〜８になるまで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して粗残渣を黄色粉末として得た。粗残渣をＣｏｍｂｉ ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０：１から１：６から１：２）によって精製して、Ａ２６（１．３０ｇ、収率：１９．６％）を黄色粉末として得た。
Ａ２５（１０．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、ＣＡＮ（５２．０ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を０〜５℃で滴下した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、Ａ２５が完全に消費されたこと、および２１．３％の所望ＭＳ値を示した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７〜８になるまで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して粗残渣を黄色粉末として得た。粗残渣をＣｏｍｂｉ ｆｌａｓｈ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０：１から１：６から１：２）によって精製して、Ａ２６（１．３０ｇ、収率：１９．６％）を黄色粉末として得た。
Ａ２７の合成のための一般的手順
Ａ２６（１．３０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ｍＬ）溶液に、ＤＨＰ（５７２ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（７０５ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間加熱還流して赤色混合物が形成された。ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、Ａ２６が完全に消費されて１つの新規のスポットが形成されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とＨ２Ｏ（８０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ａ２７（１．５０ｇ、収率：８２．５％）を黒褐色オイルとして得た。
Ａ２６（１．３０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ｍＬ）溶液に、ＤＨＰ（５７２ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（７０５ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間加熱還流して赤色混合物が形成された。ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、Ａ２６が完全に消費されて１つの新規のスポットが形成されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とＨ２Ｏ（８０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ａ２７（１．５０ｇ、収率：８２．５％）を黒褐色オイルとして得た。
Ａ２８の合成のための一般的手順
Ａ２７（１．５０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（５７２ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌して黒色混合物が形成された。ＬＣＭＳは、Ａ２７が完全に消費されたこと、および６２．０％の所望ＭＳ値を示した。混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＨを除去した。水相を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（３Ｍ）でｐＨ＝５〜６に酸性化した。混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ａ２８（１．００ｇ、収率：７３．７％）を黒褐色オイルとして得た。
Ａ２７（１．５０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（５７２ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌して黒色混合物が形成された。ＬＣＭＳは、Ａ２７が完全に消費されたこと、および６２．０％の所望ＭＳ値を示した。混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＨを除去した。水相を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（３Ｍ）でｐＨ＝５〜６に酸性化した。混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ａ２８（１．００ｇ、収率：７３．７％）を黒褐色オイルとして得た。
Ａ２９の合成のための一般的手順
化合物Ａ２８（８００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および化合物Ａ１３（７５８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．４３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５０１ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて５５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物Ａ２８が完全に消費されたこと、および６１．９％の所望ＭＳ値を示した。混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、混合物から白色粉末が沈殿した。混合物を濾過し、濾過ケークを高真空で乾燥させて、Ａ２９（８００ｍｇ、収率：４８．９％）を白色固体として得た。これを次の工程で使用した。
化合物Ａ２８（８００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および化合物Ａ１３（７５８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．４３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５０１ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて５５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物Ａ２８が完全に消費されたこと、および６１．９％の所望ＭＳ値を示した。混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、混合物から白色粉末が沈殿した。混合物を濾過し、濾過ケークを高真空で乾燥させて、Ａ２９（８００ｍｇ、収率：４８．９％）を白色固体として得た。これを次の工程で使用した。
Ａ３０の合成のための一般的手順
無水ＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の化合物Ａ２９（１．００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２７１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で３時間加熱還流して赤色混合物が形成された。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。８７．６％の所望ＭＳ値が観察された。反応混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＨ（８ｍＬ）を除去した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾過ケークを高真空で乾燥させて、Ａ３０（４３４ｍｇ、収率：４１．２％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
無水ＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の化合物Ａ２９（１．００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２７１ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で３時間加熱還流して赤色混合物が形成された。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。８７．６％の所望ＭＳ値が観察された。反応混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＨ（８ｍＬ）を除去した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾過ケークを高真空で乾燥させて、Ａ３０（４３４ｍｇ、収率：４１．２％、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
２４０の合成のための一般的手順
化合物Ａ３０（３８４ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）およびアミノ−ピリミジン（２８９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６７８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびｔｒａｎｓ−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３６ｍｇ、０．２５ｎｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を４０ｍＬの密封管中にてＮ２雰囲気下にて１１０℃で１７時間撹拌して褐色混合物が形成された。ＬＣＭＳは、４０．３％の所望ＭＳ値を示した。混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）とＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０％、５０ｍＬ）との間で分配した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製した。ＭｅＣＮのほとんどを減圧下で除去した。残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、不純物２４０を得た。不純物２４０をＣｏｍｂｉ ｆｌａｓｈ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１／０から２０／１）によってさらに精製して、２４０（１９ｍｇ、収率：４．１２％、ＬＣＭＳ：９８．５％）を白色粉末として得た。
化合物Ａ３０（３８４ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）およびアミノ−ピリミジン（２８９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６７８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびｔｒａｎｓ−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３６ｍｇ、０．２５ｎｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を４０ｍＬの密封管中にてＮ２雰囲気下にて１１０℃で１７時間撹拌して褐色混合物が形成された。ＬＣＭＳは、４０．３％の所望ＭＳ値を示した。混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）とＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０％、５０ｍＬ）との間で分配した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製した。ＭｅＣＮのほとんどを減圧下で除去した。残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、不純物２４０を得た。不純物２４０をＣｏｍｂｉ ｆｌａｓｈ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１／０から２０／１）によってさらに精製して、２４０（１９ｍｇ、収率：４．１２％、ＬＣＭＳ：９８．５％）を白色粉末として得た。
スキーム７−一般的合成経路ＩＩ；アリールまたはハロゲン化アルキルとピラゾールのカップリング反応
化合物Ｂ３を調製する方法を、スキーム７に示す。ハロゲン誘導体Ｂ２を、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）のような塩基または金属触媒クロスカップリングで、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）のような塩基の存在下でアルキン、ヨウ化銅を使用する薗頭条件下で使用することができる。
スキーム８−化合物３８の一般的な合成
３８の合成のための一般的手順
Ｂ４（３００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）および１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）エタン（２１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＡ（１５ｍＬ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１７時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製した。ＣＨ３ＣＮのほとんどを減圧下、蒸発によって除去し、残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、４６ｍｇ（収率：１５％）の３８を白色粉末として得た。ＨＮＭＲおよびＮＯＥスペクトルによって構造を確認した。
Ｂ４（３００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）および１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）エタン（２１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＡ（１５ｍＬ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１７時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製した。ＣＨ３ＣＮのほとんどを減圧下、蒸発によって除去し、残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、４６ｍｇ（収率：１５％）の３８を白色粉末として得た。ＨＮＭＲおよびＮＯＥスペクトルによって構造を確認した。
スキーム９−化合物１３５の一般的な合成
１３５の合成のための一般的手順
Ｂ４（２００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）および２−クロロ−３−メチルピラジン（９４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＡ（５．００ｍＬ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（２３７ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１７時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過し、濾過ケークをＭｅＣＮ（１０ｍＬ×３）で洗浄して、６２ｍｇ（収率：３２．３％）の１３５を白色粉末として得た。
Ｂ４（２００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）および２−クロロ−３−メチルピラジン（９４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＡ（５．００ｍＬ）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（２３７ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１７時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過し、濾過ケークをＭｅＣＮ（１０ｍＬ×３）で洗浄して、６２ｍｇ（収率：３２．３％）の１３５を白色粉末として得た。
スキーム１０−化合物１０の一般的な合成
Ｂ７の合成のための一般的手順
Ｂ６（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン（１０ｍＬ）の混合物に、ＤＨＰ（２６６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を８０℃で添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ほとんどのトルエンを減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物Ｂ７（６００ｍｇ、収率：８１．０％）を淡黄色粉末として得た。
Ｂ６（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン（１０ｍＬ）の混合物に、ＤＨＰ（２６６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を８０℃で添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ほとんどのトルエンを減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物Ｂ７（６００ｍｇ、収率：８１．０％）を淡黄色粉末として得た。
Ｂ８の合成のための一般的手順
Ｂ７（５９３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ４（５００ｍｇ、ＴＦＡ塩、０．９３９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７４９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１１０℃で１６時間撹拌した。ほとんどの１，４−ジオキサンを減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝５／１）によって精製して、純粋でない化合物Ｂ８（ＬＣＭＳ：２５％）を淡黄色粉末として得た。
Ｂ７（５９３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ４（５００ｍｇ、ＴＦＡ塩、０．９３９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７４９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１１０℃で１６時間撹拌した。ほとんどの１，４−ジオキサンを減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝５／１）によって精製して、純粋でない化合物Ｂ８（ＬＣＭＳ：２５％）を淡黄色粉末として得た。
１０の合成のための一般的手順
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の化合物Ｂ８（６００ｍｇ、粗生成物）およびＴＦＡ（１９４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩基性分取ＨＰＬＣ（０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製した。ほとんどのＣＨ３ＣＮを減圧下、蒸発によって除去し、残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、１０（２３ｍｇ、２工程総収率：４．６％）を白色無定形固体として得た。
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の化合物Ｂ８（６００ｍｇ、粗生成物）およびＴＦＡ（１９４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩基性分取ＨＰＬＣ（０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製した。ほとんどのＣＨ３ＣＮを減圧下、蒸発によって除去し、残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、１０（２３ｍｇ、２工程総収率：４．６％）を白色無定形固体として得た。
スキーム１１−化合物１２の一般的な合成
１２の合成のための一般的手順
化合物Ｂ４（２００ｍｇ、ＴＦＡ塩、０．３７６ｍｍｏｌ）、Ｂ９（１５０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１１０℃で１６時間撹拌した。１，４−ジオキサンのほとんどを減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性分取ＨＰＬＣ（０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製した。ＣＨ３ＣＮのほとんどを減圧下、蒸発によって除去し、残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、１２（４８ｍｇ、収率：２４．６％）を白色無定形固体として得た。
化合物Ｂ４（２００ｍｇ、ＴＦＡ塩、０．３７６ｍｍｏｌ）、Ｂ９（１５０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１１０℃で１６時間撹拌した。１，４−ジオキサンのほとんどを減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性分取ＨＰＬＣ（０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製した。ＣＨ３ＣＮのほとんどを減圧下、蒸発によって除去し、残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、１２（４８ｍｇ、収率：２４．６％）を白色無定形固体として得た。
スキーム１２−一般的合成経路ＩＩＩ；アリールハライドとアミドのカップリング反応
化合物Ｃ３の調製方法を、スキーム１２に示す。カルボキサミド誘導体Ｃ２を、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）のような塩基、キサントホスのようなリガンド、および金属触媒クロスカップリングで、例えば、アルキン、ヨウ化銅を使用する薗頭条件下で使用することができる。
スキーム１３−化合物９７の一般的な合成
Ｃ６の合成のための一般的手順
化合物Ｃ４（１．００ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、Ｃ５（８７１ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３５ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが観察された。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、次いで、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１から０／１）によって精製して、１８０ｍｇ（収率：１１．６％）の化合物Ｃ６を黄色粉末として得た。
化合物Ｃ４（１．００ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、Ｃ５（８７１ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３５ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが観察された。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、次いで、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１から０／１）によって精製して、１８０ｍｇ（収率：１１．６％）の化合物Ｃ６を黄色粉末として得た。
９７の合成のための一般的手順
化合物Ｃ６（１８０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ７（１４９ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５５４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を含む無水ジオキサン（５ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｎ２雰囲気で数回パージした。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１１０〜１２０℃で１６時間撹拌した。未精製でのＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。室温に冷却後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（５ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（添加物として０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製した。収集した画分を合わせ、得られた混合物を減圧下で濃縮して、ＣＨ３ＣＮのほとんどを除去した。得られた混合物を凍結乾燥させて、１４ｍｇ（収率：４．５％）の９７を白色粉末として得た。
参考文献
本発明を、ここに、表１〜４にさらに例として記載する。表１〜４は、実施例１の結合アッセイ（表１および２）、実施例２のリン酸化アッセイ（表３）における選択した化合物の活性データ、および１Ｈ−ＮＭＲデータを含む化合物１〜２８０の構造（表４）を示す。
化合物Ｃ６（１８０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ７（１４９ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５５４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を含む無水ジオキサン（５ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｎ２雰囲気で数回パージした。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１１０〜１２０℃で１６時間撹拌した。未精製でのＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。室温に冷却後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（５ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（添加物として０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製した。収集した画分を合わせ、得られた混合物を減圧下で濃縮して、ＣＨ３ＣＮのほとんどを除去した。得られた混合物を凍結乾燥させて、１４ｍｇ（収率：４．５％）の９７を白色粉末として得た。
参考文献
Claims (19)
- 一般式Ｉ
Ｘ１は、各存在において独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｘ２は、各存在において独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｙ１は、各存在において独立して、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ｎは、各存在において独立して、０および１から選択され；
Ｒ１は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＦ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（これは任意選択的に置換される）、およびＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＦ、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（これは任意選択的に置換される）、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各存在において、水素およびＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｚ１は、各存在において、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＲ８、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、および以下のＡ群：
Ｒ７は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、およびフェニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＯＲ７、ＯＲ８、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、アリールオキシ、特に、フェノキシ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、アリール、特に、ベンジルまたはフェニル、ベンジルヒドロキシル、およびピロリジニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され、ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１０は、各存在において、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１３、ＮＯ２、およびＣＮ（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１１は、各存在において、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ２−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＯＲ８（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１２は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、ＣｌまたはＦ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３からなる群から独立して選択され、ｍは、０、１、２、および３から各存在において独立して選択された整数であり；
Ｒ１３は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨ２（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ５は、メチルでも、メチルシクロプロピルでも、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノでも、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミノでも、イソ−プロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ９はメチルでも、Ｃｌでもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ５はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく、
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ５はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ５はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＣｌであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ９はＮ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ９は、メチルでも、Ｃｌでも、ベンジルオキシでも、ヒドロキシルでもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はメトキシではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１１が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１０はＮＯ２ではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はメトキシではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１１が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１０はＮＯ２ではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９がメチルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１がＦであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ４はメトキシでも、メチルでもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０がメトキシであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０がメトキシ（ｍｅｔｈｘｏｙ）であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ１がＡ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＮＯ２でも、ＮＨ２でもなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、Ｚ１はＡ群に示した３−ピリジンではなく；
ｎが０であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、かつＺ１がＡ群に示したピラゾールである場合、
Ｒ１３はメチルではない、
化合物およびその薬学的に許容され得る塩。 - Ｘ１およびＸ２のうちの一方がＮであり、他方がＮではなく、好ましくは、Ｘ２はＮであり、Ｘ１はＣＨである、請求項１に記載の化合物。
- 一般式ＩＩ
Ｙ２は、各存在において独立して、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ｎは、各存在において独立して、０および１から選択され；
Ｒ１は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各存在において、水素およびＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｚ２は、各存在において、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｎ（Ｒ７）２、ＯＲ８、および以下のＢ群：
Ｒ７は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、およびフェニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＯＲ７、ＯＲ８、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、アリールオキシ、特に、フェノキシ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、アリール、特に、ベンジルまたはフェニル、ベンジルヒドロキシル、およびピロリジニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され、ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１０は、各存在において、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ１３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１３、ＮＯ２、およびＣＮ（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１１は、各存在において、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ２−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＯＲ８（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１２は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、ＣｌまたはＦ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３からなる群から独立して選択され、ｍは、０、１、２、および３から各存在において独立して選択された整数であり；
Ｒ１３は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨ２（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびメチル（これは任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１４が水素であり、Ｒ１５が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ２がＢ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１１が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１０はＮＯ２ではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１４が水素であり、Ｒ１５が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ２がＢ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０がメトキシであり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１４が水素であり、Ｒ１５が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ２がＢ群に示した置換基Ｒ９〜Ｒ１２を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、
Ｒ１１はＮＯ２でも、ＮＨ２でもない、
請求項１および２のいずれかに記載の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。 - 一般式ＩＩＩ
Ｙ２は、各存在において独立して、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ｎは、独立して、各存在において、０および１から選択され；
Ｒ１は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各存在において、水素およびＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｚ３は、各存在において、以下のＣ群：
Ｒ７は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、およびフェニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＯＲ７、ＯＲ８、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、アリールオキシ、特に、フェノキシ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、アリール、特に、ベンジルまたはフェニル、ベンジルヒドロキシル、およびピロリジニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され、ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１１は、各存在において、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ２−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＯＲ８（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１２は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、ＣｌまたはＦ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３からなる群から独立して選択され、ｍは、０、１、２、および３から各存在において独立して選択された整数であり；
Ｒ１３は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨ２（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１６は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびメチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１７は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、およびメチルからなる群から独立して選択され；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＦであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＦであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、かつＲ１１がＦである場合、
Ｒ５は、メチルでも、メチルシクロプロピルでも、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノでも、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミノでも、ｉ−プロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＦであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ１１がＦである場合、
Ｒ９はメチルでも、Ｃｌでもなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、かつＲ１１がＦである場合、
Ｒ５はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６が水素であり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９がメチルである場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がメチルであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がメチルであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、かつＲ１１がＦである場合、
Ｒ５はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がメチルであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９がメチルである場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＣｌであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９が水素である場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＣｌであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、Ｒ９が水素であり、かつＲ１１がＦである場合、
Ｒ５はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＣｌであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９がメチルである場合、
Ｒ１１はＦではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＦであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ１１がＦである場合、
Ｒ９はＮ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＦであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、かつＲ９がメチルである場合、
Ｒ１１はメトキシではなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｚ３がＣ群に示した置換基Ｒ９およびＲ１１を有するフェニルであり、Ｒ９がメチルであり、かつＲ１１がＦである場合、
Ｒ１７はメトキシでも、メチルでもなく；
ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１６がＦであり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５がエチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１１が水素であり、かつＲ１２が水素である場合、Ｚ３はＣ群に示した３−ピリジンではない、
化合物およびその薬学的に許容され得る塩。 - 一般式ＩＶ
Ｙ２は、各存在において独立して、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ｎは、各存在において独立して、０および１から選択され；
Ｒ１は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、各存在において、水素およびＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｚ３は、各存在において、以下のＣ群：
Ｒ７は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、およびフェニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＯＲ７、ＯＲ８、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、アリールオキシ、特に、フェノキシ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、アリール、特に、ベンジルまたはフェニル、ベンジルヒドロキシル、およびピロリジニル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され、ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１１は、各存在において、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３、ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ２−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＯＲ８（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；ｍは、各存在において独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり；
Ｒ１２は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、ＣｌまたはＦ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ１３からなる群から独立して選択され、ｍは、０、１、２、および３から各存在において独立して選択された整数であり；
Ｒ１３は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨ２（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される、
化合物およびその薬学的に許容され得る塩。 - 一般式Ｖ
Ｘ２は、各存在において独立して、ＣＦおよびＮから選択され；
Ｙ２は、各存在において独立して、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ｎは、各存在において独立して、０および１から選択され；
Ｒ１は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミノからなる群から独立して選択され；
Ｚ４は、各存在において、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に、メチル、エチル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、特に、Ｎ（ＣＨ３）２、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびハロアルコキシ、例えば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、および以下のＤ群：
Ｒ１８は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に、メチルおよびエチルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１９は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に、メチル、およびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
Ｒ２０は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に、メチル、およびＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択され；
Ｒ２１は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＦ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に、メチル、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＮＲ１８Ｒ１９、特に、ＮＨ２、およびＣＮからなる群から独立して選択される、
化合物およびその薬学的に許容され得る塩。 - 一般式ＶＩ
Ｘ３は、各存在において独立して、ＣＨ、ＣＦ、およびＮから選択され；
Ｙ２は、各存在において独立して、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ｎは、各存在において独立して、０および１から選択され；
Ｒ１は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、各存在において、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ２２は、各存在において、水素およびハロゲン、特に、ＦおよびＣｌからなる群から独立して選択され；
Ｗは、各存在において、以下のＥ群：
Ｒ２３は、各存在において、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキル（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｚ５は、各存在において、以下のＦ群：
Ｒ２４およびＲ２５は、各存在において、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、例えば、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択される、
化合物およびその薬学的に許容され得る塩。 - 一般式ＶＩＩ
Ｙ２は、各存在において独立して、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択され；
ｎは、各存在において独立して、０および１から選択され；
Ｂは、各存在において、以下のＧ群：
Ｚ６は、各存在において、以下のＨ群：
Ｒ２６は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特に、ＣＨ３（これらのいずれも任意選択的に置換される）からなる群から独立して選択され；
Ｒ２７は、各存在において、水素およびハロゲン、特に、Ｆからなる群から独立して選択される、
化合物およびその薬学的に許容され得る塩。 - 薬学的に活性な剤として使用するための請求項１〜８に記載の化合物。
- ＴＡＭファミリー受容体チロシンキナーゼおよび／またはＭｅｔ受容体チロシンキナーゼのインヒビターとしての使用のための請求項９に記載の化合物。
- ＴＡＭファミリー受容体チロシンキナーゼおよび／またはＭｅｔ受容体チロシンキナーゼ、好ましくは、前記ＴＡＭファミリー受容体チロシンキナーゼおよび／または前記Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼの機能亢進に関連し、伴い、原因し、そして／または誘導される障害の処置における使用のための請求項９〜１０のいずれかに記載の化合物。
- 前記ＴＡＭファミリー受容体チロシンキナーゼ誘発性障害が過剰増殖性障害から選択される、請求項１１に記載の使用のための化合物。
- 前記過剰増殖性障害が、がん、特に、免疫抑制性がんおよび原発性腫瘍転移を含む群から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物。
- 前記過剰増殖性障害が選択された難治性がんである、請求項１２に記載の使用のための化合物。
- 前記過剰増殖性障害が、腺癌、脈絡膜黒色腫、急性白血病、聴神経鞘腫、膨大部癌、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膵臓がん、デスモイド腫瘍、膀胱がん、気管支癌、乳がん、バーキットリンパ腫、体がん、ＣＵＰ症候群、結腸直腸がん、小腸がん、小腸腫瘍、卵巣がん、子宮内膜癌、上衣腫、上皮がん型、ユーイング腫瘍、消化管腫瘍、胃のがん（gastric cancer）、胆嚢がん、胆嚢癌、子宮がん、子宮頸がん、頸部、膠芽細胞腫、婦人科腫瘍、耳腫瘍、鼻腫瘍、および咽喉腫瘍、血液学的新形成、毛様細胞白血病、尿道がん、皮膚がん、皮膚精巣がん、脳腫瘍、脳転移、睾丸がん、下垂体腫瘍、カルチノイド、カポジ肉腫、喉頭がん、胚細胞腫瘍、骨がん、結腸直腸癌、頭頸部腫瘍、結腸癌、頭蓋咽頭腫、口腔がん（oral cancer）、中枢神経系のがん、肝臓がん、肝転移、白血病、眼瞼腫瘍、肺がん、リンパ節がん、リンパ腫、胃がん（stomach cancer）、悪性黒色腫、悪性新形成、消化管の悪性腫瘍、乳癌、直腸がん、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、ホジキン病、菌状息肉腫、鼻腔がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、腎臓がん、腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、乏突起膠腫、食道癌、溶骨性癌および骨形成性癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、陰茎がん、形質細胞腫、前立腺がん、咽頭がん、直腸癌、網膜芽細胞腫、膣がん、甲状腺癌、シェネーベルガー病、食道がん、棘細胞腫、Ｔ細胞リンパ腫、胸腺腫、管癌、眼腫瘍、尿道がん、泌尿器腫瘍、尿路上皮癌、外陰がん、疣贅出現、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、および舌がんから選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物。
- 前記ＴＡＭファミリー受容体チロシンキナーゼ誘発性障害が、感染性疾患を含む群から選択される、請求項１１に記載の使用のための化合物。
- 前記使用が、別の抗がん剤、好ましくは、成長因子受容体のインヒビター、より好ましくは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）または血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）のインヒビター、例えば、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、レンバチニブ、モテサニブ、レゴラフェニブ、およびパゾパニブとの組み合わせである、請求項９〜１６のいずれかに記載の使用のための化合物。
- 請求項１〜８のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリア、賦形剤、および／または希釈剤と共に含む薬学的組成物。
- 別の抗がん剤、好ましくは、成長因子受容体のインヒビター、より好ましくは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）または血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）のインヒビター、例えば、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、レンバチニブ、モテサニブ、レゴラフェニブ、およびパゾパニブをさらに含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
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