JP2018511624A - Tam rtkインヒビターとしてのキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、TAM(Axl、Mer、およびTyro3)ファミリーおよび/またはMet受容体チロシンキナーゼ(RTK)のインヒビターである新規の化合物に関する。これらの化合物は、TAMファミリーの受容体に関連するか、伴うか、原因するか、誘導される障害(特に、TAMファミリーの受容体の機能亢進)の処置に適切である。本化合物は、過剰増殖性障害(がん、特に、免疫抑制性がん、難治性がん、およびがん転移など)の処置に適切である。
X1は、各存在において独立して、CHおよびNから選択され;
X2は、各存在において独立して、CHおよびNから選択され;
Y1は、各存在において独立して、CH2、CH(CH3)CH2、C(CH3)2、C(CH3)2CH2、およびCH2CH2から選択され;
nは、各存在において独立して、0および1から選択され;
R1は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
R2は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R3は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、ClまたはF、C1〜C3アルキル(これは任意選択的に置換される)、およびNHCH(CH3)CH3からなる群から独立して選択され;
R4は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、ClまたはF、NHCH(CH3)2、−CH2OH、C1〜C3アルキル(これは任意選択的に置換される)、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、メトキシ、および−CF3からなる群から独立して選択され;
R5は、各存在において、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはO−(C1〜C6アルキル)で置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、N,N−ジメチルエタン−アミノ、N,N−ジメチルプロパン−1−アミノからなる群から独立して選択され;
R6は、各存在において、水素およびCH3からなる群から独立して選択され;
Z1は、各存在において、水素、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C(O)R7、C(O)NHR7、C(O)OR7、CN、C(O)R8、C(O)OR8、N(R7)2、OR8、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、および以下のA群:
R7は、各存在において、水素およびC1〜C6アルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R8は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、およびフェニル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R9は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C6アルケニル、ヘテロシクリル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C(O)OR7、CH2C(O)OR7、C(O)R7、−(CH2)mNR7R13、−(CH2)mOR7、OR8、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、OCF3、アリールオキシ、特に、フェノキシ、C(CH3)2OH、C(CH3)(OH)CH2OH、N,N−ジメチルエタン−アミノ、F、Cl、NO2、NH2、CN、アリール、特に、ベンジルまたはフェニル、ベンジルヒドロキシル、およびピロリジニル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され、mは、各存在において独立して、0、1、2、および3から選択される整数であり;
R10は、各存在において、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、例えば、F、Cl、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C(O)R7、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2NR7R13、CH2OH、C(O)NR7R13、NO2、およびCN(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R11は、各存在において、水素、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C(O)OR7、C(CH3)2(CH2)mNR7R13、−(CH2)mNR7R13、CH2OH、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、OCF3、ハロゲン、例えば、F、Cl、CN、NO2、NH2、NH2−(CH2)mアリール、−(CH2)mヘテロアリール、−NH(C1〜C6アルキル)、およびOR8(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;mは、各存在において独立して、0、1、2、および3から選択される整数であり;
R12は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、ClまたはF、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)、−(CH2)mNR7R13からなる群から独立して選択され、mは、0、1、2、および3から各存在において独立して選択された整数であり;
R13は、各存在において、水素およびC1〜C6アルキル、COMe、CONH2(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がFであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がFであり、R4が水素であり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、R11がFであり、かつR12が水素である場合、
R5は、メチルでも、メチルシクロプロピルでも、N,N−ジメチルエタン−アミノでも、N,N−ジメチルプロパン−1−アミノでも、イソ−プロピルでもなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がFであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R10が水素であり、R11がFであり、かつR12が水素である場合、
R9はメチルでも、Clでもなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3が水素であり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3が水素であり、R4が水素であり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、R11がFであり、かつR12が水素である場合、
R5はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3が水素であり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9がメチルであり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく、
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がメチルであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がメチルであり、R4が水素であり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、R11がFであり、かつR12が水素である場合、
R5はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がメチルであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9がメチルであり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がClであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がClであり、R4が水素であり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、R11がFであり、かつR12が水素である場合、
R5はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がClであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9がメチルであり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がFであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R10が水素であり、R11がFであり、かつR12が水素である場合、
R9はN,N−ジメチルエタン−アミノではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がNであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3が水素であり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がNであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3が水素であり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R10が水素であり、R11がFであり、かつR12が水素である場合、
R9は、メチルでも、Clでも、ベンジルオキシでも、ヒドロキシルでもなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がNであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3が水素であり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9がメチルであり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はメトキシではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がFであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R11が水素であり、かつR12が水素である場合、
R10はNO2ではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がFであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9がメチルであり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はメトキシではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がNであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3が水素であり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R11が水素であり、かつR12が水素である場合、
R10はNO2ではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9がメチルであり、R10が水素であり、R11がFであり、かつR12が水素である場合、
R4はメトキシでも、メチルでもなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がFであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10がメトキシであり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がNであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3が水素であり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10がメトキシ(methxoy)であり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がNであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3が水素であり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はNO2でも、NH2でもなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がFであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、R9が水素であり、R10が水素であり、R11が水素であり、かつR12が水素である場合、Z1はA群に示した3−ピリジンではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がFであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、かつZ1がA群に示したピラゾールである場合、
R13はメチルではない)を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
Y2は、各存在において独立して、CH2およびCH2CH2から選択され;
nは、各存在において独立して、0および1から選択され;
R1は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
R2は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R5は、各存在において、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはO−(C1〜C6アルキル)で置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、N,N−ジメチルエタン−アミノ、N,N−ジメチルプロパン−1−アミノからなる群から独立して選択され;
R6は、各存在において、水素およびCH3からなる群から独立して選択され;
Z2は、各存在において、水素、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C(O)R7、C(O)NHR7、CN、C(O)R8、N(R7)2、OR8、および以下のB群:
R7は、各存在において、水素およびC1〜C6アルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R8は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、およびフェニル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R9は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C6アルケニル、ヘテロシクリル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C(O)OR7、CH2C(O)OR7、C(O)R7、−(CH2)mNR7R13、−(CH2)mOR7、OR8、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、OCF3、アリールオキシ、特に、フェノキシ、C(CH3)2OH、C(CH3)(OH)CH2OH、N,N−ジメチルエタン−アミノ、F、Cl、NO2、NH2、CN、アリール、特に、ベンジルまたはフェニル、ベンジルヒドロキシル、およびピロリジニル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され、mは、各存在において独立して、0、1、2、および3から選択される整数であり;
R10は、各存在において、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、例えば、F、Cl、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C(O)R7、CH2NR7R13、CH2OH、C(O)NR7R13、NO2、およびCN(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R11は、各存在において、水素、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C(O)OR7、C(CH3)2(CH2)mNR7R13、−(CH2)mNR7R13、CH2OH、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、OCF3、ハロゲン、例えば、F、Cl、CN、NO2、NH2、NH2−(CH2)mアリール、−(CH2)mヘテロアリール、−NH(C1〜C6アルキル)、およびOR8(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;mは、各存在において独立して、0、1、2、および3から選択される整数であり;
R12は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、ClまたはF、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)、−(CH2)mNR7R13からなる群から独立して選択され、mは、0、1、2、および3から各存在において独立して選択された整数であり;
R13は、各存在において、水素およびC1〜C6アルキル、COMe、CONH2(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R14およびR15は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、F、Cl、およびメチル(これは任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R14が水素であり、R15が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z2がB群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R11が水素であり、かつR12が水素である場合、
R10はNO2ではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R14が水素であり、R15が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z2がB群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10がメトキシであり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R14が水素であり、R15が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z2がB群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はNO2でも、NH2でもない)を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
Y2は、各存在において独立して、CH2およびCH2CH2から選択され;
nは、独立して、各存在において、0および1から選択され;
R1は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
R2は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R5は、各存在において、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはO−(C1〜C6アルキル)で置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、N,N−ジメチルエタン−アミノ、N,N−ジメチルプロパン−1−アミノからなる群から独立して選択され;
R6は、各存在において、水素およびCH3からなる群から独立して選択され;
Z3は、各存在において、以下のC群:
R7は各存在において、水素およびC1〜C6アルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R8は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、およびフェニル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R9は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C6アルケニル、ヘテロシクリル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C(O)OR7、CH2C(O)OR7、C(O)R7、−(CH2)mNR7R13、−(CH2)mOR7、OR8、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、OCF3、アリールオキシ、特に、フェノキシ、C(CH3)2OH、C(CH3)(OH)CH2OH、N,N−ジメチルエタン−アミノ、F、Cl、NO2、NH2、CN、アリール、特に、ベンジルまたはフェニル、ベンジルヒドロキシル、およびピロリジニル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され、mは、各存在において独立して、0、1、2、および3から選択される整数であり;
R11は、各存在において、水素、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C(O)OR7、C(CH3)2(CH2)mNR7R13、−(CH2)mNR7R13、CH2OH、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、OCF3、ハロゲン、例えば、F、Cl、CN、NO2、NH2、NH2−(CH2)mアリール、−(CH2)mヘテロアリール、−NH(C1〜C6アルキル)、およびOR8(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;mは、各存在において独立して、0、1、2、および3から選択される整数であり;
R12は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、ClまたはF、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)、−(CH2)mNR7R13からなる群から独立して選択され、mは、0、1、2、および3から各存在において独立して選択された整数であり;
R13は、各存在において、水素およびC1〜C6アルキル、COMe、CONH2(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R16は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、F、Cl、およびメチルからなる群から独立して選択され;
R17は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、F、Cl、NHCH(CH3)2、CF3、−CH2OH、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、メトキシ、およびメチルからなる群から独立して選択され;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がFであり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、かつR9が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がFであり、R17が水素であり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、R9が水素であり、かつR11がFである場合、
R5は、メチルでも、メチルシクロプロピルでも、N,N−ジメチルエタン−アミノでも、N,N−ジメチルプロパン−1−アミノでも、i−プロピルでもなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がFであり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、かつR11がFである場合、
R9はメチルでも、Clでもなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16が水素であり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、かつR9が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16が水素であり、R17が水素であり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、R9が水素であり、かつR11がFである場合、
R5はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16が水素であり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、かつR9がメチルである場合、
R11はFではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がメチルであり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、かつR9が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がメチルであり、R17が水素であり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、R9が水素であり、かつR11がFである場合、
R5はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がメチルであり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、かつR9がメチルである場合、
R11はFではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がClであり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、かつR9が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がClであり、R17が水素であり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、R9が水素であり、かつR11がFである場合、
R5はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がClであり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、かつR9がメチルである場合、
R11はFではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がFであり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、かつR11がFである場合、
R9はN,N−ジメチルエタン−アミノではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がFであり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、かつR9がメチルである場合、
R11はメトキシではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、R9がメチルであり、かつR11がFである場合、
R17はメトキシでも、メチルでもなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がFであり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、R9が水素であり、R11が水素であり、かつR12が水素である場合、Z3はC群に示した3−ピリジンではない)を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
Y2は、各存在において独立して、CH2およびCH2CH2から選択され;
nは、各存在において独立して、0および1から選択され;
R1は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
R2は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R5は、各存在において、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはO−(C1〜C6アルキル)で置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、N,N−ジメチルエタン−アミノ、N,N−ジメチルプロパン−1−アミノからなる群から独立して選択され;
R6は、各存在において、水素およびCH3からなる群から独立して選択され;
Z3は、各存在において、以下のC群:
R7は、各存在において、水素およびC1〜C6アルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R8は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、およびフェニル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R9は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C6アルケニル、ヘテロシクリル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C(O)OR7、CH2C(O)OR7、C(O)R7、−(CH2)mNR7R13、−(CH2)mOR7、OR8、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、OCF3、アリールオキシ、特に、フェノキシ、C(CH3)2OH、C(CH3)(OH)CH2OH、N,N−ジメチルエタン−アミノ、F、Cl、NO2、NH2、CN、アリール、特に、ベンジルまたはフェニル、ベンジルヒドロキシル、およびピロリジニル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され、mは、各存在において独立して、0、1、2、および3から選択される整数であり;
R11は、各存在において、水素、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C(O)OR7、C(CH3)2(CH2)mNR7R13、−(CH2)mNR7R13、CH2OH、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、OCF3、ハロゲン、例えば、F、Cl、CN、NO2、NH2、NH2−(CH2)mアリール、−(CH2)mヘテロアリール、−NH(C1〜C6アルキル)、およびOR8(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;mは、各存在において独立して、0、1、2、および3から選択される整数であり;
R12は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、ClまたはF、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)、−(CH2)mNR7R13からなる群から独立して選択され、mは、0、1、2、および3から各存在において独立して選択された整数であり;
R13は、各存在において、水素およびC1〜C6アルキル、COMe、CONH2(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される)を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
X2は、各存在において独立して、CFおよびNから選択され;
Y2は、各存在において独立して、CH2およびCH2CH2から選択され;
nは、各存在において独立して、0および1から選択され;
R1は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
R2は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R5は、各存在において、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはO−(C1〜C6アルキル)で置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、N,N−ジメチルエタン−アミノ、N,N−ジメチルプロパン−1−アミノからなる群から独立して選択され;
Z4は、各存在において、水素、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、特に、メチル、エチル、−N(C1〜C6アルキル)2、特に、N(CH3)2、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシおよびハロアルコキシ、例えば、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、および以下のD群:
R18は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、特に、メチルおよびエチルからなる群から独立して選択され;
R19は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、特に、メチル、およびC1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3からなる群から独立して選択され;
R20は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、特に、メチル、およびCH2N(CH3)2からなる群から独立して選択され;
R21は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、ClまたはF、C1〜C6アルキル、特に、メチル、CH(CH3)2、C(CH3)3、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、NR18R19、特に、NH2、およびCNからなる群から独立して選択される)を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
X3は、各存在において独立して、CH、CF、およびNから選択され;
Y2は、各存在において独立して、CH2およびCH2CH2から選択され;
nは、各存在において独立して、0および1から選択され;
R1は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
R2は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R22は、各存在において、水素およびハロゲン、特に、FおよびClからなる群から独立して選択され;
Wは、各存在において、以下のE群:
R23は、各存在において、水素およびC1〜C6アルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
Z5は、各存在において、以下のF群:
R24およびR25は、各存在において、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、NH2、CN、CH2OH、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、OCH3およびOCF3(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される)を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
Y2は、各存在において独立して、CH2およびCH2CH2から選択され;
nは、各存在において独立して、0および1から選択され;
Bは、各存在において、以下のG群:
Z6は、各存在において、以下のH群:
R26は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、F、Cl、C1〜C6アルキル、特に、CH3(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R27は、各存在において、水素およびハロゲン、特に、Fからなる群から独立して選択される)を有する化合物およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
薬学的に許容され得る塩
薬学的に許容され得る付加塩の例には、非毒性の無機酸付加塩および有機酸付加塩(酢酸由来の酢酸塩、アコニット酸由来のアコニット酸塩、アスコルビン酸由来のアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸由来のベンゼンスルホン酸塩、安息香酸由来の安息香酸塩、桂皮酸由来の桂皮酸塩、クエン酸由来のクエン酸塩、エンボン酸由来のエンボン酸塩、エナント酸由来のエナント酸塩、ギ酸由来のギ酸塩、フマル酸由来のフマル酸塩、グルタミン酸由来のグルタミン酸塩、グリコール酸由来のグリコール酸塩、塩酸由来の塩酸塩、臭化水素酸由来の臭化水素酸塩、乳酸由来の乳酸塩、マレイン酸由来のマレイン酸塩、マロン酸由来のマロン酸塩、マンデル酸由来のマンデル酸塩、メタンスルホン酸由来のメタンスルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸由来のナフタレン−2−スルホン酸塩、硝酸由来の硝酸塩、過塩素酸由来の過塩素酸塩、リン酸由来のリン酸塩、フタル酸由来のフタル酸塩、サリチル酸由来のサリチル酸塩、ソルビン酸由来のソルビン酸塩、ステアリン酸由来のステアリン酸塩、コハク酸由来のコハク酸塩、硫酸由来の硫酸塩、酒石酸由来の酒石酸塩、およびp−トルエンスルホン酸由来のトルエン−p−スルホン酸塩など)が含まれるが、これらに限定されない。かかる塩を、当該分野で周知であり且つ説明されている手順によって形成することができる。
本発明の化合物、本発明に従うその活性代謝産物または異性体および塩を含む医薬の生成およびそれらの利用を、周知の薬学的方法にしたがって行うことができる。
ここに、図面および表について言及する。
結合アッセイの原理
LanthaScreen(登録商標)Euキナーゼ結合アッセイを、Life Technologiesにて、示した各キナーゼについて、製造者の説明書を使用して行った。
所与の化合物を、DMSOで希釈して化合物の保存溶液を作製した。化合物の保存溶液を、DMSOで8回にわたって段階希釈した。各々のDMSO希釈化合物溶液を、キナーゼ緩衝液で希釈した。その後、4種類の作業溶液を調製した。第1に、トレーサー−作業溶液は、トレーサー236およびキナーゼ緩衝液からなる。第2に、Axl、Mer、Tyro3、またはMet/抗GST−AB−作業溶液は、キナーゼAxl、Mer、Tyro3、Met、または抗GST−AB(=抗グルタチオン−S−トランスフェラーゼ抗体)のうちの1つをキナーゼ緩衝液中に含んでいた。第3に、抗GST−ABおよびキナーゼ緩衝液を使用して抗GST−AB−作業溶液を作製した。最後に、DMSO−作業溶液において、DMSOをキナーゼ緩衝液に添加して最終濃度を3%にした。4種類の作業溶液の各々をアッセイプレートに個別に添加し、次いで、室温で1時間インキュベートした。インキュベーション後、アッセイプレートを、プログラムLanthaHTRF−Assayを使用するEnVision(Perkin Elmer)を用いてFRET−シグナルを測定した。Quattro Workflowソフトウェアにてデータを評価した。Kd(平衡解離定数)値を、ビヒクル(DMSO)コントロールウェルと比較して計算した。
細胞AXL阻害アッセイの原理
本アッセイは、一過性にトランスフェクトしたHEK293T細胞のホールセルライセート中の総Axlおよびリン酸化Axlの相対量の測定に基づく。このアッセイは、Mesoscaleウェスタンブロットおよびその後の電気化学発光検出の適用に基づく。トランスフェクションによるAxl−RTK(受容体チロシンキナーゼ)の過剰発現は、Axl−トランス−自己リン酸化事象の増加をもたらす。化合物処置の際、リン酸化Axlおよび総Axlの測定値の相関関係は、試験化合物が所与の化合物濃度でAxl−リン酸化を阻害する可能性を示す。
HEK293T(CRL−3216TM)を、American Type Culture Collection(ATCC、Netherlands)から入手した。HEK293T細胞(2.5×104/ウェル)を、96ウェルプレートに蒔き、細胞を、Superfact試薬(Qiagen.Co.Ltd.)によってpcDNA_DEST_40_AxlまたはpcDNA_DEST_40でトランスフェクトした。一晩後、各ウェルのトランスフェクション試薬を細胞から除去し、新鮮な予め加温した培地と置換した。翌日、細胞を、DMSOを使用するAxl結合アッセイなどと同一の方法によって希釈した各試験化合物で1時間処置した。
エルロチニブ耐性細胞亜株を、公表論文(Rhoら,2014))を参照して樹立した。エルロチニブ耐性HCC827細胞を、活性化EGFR変異(EGFR L858R)を有するHCC827 NSCLC細胞から生じさせた。HCC827(CRL−2868TM)を、American Type Culture Collection(ATCC、Netherlands)から入手した。エルロチニブ耐性HCC827を、漸増用量のエルロチニブへの曝露によって単離した。簡潔に述べれば、HCC827細胞を、10%FBSを含むRPMI−1640培地中にて10nM(およそIC50用量)のエルロチニブで72時間処置した。死滅した細胞を破棄し、残りの細胞を無薬物培地中で80%コンフルエンスまで培養した。その後、細胞を、10μMまでの漸増用量の薬物に8ヶ月間にわたって連続的に曝露した。樹立した耐性細胞株を、1μMエルロチニブを含む培地中で維持した。
エルロチニブの回復有効性を、WST−1細胞生存度アッセイによって決定した。HCC827/ER細胞を、10%FBSを含む各培地と共に96−ウェルプレート中に5000細胞/ウェルで播種した。播種後、HCC827/ER細胞をおよそ24時間インキュベートした。次いで、HCC827/ER細胞を、血清枯渇培地(FBS1%)中で化合物に曝露し;HCC827/ER細胞を、化合物(化合物の最終濃度は、10〜0.16μMの範囲であった)、エルロチニブ、または示すように1:1の一定比率でエルロチニブと組み合わせた化合物のいずれかの10種類の2倍系列希釈物で処置した。HCC827/ER細胞を、化合物と3日間インキュベートした。HCC827/ER細胞の生存度を、製造者の説明書(DoGenbio co.、Ltd)にしたがってWST−1試薬を添加し、4時間インキュベートすることによって決定した。次いで、プレートを、Tecan Microplateリーダー(Infinite M200 pro、TECAN)にて440nmの吸光度を使用して読み取った。HCC827/ER細胞の生存度を、ビヒクル(DMSO)コントロールウェルと比較して計算した。図1は、エルロチニブのみ、選択した代表的化合物のみ(化合物番号38、79、132、および149)、および選択した化合物とエルロチニブの組み合わせ(かかる組み合わせを、「+」の後に選択した化合物の番号を記載することによって示した)を使用した細胞生存度アッセイの結果を示す。各組み合わせは、エルロチニブ耐性細胞株に及ぼす阻害効果に相乗効果を示した。
本発明の化合物を、以下に概説した方法(スキーム1〜13)にしたがって誘導体化した。得られた誘導体を、上記アッセイ(実施例1〜3)を使用してキナーゼ結合およびAxl細胞活性(Axl、Mer、TYRO3、cMet、およびAxl細胞)について試験し、結果を表1〜3にまとめている。合成した化合物1〜280を表4に示す。
化合物A6(1.00g、2.90mmol)を含むMeOH(20mL)の混合物に、N2雰囲気下でPd/C(800mg)を添加し、反応混合物をH2雰囲気下で3回パージし、次いで、H2バルーン下(15psi)にて25℃で4時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、840mg(収率:92.2%)の化合物A7を白色固体として得た。
化合物A5(90mg、0.361mmol)を含むDMF(20mL)の混合物に、HATU(412mg、1.08mmol)およびTEA(110mg、1.08mmol)を添加し、反応混合物を25℃で0.5時間撹拌し、次いで、化合物A7(150mg、0.477mmol)を添加した。反応混合物を25℃で15.5時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(0.01%NH3・H2O)によって精製した。CH3CNのほとんどを減圧下、蒸発によって除去し、残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、24.8mg(収率:12.6%)の化合物141を淡白色粉末として得た。
化合物A8(4.50g、16.0mmol)およびローソン試薬(6.49g、16.0mmol)を含むトルエン(100mL)の混合物を、還流下で4時間撹拌した。室温に冷却後、ほとんどのトルエンを減圧下で除去して粗生成物を得た。
化合物A9(1.20g、4.05mmol)およびPOCl3(2.50g、16.2mmol)を含む1,4−ジオキサン(20mL)の混合物に、還流下で16時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒のほとんどを減圧下で除去して粗生成物を得た。これにH2O(100mL)およびEtOAc(100mL)を添加した。有機相を分離し、水相をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)、H2O(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラム(PE/EtOAc:100/1から100/8での溶離)によって精製して、化合物A10(800mg、収率:71%)をオフホワイト色固体として得た。
EtOH/H2O(5mL/5mL)中の化合物A10(800mg、2.87mmol)およびKOH(482mg、8.61mmol)の溶液に、15℃で16時間撹拌した。混合物を1N HClでpH=6に酸性化した。混合物を濾過し、濾過ケークを回収し、高真空で乾燥させて化合物A11(650mg、収率:90%)を白色固体として得た。
化合物A11(500mg、1.79mmol)を含むCH2Cl2(10mL)の混合物に、(COCl)2(2.27g、17.9mmol)および1滴のDMFを添加した。混合物を15℃で1時間撹拌した。溶媒および過剰な(COCl)2を除去して粗化合物A12を得た。これを無水CH2Cl2(5mL)に溶解させた。
ジエチルアミノマロナートHCl塩(12.0g、56.7mmol)およびTEA(22.7g、225mmol)を含む無水DCM(300mL)の混合物に、ニコチノイルクロリドHCl塩(10.0g、56.2mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で17時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。これをシリカゲルカラム(EtOAc/PE=1/1で溶離)によって精製して、15.0g(収率:94%)の化合物A16を白色固体として得た。
化合物A16(3.00g、10.7mmol)およびTEA(3.88g、38.4mmol)を含む無水DCM(30mL)の混合物に、I2(3.26g、12.8mmol)およびPPh3(3.36g、12.8mmol)を含むDCM(30mL)の混合物を添加し、得られた混合物をN2下にて25℃で17時間撹拌した。反応物を水(30mL)でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。これをシリカゲルカラム(EtOAc/PE=1/3で溶離)によって精製して、3.00g(H NMRから、70%の化合物A17および30%のPPh3O)の化合物A17を白色固体として得た。
化合物A17(2.50g、HNMR純度:70%)を含むEtOH(20mL)の混合物に、KOH(1.06g、19.0mmol)の水(20mL)溶液を添加し、得られた混合物を25℃で3時間撹拌した。混合物をDCM(20mL)で抽出し、水相をHCl水溶液(3M)でpH6に調整し、濾過し、濾過ケークを高真空で乾燥させて、800mg(2工程の収率:32%)の化合物A18を白色固体として得た。
化合物A18(400mg、1.69mmol)を含む無水DCM(15mL)の混合物に、(COCl)2(1.08g、8.56mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で3時間撹拌し、次いで、DCMおよび過剰な(COCl)2を減圧下で除去して塩化アシルを白色固体として得た。固体を無水トルエン(5mL)に懸濁させ、減圧下で濃縮して残存(COCl)2を2回除去した。次いで、固体を化合物A13(1.05g、3.41mmol)およびDMAP(2.08g、16.8mmol)を含む無水DCM(15mL)の混合物中に添加し、得られた混合物をN2下にて25℃で17時間撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(0.01%NH3・H2O)によって精製した。ほとんどのCH3CNを減圧下、蒸発によって除去し、残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、56mg(収率:6.4%)の44を白色粉末(無定形固体)として得た。
化合物A19(1.00g、3.78mmol)の無水DMF(10mL)溶液に、NaH(302mg、7.56mmol、鉱油中60%分散物)を添加し、混合物を20℃で20分間撹拌し、次いで、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(1.75g、7.56mmol)を混合物に添加し、反応混合物を60℃に40分間加温した。混合物は黒褐色溶液であった。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(5mL)でクエンチし、水(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(80mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で乾燥させて1.05gの化合物A20(収率:80.2%)を黒褐色粉末として得た。
化合物A20(1.05g、3.03mmol)のEtOH(10mL)溶液に、KOH(340mg、6.06mmol)を含むH2O(10mL)を添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した(SiO2、PE:EtOAc=1:1)。混合物は黒褐色溶液であった。混合物を減圧下で濃縮してEtOHを除去した。水相を水(20mL)で希釈し、HCl(3M、3mL)でpH=5〜6に酸性化し、混合物から白色粉末が沈殿した。混合物を濾過し、濾過ケークを高真空で乾燥させて、910mgの化合物A21(収率:94.38%)を白色粉末として得た。
化合物A13(200mg、0.673mmol)および化合物A21(257mg、0.807mmol)の無水DMF(10mL)溶液に、HATU(384mg、1.01mmol)およびTEA(204mg、2.02mmol)をN2雰囲気下にて添加し、反応混合物をN2雰囲気下にて60℃で16時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して400mgの粗残渣を得た。粗残渣を分取HPLC(0.01%NH3・H2O)によって精製した。収集した画分を合わせ、得られた混合物を減圧下で濃縮してCH3CNのほとんどを除去した。得られた混合物を凍結乾燥させて、172.0mgの203(収率:42.15%)を白色粉末として得た。
HCl(3M、180mL)に、化合物A22(20.0g、53.1mmol)を10℃でゆっくり添加し、次いで、混合物を0℃に冷却し、NaNO2(11.8g、55.8mmol)の水(50mL)溶液を添加し、混合物は褐色溶液(溶液A)に変化した。エチル4−クロロ−3−オキソ−ブタノアート(28.2g、170mmol)およびNaOAc(66.1g、812mmol)を含むH2O(2000mL)/EtOH(500mL)の混合物に、溶液Aを0〜5℃で滴下した。次いで、混合物を10℃で1時間撹拌した。反応混合物から黄色粉末が沈殿した。この現象は反応が進行したことを示し、LCMSで80%の所望MS値を示した。混合物を濾過し、濾過ケークを水(500mL)で洗浄し、高真空で乾燥させて35.0gの化合物A23(収率:72.2%)を黄色粉末として得た。
化合物A23(35.0g、117.17mmol)の無水EtOH(300mL)溶液に、KOAc(23.0g、234mmol)を添加した。混合物を78.3℃で6時間加熱還流した。反応混合物は黄色溶液であった。LCMSは、86.7%の所望MS値を示した。混合物を室温に冷却し、ほとんどのEtOHを減圧下で除去し、残渣をEtOAc(800mL)とH2O(800mL)との間で分配した。水相をEtOAc(800mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(900mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、27.0gの化合物A24(収率:87.9%)を黄色粉末として得た。
化合物A24(20.0g、76.26mmol)およびCs2CO3(49.7g、153mmol)の無水DMF(400mL)溶液にブロモメチルシクロプロパン(20.6g、152mmol)を添加し、混合物を20℃で5時間撹拌し、73.9%の所望MS値を示した。混合物をEtOAc(1000mL)とH2O(1000mL)との間で分配した。水相をEtOAc(1000mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2000mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、23.0gの化合物A25(収率:95.34%)を黄色粉末として得た。
A25(10.0g、31.6mmol)のMeCN(100mL)溶液に、CAN(52.0g、94.8mmol)を含むH2O(200mL)を0〜5℃で滴下した。反応混合物を20℃で16時間撹拌した。LCMSは、A25が完全に消費されたこと、および21.3%の所望MS値を示した。反応混合物を水(200mL)で希釈した。混合物をEtOAc(500mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液でpH=7〜8になるまで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して粗残渣を黄色粉末として得た。粗残渣をCombi flash(EtOAc/PE=0:1から1:6から1:2)によって精製して、A26(1.30g、収率:19.6%)を黄色粉末として得た。
A26(1.30g、6.18mmol)の無水トルエン(20mL)溶液に、DHP(572mg、6.80mmol)およびTFA(705mg、6.18mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱還流して赤色混合物が形成された。TLC(溶離液:PE/EtOAc=3:1)は、A26が完全に消費されて1つの新規のスポットが形成されたことを示した。混合物をEtOAc(80mL)とH2O(80mL)との間で分配した。水相をEtOAc(80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物A27(1.50g、収率:82.5%)を黒褐色オイルとして得た。
A27(1.50g、5.10mmol)のEtOH(20mL)溶液に、KOH(572mg、10.2mmol)を含むH2O(20mL)を添加した。混合物を20℃で3時間撹拌して黒色混合物が形成された。LCMSは、A27が完全に消費されたこと、および62.0%の所望MS値を示した。混合物を減圧下で濃縮してEtOHを除去した。水相を水(30mL)で希釈し、HCl(3M)でpH=5〜6に酸性化した。混合物を、ジクロロメタン(50mL)とH2O(10mL)との間で分配した。水相をジクロロメタン(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物A28(1.00g、収率:73.7%)を黒褐色オイルとして得た。
化合物A28(800mg、3.00mmol)および化合物A13(758mg、2.55mmol)の無水DMF(20mL)溶液に、HATU(1.43g、3.75mmol)およびTEA(501mg、4.95mmol)をN2雰囲気下で添加した。混合物を、N2雰囲気下にて55℃で16時間撹拌した。LCMSは、化合物A28が完全に消費されたこと、および61.9%の所望MS値を示した。混合物を水(400mL)で希釈し、混合物から白色粉末が沈殿した。混合物を濾過し、濾過ケークを高真空で乾燥させて、A29(800mg、収率:48.9%)を白色固体として得た。これを次の工程で使用した。
無水EtOH(8mL)およびH2O(4mL)中の化合物A29(1.00g、1.83mmol)の溶液に、TFA(271mg、2.38mmol)を添加した。混合物を75℃で3時間加熱還流して赤色混合物が形成された。LCMSは、反応が完了したことを示した。87.6%の所望MS値が観察された。反応混合物を減圧下で濃縮してEtOH(8mL)を除去した。残渣をジクロロメタン(5mL)で希釈し、濾過し、濾過ケークを高真空で乾燥させて、A30(434mg、収率:41.2%、TFA塩)を白色固体として得た。
化合物A30(384mg、0.832mmol)およびアミノ−ピリミジン(289mg、1.66mmol)を含むジオキサン(10mL)の混合物に、Cs2CO3(678mg、2.08mmol)、CuI(48mg、0.25mmol)、およびtrans−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(36mg、0.25nmol)をN2雰囲気下で添加した。混合物を40mLの密封管中にてN2雰囲気下にて110℃で17時間撹拌して褐色混合物が形成された。LCMSは、40.3%の所望MS値を示した。混合物を、DCM(50mL)とNH3・H2O(10%、50mL)との間で分配した。水相をDCM(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、分取HPLC(0.01%NH4HCO3)によって精製した。MeCNのほとんどを減圧下で除去した。残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、不純物240を得た。不純物240をCombi flash(ジクロロメタン/MeOH=1/0から20/1)によってさらに精製して、240(19mg、収率:4.12%、LCMS:98.5%)を白色粉末として得た。
B4(300mg、0.546mmol、TFA塩)および1−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)エタン(210mg、1.09mmol)を含むDMA(15mL)の混合物に、Cs2CO3(450mg、1.38mmol)を添加し、得られた混合物をN2雰囲気下にて80℃で17時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得た。これを分取HPLC(0.1%NH3・H2O)によって精製した。CH3CNのほとんどを減圧下、蒸発によって除去し、残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、46mg(収率:15%)の38を白色粉末として得た。HNMRおよびNOEスペクトルによって構造を確認した。
B4(200mg、0.336mmol、TFA塩)および2−クロロ−3−メチルピラジン(94mg、0.73mmol)を含むDMA(5.00mL)の混合物にCs2CO3(237mg、0.728mmol)を添加し、混合物を80℃で17時間撹拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、濾過し、濾過ケークをMeCN(10mL×3)で洗浄して、62mg(収率:32.3%)の135を白色粉末として得た。
B6(500mg、2.87mmol)およびTFA(56mg、0.58mmol)を含む無水トルエン(10mL)の混合物に、DHP(266mg、3.16mmol)を80℃で添加した。混合物を80℃で12時間撹拌した。ほとんどのトルエンを減圧下で除去した。残渣をDCM(50mL)で希釈し、水(50mL×3)で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物B7(600mg、収率:81.0%)を淡黄色粉末として得た。
B7(593mg、2.30mmol)、化合物B4(500mg、TFA塩、0.939mmol)、Cs2CO3(749mg、2.30mmol)、(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(50mg、0.35mmol)、およびCuI(67mg、0.35mmol)を含む1,4−ジオキサン(20mL)の混合物を、N2雰囲気下にて110℃で16時間撹拌した。ほとんどの1,4−ジオキサンを減圧下で除去した。残渣をDCM(100mL)で希釈し、水(100mL×3)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(溶離液:EtOAc/DCM=5/1)によって精製して、純粋でない化合物B8(LCMS:25%)を淡黄色粉末として得た。
EtOH(10mL)およびH2O(5mL)中の化合物B8(600mg、粗生成物)およびTFA(194mg、2.00mmol)の混合物を、80℃で5時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩基性分取HPLC(0.01%NH3・H2O)によって精製した。ほとんどのCH3CNを減圧下、蒸発によって除去し、残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、10(23mg、2工程総収率:4.6%)を白色無定形固体として得た。
化合物B4(200mg、TFA塩、0.376mmol)、B9(150mg、0.914mmol)、Cs2CO3(300mg、0.920mmol)、(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(20mg、0.14mmol)、およびCuI(27mg、0.14mmol)を含む1,4−ジオキサン(15mL)の混合物を、N2雰囲気下にて110℃で16時間撹拌した。1,4−ジオキサンのほとんどを減圧下で除去した。残渣をDCM(100mL)で希釈し、10%NH3・H2O(100mL×3)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性分取HPLC(0.01%NH3・H2O)によって精製した。CH3CNのほとんどを減圧下、蒸発によって除去し、残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、12(48mg、収率:24.6%)を白色無定形固体として得た。
化合物C4(1.00g、4.87mmol)、C5(871mg、5.84mmol)、およびK2CO3(1.35g、9.74mmol)を含むDMF(20mL)の混合物を、N2雰囲気下にて120℃で16時間撹拌した。LCMSにより、反応が完了したことが観察された。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、次いで、ブライン(100mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をCombi Flash(PE/EtOAc=1/1から0/1)によって精製して、180mg(収率:11.6%)の化合物C6を黄色粉末として得た。
化合物C6(180mg、0.567mmol)、化合物C7(149mg、0.567mmol)、Cs2CO3(554mg、1.70mmol)を含む無水ジオキサン(5mL)の混合物に、Pd2(dba)3(52mg、0.057mmol)およびキサントホス(33mg、0.057mmol)を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、N2雰囲気で数回パージした。反応混合物を、N2雰囲気下にて110〜120℃で16時間撹拌した。未精製でのLCMSは反応が完了したことを示した。室温に冷却後、反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、次いで、濾過し、濾過ケークをDCM(5mL×2)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(添加物として0.01%NH3・H2O)によって精製した。収集した画分を合わせ、得られた混合物を減圧下で濃縮して、CH3CNのほとんどを除去した。得られた混合物を凍結乾燥させて、14mg(収率:4.5%)の97を白色粉末として得た。
参考文献
Claims (19)
- 一般式I
X1は、各存在において独立して、CHおよびNから選択され;
X2は、各存在において独立して、CHおよびNから選択され;
Y1は、各存在において独立して、CH2、CH(CH3)CH2、C(CH3)2、C(CH3)2CH2、およびCH2CH2から選択され;
nは、各存在において独立して、0および1から選択され;
R1は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
R2は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R3は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、ClまたはF、C1〜C3アルキル(これは任意選択的に置換される)、およびNHCH(CH3)CH3からなる群から独立して選択され;
R4は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、ClまたはF、NHCH(CH3)2、−CH2OH、C1〜C3アルキル(これは任意選択的に置換される)、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、メトキシ、および−CF3からなる群から独立して選択され;
R5は、各存在において、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはO−(C1〜C6アルキル)で置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、N,N−ジメチルエタン−アミノ、N,N−ジメチルプロパン−1−アミノからなる群から独立して選択され;
R6は、各存在において、水素およびCH3からなる群から独立して選択され;
Z1は、各存在において、水素、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C(O)R7、C(O)NHR7、C(O)OR7、CN、C(O)R8、C(O)OR8、N(R7)2、OR8、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、および以下のA群:
R7は、各存在において、水素およびC1〜C6アルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R8は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、およびフェニル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R9は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C6アルケニル、ヘテロシクリル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C(O)OR7、CH2C(O)OR7、C(O)R7、−(CH2)mNR7R13、−(CH2)mOR7、OR8、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、OCF3、アリールオキシ、特に、フェノキシ、C(CH3)2OH、C(CH3)(OH)CH2OH、N,N−ジメチルエタン−アミノ、F、Cl、NO2、NH2、CN、アリール、特に、ベンジルまたはフェニル、ベンジルヒドロキシル、およびピロリジニル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され、mは、各存在において独立して、0、1、2、および3から選択される整数であり;
R10は、各存在において、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、例えば、F、Cl、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C(O)R7、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2NR7R13、CH2OH、C(O)NR7R13、NO2、およびCN(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R11は、各存在において、水素、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C(O)OR7、C(CH3)2(CH2)mNR7R13、−(CH2)mNR7R13、CH2OH、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、OCF3、ハロゲン、例えば、F、Cl、CN、NO2、NH2、NH2−(CH2)mアリール、−(CH2)mヘテロアリール、−NH(C1〜C6アルキル)、およびOR8(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;mは、各存在において独立して、0、1、2、および3から選択される整数であり;
R12は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、ClまたはF、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)、−(CH2)mNR7R13からなる群から独立して選択され、mは、0、1、2、および3から各存在において独立して選択された整数であり;
R13は、各存在において、水素およびC1〜C6アルキル、COMe、CONH2(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がFであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がFであり、R4が水素であり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、R11がFであり、かつR12が水素である場合、
R5は、メチルでも、メチルシクロプロピルでも、N,N−ジメチルエタン−アミノでも、N,N−ジメチルプロパン−1−アミノでも、イソ−プロピルでもなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がFであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R10が水素であり、R11がFであり、かつR12が水素である場合、
R9はメチルでも、Clでもなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3が水素であり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3が水素であり、R4が水素であり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、R11がFであり、かつR12が水素である場合、
R5はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3が水素であり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9がメチルであり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく、
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がメチルであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がメチルであり、R4が水素であり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、R11がFであり、かつR12が水素である場合、
R5はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がメチルであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9がメチルであり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がClであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がClであり、R4が水素であり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、R11がFであり、かつR12が水素である場合、
R5はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がClであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9がメチルであり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がFであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R10が水素であり、R11がFであり、かつR12が水素である場合、
R9はN,N−ジメチルエタン−アミノではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がNであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3が水素であり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がNであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3が水素であり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R10が水素であり、R11がFであり、かつR12が水素である場合、
R9は、メチルでも、Clでも、ベンジルオキシでも、ヒドロキシルでもなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がNであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3が水素であり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9がメチルであり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はメトキシではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がFであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R11が水素であり、かつR12が水素である場合、
R10はNO2ではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がFであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9がメチルであり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はメトキシではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がNであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3が水素であり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R11が水素であり、かつR12が水素である場合、
R10はNO2ではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9がメチルであり、R10が水素であり、R11がFであり、かつR12が水素である場合、
R4はメトキシでも、メチルでもなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がFであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10がメトキシであり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がNであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3が水素であり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10がメトキシ(methxoy)であり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がNであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3が水素であり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z1がA群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はNO2でも、NH2でもなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がFであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、R9が水素であり、R10が水素であり、R11が水素であり、かつR12が水素である場合、Z1はA群に示した3−ピリジンではなく;
nが0であり、X1がCHであり、X2がCHであり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R3がFであり、R4が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、かつZ1がA群に示したピラゾールである場合、
R13はメチルではない、
化合物およびその薬学的に許容され得る塩。 - X1およびX2のうちの一方がNであり、他方がNではなく、好ましくは、X2はNであり、X1はCHである、請求項1に記載の化合物。
- 一般式II
Y2は、各存在において独立して、CH2およびCH2CH2から選択され;
nは、各存在において独立して、0および1から選択され;
R1は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
R2は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R5は、各存在において、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはO−(C1〜C6アルキル)で置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、N,N−ジメチルエタン−アミノ、N,N−ジメチルプロパン−1−アミノからなる群から独立して選択され;
R6は、各存在において、水素およびCH3からなる群から独立して選択され;
Z2は、各存在において、水素、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C(O)R7、C(O)NHR7、CN、C(O)R8、N(R7)2、OR8、および以下のB群:
R7は、各存在において、水素およびC1〜C6アルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R8は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、およびフェニル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R9は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C6アルケニル、ヘテロシクリル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C(O)OR7、CH2C(O)OR7、C(O)R7、−(CH2)mNR7R13、−(CH2)mOR7、OR8、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、OCF3、アリールオキシ、特に、フェノキシ、C(CH3)2OH、C(CH3)(OH)CH2OH、N,N−ジメチルエタン−アミノ、F、Cl、NO2、NH2、CN、アリール、特に、ベンジルまたはフェニル、ベンジルヒドロキシル、およびピロリジニル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され、mは、各存在において独立して、0、1、2、および3から選択される整数であり;
R10は、各存在において、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、例えば、F、Cl、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C(O)R7、CH2NR7R13、CH2OH、C(O)NR7R13、NO2、およびCN(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R11は、各存在において、水素、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C(O)OR7、C(CH3)2(CH2)mNR7R13、−(CH2)mNR7R13、CH2OH、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、OCF3、ハロゲン、例えば、F、Cl、CN、NO2、NH2、NH2−(CH2)mアリール、−(CH2)mヘテロアリール、−NH(C1〜C6アルキル)、およびOR8(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;mは、各存在において独立して、0、1、2、および3から選択される整数であり;
R12は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、ClまたはF、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)、−(CH2)mNR7R13からなる群から独立して選択され、mは、0、1、2、および3から各存在において独立して選択された整数であり;
R13は、各存在において、水素およびC1〜C6アルキル、COMe、CONH2(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R14およびR15は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、F、Cl、およびメチル(これは任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R14が水素であり、R15が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z2がB群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R11が水素であり、かつR12が水素である場合、
R10はNO2ではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R14が水素であり、R15が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z2がB群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10がメトキシであり、かつR12が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R14が水素であり、R15が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z2がB群に示した置換基R9〜R12を有するフェニルであり、R9が水素であり、R10が水素であり、かつR12が水素である場合、
R11はNO2でも、NH2でもない、
請求項1および2のいずれかに記載の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。 - 一般式III
Y2は、各存在において独立して、CH2およびCH2CH2から選択され;
nは、独立して、各存在において、0および1から選択され;
R1は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
R2は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R5は、各存在において、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはO−(C1〜C6アルキル)で置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、N,N−ジメチルエタン−アミノ、N,N−ジメチルプロパン−1−アミノからなる群から独立して選択され;
R6は、各存在において、水素およびCH3からなる群から独立して選択され;
Z3は、各存在において、以下のC群:
R7は、各存在において、水素およびC1〜C6アルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R8は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、およびフェニル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R9は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C6アルケニル、ヘテロシクリル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C(O)OR7、CH2C(O)OR7、C(O)R7、−(CH2)mNR7R13、−(CH2)mOR7、OR8、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、OCF3、アリールオキシ、特に、フェノキシ、C(CH3)2OH、C(CH3)(OH)CH2OH、N,N−ジメチルエタン−アミノ、F、Cl、NO2、NH2、CN、アリール、特に、ベンジルまたはフェニル、ベンジルヒドロキシル、およびピロリジニル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され、mは、各存在において独立して、0、1、2、および3から選択される整数であり;
R11は、各存在において、水素、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C(O)OR7、C(CH3)2(CH2)mNR7R13、−(CH2)mNR7R13、CH2OH、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、OCF3、ハロゲン、例えば、F、Cl、CN、NO2、NH2、NH2−(CH2)mアリール、−(CH2)mヘテロアリール、−NH(C1〜C6アルキル)、およびOR8(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;mは、各存在において独立して、0、1、2、および3から選択される整数であり;
R12は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、ClまたはF、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)、−(CH2)mNR7R13からなる群から独立して選択され、mは、0、1、2、および3から各存在において独立して選択された整数であり;
R13は、各存在において、水素およびC1〜C6アルキル、COMe、CONH2(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R16は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、F、Cl、およびメチルからなる群から独立して選択され;
R17は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、F、Cl、NHCH(CH3)2、CF3、−CH2OH、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、メトキシ、およびメチルからなる群から独立して選択され;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がFであり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、かつR9が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がFであり、R17が水素であり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、R9が水素であり、かつR11がFである場合、
R5は、メチルでも、メチルシクロプロピルでも、N,N−ジメチルエタン−アミノでも、N,N−ジメチルプロパン−1−アミノでも、i−プロピルでもなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がFであり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、かつR11がFである場合、
R9はメチルでも、Clでもなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16が水素であり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、かつR9が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16が水素であり、R17が水素であり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、R9が水素であり、かつR11がFである場合、
R5はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16が水素であり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、かつR9がメチルである場合、
R11はFではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がメチルであり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、かつR9が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がメチルであり、R17が水素であり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、R9が水素であり、かつR11がFである場合、
R5はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がメチルであり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、かつR9がメチルである場合、
R11はFではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がClであり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、かつR9が水素である場合、
R11はFではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がClであり、R17が水素であり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、R9が水素であり、かつR11がFである場合、
R5はイソ−プロピルでも、メチルシクロプロピルでもなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がClであり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、かつR9がメチルである場合、
R11はFではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がFであり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、かつR11がFである場合、
R9はN,N−ジメチルエタン−アミノではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がFであり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、かつR9がメチルである場合、
R11はメトキシではなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、Z3がC群に示した置換基R9およびR11を有するフェニルであり、R9がメチルであり、かつR11がFである場合、
R17はメトキシでも、メチルでもなく;
nが0であり、R1がメチルであり、R2がメチルであり、R16がFであり、R17が水素であり、R5がエチルであり、R6が水素であり、R9が水素であり、R11が水素であり、かつR12が水素である場合、Z3はC群に示した3−ピリジンではない、
化合物およびその薬学的に許容され得る塩。 - 一般式IV
Y2は、各存在において独立して、CH2およびCH2CH2から選択され;
nは、各存在において独立して、0および1から選択され;
R1は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
R2は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R5は、各存在において、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはO−(C1〜C6アルキル)で置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、N,N−ジメチルエタン−アミノ、N,N−ジメチルプロパン−1−アミノからなる群から独立して選択され;
R6は、各存在において、水素およびCH3からなる群から独立して選択され;
Z3は、各存在において、以下のC群:
R7は、各存在において、水素およびC1〜C6アルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R8は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、およびフェニル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R9は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C6アルケニル、ヘテロシクリル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C(O)OR7、CH2C(O)OR7、C(O)R7、−(CH2)mNR7R13、−(CH2)mOR7、OR8、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、OCF3、アリールオキシ、特に、フェノキシ、C(CH3)2OH、C(CH3)(OH)CH2OH、N,N−ジメチルエタン−アミノ、F、Cl、NO2、NH2、CN、アリール、特に、ベンジルまたはフェニル、ベンジルヒドロキシル、およびピロリジニル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され、mは、各存在において独立して、0、1、2、および3から選択される整数であり;
R11は、各存在において、水素、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C(O)OR7、C(CH3)2(CH2)mNR7R13、−(CH2)mNR7R13、CH2OH、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロアルコキシ、例えば、OCF3、ハロゲン、例えば、F、Cl、CN、NO2、NH2、NH2−(CH2)mアリール、−(CH2)mヘテロアリール、−NH(C1〜C6アルキル)、およびOR8(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;mは、各存在において独立して、0、1、2、および3から選択される整数であり;
R12は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、ClまたはF、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキルで置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)、−(CH2)mNR7R13からなる群から独立して選択され、mは、0、1、2、および3から各存在において独立して選択された整数であり;
R13は、各存在において、水素およびC1〜C6アルキル、COMe、CONH2(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される、
化合物およびその薬学的に許容され得る塩。 - 一般式V
X2は、各存在において独立して、CFおよびNから選択され;
Y2は、各存在において独立して、CH2およびCH2CH2から選択され;
nは、各存在において独立して、0および1から選択され;
R1は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
R2は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R5は、各存在において、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキルで、ヘテロシクリルで、またはO−(C1〜C6アルキル)で置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、N,N−ジメチルエタン−アミノ、N,N−ジメチルプロパン−1−アミノからなる群から独立して選択され;
Z4は、各存在において、水素、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、特に、メチル、エチル、−N(C1〜C6アルキル)2、特に、N(CH3)2、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシおよびハロアルコキシ、例えば、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、および以下のD群:
R18は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、特に、メチルおよびエチルからなる群から独立して選択され;
R19は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、特に、メチル、およびC1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3からなる群から独立して選択され;
R20は、各存在において、水素、C1〜C6アルキル、特に、メチル、およびCH2N(CH3)2からなる群から独立して選択され;
R21は、各存在において、水素、ハロゲン、例えば、ClまたはF、C1〜C6アルキル、特に、メチル、CH(CH3)2、C(CH3)3、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、NR18R19、特に、NH2、およびCNからなる群から独立して選択される、
化合物およびその薬学的に許容され得る塩。 - 一般式VI
X3は、各存在において独立して、CH、CF、およびNから選択され;
Y2は、各存在において独立して、CH2およびCH2CH2から選択され;
nは、各存在において独立して、0および1から選択され;
R1は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキルからなる群から独立して選択され;
R2は、各存在において、C1〜C6アルキルおよびC1〜C3ハロアルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R22は、各存在において、水素およびハロゲン、特に、FおよびClからなる群から独立して選択され;
Wは、各存在において、以下のE群:
R23は、各存在において、水素およびC1〜C6アルキル(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
Z5は、各存在において、以下のF群:
R24およびR25は、各存在において、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、NH2、CN、CH2OH、アルコキシ、特に、C1〜C3アルコキシ、例えば、OCH3およびOCF3(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択される、
化合物およびその薬学的に許容され得る塩。 - 一般式VII
Y2は、各存在において独立して、CH2およびCH2CH2から選択され;
nは、各存在において独立して、0および1から選択され;
Bは、各存在において、以下のG群:
Z6は、各存在において、以下のH群:
R26は、各存在において、水素、ハロゲン、特に、F、Cl、C1〜C6アルキル、特に、CH3(これらのいずれも任意選択的に置換される)からなる群から独立して選択され;
R27は、各存在において、水素およびハロゲン、特に、Fからなる群から独立して選択される、
化合物およびその薬学的に許容され得る塩。 - 薬学的に活性な剤として使用するための請求項1〜8に記載の化合物。
- TAMファミリー受容体チロシンキナーゼおよび/またはMet受容体チロシンキナーゼのインヒビターとしての使用のための請求項9に記載の化合物。
- TAMファミリー受容体チロシンキナーゼおよび/またはMet受容体チロシンキナーゼ、好ましくは、前記TAMファミリー受容体チロシンキナーゼおよび/または前記Met受容体チロシンキナーゼの機能亢進に関連し、伴い、原因し、そして/または誘導される障害の処置における使用のための請求項9〜10のいずれかに記載の化合物。
- 前記TAMファミリー受容体チロシンキナーゼ誘発性障害が過剰増殖性障害から選択される、請求項11に記載の使用のための化合物。
- 前記過剰増殖性障害が、がん、特に、免疫抑制性がんおよび原発性腫瘍転移を含む群から選択される、請求項12に記載の使用のための化合物。
- 前記過剰増殖性障害が選択された難治性がんである、請求項12に記載の使用のための化合物。
- 前記過剰増殖性障害が、腺癌、脈絡膜黒色腫、急性白血病、聴神経鞘腫、膨大部癌、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膵臓がん、デスモイド腫瘍、膀胱がん、気管支癌、乳がん、バーキットリンパ腫、体がん、CUP症候群、結腸直腸がん、小腸がん、小腸腫瘍、卵巣がん、子宮内膜癌、上衣腫、上皮がん型、ユーイング腫瘍、消化管腫瘍、胃のがん(gastric cancer)、胆嚢がん、胆嚢癌、子宮がん、子宮頸がん、頸部、膠芽細胞腫、婦人科腫瘍、耳腫瘍、鼻腫瘍、および咽喉腫瘍、血液学的新形成、毛様細胞白血病、尿道がん、皮膚がん、皮膚精巣がん、脳腫瘍、脳転移、睾丸がん、下垂体腫瘍、カルチノイド、カポジ肉腫、喉頭がん、胚細胞腫瘍、骨がん、結腸直腸癌、頭頸部腫瘍、結腸癌、頭蓋咽頭腫、口腔がん(oral cancer)、中枢神経系のがん、肝臓がん、肝転移、白血病、眼瞼腫瘍、肺がん、リンパ節がん、リンパ腫、胃がん(stomach cancer)、悪性黒色腫、悪性新形成、消化管の悪性腫瘍、乳癌、直腸がん、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、ホジキン病、菌状息肉腫、鼻腔がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、腎臓がん、腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、乏突起膠腫、食道癌、溶骨性癌および骨形成性癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、陰茎がん、形質細胞腫、前立腺がん、咽頭がん、直腸癌、網膜芽細胞腫、膣がん、甲状腺癌、シェネーベルガー病、食道がん、棘細胞腫、T細胞リンパ腫、胸腺腫、管癌、眼腫瘍、尿道がん、泌尿器腫瘍、尿路上皮癌、外陰がん、疣贅出現、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、および舌がんから選択される、請求項12に記載の使用のための化合物。
- 前記TAMファミリー受容体チロシンキナーゼ誘発性障害が、感染性疾患を含む群から選択される、請求項11に記載の使用のための化合物。
- 前記使用が、別の抗がん剤、好ましくは、成長因子受容体のインヒビター、より好ましくは、上皮成長因子受容体(EGFR)または血管内皮成長因子受容体(VEGFR)のインヒビター、例えば、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、レンバチニブ、モテサニブ、レゴラフェニブ、およびパゾパニブとの組み合わせである、請求項9〜16のいずれかに記載の使用のための化合物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物を、少なくとも1つの薬学的に許容され得るキャリア、賦形剤、および/または希釈剤と共に含む薬学的組成物。
- 別の抗がん剤、好ましくは、成長因子受容体のインヒビター、より好ましくは、上皮成長因子受容体(EGFR)または血管内皮成長因子受容体(VEGFR)のインヒビター、例えば、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、レンバチニブ、モテサニブ、レゴラフェニブ、およびパゾパニブをさらに含む、請求項18に記載の薬学的組成物。
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